肝內(nèi)膽管癌

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的手術(shù)費(fèi)用與其切除的范圍、大小、是否侵犯膽管具有較大關(guān)聯(lián)。若患者的腫瘤較小，手術(shù)部位靠近肝臟邊緣，手術(shù)費(fèi)用則較低，東方肝膽外科醫(yī)院的手術(shù)費(fèi)約為10000元；若腫瘤的位置較深，且靠近肝門部，可引起膽管的阻塞，同時(shí)還伴有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，則需切除半肝及尾狀葉，再進(jìn)行肝門部淋巴結(jié)的清掃，對(duì)膽管進(jìn)行整形等，此類手術(shù)的費(fèi)用則較高。另外，患者的全部費(fèi)用還應(yīng)包括手術(shù)后進(jìn)行的綜合性治療費(fèi)用。

根據(jù)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的病理類型、生物惡性程度，其生存時(shí)間存在較大的差異。部分患者的生存時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)20多年，此類生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者，均屬于高分化的膽管細(xì)胞腫瘤。相反，若患者為低分化的膽管細(xì)胞癌，其惡性程度較高，生存時(shí)間有限。另外，患者生存時(shí)間與術(shù)后的綜合治療存在聯(lián)系，術(shù)后患者需進(jìn)行綜合性的放療及化療，以延長(zhǎng)壽命。

無(wú)助的患者VS恐怖的疾病“醫(yī)生，我們是外地來(lái)的，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說(shuō)最多還有3個(gè)月，讓回家，您看能不能幫忙想想辦法，救救我們！”這是門診的一句開(kāi)場(chǎng)白，幾乎天天都在發(fā)生！的確，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說(shuō)的沒(méi)錯(cuò)，晚期膽道腫瘤預(yù)后極差，即便是相對(duì)早期有根治性手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，術(shù)后最佳中位生存也僅有40個(gè)月，5年生存率25%左右。之前晚期患者綜合治療的有效率僅有30%左右，預(yù)后可想而知。中國(guó)大陸作為膽道腫瘤全球高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率正在逐年上升，發(fā)病年齡正逐漸減低。究竟是一種什么樣的疾病，會(huì)帶來(lái)如此嚴(yán)重的后果！顧名思義，膽道腫瘤包括肝內(nèi)膽管癌，肝門膽管癌，膽管下段癌和膽囊癌，預(yù)后一個(gè)比一個(gè)差。外科手術(shù)切除是治療的基石，能否手術(shù)主要取決于腫瘤的解剖位置以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。不幸的是，僅有22%的患者初診時(shí)有手術(shù)根治性切除機(jī)會(huì)，絕大多數(shù)患者初診時(shí)會(huì)發(fā)生之前那一幕：PET-CT提示全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，主要是淋巴結(jié)；肝臟影像提示腫瘤包繞侵犯大血管；驗(yàn)血檢查提示肝功能不好；患者黃染的眼睛絕望且無(wú)助的望著你。真的就沒(méi)救了么？如果放在幾年前，我們的患者可能會(huì)得到相同的答案，但是時(shí)至今日，隨著以外科為主導(dǎo)的綜合治療理念形成，手術(shù)技術(shù)的成熟，病理及基因檢測(cè)手段的豐富，靶向及免疫治療藥物的應(yīng)用，我們會(huì)告訴您：不要放棄，堅(jiān)定信心，配合治療，還有希望！ 我們的簡(jiǎn)介復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科作為治療肝膽腫瘤的外科中心，無(wú)論從治療理念、治療技術(shù)還是治療效果始終處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先，國(guó)際一流的行列?？剖夷壳澳晔中g(shù)量1600余臺(tái)，微創(chuàng)手術(shù)占比近50%，是國(guó)內(nèi)最大的肝膽腫瘤外科中心之一。作為腫瘤醫(yī)院膽道腫瘤會(huì)診中心，年收治各類膽道腫瘤患者約600余人，在規(guī)范化診治的同時(shí)也建立了自己的特色。特別是在初始不可切除晚期膽道腫瘤的轉(zhuǎn)化治療方面取得了一定的突破，使相當(dāng)一部分患者獲得了手術(shù)機(jī)會(huì)。肝臟外科是上海市抗癌協(xié)會(huì)肝膽腫瘤綜合治療專業(yè)委員會(huì)主任委員單位，同時(shí)也是國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)多學(xué)科診治（MDT）專業(yè)委員會(huì)肝膽胰腫瘤診療協(xié)作組組長(zhǎng)單位。肝臟外科致力于為每一位膽道腫瘤患者提供規(guī)范化、個(gè)體化、精準(zhǔn)化的優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)。 我們做什么來(lái)看幾個(gè)病例。 這位江蘇患者2020年9月發(fā)現(xiàn)膽囊區(qū)巨大占位如圖左，萬(wàn)幸的是PET-CT提示沒(méi)有轉(zhuǎn)移，不過(guò)因腫瘤過(guò)大剩余肝體積不足，仍然沒(méi)有手術(shù)機(jī)會(huì)。我們建議患者先腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)明確診斷后，進(jìn)行綜合治療。經(jīng)歷了不到3個(gè)月治療后，令人驚喜的事情發(fā)生了，患者復(fù)查片子提示腫瘤幾乎消失不見(jiàn)如圖右。隨即我們完善術(shù)前檢查，行膽囊癌根治術(shù)，因腫瘤退縮好，大大減低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，準(zhǔn)備行輔助治療，鞏固療效。 這位浙江患者2020年3月來(lái)院就診，家屬講2月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)法切除，行剖腹探查+膽囊切除，病理為膽囊癌。此時(shí)患者因肝門區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫引起梗阻性黃疸如圖上，總膽紅素144，直接膽紅素105。我們建議患者先行PTCD緩解梗黃同時(shí)進(jìn)行綜合治療解除壓迫梗阻。經(jīng)歷了5個(gè)月治療后，我們對(duì)患者行膽囊癌根治術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)綜合治療不僅解除了壓迫梗阻，更是消滅了所有的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)如圖下?，F(xiàn)患者在當(dāng)?shù)匦休o助治療，復(fù)查未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象。 這位內(nèi)蒙患者2019年底來(lái)院就診時(shí)PET-CT提示膽囊癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移如圖，腫瘤標(biāo)志物均大于檢測(cè)上限，左頸后可及3cm腫塊，家屬講已在北京看過(guò)，建議放棄，想請(qǐng)我們救救他母親。的確，當(dāng)時(shí)患者情況不容樂(lè)觀，已是膽囊癌晚期的不能再晚期。我們沒(méi)有放棄這位患者，完善相關(guān)檢查后，隨即開(kāi)始綜合治療。2個(gè)月后患者左頸后腫塊明顯消退，幾乎摸不到；4個(gè)月后復(fù)查PET-CT除原發(fā)病灶外全身轉(zhuǎn)移灶幾乎消失；5個(gè)月后我們對(duì)患者行膽囊癌根治術(shù)?，F(xiàn)患者術(shù)后輔助治療中，腫瘤標(biāo)志物持續(xù)陰性。 這位上?；颊?019年3月來(lái)院就診，診斷肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，家屬講已經(jīng)跑過(guò)上海幾家大醫(yī)院，因腫瘤包繞肝臟大血管，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)太大無(wú)法切除如圖左。王魯教授仔細(xì)看過(guò)片子后堅(jiān)定自信的給患者講：來(lái)我這吧，還有機(jī)會(huì)。患者隨即開(kāi)始綜合治療，2019年8月復(fù)查腫瘤較前明顯縮小，但依然靠近大血管，手術(shù)難度很大如圖右。王魯教授再次仔細(xì)評(píng)估病情，雖難度大風(fēng)險(xiǎn)高，但還是要給患者一個(gè)機(jī)會(huì)，建議手術(shù)切除。2019年8月王魯教授親自為患者行擴(kuò)大左半肝切除+尾葉切除+淋巴結(jié)清掃，手術(shù)成功。現(xiàn)患者術(shù)后輔助治療中，一般情況良好。 我們建議什么以上四個(gè)病例只是我們所做工作的一小部分，還有一大批晚期膽道腫瘤患者在腫瘤醫(yī)院肝臟外科治療后重獲新生。晚期患者的病情因人而異，并不是人人都能達(dá)到滿意的治療效果，人人都能有手術(shù)機(jī)會(huì)。早發(fā)現(xiàn)早治療才是關(guān)鍵！特別是對(duì)于膽道及膽囊結(jié)石，原發(fā)性硬化性膽管炎，Caroli氏病，肝血吸蟲(chóng)感染，乙肝丙肝，肝硬化，肥胖及糖尿病患者來(lái)說(shuō)，定期體檢就擺到了一個(gè)相當(dāng)重要的位置。每年一次的肝臟增強(qiáng)CT或MRI，腫瘤標(biāo)志物CA19-9，CEA，肝腎功能，血常規(guī)，凝血功能，有了這些您也可以成為自己和家人的體檢顧問(wèn)。一般來(lái)講，肝內(nèi)膽管癌早期沒(méi)有特異癥狀，不痛不癢，大多數(shù)患者都因體檢發(fā)現(xiàn)。肝門膽管癌及膽管下段癌因腫瘤解剖位置容易造成膽道梗阻，引起梗阻性黃疸，一部分患者就診時(shí)需先行膽道引流，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)或綜合治療。70%-90%膽囊癌患者有膽結(jié)石病史，一部分早期意外膽囊癌患者因腹腔鏡膽囊切除術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)確診，晚期膽囊癌患者常發(fā)生全身多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，頸部鎖骨上有時(shí)可觸及腫塊。 我們知道什么以上四個(gè)病例也是各類晚期膽道腫瘤患者外科綜合治療難點(diǎn)的集中體現(xiàn)。有些患者因?yàn)槟[瘤太大或數(shù)目太多而導(dǎo)致無(wú)法切除，因?yàn)槲覀冎栏闻K是不能都切掉的，極限切除體積不能超過(guò)70%；有些患者因?yàn)槟[瘤近處轉(zhuǎn)移壓迫引起梗阻性黃疸，肝功能不達(dá)標(biāo)而導(dǎo)致無(wú)法切除，因?yàn)槲覀冎栏吻谐蟾喂δ軙?huì)變差，術(shù)前肝功能不達(dá)標(biāo)術(shù)后很容易肝衰竭；有些患者因?yàn)槟[瘤全身多發(fā)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致無(wú)法切除，因?yàn)槲覀冎兰词拱言l(fā)灶切干凈，也不可能切掉分布在全身上下的眾多轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；有些患者因?yàn)槟[瘤侵犯或包繞大血管而導(dǎo)致無(wú)法切除，因?yàn)槲覀冎栏闻K需要血供，無(wú)論是供血血管還是流出血管是不能都斷掉的。 我們不知道什么之前晚期膽道腫瘤患者療效差，一方面因?yàn)槟懙滥[瘤本身生物學(xué)行為比起預(yù)后好的甲狀腺癌，乳腺癌乃至胃癌腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤要差很多，我們不知道確切的引起腫瘤容易轉(zhuǎn)移容易復(fù)發(fā)的機(jī)制是什么；另一方面，單純化療無(wú)論從有效率還是預(yù)后提升作用都很有限，我們不知道還能聯(lián)合什么藥物能提升治療有效率從而提升患者預(yù)后；在沒(méi)有像如今這般完善的病理診斷和基因檢測(cè)技術(shù)的日子里，我們不知道如何針對(duì)病人個(gè)體差異及治療靶點(diǎn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療；在免疫治療藥物沒(méi)有被研發(fā)出來(lái)的時(shí)代，我們不知道有一種藥物是對(duì)一部分免疫治療敏感患者有奇效。 我們想知道什么挑戰(zhàn)晚期膽道腫瘤任重道遠(yuǎn)，需要醫(yī)生、患者、制藥企業(yè)、檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室乃至全社會(huì)齊心協(xié)力。我們想知道膽道腫瘤究竟為什么預(yù)后差，所以做了一系列基礎(chǔ)研究并發(fā)表多篇SCI論文來(lái)闡明膽道腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的相關(guān)機(jī)制；我們想知道綜合治療如何聯(lián)合用藥才能最大程度提升患者預(yù)后，所以開(kāi)展了一系列三期臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證各種綜合治療效果；我們想知道如何對(duì)患者行個(gè)體化精準(zhǔn)治療，所以繪制出了中國(guó)人膽管癌基因圖譜，揭示基因變異特征，提示靶向用藥位點(diǎn)；我們想知道免疫治療敏感患者及免疫治療協(xié)同作用，所以有針對(duì)性的建議晚期患者使用化療+靶向+免疫綜合治療方案。 您應(yīng)該知道什么為了避免文章開(kāi)頭那一幕的出現(xiàn)，定期體檢早診早治固然重要。不過(guò)即便不幸的事情突然發(fā)生，您應(yīng)該知道，晚期膽道腫瘤并非不治之癥，雖然預(yù)后相對(duì)較差，但只要配合治療，希望一直存在；您應(yīng)該知道，確診時(shí)能開(kāi)掉自然最好，即便相對(duì)晚期暫時(shí)無(wú)法切除，通過(guò)綜合治療一部分患者也能獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，能否根治性切除是影響預(yù)后的最關(guān)鍵因素；您應(yīng)該知道，即便治療效果沒(méi)那么好，達(dá)不到手術(shù)要求，仍有70%左右的患者病情得以控制，腫瘤不進(jìn)展或不斷縮??；您應(yīng)該知道，無(wú)論早晚，面對(duì)這恐怖的疾病，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科永遠(yuǎn)和最需要幫助的患者站在一起，是您值得信賴的選擇！ 適逢辛丑年正月初一肝臟外科全體同仁預(yù)祝您牛年大吉，幸福安康！給您及家人拜年！ 文中部分?jǐn)?shù)據(jù)引自Valle JW, Kelley RK, Nervi B, Oh DY, Zhu AX, Biliary tract cancer. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):428-444.

專家簡(jiǎn)介：夏勇，醫(yī)學(xué)博士，海軍軍醫(yī)大學(xué)（原第二軍醫(yī)大學(xué)）東方肝膽外科醫(yī)院副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師。擅長(zhǎng)肝膽胰脾疾病的外科診治。尤其是不同臨床病理特征的肝癌、肝內(nèi)膽管癌以及轉(zhuǎn)移性肝腫瘤等的個(gè)體化外科治療，并建立了肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療的個(gè)體化新方案。對(duì)于肝硬化門脈高壓癥、肝門部膽管癌、膽囊癌、壺腹周圍癌、肝內(nèi)外膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、息肉等的外科治療也有很高的建樹(shù)。膽管癌是指膽管上皮細(xì)胞惡性增殖，形成的腫瘤。主要分為3種類型：肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。01肝內(nèi)膽管癌是肝癌嗎？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）又叫膽管細(xì)胞性肝癌，是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二大常見(jiàn)原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-～15%，男性略大于女性。從部位上分析，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種。但從細(xì)胞學(xué)形態(tài)上來(lái)分析，其仍然具有膽管細(xì)胞的特性，癌細(xì)胞的行為學(xué)特性與肝外膽管癌更加接近。02肝內(nèi)膽管癌病因？近年來(lái)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。目前對(duì)ICC的病因尚不完全清楚，可能與肝內(nèi)膽管結(jié)石，病毒性肝炎、肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，先天性膽道畸形等有關(guān)。此外，寄生蟲(chóng)感染（肝吸蟲(chóng)病）、有毒有害物質(zhì)的暴露、代謝異常（糖尿病和肥胖）也被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素。03臨床如何確診肝內(nèi)膽管癌？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期無(wú)明顯癥狀，經(jīng)常在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，即使腫瘤已達(dá)5、6cm時(shí)，仍可以無(wú)任何臨床癥狀。進(jìn)展時(shí)病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、夜間盜汗、體重減輕、惡心乏力等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。影像學(xué)檢查是診斷ICC的主要手段，增強(qiáng)磁共振掃描是確診的最佳手段。血清腫瘤標(biāo)記物中CA19-9明顯升高，聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高診斷的特異性。04肝內(nèi)膽管癌如何治療？外科手術(shù)是ICC的首選治療方法，根治性手術(shù)切除（R0切除）是指不但肉眼看不到腫瘤的殘留，顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留。方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等。根治性手術(shù)切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，由于ICC較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以根治性切除的時(shí)候要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。隨著近年來(lái)基因檢測(cè)的推廣和免疫治療的進(jìn)展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來(lái)嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物，例如侖伐替尼合用時(shí)，可使超過(guò)40%患者受益。

肝內(nèi)膽管癌（ICC）是一種起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌癥。在原發(fā)性肝癌中，肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率約占10%-15%，僅次于肝細(xì)胞癌，男女發(fā)病率為1.2-1.5:1。近年來(lái)ICC的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢(shì)。由于ICC發(fā)病隱匿，侵襲性強(qiáng)，易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經(jīng)，發(fā)生淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此該病在診斷時(shí)通常已處于晚期，缺乏有效治療方法。對(duì)于較早期的ICC，可以實(shí)行肝切除的治療策略，但術(shù)后極易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病人的術(shù)后5年總體生存率報(bào)為25%-40%，預(yù)后差。一、ICC的危險(xiǎn)因素目前對(duì)ICC的危險(xiǎn)因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學(xué)和臨床研究報(bào)道，ICC發(fā)病與以下因素存在一定關(guān)聯(lián)。1.肝內(nèi)膽管結(jié)石肝內(nèi)膽管結(jié)石與包括ICC在內(nèi)的膽管惡性腫瘤的相關(guān)性已被普遍接受。肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)病有較明顯的地域特征，高發(fā)于東南亞的許多國(guó)家和地區(qū)，可能與飲食、先天性膽管異常、細(xì)菌或寄生蟲(chóng)感染引起的慢性炎癥、膽汁滯留或膽汁成分發(fā)生改變等相關(guān)。2.病毒性肝炎乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，以及病毒感染導(dǎo)致的肝硬化已被證實(shí)是ICC的重要危險(xiǎn)因素。此外, 非病毒原因?qū)е碌穆愿闻K炎癥，例如非酒精性脂肪性肝病等導(dǎo)致的肝臟炎癥也會(huì)增加ICC風(fēng)險(xiǎn)。3.原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，已證實(shí)PSC與膽管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)性，有PSC背景的ICC病人具有年齡偏輕的特點(diǎn)。4.先天性膽道異常先天性膽道異常包括Caroli氏病、膽總管囊狀擴(kuò)張癥和先天性肝纖維化等。其中Caroli氏病癌變率為2.5%-16%，而在膽總管囊狀擴(kuò)張癥病人中約18%存在惡變風(fēng)險(xiǎn)。5.其他危險(xiǎn)因素肝吸蟲(chóng)病、肥胖、代謝性疾?。ㄈ缣悄虿。⒍拘晕镔|(zhì)和職業(yè)暴露也是ICC的危險(xiǎn)因素二、ICC的臨床診斷1.臨床表現(xiàn)早期ICC病人通常無(wú)癥狀。腫瘤進(jìn)展時(shí)病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、不明原因低熱、體重減輕等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。相當(dāng)一部分病人在體檢或其他疾病檢查時(shí)通過(guò)影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)ICC。2.腫瘤標(biāo)志物血清糖類抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）是ICC最常用的腫瘤標(biāo)志物，部分病人可有甲胎蛋白（AFP）升高。3.影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查是ICC臨床診斷的主要手段，同時(shí)有助于腫瘤分期的評(píng)估和可切除性的判斷。超聲、CT、磁共振成像（MRI）、PET-CT對(duì)ICC診斷都有一定價(jià)值。4.肝穿刺活檢病理學(xué)檢查穿刺活檢可證實(shí)腺癌的存在，結(jié)合其它臨床資料通常可做出ICC的診斷。三、ICC的臨床分期四、ICC的肝切除術(shù)肝切除術(shù)是ICC的首選治療方法，術(shù)前需準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤與大血管、膽管及周圍臟器的解剖關(guān)系，結(jié)合肝功能檢查等。1．R0切除R0切除是指不但肉眼沒(méi)有看到腫瘤的殘留，在顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留，這就是所謂的R0切除。雖有大量研究證實(shí)R0切除可使部分ICC病人獲得長(zhǎng)期生存，但R0切除受到腫瘤分期較晚，肝功能較差，以及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)水平等因素的影響，R0切除率差異較大。在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，推薦解剖性肝切除用于IB期和II期無(wú)血管侵犯的ICC，在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，建議盡量保留超過(guò)1cm的肝切緣寬度。2.淋巴結(jié)清掃對(duì)術(shù)前或術(shù)中診斷或懷疑為ICC的病人建議行淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃的范圍可基于腫瘤的部位，起源于肝左葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)；起源于肝右葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。3.輔助治療根治性切除術(shù)后ICC的5年復(fù)發(fā)率高，因此ICC的輔助治療備受關(guān)注，卡培他濱可用于ICC根治性切除術(shù)后輔助治療，吉西他濱聯(lián)合順鉑、經(jīng)肝動(dòng)脈的區(qū)域性治療、或兩者聯(lián)合可使部分ICC獲得降期，更多輔助治療及其效果還有待進(jìn)一步研究。五、ICC的消融治療經(jīng)皮射頻消融（PRFA）和經(jīng)皮微波消融（PMWA）等都已報(bào)道用于初發(fā)或復(fù)發(fā)ICC的治療。對(duì)可切除性ICC，一般不建議行消融治療，對(duì)于臨床診斷為ICC，直徑<5 cm，數(shù)目<3，不適合肝切除的病人，可優(yōu)先選擇消融治療。ICC是原發(fā)性肝癌中惡性程度最高，治療最為困難，預(yù)后最差的一種類型。目前證據(jù)表明僅肝切除對(duì)ICC病人具有明確的延長(zhǎng)生存作用。早期診斷，R0切除，術(shù)中常規(guī)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后有效的輔助治療，以及復(fù)發(fā)后的多學(xué)科治療，可能改善外科治療的總體預(yù)后。對(duì)無(wú)法切除的ICC，多學(xué)科治療可能實(shí)現(xiàn)腫瘤降期并提供切除的機(jī)會(huì)。對(duì)ICC的篩查和早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)ICC發(fā)生和相關(guān)信號(hào)通路的研究，對(duì)ICC的化療、放療和區(qū)域性治療療效的科學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)有效靶向藥物的研發(fā)和復(fù)發(fā)防治的進(jìn)步，可能使ICC病人的總體生存得到顯著改觀。

靶向治療是針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，通過(guò)特異性結(jié)合致癌位點(diǎn)干預(yù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡或被免疫細(xì)胞吞噬。近年來(lái)，隨著ICC基因圖譜研究和對(duì)其分子病理機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，對(duì)該病靶向治療的研究迅速增加，但單獨(dú)針對(duì)ICC開(kāi)展的臨床研究較少，大部分包含在膽道系統(tǒng)腫瘤中。（一）FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管形成，并與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有互補(bǔ)和協(xié)同作用。最近有研究者發(fā)現(xiàn)，11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因，但在肝細(xì)胞肝癌和肝外膽管癌中罕見(jiàn)，使其有希望成為治療ICC的靶點(diǎn)。非選擇性酪氨酸激酶抑制劑，如帕納替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），對(duì)存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。國(guó)外一項(xiàng)二期試驗(yàn)結(jié)果顯示，泛FGFR抑制劑德拉替尼（derazantinib）治療FGFR2融合突變ICC有一定效果。也有一期試驗(yàn)結(jié)果顯示，被FDA批準(zhǔn)用于尿路上皮癌的FGFR抑制劑厄達(dá)替尼（erdafitinib）對(duì)膽管癌有一定的應(yīng)答率。TAS-120對(duì)部分FGFR2基因融合ICC的應(yīng)答率也較好。（二）人表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）EGFR與ICC的發(fā)生密切相關(guān)，10%~32%的ICC患者過(guò)表達(dá)EGFR，EGFR對(duì)ICC患者的總體生存有負(fù)面影響。目前針對(duì)EGFR的靶向治療藥物主要有兩種：一種是單克隆抗體，如西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab），另一種是小分子酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。帕尼單抗聯(lián)合吉西他濱、卡培他濱和奧沙利鉑方案化療的治療試驗(yàn)結(jié)果反映聯(lián)合用藥可延長(zhǎng)病人的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（bevacizumab）可使部分晚期膽管癌患者生存獲益。厄洛替尼聯(lián)合GEMOX化療也可使膽管癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)（三）VEGFVEGF是調(diào)控腫瘤血管生成的主要細(xì)胞因子。約53.8%的ICC患者腫瘤組織過(guò)表達(dá)VEGF，且與不良預(yù)后密切相關(guān)。貝伐珠單抗聯(lián)合GEMOX等未顯示出足夠的抗瘤效果。關(guān)于索拉非尼單藥及索拉非尼聯(lián)合厄洛替尼、吉西他濱或順鉑等多項(xiàng)結(jié)果均顯示其治療膽管癌的效果并不理想。凡德他尼（vandetanib）治療膽管癌的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示可延長(zhǎng)部分患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。（四）IDH基因突變IDH1/2基因突變?cè)贗CC中較常見(jiàn)，占所有ICC患者的18%~36%。被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療IDH1突變的急性髓細(xì)胞性白血病的艾伏尼布（AG-120），是最早被研究應(yīng)用于膽管癌的IDH1抑制劑。多激酶抑制劑達(dá)沙替尼（dasatinib）具有對(duì)IDH突變ICC的合成致死作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，評(píng)估該藥對(duì)IDH突變ICC患者療效的二期試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。另外，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑可能與IDH1/2突變存在合成致死作用基于該結(jié)果，目前正在進(jìn)行評(píng)價(jià)PARP抑制劑奧拉帕尼（dlaparib）對(duì)包括ICC在內(nèi)的IDH突變腫瘤療效的二期試驗(yàn)。（五）RAS-RAF-MEK-ERK通路RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路激活是膽管癌致病機(jī)制之一，其在膽管癌中常表達(dá)異常。ICC中KRAS基因突變率為8.6%~24.2%，其與ICC分期較晚、預(yù)后不良相關(guān)。BRAF則是KRAS的下游靶點(diǎn)，約1%的膽管癌有BRAF突變，在ICC中則為3%~5%。目前BRAF抑制劑治療膽管癌的效果僅有零星報(bào)道，BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）單藥的二期試驗(yàn)結(jié)果并不滿意。司美替尼（selumetinib）是MEK1/2抑制劑。司美替尼單藥治療晚期膽管癌有一定效果；司美替尼聯(lián)合吉西他濱、順鉑化療可延長(zhǎng)晚期膽管癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。BRAF和MEK雙重阻斷可能為BRAF突變的ICC提供新的治療方法。（六）PI3K-AKT-mTOR通路與大部分惡性腫瘤相似，ICC中也表現(xiàn)為PI3K-AKT-mTOR通路的過(guò)度活性，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。MK2206是AKT的抑制劑，二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對(duì)化療失敗的晚期膽管癌患者并未顯示良好效果。依維莫司（everolimus）是mTOR抑制劑，有一定療效。在體外實(shí)驗(yàn)和臨床前試驗(yàn)中，聯(lián)合應(yīng)用AKT和mTOR抑制劑均顯示出良好的抗腫瘤活性，提示該治療可能具有臨床應(yīng)用前景。（七）其他靶點(diǎn)ICC中可檢測(cè)到ROS1融合基因，而ALK抑制劑可逆轉(zhuǎn)ROS1融合基因的致癌作用。20%~58%的ICC表達(dá)MET，其過(guò)表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。MET抑制劑tivantinib聯(lián)合吉西他濱治療膽道系統(tǒng)腫瘤的效果優(yōu)于卡博替尼（cabozantinib）單藥治療，療效也較好?？傮w而言，ICC的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移涉及多種分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，可選擇的治療靶點(diǎn)較多，分子靶向治療是新的方向。目前已開(kāi)展的許多基礎(chǔ)和臨床治療研究，部分已顯示良好的應(yīng)用前景。但由于對(duì)ICC分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不深入，當(dāng)前靶向治療的臨床結(jié)果也多為來(lái)自于針對(duì)膽道系統(tǒng)腫瘤的二期單臂研究，且由于不同解剖部位膽道系統(tǒng)腫瘤之間存在分子病理和基因突變的不同，靶向治療的效果也有較大差異。目前仍有待開(kāi)展更多的針對(duì)ICC的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證靶向藥物對(duì)該病的有效性和安全性。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。有患者問(wèn)，“醫(yī)生說(shuō)我們是肝內(nèi)膽管癌，但血液里沒(méi)有癌細(xì)胞怎么回事，是不是誤診”？首先我想說(shuō)的是，你怎么知道血液里沒(méi)有癌細(xì)胞？是根據(jù)什么檢查得出“血液里沒(méi)有癌細(xì)胞”這個(gè)結(jié)論的？我只能憑著多年的臨床經(jīng)驗(yàn)猜測(cè)，估計(jì)是患者抽了血，查了腫瘤標(biāo)志物，結(jié)果都正常，所以認(rèn)為血液里沒(méi)有癌細(xì)胞，因?yàn)橛行┗颊甙涯[瘤標(biāo)志物當(dāng)作是癌細(xì)胞。這顯然是錯(cuò)誤的，通過(guò)抽血查腫瘤標(biāo)志物正常不等于血液里沒(méi)有癌細(xì)胞，腫瘤標(biāo)志物并不是準(zhǔn)確反映血液里是否有癌細(xì)胞，兩者之間并沒(méi)有直接的聯(lián)系。就算是血液里沒(méi)有癌細(xì)胞，這也并不奇怪。這個(gè)問(wèn)題不只是限于肝內(nèi)膽管癌，有些腫瘤沒(méi)有特異性的腫瘤標(biāo)志物如鼻咽癌、腎癌、淋巴瘤等。也就是說(shuō)，腫瘤標(biāo)志物并不是惡性腫瘤的必然，它僅僅只是參考指標(biāo)之一。還有很可能這個(gè)癌癥只局限于局部，也就是說(shuō)，是早期，沒(méi)有通過(guò)血液發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，當(dāng)然血液里就有可能沒(méi)有癌細(xì)胞。每次抽血檢查腫瘤指標(biāo)的時(shí)候，抽血量只有2-3ml。如果這樣的血液檢查結(jié)果沒(méi)有提示癌細(xì)胞，不代表整理體內(nèi)的血液中沒(méi)有癌細(xì)胞。打個(gè)比方，一個(gè)魚(yú)塘里面，你用桶子從魚(yú)塘里打了一桶水回來(lái)，里面沒(méi)有魚(yú)，你不能說(shuō)，海里怎么沒(méi)有魚(yú)??？估計(jì)你不會(huì)認(rèn)為魚(yú)塘里沒(méi)有魚(yú)，你最多只能說(shuō)，你打的這桶水里沒(méi)有魚(yú)，不能說(shuō)整個(gè)魚(yú)塘沒(méi)有魚(yú)。我想，通過(guò)這個(gè)簡(jiǎn)單道理，你就可以明白了。所以，永遠(yuǎn)要記住這句看似廢話的話：腫瘤標(biāo)志物升高不一定是得了癌癥，得了癌癥也不一定會(huì)有腫瘤標(biāo)志物升高。有的人就會(huì)說(shuō)，既然這樣說(shuō)，那查腫瘤標(biāo)志物有什么用？這又走向另一個(gè)極端，并不是說(shuō)腫瘤標(biāo)志物沒(méi)有用，只是說(shuō)它的價(jià)值有限，可以供參考，但你不能僅根據(jù)腫瘤標(biāo)志物就來(lái)判斷是不是得了癌癥，如果真這樣的話，查癌癥就太簡(jiǎn)單了，抽個(gè)血，驗(yàn)一驗(yàn)?zāi)[瘤標(biāo)志物就可以了，這也正是很多人去體檢查腫瘤標(biāo)志物的初衷，但很遺憾，如果帶著這個(gè)目的去體檢，你會(huì)失望的，甚至反而可能平添煩惱。其實(shí)，健康人本來(lái)就不推薦常規(guī)進(jìn)行這些腫瘤標(biāo)志物檢查。腫瘤標(biāo)志物更多用于已經(jīng)得癌癥的病人，僅在有的時(shí)候有針對(duì)性地用于健康人的篩查，而且也只是參考。既然腫瘤標(biāo)志物升高不一定是腫瘤，為什么還要檢查呢？腫瘤標(biāo)志物首先是用來(lái)評(píng)價(jià)惡性腫瘤患者的預(yù)后，如惡性程度、生存期；其次，對(duì)那些治療期間檢查的腫瘤標(biāo)志物，可用于治療期間的療效評(píng)估、決定是否更改治療方案；第三，對(duì)于腫瘤隨訪可以幫助判斷有無(wú)復(fù)發(fā)；第四，腫瘤標(biāo)志物檢查創(chuàng)傷小，檢查相對(duì)來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)單方便。 發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，應(yīng)該怎么辦？前面邱醫(yī)生說(shuō)了，腫瘤標(biāo)志物升高不一定是腫瘤，但是畢竟是帶有“腫瘤”兩字，總是很害怕，很糾正。首先，腫瘤標(biāo)志物明顯升高，比如升高幾十倍，惡性腫瘤的可能性就很大，建議你盡快到腫瘤科就診，讓醫(yī)生根據(jù)你的具體情況來(lái)分析判斷，并安排必要的進(jìn)一步檢查。其次，很多患者體檢中會(huì)出現(xiàn)某項(xiàng)腫瘤指標(biāo)輕度升高，建議1個(gè)月后再?gòu)?fù)查。如果1月后復(fù)查指標(biāo)繼續(xù)升高（一般認(rèn)為檢測(cè)值升高25％以上才有意義）則提示可能存在腫瘤，建議到腫瘤科門診進(jìn)行影像學(xué)如ct、磁共振檢查。Ps 一般來(lái)說(shuō)，輕度升高（超過(guò)正常參考值不是太多），發(fā)生腫瘤的可能性比較低。最后，如果多次復(fù)查，結(jié)果基本都是穩(wěn)定的，沒(méi)有一次比一次升高，都是小幅度上下波動(dòng)（有時(shí)升高一點(diǎn)，有時(shí)下降一點(diǎn)），那就通常表示它不是癌癥引起的。

肝內(nèi)膽管癌（ICC）又叫膽管細(xì)胞性肝癌，是起源于肝內(nèi)膽管上皮的腺癌，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%，是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌的原發(fā)肝臟惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的確切病因仍不明確，其發(fā)病危險(xiǎn)因素包括：先天性膽總管囊腫、慢性膽管炎、慢性炎癥性腸病、原發(fā)性硬化性膽管炎、寄生蟲(chóng)感染、化學(xué)致癌物(二氧化釷和亞硝胺等)、遺傳因素、膽源性肝硬化、酒精性肝病和肝炎后肝硬化等。 ICC早期無(wú)明顯癥狀，經(jīng)常是影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊。即使腫瘤已達(dá)5、6cm時(shí)，仍可以無(wú)任何臨床癥狀。后期出現(xiàn)的癥狀包括：腹部不適，肝區(qū)疼痛、夜間盜汗、乏力等全身癥狀，少許因瘤栓阻塞膽管或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫膽道引起黃疸，偶可摸到右上腹腫塊，增強(qiáng)的影像學(xué)掃描（尤其是增強(qiáng)磁共振）是確診的最佳手段。血清腫瘤標(biāo)記物中CA19-9明顯升高對(duì)ICC的診斷、評(píng)估腫瘤的切除性具有一定意義，癌胚抗原CEA偶有升高。 外科手術(shù)是延長(zhǎng)ICC患者生存期的首選治療方式，根治性手術(shù)切除范圍取決于癌腫的部位與大小，方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等，根治性手術(shù)切除術(shù)可明顯延長(zhǎng)患者生存期。而行姑息性切除、保守治療及未治療者均罕見(jiàn)5 年生存者。由于ICC較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以根治性切除的時(shí)候要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。?術(shù)后生存率與手術(shù)當(dāng)時(shí)腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤的數(shù)目有關(guān)，存在血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則提示術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性非常大。 化療對(duì)ICC的效果不好，因?yàn)镮CC是乏血供的腫瘤，癌灶區(qū)域很難達(dá)到有效藥物濃度。病人術(shù)后是否化療并無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)， 一般存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯時(shí)可以化療。隨著近年來(lái)基因檢測(cè)的推廣和免疫治療的進(jìn)展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來(lái)嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物侖伐替尼合用時(shí)，有數(shù)據(jù)顯示可使40%多的患者受益。?免疫靶向聯(lián)合療法在治療ICC的前景光明，在某些不能手術(shù)的患者中配合放療，可使患者的生存期顯著延長(zhǎng)。? 肝移植是治療各種終末期肝病的有效手段，理論上肝移植可以切除病變的肝臟，并且可以把殘留的癌灶清除干凈使ICC得以完全治愈，但晚期ICC的移植效果不佳，中早期的移植效果與肝細(xì)胞癌相當(dāng)。 總之，ICC惡性度高，預(yù)后不佳，未行手術(shù)治療者預(yù)后極差，幾乎沒(méi)有生存期超過(guò)3年者。手術(shù)治療后患者的3年生存率也僅為40%-50%。綜合治療手段，包括手術(shù)配合放療、免疫治療、靶向藥物治療，以及選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行肝移植，都為進(jìn)一步延長(zhǎng)ICC的生存時(shí)間提供了可能。?

一、概述 膽管癌是一種異質(zhì)性肝膽惡性腫瘤，根據(jù)其解剖位置，可分為肝內(nèi)、肝門、遠(yuǎn)端膽管癌三類亞型。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二大常見(jiàn)原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-20%。ICC預(yù)后不良，總體5年生存率小于10%。手術(shù)切除是目前潛在根治早期ICC的方法，R0切除后ICC的中位5年生存率也僅約30%。但大多數(shù)患者首診時(shí)腫瘤已為相對(duì)“進(jìn)展”期。僅10-15%的ICC患者可行潛在根治手術(shù)。對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)或者肝移植的患者，聯(lián)合吉西他濱和順鉑全身化療是一線治療方案，其中位總生存時(shí)間僅為11.7個(gè)月。二、基本資料患者，女，43歲2017年2月，主訴“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位1月余” 入院三、輔助檢查2017-02-23肝臟CTA：肝癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移（病灶位于S2、4、5、8，侵犯肝中靜脈和右肝靜脈）2017-02-24 PET-CT：右肝巨大稍低密度團(tuán)塊影伴FDG帶血異常增高，左右肝內(nèi)另見(jiàn)多發(fā)稍低密度團(tuán)塊影伴FDG帶血異常增高，考慮惡性病變伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，建議穿刺活檢。2017-02-26 穿刺活檢病理：膽管細(xì)胞癌首先考慮，Hepotacy-te（-），AFP（-），CK19（+），CD34（血管+），CK7（+），GPC-3（-）。2017-02-23腫標(biāo)： CEA 5.3 ng/mL ；CA199 663 U/ml 其他標(biāo)志物正常。肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、心電圖、 肺功能、心超、肺部CT等：未發(fā)現(xiàn)明顯異常。四、臨床診斷和治療策略臨床診斷：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌臨床分期：T2bN0M0 （初始不可切除）NCCN 2017下一步治療策略： 轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)五、治療經(jīng)過(guò)（1）轉(zhuǎn)化治療GP方案全身系統(tǒng)治療：吉西他濱 1460mg d1，8 +順鉑35mg d1，8 q3w ×1-4 周期毒副反應(yīng)：Ⅱ度骨髓抑制，輕度消化道反應(yīng)療效評(píng)價(jià)：PR 無(wú)手術(shù)條件繼續(xù)GP方案 q3w ×5-7 周期毒副反應(yīng)：III度骨髓抑制，中度消化道反應(yīng)化療7周期5個(gè)月后，復(fù)查CT，病灶明顯退縮，>30%mRICIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估：療效持續(xù)PR達(dá)到轉(zhuǎn)化目標(biāo)轉(zhuǎn)化和手術(shù)期間腫瘤標(biāo)志物Ca199的變化（2）手術(shù)2017-09-05行“肝臟S4/5/8段切除+S2腫瘤剜除+右肝靜脈切除自體大隱靜脈重建+膽囊切除+肝門部淋巴結(jié)清掃術(shù)”病理報(bào)告：中低分化膽管細(xì)胞癌，伴大片壞死。病理分級(jí)屬于：部分腫瘤組織退縮 partial histologic tumor response，PHR; 較多殘余癌細(xì)胞，但纖維化仍占主要部分TRG3。（3）術(shù)后輔助治療術(shù)后1月復(fù)查CT，肝內(nèi)未見(jiàn)活性腫瘤病灶根據(jù)NCCN指南，膽管癌R0術(shù)后，無(wú)可評(píng)估病灶，達(dá)到根治目的，繼續(xù)化療：卡培他濱單藥維持（4）復(fù)發(fā)后維持治療2018-5 腫瘤指標(biāo)Ca199再次升高420U/ml，影像學(xué)提示肝內(nèi)復(fù)發(fā)，予B超引導(dǎo)下射頻消融治療?；驒z測(cè) FGFR2 突變2018-5~2019-2 帕唑帕尼 2片 1次/日帕唑帕尼治療前后對(duì)比（2018.4和2018.11）2019-2 至今靶向+免疫治療（侖伐替尼8mg+PD-1 240mg q3w）2019-3 MRI提示肝S6轉(zhuǎn)移灶活性存在，予SBRT局部放療2019-10 肺部CT提示肺部結(jié)節(jié)較前增大，考慮轉(zhuǎn)移，予 肺轉(zhuǎn)移灶SBRT局部放療侖伐替尼+PD-1治療前后（2019.2和2019.12）對(duì)比病程中Ca199變化患者疾病SD，目前生活質(zhì)量良好。六、總結(jié) 對(duì)于膽管癌目前還沒(méi)有最佳化療方案，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）的客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)26%，疾病控制率DCR達(dá)81.4%（Valle J. N EnglJ Med 2010; 362:1273–1281.），將該方案用于新輔助化療亦具有一定的合理性。2017年ASCO 發(fā)布晚期膽管癌吉西他濱/順鉑/白蛋白紫杉醇的三藥方案，獲得了11.4個(gè)月的PFS，OS預(yù)計(jì)大于20個(gè)月，34%的ORR，（Shroff RT. ASCO 2017. Abstract 4018.）是一種可供選擇的潛在轉(zhuǎn)化方案。 分子靶向藥物尚未被批準(zhǔn)用于膽管癌的治療。FGFR可作為膽管細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后因素。維持腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的最有效的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。54%的ICC可出現(xiàn)VEGF過(guò)表達(dá)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)，預(yù)示預(yù)后不良。已有多項(xiàng)試驗(yàn)在研究VEGF抑制劑在ICC中的治療效果。侖伐替尼抑制VEGF和FGFR兩條通路，和免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1聯(lián)合治療，有望改善膽管癌患者的預(yù)后。手術(shù)聯(lián)合輔助治療，是真正延長(zhǎng)患者生存的關(guān)鍵。

肝內(nèi)膽管癌是原發(fā)性肝癌的一種類型，惡性程度高，預(yù)后差。其發(fā)病危險(xiǎn)因素眾多。筆者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，膽石癥是肝內(nèi)膽管癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝外膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石均與肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病相關(guān)。相關(guān)機(jī)制尚未完全闡明。膽管結(jié)石引起的膽汁淤積、膽汁成分改變、膽管慢性炎癥等可能促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。膽囊結(jié)石是全身代謝綜合征的一部分，全身代謝障礙可能促進(jìn)了肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生。上述研究提示，膽石病的防治對(duì)于預(yù)防肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生具有重要意義。 參考文獻(xiàn) Cai H, Kong WT, Chen CB, et al. Cholelithiasis and the risk of intrahepatic cholangiocarcinoma: a Meta-analysis, BMC cancer, 2015, 15: 831.