肝內(nèi)膽管癌

治療前肝內(nèi)膽管細胞癌轉(zhuǎn)化后極限肝切除患者確診肝內(nèi)膽管細胞癌，侵犯肝臟左內(nèi)葉和右半肝，殘余左肝外葉體積不足，無法一期手術(shù)。經(jīng)靶向聯(lián)合免疫治療后，腫瘤部分緩解PR（縮小超過30%），左肝外側(cè)葉明顯增生，轉(zhuǎn)化成功治療中經(jīng)靶向和免疫治療后，腫瘤明顯縮小，手術(shù)探查見左肝外葉明顯增生，腫瘤累及III段部分，行極限右三葉+部分肝III段切除+肝門部膽管切除+膽腸內(nèi)引流+淋巴結(jié)清掃治療后治療后120天術(shù)后10天出院，目前復(fù)查無瘤生存狀態(tài)（NED）

借助PET-CT的力量來為腫瘤分期，“利用高科技分期很重要，有些人治腫瘤不分期，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)癌細胞轉(zhuǎn)移什么的，再重新來。病人需要根據(jù)腫瘤部位、年齡大小、分期來制定最合理的治療方案?！?例（女/92歲）肺癌（原發(fā)灶最大徑88mm）多發(fā)轉(zhuǎn)移（對側(cè)肺、骨、肝、皮膚等）-SCARThttps://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4226366337https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=2055515488https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=4349901158https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=2766890998https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9388565674放療計劃展示：王某某，男，89歲（出生時間：1933-03-08）

膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，此處寫的是肝內(nèi)膽管癌的數(shù)據(jù)。在我國膽管癌的發(fā)生率明顯低于肝細胞肝癌。大家需要弄明白一個很容易混淆的概念：原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞肝癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝細胞癌-膽管癌（Combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA）三種不同病理學(xué)類型，三者的治療方法以及預(yù)后并不一致，其中HCC最常見，占75%～85%（由乙肝和丙肝導(dǎo)致的肝硬化，后續(xù)引起的肝癌基本都屬于肝細胞肝癌，但并不絕對）、ICC占10%～15%。（醫(yī)生和患者溝通時如果告知肝癌，一定盡量告知具體的病理類型。另外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝臟占位，但沒有活檢證實何種肝癌時，通常不能一律就判斷為肝細胞肝癌，否則有小的可能性診斷失誤）總體來說，肝內(nèi)膽管癌是相對少見的惡性腫瘤，預(yù)后不好。來自美國的SEER數(shù)據(jù)庫資料，結(jié)果顯示：早期肝內(nèi)膽管癌的5年生存率24%。中期肝內(nèi)膽管癌的5年生存率9%。晚期肝內(nèi)膽管癌的5年生存率2%。在美國，所有肝內(nèi)膽管癌整體的5年生存率為9%，預(yù)后確實是非常的差，90%以上的肝內(nèi)膽管癌會在診斷后5年內(nèi)去世。因此，還是需要爭取早發(fā)現(xiàn)早治療，追求治愈機會。一些小知識和注意事項：1、膽管從肝內(nèi)延續(xù)到肝外，最后匯入十二指腸。發(fā)生在肝內(nèi)的膽管癌稱為肝內(nèi)膽管癌，大約占10%左右，相對少見。2、肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌、膽囊癌的危險因素基本一致：年齡大、吸煙、飲酒、家族史、患有原發(fā)性硬化性膽管炎、肝硬化、膽管結(jié)石、乙肝和丙肝等疾病。3、膽管癌最常見的癥狀：皮膚和眼睛黃染（黃疸）、食欲下降、體重下降、疲乏、發(fā)熱。

每到年底，職業(yè)習(xí)慣總會督促我做一個年度小結(jié)。2021年12月19日是個溫暖的冬日周末，陽光很好。適合回憶?；厥?021年，有些計劃完成了，有些計劃沒有完成。醫(yī)學(xué)科普這一項，是沒有完成的。 這幾年我有個感悟，肝膽腫瘤病人對于腫瘤管理知識的需求是沒有得到滿足的。病人和家屬群體對腫瘤知識日益增長的需求，沒有得到及時的滿足，這是當(dāng)前的重要矛盾之一。換言之，病人有很多問題，但主診和主治醫(yī)生有時候沒有合理的解答思路。我想，作為一名肝膽腫瘤外科的?？漆t(yī)生，我有義務(wù)去試圖回答部分問題。我選了肝內(nèi)膽管癌這一個“小眾”的腫瘤。試圖把我們團隊的研究成果以通俗的語言，講給大家聽。 3年前，當(dāng)我走進美國OSU外科學(xué)系Pawlik（美國肝膽胰協(xié)會現(xiàn)任主席，OSU外科學(xué)主席）團隊時，生物統(tǒng)計師Madison問我在中國是做哪個科的醫(yī)生。我回答是“肝膽外科醫(yī)生”。Madison以為是自己聽錯了，在美國這么一個醫(yī)學(xué)高度發(fā)達、高度?？苹膰?，絕大多數(shù)教學(xué)醫(yī)院也沒法把肝膽外科專業(yè)化。 自2009年起，我們沈鋒主任團隊聚焦肝內(nèi)膽管癌這一疾病，做了大量的臨床和基礎(chǔ)研究。幾乎同一時期，Pawlik教授團隊也聚焦肝內(nèi)膽管癌這一疾病。沈鋒團隊和Pawlik團隊因“肝內(nèi)膽管癌”而結(jié)識，我個人也因“肝內(nèi)膽管癌”的研究受邀赴美訪學(xué)。 這些年、這么些的研究做下來，我們可以回答肝內(nèi)膽管癌病人的多少問題了呢？我想，我們團隊?wèi)?yīng)該是最有可能為病人的問題給出合理的解答思路的人選之一。我總結(jié)了這些年，我們最常被問到的問題，并試圖嘗試給出解答。 1.肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后有多差呢？換言之，得了肝內(nèi)膽管癌，能活多久？學(xué)術(shù)界在肝內(nèi)膽管癌的治療上是否取得了進步？這是我們經(jīng)常被問到的一個問題。 回答：肝內(nèi)膽管癌的病人，中位生存時間是9個月。 我在美國做的第一項研究（發(fā)表在World J Surg. 2019 Jul;43(7):1777-1787.）試圖回答這個問題。我們用了美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（national cancer database, NCDB）2004年到2015年的數(shù)據(jù)。這是當(dāng)前全世界范圍內(nèi)最大規(guī)模、最新的數(shù)據(jù)。（注：由于最關(guān)鍵的癌癥數(shù)據(jù)：5年生存率的關(guān)系，2020年時可用的最新數(shù)據(jù)是2015年診斷的病例。依次類推，2021年可用的最新數(shù)據(jù)是2016年診斷的病例。因此，當(dāng)時我們可用的最新數(shù)據(jù)是截止到2015年入庫的病例數(shù)據(jù)）。 在2004年到2015年間，總有27210例肝內(nèi)膽管癌病例在美國獲得病理診斷（見下圖1）。其中約20%的病例獲得了手術(shù)切除(n = 5943, 21.9%)。大多數(shù)（約80%）的病人沒有手術(shù)治療的機會，接受了化療、放療等姑息性治療。我們以2009年為界，分了兩個時間段，一個是2004年到2009年，一個是2010年到2015年。手術(shù)治療的病例，中位生存時間從30.6個月提高到36.1個月。非手術(shù)治療的病例，中位生存時間從5.6個月上升到6.1個月。醫(yī)學(xué)界在對肝內(nèi)膽管癌的斗爭中，取得了微弱的進步。 用通俗的話說，如果有十個人，被診斷為肝內(nèi)膽管癌。那么只有兩個人有機會接受手術(shù)切除，大概率壽命在三年左右。另外八個人只能姑息性治療，大概率壽命在半年左右。肝內(nèi)膽管癌實在是一個很可怕的腫瘤。我們知道原發(fā)性肝癌主要有兩種，一種是肝細胞癌，另一種是肝內(nèi)膽管癌。與肝細胞癌相比，肝內(nèi)膽管癌著實更可怕。 圖1. 美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結(jié)果 2.第2個問題：不同級別的醫(yī)院，在對肝內(nèi)膽管癌的治療效果，有沒有差異呢？ 回答：有差異。 大家知道，我們國家對醫(yī)院的水平做了分級，大概是三級診療制度。大概是省級醫(yī)院對應(yīng)三級醫(yī)院，市縣級醫(yī)院對應(yīng)二級醫(yī)院，鎮(zhèn)級或社區(qū)級醫(yī)院對應(yīng)一級醫(yī)院。同級中依據(jù)管理和技術(shù)水平高低，進一步分為甲、乙、丙等3個等級。 美國的NCDB數(shù)據(jù)庫對醫(yī)院的級別有一個類似的分級，最高級別的醫(yī)院是學(xué)術(shù)型醫(yī)院（academic program），最低級別的醫(yī)院是社區(qū)醫(yī)院（community program），中間級別的醫(yī)院是integrated program。學(xué)術(shù)型醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院的概念都比較好理解。中間級別的integrated program需要做進一步的解釋。Integrated program大概有點像學(xué)術(shù)型醫(yī)院的醫(yī)生去下級醫(yī)院執(zhí)業(yè)的感覺。 總體來說，學(xué)術(shù)型醫(yī)院的療效最好，社區(qū)醫(yī)院的療效最差，綜合醫(yī)院（integrated programs）的療效居中（見下圖2）。 圖2.學(xué)術(shù)型醫(yī)院的療效最好 這里面的原因可能有很多種。 可能的原因1：在美國，能去學(xué)術(shù)型醫(yī)院看病的腫瘤病人大多是有商業(yè)保險者，普通人一般是接受政府醫(yī)保項目medicare或medicaid。普通人患腫瘤后一部分被滯留在社區(qū)醫(yī)院接受姑息性治療，一部分通過三級轉(zhuǎn)診系統(tǒng)到學(xué)術(shù)型醫(yī)院或integrated項目去治療（社區(qū)醫(yī)院一般不具有肝膽腫瘤手術(shù)的能力）。有商業(yè)保險的腫瘤病人比較有機會進入到學(xué)術(shù)型醫(yī)院治療（學(xué)術(shù)型醫(yī)院一般具有肝膽腫瘤的手術(shù)切除能力）。 可能的原因2：在美國，有商業(yè)保險者比較多接受定期體檢，早期診斷肝膽腫瘤的概率更高?？傊粋€比較容易得到的推理是，診斷肝內(nèi)膽管癌后，盡可能想辦法去三級甲等醫(yī)院就診可能是一個比較理智的選擇。在美國，要向去大醫(yī)院就診是一件很困難的事（我當(dāng)時去美國進修的OSU附屬James腫瘤醫(yī)院為例，腫瘤外科主任的門診咨詢費以上千美金計，沒有保險cover的普通人不太可能負(fù)擔(dān)）。在中國，因為社會主義醫(yī)療體系的原因、網(wǎng)絡(luò)醫(yī)療平臺和三甲教學(xué)醫(yī)院低廉的掛號費（即使頂級教學(xué)醫(yī)院的特需門診也不過200塊/次）、近五年來施行的異地轉(zhuǎn)診制度，讓肝膽腫瘤病人往三甲醫(yī)院診治的道路變得較為容易。 舉一個例子，對于肝內(nèi)膽管癌合并梗阻性黃疸的病人，一個二級醫(yī)院通常只能通過內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)（ENBD，示意圖見下圖3）減黃。但一個三甲醫(yī)院則常常同時有經(jīng)皮肝穿刺置管引流術(shù)（PTCD，示意圖見下圖4）和ENBD兩種減黃方式。對于最終無法手術(shù)切除的病人，PTCD減黃或ENBD減黃尚可說是各有優(yōu)缺點。但對于減黃、轉(zhuǎn)化治療后有機會接受根治性手術(shù)切除的病人來說，PTCD減黃不需要破壞十二指腸乳頭，具有膽道感染更少、壺腹部炎癥水腫發(fā)生率更低的優(yōu)點。ENBD需要切開十二指腸乳頭，三甲教學(xué)醫(yī)院對腫瘤綜合治療上常常具有更多優(yōu)勢，這些優(yōu)勢不應(yīng)該被浪費在看感冒上，用在肝內(nèi)膽管癌等需要高度專業(yè)化診治的疾病上可能更合適。 （圖3，ERCP示意圖，來源于網(wǎng)絡(luò)） （圖4，PTCD示意圖，來源于網(wǎng)絡(luò)） 3.第3個問題：醫(yī)生告訴肝內(nèi)膽管癌患者可以開刀，開刀最差的情況是怎么樣？ 回答：圍手術(shù)期死亡和術(shù)后極早期復(fù)發(fā) 開刀最差的情況當(dāng)然是圍手術(shù)期（術(shù)后30天內(nèi)死亡，定義為圍手術(shù)期死亡）死亡，尤其是死在手術(shù)臺上。在三甲教學(xué)醫(yī)院，肝膽外科手術(shù)的技術(shù)一般可以認(rèn)為是過關(guān)的。因此圍手術(shù)期死亡的發(fā)生率很低，有些學(xué)術(shù)中心報道連續(xù)十年肝膽腫瘤手術(shù)死亡率接近0。大部分肝膽腫瘤圍手術(shù)期死亡率在個位數(shù)水平。 除此之外，我們認(rèn)為術(shù)后極早期復(fù)發(fā)是肝內(nèi)膽管癌術(shù)后很差的一個情況。我們在一項研究中（發(fā)表在JAMA Surg. 2020 Sep 1;155(9):823-831.），將肝內(nèi)膽管癌術(shù)后極早期復(fù)發(fā)定義為術(shù)后半年內(nèi)的復(fù)發(fā)。試想一下，經(jīng)過大約半個月的術(shù)前檢查和術(shù)前準(zhǔn)備，一個肝內(nèi)膽管癌的病人接受了外科手術(shù)切除。術(shù)后半個月到一個月內(nèi)出現(xiàn)了一些并發(fā)癥，經(jīng)過醫(yī)學(xué)干預(yù)，這些并發(fā)癥得到解除，出院后經(jīng)過一到兩個月的休養(yǎng)，病人感覺身體得到了恢復(fù)，按照計劃回醫(yī)院復(fù)查，打算接受術(shù)后輔助治療。這個時候大概是術(shù)后3個月到4個月，復(fù)查結(jié)果提示復(fù)發(fā)。我想，這個時間節(jié)點內(nèi)的復(fù)發(fā)無論對于病人、家屬還是醫(yī)生的信心都是不小的打擊。 可惜的是，通過國際多中心（美、中、日、意等15個世界范圍內(nèi)最有影響力的肝膽外科中心）的大數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，約有25%的肝內(nèi)膽管癌病人術(shù)后出現(xiàn)極早期復(fù)發(fā)（半年內(nèi)，見下圖5）。這一部分極早期復(fù)發(fā)的肝內(nèi)膽管癌病人的手術(shù)效果是很差的。我們不能說這25%的病人是不應(yīng)該接受手術(shù)治療的病人，一個比較公平的說法是，我們可以認(rèn)為這25%的病人，是不適合僅僅接受手術(shù)治療的病人。這些病人應(yīng)該在術(shù)前接受新輔助治療或者在術(shù)后接受輔助治療。 圖5.術(shù)后極早期復(fù)發(fā)的肝內(nèi)膽管癌病人療效很差 因此，我們發(fā)展了兩個模型（見下圖6，在線計算器見https://k-sahara.shinyapps.io/ Veryearly-recurrence/.）。根據(jù)術(shù)后極早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險程度分為高、中、低等三類。一個是術(shù)前預(yù)測模型，一個是術(shù)后預(yù)測模型。術(shù)前預(yù)測為高危極早期復(fù)發(fā)風(fēng)險者的總生存時間遠差于低危者或中危者。類似地，術(shù)后預(yù)測為高危極早期復(fù)發(fā)風(fēng)險者的總生存時間遠差于低危者或中危者。這兩個系統(tǒng)都經(jīng)過了克利夫蘭診所的數(shù)據(jù)的外部驗證。 圖6.術(shù)前和術(shù)后極早期復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型 ? 圖7.術(shù)后極早期預(yù)測模型的在線計算器 我在美國進修時，很驚異的看到美國的醫(yī)生在和病人及家屬商談治療方案時，會在電腦上調(diào)出各種預(yù)測模型系統(tǒng)計算可能的獲益或風(fēng)險給病人看。我在美國的外導(dǎo)Timothy教授更是會在門診時直承對病人的問題不知道現(xiàn)成的答案，會現(xiàn)場上網(wǎng)搜索后和病人進行討論。 由于中美國情和醫(yī)療環(huán)境的差異，我們不可能生搬硬套美國醫(yī)者的做法。但作為醫(yī)者，在為肝內(nèi)膽管癌病人選擇手術(shù)方案時，可以考慮清楚，為哪些肝內(nèi)膽管癌病人做手術(shù)，術(shù)者心里會不安。 在最開始行醫(yī)的數(shù)年內(nèi)，有幸聽到一句話，為我所敬愛的Yan主任所轉(zhuǎn)述?！罢莆找粋€疾病的手術(shù)適應(yīng)證需要數(shù)年，知道哪些疾病不應(yīng)該開刀，可能需要一生那么久”。這句話的出處我記不清了，但此后的行醫(yī)生涯中，我一直將其奉為圭臬。Yan主任自稱為一個不喜歡開刀的外科醫(yī)生，但他的手術(shù)水平堪稱業(yè)界翹楚。 我從來不敢奢望自己所做的臨床研究可以改變醫(yī)療規(guī)范，但我希望在做臨床研究中，自己可以想明白很多肝膽腫瘤的治療道理。 如果有對于肝內(nèi)膽管癌的問題，歡迎給我留言，我會對最受關(guān)注的問題努力進行回答或者提供解答思路。 下一個計劃嘗試討論的問題是靶向免疫治療給肝內(nèi)膽管癌治療帶來的改變。

專家簡介：施寶民，中德雙博士、博士后、主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院普外科主任、同濟醫(yī)院大外科副主任。擅長普外科各種疑難雜癥的診治，尤其是肝膽胰脾良惡性腫瘤、各類膽石癥、門靜脈高壓癥的外科治療及胃腸肝膽外科疾病的微創(chuàng)外科治療。膽管內(nèi)乳頭狀瘤，簡稱IPMN，是發(fā)生于肝內(nèi)或肝外膽管內(nèi)的乳頭狀腫瘤，多發(fā)生于肝內(nèi)膽管。根據(jù)是否分泌粘液，膽管內(nèi)乳頭狀瘤又可以分為膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤和非黏液性乳頭狀黏液瘤。本文主要與大家分享的是膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤。膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤，表現(xiàn)為擴張膽管內(nèi)的乳頭狀或絨毛狀瘤，并由大量粘液分泌。膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤主要發(fā)病于中老年人，惡性程度與年齡呈正相關(guān)。40%-80%可切除的膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤病理顯示有惡性改變，但預(yù)后較其他類型的膽道惡性腫瘤較好。為什么會發(fā)生膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤？膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的危險因素有很多：感染和炎癥。膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤與華支睪吸蟲病、原發(fā)性硬化性膽管炎、反復(fù)膽道感染有關(guān)。膽道畸形。膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤與膽總管囊腫，家族性腺瘤性息肉病或加德納綜合征等引起的膽道畸形有關(guān)。年齡。研究發(fā)現(xiàn)，膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤主要發(fā)病于中老年人，惡性程度與年齡呈正相關(guān)。基因與遺傳。研究發(fā)現(xiàn)，膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤與KRAS、GNAS、TP53、SMAD4、KMT2C、等基因突變密切相關(guān)。結(jié)石。肝內(nèi)膽管結(jié)石與膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤也與關(guān)系密切。胰管內(nèi)乳頭狀黏液瘤。臨床上有大量的膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤和胰管內(nèi)乳頭狀黏液瘤共發(fā)的病例，這提示兩者在疾病發(fā)生上存在相關(guān)性或同源性。同時，研究也發(fā)現(xiàn)膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤與膽管細胞型肝癌在基因表型上有明顯相似性。膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤有哪些表現(xiàn)？膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤多發(fā)生于60-66歲中老年患者，男女比例約為3：4，臨床表現(xiàn)與傳統(tǒng)膽管癌差別迥異。傳統(tǒng)膽管癌多表現(xiàn)為無痛性進行性黃疸，少數(shù)患者黃疸可出現(xiàn)波動性。但膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤患者最常見的臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的右季肋區(qū)疼痛和急性膽管炎，即間斷性的黃疸和發(fā)熱。53.3%的患者會出現(xiàn)右季肋區(qū)疼痛，這主要是分泌的粘液使膽道壓力升高引起的；80%患者可出現(xiàn)波動性黃疸及急性膽管炎癥狀；36%患者可出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的胰腺炎。膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤怎么治療？手術(shù)治療：根治性手術(shù)切除是膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的首選治療方法。膽管導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤屬于一種癌前病變，43%的病灶具有侵襲性，一旦確診建議手術(shù)，沒有癌變的患者切除后5年生存率為100%，癌變患者早期根治性切除5年生存率可達72.3%。對病理學(xué)檢查證實的膽管乳頭狀瘤可在膽道探查+T管引流術(shù)后6～8周行膽道鏡下高頻電刀燒灼術(shù)。姑息性治療：當(dāng)由于各種原因不能或不愿進行手術(shù)時，可選擇姑息治療。姑息治療的方法包括：鈥激光或氬氣刀燒除術(shù)、管腔內(nèi)放化療、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管引流、經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流。