肝內(nèi)膽管癌

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的手術(shù)費(fèi)用與其切除的范圍、大小、是否侵犯膽管具有較大關(guān)聯(lián)。若患者的腫瘤較小，手術(shù)部位靠近肝臟邊緣，手術(shù)費(fèi)用則較低，東方肝膽外科醫(yī)院的手術(shù)費(fèi)約為10000元；若腫瘤的位置較深，且靠近肝門部，可引起膽管的阻塞，同時還伴有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，則需切除半肝及尾狀葉，再進(jìn)行肝門部淋巴結(jié)的清掃，對膽管進(jìn)行整形等，此類手術(shù)的費(fèi)用則較高。另外，患者的全部費(fèi)用還應(yīng)包括手術(shù)后進(jìn)行的綜合性治療費(fèi)用。

根據(jù)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的病理類型、生物惡性程度，其生存時間存在較大的差異。部分患者的生存時間可長達(dá)20多年，此類生存時間較長的患者，均屬于高分化的膽管細(xì)胞腫瘤。相反，若患者為低分化的膽管細(xì)胞癌，其惡性程度較高，生存時間有限。另外，患者生存時間與術(shù)后的綜合治療存在聯(lián)系，術(shù)后患者需進(jìn)行綜合性的放療及化療，以延長壽命。

無助的患者VS恐怖的疾病“醫(yī)生，我們是外地來的，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說最多還有3個月，讓回家，您看能不能幫忙想想辦法，救救我們！”這是門診的一句開場白，幾乎天天都在發(fā)生！的確，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說的沒錯，晚期膽道腫瘤預(yù)后極差，即便是相對早期有根治性手術(shù)機(jī)會的患者，術(shù)后最佳中位生存也僅有40個月，5年生存率25%左右。之前晚期患者綜合治療的有效率僅有30%左右，預(yù)后可想而知。中國大陸作為膽道腫瘤全球高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率正在逐年上升，發(fā)病年齡正逐漸減低。究竟是一種什么樣的疾病，會帶來如此嚴(yán)重的后果！顧名思義，膽道腫瘤包括肝內(nèi)膽管癌，肝門膽管癌，膽管下段癌和膽囊癌，預(yù)后一個比一個差。外科手術(shù)切除是治療的基石，能否手術(shù)主要取決于腫瘤的解剖位置以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。不幸的是，僅有22%的患者初診時有手術(shù)根治性切除機(jī)會，絕大多數(shù)患者初診時會發(fā)生之前那一幕：PET-CT提示全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，主要是淋巴結(jié)；肝臟影像提示腫瘤包繞侵犯大血管；驗血檢查提示肝功能不好；患者黃染的眼睛絕望且無助的望著你。真的就沒救了么？如果放在幾年前，我們的患者可能會得到相同的答案，但是時至今日，隨著以外科為主導(dǎo)的綜合治療理念形成，手術(shù)技術(shù)的成熟，病理及基因檢測手段的豐富，靶向及免疫治療藥物的應(yīng)用，我們會告訴您：不要放棄，堅定信心，配合治療，還有希望！ 我們的簡介復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科作為治療肝膽腫瘤的外科中心，無論從治療理念、治療技術(shù)還是治療效果始終處于國內(nèi)領(lǐng)先，國際一流的行列。科室目前年手術(shù)量1600余臺，微創(chuàng)手術(shù)占比近50%，是國內(nèi)最大的肝膽腫瘤外科中心之一。作為腫瘤醫(yī)院膽道腫瘤會診中心，年收治各類膽道腫瘤患者約600余人，在規(guī)范化診治的同時也建立了自己的特色。特別是在初始不可切除晚期膽道腫瘤的轉(zhuǎn)化治療方面取得了一定的突破，使相當(dāng)一部分患者獲得了手術(shù)機(jī)會。肝臟外科是上海市抗癌協(xié)會肝膽腫瘤綜合治療專業(yè)委員會主任委員單位，同時也是國際肝膽胰協(xié)會中國分會多學(xué)科診治（MDT）專業(yè)委員會肝膽胰腫瘤診療協(xié)作組組長單位。肝臟外科致力于為每一位膽道腫瘤患者提供規(guī)范化、個體化、精準(zhǔn)化的優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)。 我們做什么來看幾個病例。 這位江蘇患者2020年9月發(fā)現(xiàn)膽囊區(qū)巨大占位如圖左，萬幸的是PET-CT提示沒有轉(zhuǎn)移，不過因腫瘤過大剩余肝體積不足，仍然沒有手術(shù)機(jī)會。我們建議患者先腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)明確診斷后，進(jìn)行綜合治療。經(jīng)歷了不到3個月治療后，令人驚喜的事情發(fā)生了，患者復(fù)查片子提示腫瘤幾乎消失不見如圖右。隨即我們完善術(shù)前檢查，行膽囊癌根治術(shù)，因腫瘤退縮好，大大減低了手術(shù)風(fēng)險。患者術(shù)后恢復(fù)良好，準(zhǔn)備行輔助治療，鞏固療效。 這位浙江患者2020年3月來院就診，家屬講2月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無法切除，行剖腹探查+膽囊切除，病理為膽囊癌。此時患者因肝門區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫引起梗阻性黃疸如圖上，總膽紅素144，直接膽紅素105。我們建議患者先行PTCD緩解梗黃同時進(jìn)行綜合治療解除壓迫梗阻。經(jīng)歷了5個月治療后，我們對患者行膽囊癌根治術(shù)，術(shù)后病理證實綜合治療不僅解除了壓迫梗阻，更是消滅了所有的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)如圖下?，F(xiàn)患者在當(dāng)?shù)匦休o助治療，復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)征象。 這位內(nèi)蒙患者2019年底來院就診時PET-CT提示膽囊癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移如圖，腫瘤標(biāo)志物均大于檢測上限，左頸后可及3cm腫塊，家屬講已在北京看過，建議放棄，想請我們救救他母親。的確，當(dāng)時患者情況不容樂觀，已是膽囊癌晚期的不能再晚期。我們沒有放棄這位患者，完善相關(guān)檢查后，隨即開始綜合治療。2個月后患者左頸后腫塊明顯消退，幾乎摸不到；4個月后復(fù)查PET-CT除原發(fā)病灶外全身轉(zhuǎn)移灶幾乎消失；5個月后我們對患者行膽囊癌根治術(shù)?，F(xiàn)患者術(shù)后輔助治療中，腫瘤標(biāo)志物持續(xù)陰性。 這位上?；颊?019年3月來院就診，診斷肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，家屬講已經(jīng)跑過上海幾家大醫(yī)院，因腫瘤包繞肝臟大血管，手術(shù)風(fēng)險太大無法切除如圖左。王魯教授仔細(xì)看過片子后堅定自信的給患者講：來我這吧，還有機(jī)會。患者隨即開始綜合治療，2019年8月復(fù)查腫瘤較前明顯縮小，但依然靠近大血管，手術(shù)難度很大如圖右。王魯教授再次仔細(xì)評估病情，雖難度大風(fēng)險高，但還是要給患者一個機(jī)會，建議手術(shù)切除。2019年8月王魯教授親自為患者行擴(kuò)大左半肝切除+尾葉切除+淋巴結(jié)清掃，手術(shù)成功。現(xiàn)患者術(shù)后輔助治療中，一般情況良好。 我們建議什么以上四個病例只是我們所做工作的一小部分，還有一大批晚期膽道腫瘤患者在腫瘤醫(yī)院肝臟外科治療后重獲新生。晚期患者的病情因人而異，并不是人人都能達(dá)到滿意的治療效果，人人都能有手術(shù)機(jī)會。早發(fā)現(xiàn)早治療才是關(guān)鍵！特別是對于膽道及膽囊結(jié)石，原發(fā)性硬化性膽管炎，Caroli氏病，肝血吸蟲感染，乙肝丙肝，肝硬化，肥胖及糖尿病患者來說，定期體檢就擺到了一個相當(dāng)重要的位置。每年一次的肝臟增強(qiáng)CT或MRI，腫瘤標(biāo)志物CA19-9，CEA，肝腎功能，血常規(guī)，凝血功能，有了這些您也可以成為自己和家人的體檢顧問。一般來講，肝內(nèi)膽管癌早期沒有特異癥狀，不痛不癢，大多數(shù)患者都因體檢發(fā)現(xiàn)。肝門膽管癌及膽管下段癌因腫瘤解剖位置容易造成膽道梗阻，引起梗阻性黃疸，一部分患者就診時需先行膽道引流，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)或綜合治療。70%-90%膽囊癌患者有膽結(jié)石病史，一部分早期意外膽囊癌患者因腹腔鏡膽囊切除術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)確診，晚期膽囊癌患者常發(fā)生全身多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，頸部鎖骨上有時可觸及腫塊。 我們知道什么以上四個病例也是各類晚期膽道腫瘤患者外科綜合治療難點(diǎn)的集中體現(xiàn)。有些患者因為腫瘤太大或數(shù)目太多而導(dǎo)致無法切除，因為我們知道肝臟是不能都切掉的，極限切除體積不能超過70%；有些患者因為腫瘤近處轉(zhuǎn)移壓迫引起梗阻性黃疸，肝功能不達(dá)標(biāo)而導(dǎo)致無法切除，因為我們知道肝切除后肝功能會變差，術(shù)前肝功能不達(dá)標(biāo)術(shù)后很容易肝衰竭；有些患者因為腫瘤全身多發(fā)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致無法切除，因為我們知道即使把原發(fā)灶切干凈，也不可能切掉分布在全身上下的眾多轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；有些患者因為腫瘤侵犯或包繞大血管而導(dǎo)致無法切除，因為我們知道肝臟需要血供，無論是供血血管還是流出血管是不能都斷掉的。 我們不知道什么之前晚期膽道腫瘤患者療效差，一方面因為膽道腫瘤本身生物學(xué)行為比起預(yù)后好的甲狀腺癌，乳腺癌乃至胃癌腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤要差很多，我們不知道確切的引起腫瘤容易轉(zhuǎn)移容易復(fù)發(fā)的機(jī)制是什么；另一方面，單純化療無論從有效率還是預(yù)后提升作用都很有限，我們不知道還能聯(lián)合什么藥物能提升治療有效率從而提升患者預(yù)后；在沒有像如今這般完善的病理診斷和基因檢測技術(shù)的日子里，我們不知道如何針對病人個體差異及治療靶點(diǎn)行個體化精準(zhǔn)治療；在免疫治療藥物沒有被研發(fā)出來的時代，我們不知道有一種藥物是對一部分免疫治療敏感患者有奇效。 我們想知道什么挑戰(zhàn)晚期膽道腫瘤任重道遠(yuǎn)，需要醫(yī)生、患者、制藥企業(yè)、檢測實驗室乃至全社會齊心協(xié)力。我們想知道膽道腫瘤究竟為什么預(yù)后差，所以做了一系列基礎(chǔ)研究并發(fā)表多篇SCI論文來闡明膽道腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的相關(guān)機(jī)制；我們想知道綜合治療如何聯(lián)合用藥才能最大程度提升患者預(yù)后，所以開展了一系列三期臨床試驗來驗證各種綜合治療效果；我們想知道如何對患者行個體化精準(zhǔn)治療，所以繪制出了中國人膽管癌基因圖譜，揭示基因變異特征，提示靶向用藥位點(diǎn)；我們想知道免疫治療敏感患者及免疫治療協(xié)同作用，所以有針對性的建議晚期患者使用化療+靶向+免疫綜合治療方案。 您應(yīng)該知道什么為了避免文章開頭那一幕的出現(xiàn)，定期體檢早診早治固然重要。不過即便不幸的事情突然發(fā)生，您應(yīng)該知道，晚期膽道腫瘤并非不治之癥，雖然預(yù)后相對較差，但只要配合治療，希望一直存在；您應(yīng)該知道，確診時能開掉自然最好，即便相對晚期暫時無法切除，通過綜合治療一部分患者也能獲得手術(shù)機(jī)會，能否根治性切除是影響預(yù)后的最關(guān)鍵因素；您應(yīng)該知道，即便治療效果沒那么好，達(dá)不到手術(shù)要求，仍有70%左右的患者病情得以控制，腫瘤不進(jìn)展或不斷縮??；您應(yīng)該知道，無論早晚，面對這恐怖的疾病，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科永遠(yuǎn)和最需要幫助的患者站在一起，是您值得信賴的選擇！ 適逢辛丑年正月初一肝臟外科全體同仁預(yù)祝您牛年大吉，幸福安康！給您及家人拜年！ 文中部分?jǐn)?shù)據(jù)引自Valle JW, Kelley RK, Nervi B, Oh DY, Zhu AX, Biliary tract cancer. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):428-444.

專家簡介：夏勇，醫(yī)學(xué)博士，海軍軍醫(yī)大學(xué)（原第二軍醫(yī)大學(xué)）東方肝膽外科醫(yī)院副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師。擅長肝膽胰脾疾病的外科診治。尤其是不同臨床病理特征的肝癌、肝內(nèi)膽管癌以及轉(zhuǎn)移性肝腫瘤等的個體化外科治療，并建立了肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療的個體化新方案。對于肝硬化門脈高壓癥、肝門部膽管癌、膽囊癌、壺腹周圍癌、肝內(nèi)外膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、息肉等的外科治療也有很高的建樹。膽管癌是指膽管上皮細(xì)胞惡性增殖，形成的腫瘤。主要分為3種類型：肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。01肝內(nèi)膽管癌是肝癌嗎？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）又叫膽管細(xì)胞性肝癌，是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二大常見原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-～15%，男性略大于女性。從部位上分析，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種。但從細(xì)胞學(xué)形態(tài)上來分析，其仍然具有膽管細(xì)胞的特性，癌細(xì)胞的行為學(xué)特性與肝外膽管癌更加接近。02肝內(nèi)膽管癌病因？近年來肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。目前對ICC的病因尚不完全清楚，可能與肝內(nèi)膽管結(jié)石，病毒性肝炎、肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，先天性膽道畸形等有關(guān)。此外，寄生蟲感染（肝吸蟲病）、有毒有害物質(zhì)的暴露、代謝異常（糖尿病和肥胖）也被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險因素。03臨床如何確診肝內(nèi)膽管癌？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期無明顯癥狀，經(jīng)常在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，即使腫瘤已達(dá)5、6cm時，仍可以無任何臨床癥狀。進(jìn)展時病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、夜間盜汗、體重減輕、惡心乏力等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。影像學(xué)檢查是診斷ICC的主要手段，增強(qiáng)磁共振掃描是確診的最佳手段。血清腫瘤標(biāo)記物中CA19-9明顯升高，聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高診斷的特異性。04肝內(nèi)膽管癌如何治療？外科手術(shù)是ICC的首選治療方法，根治性手術(shù)切除（R0切除）是指不但肉眼看不到腫瘤的殘留，顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留。方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等。根治性手術(shù)切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，由于ICC較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以根治性切除的時候要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。隨著近年來基因檢測的推廣和免疫治療的進(jìn)展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物，例如侖伐替尼合用時，可使超過40%患者受益。

肝內(nèi)膽管癌（ICC）是一種起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌癥。在原發(fā)性肝癌中，肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率約占10%-15%，僅次于肝細(xì)胞癌，男女發(fā)病率為1.2-1.5:1。近年來ICC的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢。由于ICC發(fā)病隱匿，侵襲性強(qiáng)，易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經(jīng)，發(fā)生淋巴結(jié)和肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此該病在診斷時通常已處于晚期，缺乏有效治療方法。對于較早期的ICC，可以實行肝切除的治療策略，但術(shù)后極易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病人的術(shù)后5年總體生存率報為25%-40%，預(yù)后差。一、ICC的危險因素目前對ICC的危險因素尚不完全清楚。根據(jù)流行病學(xué)和臨床研究報道，ICC發(fā)病與以下因素存在一定關(guān)聯(lián)。1.肝內(nèi)膽管結(jié)石肝內(nèi)膽管結(jié)石與包括ICC在內(nèi)的膽管惡性腫瘤的相關(guān)性已被普遍接受。肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)病有較明顯的地域特征，高發(fā)于東南亞的許多國家和地區(qū)，可能與飲食、先天性膽管異常、細(xì)菌或寄生蟲感染引起的慢性炎癥、膽汁滯留或膽汁成分發(fā)生改變等相關(guān)。2.病毒性肝炎乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，以及病毒感染導(dǎo)致的肝硬化已被證實是ICC的重要危險因素。此外, 非病毒原因?qū)е碌穆愿闻K炎癥，例如非酒精性脂肪性肝病等導(dǎo)致的肝臟炎癥也會增加ICC風(fēng)險。3.原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，已證實PSC與膽管癌的發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)性，有PSC背景的ICC病人具有年齡偏輕的特點(diǎn)。4.先天性膽道異常先天性膽道異常包括Caroli氏病、膽總管囊狀擴(kuò)張癥和先天性肝纖維化等。其中Caroli氏病癌變率為2.5%-16%，而在膽總管囊狀擴(kuò)張癥病人中約18%存在惡變風(fēng)險。5.其他危險因素肝吸蟲病、肥胖、代謝性疾病（如糖尿?。?、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露也是ICC的危險因素二、ICC的臨床診斷1.臨床表現(xiàn)早期ICC病人通常無癥狀。腫瘤進(jìn)展時病人可出現(xiàn)右上腹或背部疼痛、不明原因低熱、體重減輕等，部分晚期病人可觸及腹部腫塊或出現(xiàn)梗阻性黃疸等。相當(dāng)一部分病人在體檢或其他疾病檢查時通過影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)ICC。2.腫瘤標(biāo)志物血清糖類抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）是ICC最常用的腫瘤標(biāo)志物，部分病人可有甲胎蛋白（AFP）升高。3.影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查是ICC臨床診斷的主要手段，同時有助于腫瘤分期的評估和可切除性的判斷。超聲、CT、磁共振成像（MRI）、PET-CT對ICC診斷都有一定價值。4.肝穿刺活檢病理學(xué)檢查穿刺活檢可證實腺癌的存在，結(jié)合其它臨床資料通?？勺龀鯥CC的診斷。三、ICC的臨床分期四、ICC的肝切除術(shù)肝切除術(shù)是ICC的首選治療方法，術(shù)前需準(zhǔn)確評估腫瘤與大血管、膽管及周圍臟器的解剖關(guān)系，結(jié)合肝功能檢查等。1．R0切除R0切除是指不但肉眼沒有看到腫瘤的殘留，在顯微鏡下也看不到腫瘤的殘留，這就是所謂的R0切除。雖有大量研究證實R0切除可使部分ICC病人獲得長期生存，但R0切除受到腫瘤分期較晚，肝功能較差，以及手術(shù)經(jīng)驗和技術(shù)水平等因素的影響，R0切除率差異較大。在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，推薦解剖性肝切除用于IB期和II期無血管侵犯的ICC，在保障R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，建議盡量保留超過1cm的肝切緣寬度。2.淋巴結(jié)清掃對術(shù)前或術(shù)中診斷或懷疑為ICC的病人建議行淋巴結(jié)清掃。淋巴結(jié)清掃的范圍可基于腫瘤的部位，起源于肝左葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)；起源于肝右葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。3.輔助治療根治性切除術(shù)后ICC的5年復(fù)發(fā)率高，因此ICC的輔助治療備受關(guān)注，卡培他濱可用于ICC根治性切除術(shù)后輔助治療，吉西他濱聯(lián)合順鉑、經(jīng)肝動脈的區(qū)域性治療、或兩者聯(lián)合可使部分ICC獲得降期，更多輔助治療及其效果還有待進(jìn)一步研究。五、ICC的消融治療經(jīng)皮射頻消融（PRFA）和經(jīng)皮微波消融（PMWA）等都已報道用于初發(fā)或復(fù)發(fā)ICC的治療。對可切除性ICC，一般不建議行消融治療，對于臨床診斷為ICC，直徑<5 cm，數(shù)目<3，不適合肝切除的病人，可優(yōu)先選擇消融治療。ICC是原發(fā)性肝癌中惡性程度最高，治療最為困難，預(yù)后最差的一種類型。目前證據(jù)表明僅肝切除對ICC病人具有明確的延長生存作用。早期診斷，R0切除，術(shù)中常規(guī)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后有效的輔助治療，以及復(fù)發(fā)后的多學(xué)科治療，可能改善外科治療的總體預(yù)后。對無法切除的ICC，多學(xué)科治療可能實現(xiàn)腫瘤降期并提供切除的機(jī)會。對ICC的篩查和早期發(fā)現(xiàn)，對ICC發(fā)生和相關(guān)信號通路的研究，對ICC的化療、放療和區(qū)域性治療療效的科學(xué)評價，對有效靶向藥物的研發(fā)和復(fù)發(fā)防治的進(jìn)步，可能使ICC病人的總體生存得到顯著改觀。

靶向治療是針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，通過特異性結(jié)合致癌位點(diǎn)干預(yù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡或被免疫細(xì)胞吞噬。近年來，隨著ICC基因圖譜研究和對其分子病理機(jī)制認(rèn)識的深入，對該病靶向治療的研究迅速增加，但單獨(dú)針對ICC開展的臨床研究較少，大部分包含在膽道系統(tǒng)腫瘤中。（一）FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路FGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤新生血管形成，并與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有互補(bǔ)和協(xié)同作用。最近有研究者發(fā)現(xiàn)，11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因，但在肝細(xì)胞肝癌和肝外膽管癌中罕見，使其有希望成為治療ICC的靶點(diǎn)。非選擇性酪氨酸激酶抑制劑，如帕納替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），對存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。國外一項二期試驗結(jié)果顯示，泛FGFR抑制劑德拉替尼（derazantinib）治療FGFR2融合突變ICC有一定效果。也有一期試驗結(jié)果顯示，被FDA批準(zhǔn)用于尿路上皮癌的FGFR抑制劑厄達(dá)替尼（erdafitinib）對膽管癌有一定的應(yīng)答率。TAS-120對部分FGFR2基因融合ICC的應(yīng)答率也較好。（二）人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）EGFR與ICC的發(fā)生密切相關(guān)，10%~32%的ICC患者過表達(dá)EGFR，EGFR對ICC患者的總體生存有負(fù)面影響。目前針對EGFR的靶向治療藥物主要有兩種：一種是單克隆抗體，如西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab），另一種是小分子酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。帕尼單抗聯(lián)合吉西他濱、卡培他濱和奧沙利鉑方案化療的治療試驗結(jié)果反映聯(lián)合用藥可延長病人的無進(jìn)展生存時間。厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗（bevacizumab）可使部分晚期膽管癌患者生存獲益。厄洛替尼聯(lián)合GEMOX化療也可使膽管癌患者的無進(jìn)展生存時間延長（三）VEGFVEGF是調(diào)控腫瘤血管生成的主要細(xì)胞因子。約53.8%的ICC患者腫瘤組織過表達(dá)VEGF，且與不良預(yù)后密切相關(guān)。貝伐珠單抗聯(lián)合GEMOX等未顯示出足夠的抗瘤效果。關(guān)于索拉非尼單藥及索拉非尼聯(lián)合厄洛替尼、吉西他濱或順鉑等多項結(jié)果均顯示其治療膽管癌的效果并不理想。凡德他尼（vandetanib）治療膽管癌的二期臨床試驗結(jié)果提示可延長部分患者的無進(jìn)展生存時間。（四）IDH基因突變IDH1/2基因突變在ICC中較常見，占所有ICC患者的18%~36%。被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療IDH1突變的急性髓細(xì)胞性白血病的艾伏尼布（AG-120），是最早被研究應(yīng)用于膽管癌的IDH1抑制劑。多激酶抑制劑達(dá)沙替尼（dasatinib）具有對IDH突變ICC的合成致死作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，評估該藥對IDH突變ICC患者療效的二期試驗正在進(jìn)行之中。另外，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑可能與IDH1/2突變存在合成致死作用基于該結(jié)果，目前正在進(jìn)行評價PARP抑制劑奧拉帕尼（dlaparib）對包括ICC在內(nèi)的IDH突變腫瘤療效的二期試驗。（五）RAS-RAF-MEK-ERK通路RAS-RAF-MEK-ERK信號通路激活是膽管癌致病機(jī)制之一，其在膽管癌中常表達(dá)異常。ICC中KRAS基因突變率為8.6%~24.2%，其與ICC分期較晚、預(yù)后不良相關(guān)。BRAF則是KRAS的下游靶點(diǎn)，約1%的膽管癌有BRAF突變，在ICC中則為3%~5%。目前BRAF抑制劑治療膽管癌的效果僅有零星報道，BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）單藥的二期試驗結(jié)果并不滿意。司美替尼（selumetinib）是MEK1/2抑制劑。司美替尼單藥治療晚期膽管癌有一定效果；司美替尼聯(lián)合吉西他濱、順鉑化療可延長晚期膽管癌患者的無進(jìn)展生存時間。BRAF和MEK雙重阻斷可能為BRAF突變的ICC提供新的治療方法。（六）PI3K-AKT-mTOR通路與大部分惡性腫瘤相似，ICC中也表現(xiàn)為PI3K-AKT-mTOR通路的過度活性，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)。MK2206是AKT的抑制劑，二期臨床試驗結(jié)果顯示，其對化療失敗的晚期膽管癌患者并未顯示良好效果。依維莫司（everolimus）是mTOR抑制劑，有一定療效。在體外實驗和臨床前試驗中，聯(lián)合應(yīng)用AKT和mTOR抑制劑均顯示出良好的抗腫瘤活性，提示該治療可能具有臨床應(yīng)用前景。（七）其他靶點(diǎn)ICC中可檢測到ROS1融合基因，而ALK抑制劑可逆轉(zhuǎn)ROS1融合基因的致癌作用。20%~58%的ICC表達(dá)MET，其過表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。MET抑制劑tivantinib聯(lián)合吉西他濱治療膽道系統(tǒng)腫瘤的效果優(yōu)于卡博替尼（cabozantinib）單藥治療，療效也較好?？傮w而言，ICC的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移涉及多種分子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，可選擇的治療靶點(diǎn)較多，分子靶向治療是新的方向。目前已開展的許多基礎(chǔ)和臨床治療研究，部分已顯示良好的應(yīng)用前景。但由于對ICC分子機(jī)制的認(rèn)識尚不深入，當(dāng)前靶向治療的臨床結(jié)果也多為來自于針對膽道系統(tǒng)腫瘤的二期單臂研究，且由于不同解剖部位膽道系統(tǒng)腫瘤之間存在分子病理和基因突變的不同，靶向治療的效果也有較大差異。目前仍有待開展更多的針對ICC的多中心臨床試驗，進(jìn)一步驗證靶向藥物對該病的有效性和安全性。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科邱立新作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。有患者問，“醫(yī)生說我們是肝內(nèi)膽管癌，但血液里沒有癌細(xì)胞怎么回事，是不是誤診”？首先我想說的是，你怎么知道血液里沒有癌細(xì)胞？是根據(jù)什么檢查得出“血液里沒有癌細(xì)胞”這個結(jié)論的？我只能憑著多年的臨床經(jīng)驗猜測，估計是患者抽了血，查了腫瘤標(biāo)志物，結(jié)果都正常，所以認(rèn)為血液里沒有癌細(xì)胞，因為有些患者把腫瘤標(biāo)志物當(dāng)作是癌細(xì)胞。這顯然是錯誤的，通過抽血查腫瘤標(biāo)志物正常不等于血液里沒有癌細(xì)胞，腫瘤標(biāo)志物并不是準(zhǔn)確反映血液里是否有癌細(xì)胞，兩者之間并沒有直接的聯(lián)系。就算是血液里沒有癌細(xì)胞，這也并不奇怪。這個問題不只是限于肝內(nèi)膽管癌，有些腫瘤沒有特異性的腫瘤標(biāo)志物如鼻咽癌、腎癌、淋巴瘤等。也就是說，腫瘤標(biāo)志物并不是惡性腫瘤的必然，它僅僅只是參考指標(biāo)之一。還有很可能這個癌癥只局限于局部，也就是說，是早期，沒有通過血液發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，當(dāng)然血液里就有可能沒有癌細(xì)胞。每次抽血檢查腫瘤指標(biāo)的時候，抽血量只有2-3ml。如果這樣的血液檢查結(jié)果沒有提示癌細(xì)胞，不代表整理體內(nèi)的血液中沒有癌細(xì)胞。打個比方，一個魚塘里面，你用桶子從魚塘里打了一桶水回來，里面沒有魚，你不能說，海里怎么沒有魚啊？估計你不會認(rèn)為魚塘里沒有魚，你最多只能說，你打的這桶水里沒有魚，不能說整個魚塘沒有魚。我想，通過這個簡單道理，你就可以明白了。所以，永遠(yuǎn)要記住這句看似廢話的話：腫瘤標(biāo)志物升高不一定是得了癌癥，得了癌癥也不一定會有腫瘤標(biāo)志物升高。有的人就會說，既然這樣說，那查腫瘤標(biāo)志物有什么用？這又走向另一個極端，并不是說腫瘤標(biāo)志物沒有用，只是說它的價值有限，可以供參考，但你不能僅根據(jù)腫瘤標(biāo)志物就來判斷是不是得了癌癥，如果真這樣的話，查癌癥就太簡單了，抽個血，驗一驗?zāi)[瘤標(biāo)志物就可以了，這也正是很多人去體檢查腫瘤標(biāo)志物的初衷，但很遺憾，如果帶著這個目的去體檢，你會失望的，甚至反而可能平添煩惱。其實，健康人本來就不推薦常規(guī)進(jìn)行這些腫瘤標(biāo)志物檢查。腫瘤標(biāo)志物更多用于已經(jīng)得癌癥的病人，僅在有的時候有針對性地用于健康人的篩查，而且也只是參考。既然腫瘤標(biāo)志物升高不一定是腫瘤，為什么還要檢查呢？腫瘤標(biāo)志物首先是用來評價惡性腫瘤患者的預(yù)后，如惡性程度、生存期；其次，對那些治療期間檢查的腫瘤標(biāo)志物，可用于治療期間的療效評估、決定是否更改治療方案；第三，對于腫瘤隨訪可以幫助判斷有無復(fù)發(fā)；第四，腫瘤標(biāo)志物檢查創(chuàng)傷小，檢查相對來說簡單方便。 發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，應(yīng)該怎么辦？前面邱醫(yī)生說了，腫瘤標(biāo)志物升高不一定是腫瘤，但是畢竟是帶有“腫瘤”兩字，總是很害怕，很糾正。首先，腫瘤標(biāo)志物明顯升高，比如升高幾十倍，惡性腫瘤的可能性就很大，建議你盡快到腫瘤科就診，讓醫(yī)生根據(jù)你的具體情況來分析判斷，并安排必要的進(jìn)一步檢查。其次，很多患者體檢中會出現(xiàn)某項腫瘤指標(biāo)輕度升高，建議1個月后再復(fù)查。如果1月后復(fù)查指標(biāo)繼續(xù)升高（一般認(rèn)為檢測值升高25％以上才有意義）則提示可能存在腫瘤，建議到腫瘤科門診進(jìn)行影像學(xué)如ct、磁共振檢查。Ps 一般來說，輕度升高（超過正常參考值不是太多），發(fā)生腫瘤的可能性比較低。最后，如果多次復(fù)查，結(jié)果基本都是穩(wěn)定的，沒有一次比一次升高，都是小幅度上下波動（有時升高一點(diǎn)，有時下降一點(diǎn)），那就通常表示它不是癌癥引起的。

肝內(nèi)膽管癌（ICC）又叫膽管細(xì)胞性肝癌，是起源于肝內(nèi)膽管上皮的腺癌，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%，是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌的原發(fā)肝臟惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈上升趨勢。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的確切病因仍不明確，其發(fā)病危險因素包括：先天性膽總管囊腫、慢性膽管炎、慢性炎癥性腸病、原發(fā)性硬化性膽管炎、寄生蟲感染、化學(xué)致癌物(二氧化釷和亞硝胺等)、遺傳因素、膽源性肝硬化、酒精性肝病和肝炎后肝硬化等。 ICC早期無明顯癥狀，經(jīng)常是影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊。即使腫瘤已達(dá)5、6cm時，仍可以無任何臨床癥狀。后期出現(xiàn)的癥狀包括：腹部不適，肝區(qū)疼痛、夜間盜汗、乏力等全身癥狀，少許因瘤栓阻塞膽管或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫膽道引起黃疸，偶可摸到右上腹腫塊，增強(qiáng)的影像學(xué)掃描（尤其是增強(qiáng)磁共振）是確診的最佳手段。血清腫瘤標(biāo)記物中CA19-9明顯升高對ICC的診斷、評估腫瘤的切除性具有一定意義，癌胚抗原CEA偶有升高。 外科手術(shù)是延長ICC患者生存期的首選治療方式，根治性手術(shù)切除范圍取決于癌腫的部位與大小，方式包括左、右半肝切除、肝葉切除、肝段切除等，根治性手術(shù)切除術(shù)可明顯延長患者生存期。而行姑息性切除、保守治療及未治療者均罕見5 年生存者。由于ICC較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以根治性切除的時候要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。?術(shù)后生存率與手術(shù)當(dāng)時腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤的數(shù)目有關(guān)，存在血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則提示術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性非常大。 化療對ICC的效果不好，因為ICC是乏血供的腫瘤，癌灶區(qū)域很難達(dá)到有效藥物濃度。病人術(shù)后是否化療并無明確標(biāo)準(zhǔn)， 一般存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯時可以化療。隨著近年來基因檢測的推廣和免疫治療的進(jìn)展，PD-1抗體或PD-L1抗體已被用來嘗試治療ICC，尤其是和新一代的靶向藥物侖伐替尼合用時，有數(shù)據(jù)顯示可使40%多的患者受益。?免疫靶向聯(lián)合療法在治療ICC的前景光明，在某些不能手術(shù)的患者中配合放療，可使患者的生存期顯著延長。? 肝移植是治療各種終末期肝病的有效手段，理論上肝移植可以切除病變的肝臟，并且可以把殘留的癌灶清除干凈使ICC得以完全治愈，但晚期ICC的移植效果不佳，中早期的移植效果與肝細(xì)胞癌相當(dāng)。 總之，ICC惡性度高，預(yù)后不佳，未行手術(shù)治療者預(yù)后極差，幾乎沒有生存期超過3年者。手術(shù)治療后患者的3年生存率也僅為40%-50%。綜合治療手段，包括手術(shù)配合放療、免疫治療、靶向藥物治療，以及選擇合適的時機(jī)進(jìn)行肝移植，都為進(jìn)一步延長ICC的生存時間提供了可能。?

一、概述 膽管癌是一種異質(zhì)性肝膽惡性腫瘤，根據(jù)其解剖位置，可分為肝內(nèi)、肝門、遠(yuǎn)端膽管癌三類亞型。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）是僅次于肝細(xì)胞肝癌的第二大常見原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)生率約10-20%。ICC預(yù)后不良，總體5年生存率小于10%。手術(shù)切除是目前潛在根治早期ICC的方法，R0切除后ICC的中位5年生存率也僅約30%。但大多數(shù)患者首診時腫瘤已為相對“進(jìn)展”期。僅10-15%的ICC患者可行潛在根治手術(shù)。對于不能進(jìn)行手術(shù)或者肝移植的患者，聯(lián)合吉西他濱和順鉑全身化療是一線治療方案，其中位總生存時間僅為11.7個月。二、基本資料患者，女，43歲2017年2月，主訴“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位1月余” 入院三、輔助檢查2017-02-23肝臟CTA：肝癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移（病灶位于S2、4、5、8，侵犯肝中靜脈和右肝靜脈）2017-02-24 PET-CT：右肝巨大稍低密度團(tuán)塊影伴FDG帶血異常增高，左右肝內(nèi)另見多發(fā)稍低密度團(tuán)塊影伴FDG帶血異常增高，考慮惡性病變伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，建議穿刺活檢。2017-02-26 穿刺活檢病理：膽管細(xì)胞癌首先考慮，Hepotacy-te（-），AFP（-），CK19（+），CD34（血管+），CK7（+），GPC-3（-）。2017-02-23腫標(biāo)： CEA 5.3 ng/mL ；CA199 663 U/ml 其他標(biāo)志物正常。肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、心電圖、 肺功能、心超、肺部CT等：未發(fā)現(xiàn)明顯異常。四、臨床診斷和治療策略臨床診斷：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌臨床分期：T2bN0M0 （初始不可切除）NCCN 2017下一步治療策略： 轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)五、治療經(jīng)過（1）轉(zhuǎn)化治療GP方案全身系統(tǒng)治療：吉西他濱 1460mg d1，8 +順鉑35mg d1，8 q3w ×1-4 周期毒副反應(yīng)：Ⅱ度骨髓抑制，輕度消化道反應(yīng)療效評價：PR 無手術(shù)條件繼續(xù)GP方案 q3w ×5-7 周期毒副反應(yīng)：III度骨髓抑制，中度消化道反應(yīng)化療7周期5個月后，復(fù)查CT，病灶明顯退縮，>30%mRICIST標(biāo)準(zhǔn)評估：療效持續(xù)PR達(dá)到轉(zhuǎn)化目標(biāo)轉(zhuǎn)化和手術(shù)期間腫瘤標(biāo)志物Ca199的變化（2）手術(shù)2017-09-05行“肝臟S4/5/8段切除+S2腫瘤剜除+右肝靜脈切除自體大隱靜脈重建+膽囊切除+肝門部淋巴結(jié)清掃術(shù)”病理報告：中低分化膽管細(xì)胞癌，伴大片壞死。病理分級屬于：部分腫瘤組織退縮 partial histologic tumor response，PHR; 較多殘余癌細(xì)胞，但纖維化仍占主要部分TRG3。（3）術(shù)后輔助治療術(shù)后1月復(fù)查CT，肝內(nèi)未見活性腫瘤病灶根據(jù)NCCN指南，膽管癌R0術(shù)后，無可評估病灶，達(dá)到根治目的，繼續(xù)化療：卡培他濱單藥維持（4）復(fù)發(fā)后維持治療2018-5 腫瘤指標(biāo)Ca199再次升高420U/ml，影像學(xué)提示肝內(nèi)復(fù)發(fā)，予B超引導(dǎo)下射頻消融治療。基因檢測 FGFR2 突變2018-5~2019-2 帕唑帕尼 2片 1次/日帕唑帕尼治療前后對比（2018.4和2018.11）2019-2 至今靶向+免疫治療（侖伐替尼8mg+PD-1 240mg q3w）2019-3 MRI提示肝S6轉(zhuǎn)移灶活性存在，予SBRT局部放療2019-10 肺部CT提示肺部結(jié)節(jié)較前增大，考慮轉(zhuǎn)移，予 肺轉(zhuǎn)移灶SBRT局部放療侖伐替尼+PD-1治療前后（2019.2和2019.12）對比病程中Ca199變化患者疾病SD，目前生活質(zhì)量良好。六、總結(jié) 對于膽管癌目前還沒有最佳化療方案，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）的客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)26%，疾病控制率DCR達(dá)81.4%（Valle J. N EnglJ Med 2010; 362:1273–1281.），將該方案用于新輔助化療亦具有一定的合理性。2017年ASCO 發(fā)布晚期膽管癌吉西他濱/順鉑/白蛋白紫杉醇的三藥方案，獲得了11.4個月的PFS，OS預(yù)計大于20個月，34%的ORR，（Shroff RT. ASCO 2017. Abstract 4018.）是一種可供選擇的潛在轉(zhuǎn)化方案。 分子靶向藥物尚未被批準(zhǔn)用于膽管癌的治療。FGFR可作為膽管細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后因素。維持腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的最有效的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長因子。54%的ICC可出現(xiàn)VEGF過表達(dá)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)，預(yù)示預(yù)后不良。已有多項試驗在研究VEGF抑制劑在ICC中的治療效果。侖伐替尼抑制VEGF和FGFR兩條通路，和免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1聯(lián)合治療，有望改善膽管癌患者的預(yù)后。手術(shù)聯(lián)合輔助治療，是真正延長患者生存的關(guān)鍵。

肝內(nèi)膽管癌是原發(fā)性肝癌的一種類型，惡性程度高，預(yù)后差。其發(fā)病危險因素眾多。筆者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，膽石癥是肝內(nèi)膽管癌發(fā)病的危險因素之一。肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝外膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石均與肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病相關(guān)。相關(guān)機(jī)制尚未完全闡明。膽管結(jié)石引起的膽汁淤積、膽汁成分改變、膽管慢性炎癥等可能促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。膽囊結(jié)石是全身代謝綜合征的一部分，全身代謝障礙可能促進(jìn)了肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生。上述研究提示，膽石病的防治對于預(yù)防肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生具有重要意義。 參考文獻(xiàn) Cai H, Kong WT, Chen CB, et al. Cholelithiasis and the risk of intrahepatic cholangiocarcinoma: a Meta-analysis, BMC cancer, 2015, 15: 831.