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李浩軍主治醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 腫瘤內(nèi)科 肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是起源自肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的一種原發(fā)性肝癌，占原發(fā)性肝癌的10%～15%，約占膽管癌的20%。雖然分類上將其歸屬于肝癌亞型，但其發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、治療方法以及預(yù)后等與肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）差異較大。ICC發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，且病情進(jìn)展迅速，惡性程度高，預(yù)后往往很差。根據(jù)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，ICC的5年總體生存率僅9%左右。R0切除是唯一有可能根治ICC的治療方法，但只有約35%的患者能被早期診斷，且5年生存率約為30%，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%。因此ICC的術(shù)后輔助治療備受關(guān)注，而如何早期診斷并提供更有效的臨床診療方案也成為ICC治療面臨的挑戰(zhàn)。目前晚期ICC主要的一線治療方案吉西他濱+順鉑化療方案,但生存獲益有限,mOS少于1年,且二線治療方案選擇有限。隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展及精準(zhǔn)治療理念的普及，基因組學(xué)也越來越緊密地與臨床實(shí)際應(yīng)用結(jié)合起來，基因靶向治療應(yīng)運(yùn)而生，其作用機(jī)制是通過藥物結(jié)合于相應(yīng)靶點(diǎn)，抑制腫瘤生長(zhǎng)過程中信號(hào)傳導(dǎo)通路的相關(guān)分子，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。其中針對(duì)FGFR2和IDH1靶點(diǎn)已具備較為成熟的治療策略。1FGFR抑制劑成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblastgrowthfactorreceptor，F(xiàn)GFR）包括五種，其中FGFR1～4存在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)，其相關(guān)信號(hào)在調(diào)節(jié)血管生成、分化、細(xì)胞存活和細(xì)胞增殖中起著至關(guān)重要的作用。值得注意的是，在膽道腫瘤中FGFR2的融合和重排幾乎只見于ICC，并且受體的各種亞型中FGFR2的突變率最突出。FGFR2基因變異在ICC中的發(fā)生率為11%~45%，與東方人群比較，西方人群中FGFR2基因變異發(fā)生率更高。FGFR2基因主要變異形式包括突變、融合和擴(kuò)增，而靶向?FGFR2基因變異的治療主要針對(duì)FGFR2基因融合患者有效。目前已有兩種FGFR抑制劑獲批用于治療膽道惡性腫瘤，分別為佩米替尼（選擇性FGFR1～3抑制劑）和英菲格拉替尼（選擇性的FGFR1～3抑制劑）。佩米替尼是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）的分子靶向藥物，英菲格拉替尼緊隨其后也被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療膽管癌。FIGHT-202試驗(yàn)評(píng)估了佩米替尼在已接受治療晚期膽道惡性腫瘤患者中的療效，結(jié)果顯示：在FGFR2融合或重排人群隊(duì)列中，佩米替尼治療的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分別為37.0%、82.4%，中位PFS、中位OS分別為7.0個(gè)月、17.5個(gè)月。我國(guó)開展的CIBI375A201橋接研究共納入34例膽管癌患者，結(jié)果顯示：佩米替尼在我國(guó)人群中的ORR為56.7%，PFS為9.6個(gè)月。基于上述研究結(jié)果，2022年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了中國(guó)首個(gè)FGFR抑制劑佩米替尼用于二線治療，實(shí)現(xiàn)我國(guó)晚期膽管癌治療新突破，帶來精準(zhǔn)靶向治療新選擇。2IDH抑制劑異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase，IDH）可催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸。當(dāng)IDH發(fā)生突變時(shí)，α-酮戊二酸向2-羥基戊二酸的轉(zhuǎn)化增強(qiáng)，其可抑制負(fù)責(zé)DNA甲基化，并且在腫瘤組織中的積累反過來又促進(jìn)了細(xì)胞增殖和存活。IDH1/2基因突變是膽管癌的熱點(diǎn)突變基因，突變集中發(fā)生在IDH1的pR132位點(diǎn)和IDH2的pR172位點(diǎn)。研究顯示，4.9%～36.0%的ICC患者存在IDH1或IDH2的突變。艾伏尼布是針對(duì)IDH-1突變蛋白的小分子抑制劑，可使ICC患者保持長(zhǎng)期的疾病穩(wěn)定，并具有良好的安全性，大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)ClarIDHy結(jié)果顯示：安慰劑組患者中位PFS、OS分別為1.4個(gè)月、5.1個(gè)月，艾伏尼布組為2.7個(gè)月、10.3個(gè)月，且50.8%的患者疾病穩(wěn)定。2021年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)艾伏尼布（Ivosidenib）用于治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性IDH1突變性膽管癌患者。3ICC其他基因突變研究統(tǒng)計(jì)，在3.5%的ICC患者中發(fā)現(xiàn)NTRK融合陽性，推薦使用NTRK抑制劑恩曲替尼和拉羅替尼，兩者均顯示出一定療效。ICC其他基因變異，包括?ROS1融合、BRCA1/2突變、PIK3CA基因突變、RET基因融合、C-MET基因擴(kuò)增、HER2基因擴(kuò)增/突變，雖然上述靶點(diǎn)在其他惡性腫瘤中均有獲批上市的靶向藥物，但在膽管癌中，這些藥物均處于臨床試驗(yàn)階段尚不能被應(yīng)用。由于上述基因變異在膽管癌中比較罕見，多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中。近年來，針對(duì)PD-1或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicT-lymphocyteassociatedprotein4，CTLA-4）檢查點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有一定潛力，其療效持久且免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率低。PD-1抗體單藥對(duì)具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（highmicrosatelliteinstability，MSI-H）、錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）、腫瘤突變負(fù)荷高（tumormutationalburdenhigh，TMB-H）的膽道癌患者可取得較好且持久的療效。目前?NCCN指南推薦帕博利珠單抗作為二線及以上藥物治療具有MSI-H/dMMR的晚期膽道癌患者。2024年12月12日
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王宇主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管癌是發(fā)生于二級(jí)及以上膽管分支上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌15%～20%，占膽管癌20%左右。它具有肝膽系腫瘤的通病——發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不典型，病人就診時(shí)多屬進(jìn)展期或晚期，預(yù)后極差，5年生存率僅約30%，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%。一肝內(nèi)膽管癌的高危人群肝內(nèi)膽管癌的高危因素包括肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、先天性膽道異常、肝吸蟲病及其他高危因素，如肥胖、接觸毒性物質(zhì)等。肝內(nèi)膽管結(jié)石是膽道結(jié)石的一種類型，是指左右肝管匯合部以上各分枝膽管內(nèi)的結(jié)石。一般為膽紅素結(jié)石。肝內(nèi)膽管結(jié)石經(jīng)常有部分順膽道排出肝外，形成肝外膽管結(jié)石、并發(fā)膽管梗阻，從而誘發(fā)局部感染及繼發(fā)膽管狹窄，使結(jié)石難以自行排出，病情遷延不愈。肝內(nèi)膽管結(jié)石自身便可引起嚴(yán)重并發(fā)癥，是良性膽道疾病死亡的重要原因。病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病，我國(guó)多見的慢性病毒性肝炎主要是乙肝和丙肝、急性病毒性肝炎則主要是甲肝、戊肝。臨床上以食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區(qū)痛、乏力等肝炎癥狀為主要表現(xiàn)，部分病人可有黃疸、發(fā)熱、肝大伴有肝功能損害。慢性病毒性肝炎經(jīng)過數(shù)十年大多會(huì)發(fā)展成肝硬化，少數(shù)可發(fā)展為肝癌。原發(fā)性硬化性膽管炎是一種慢性、膽汁淤積性的疾病，目前的病因不明，其特征為肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性發(fā)展的炎癥和纖維化，從而導(dǎo)致多處膽管狹窄。大多數(shù)患者最終發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓和肝功能失代償，目前沒有有效的治療藥物。先天性膽道異常主要包括先天性膽道閉鎖、先天性膽道狹窄和先天性膽管擴(kuò)張癥等，多在嬰幼兒時(shí)期便有癥狀出現(xiàn)，從而能早期發(fā)現(xiàn)、治療。肝吸蟲，又稱華支睪吸蟲，成蟲寄生于人的肝、膽管內(nèi)，導(dǎo)致肝吸蟲病，多由于食生魚片、生蝦等引起。臨床上以納差、腹瀉、上腹部不適、肝腫大及嗜酸性粒細(xì)胞增高等為特征。主要流行于東南亞各國(guó)，我國(guó)以廣東、臺(tái)灣等省為主要流行區(qū)。對(duì)于高危人群，建議行B超及血清學(xué)標(biāo)志物（CA-125、CEA、CA-199）進(jìn)行篩查，必要時(shí)行CT、磁共振等檢查。二肝內(nèi)膽管癌的診斷肝內(nèi)膽管癌主要通過以下五點(diǎn)進(jìn)行診斷：首先是臨床表現(xiàn)，肝內(nèi)膽管癌早期無明顯表現(xiàn)，進(jìn)展期通常出現(xiàn)體重下降、腹部不適、肝臟腫大或可觸及腹部包塊，膽道梗阻相對(duì)少見。其次是腫瘤標(biāo)志物，目前常用的是CA-125、CEA、CA-199，其可能有一定的價(jià)值，但不可作為診斷和排除肝內(nèi)膽管癌的依據(jù)。第三是影像學(xué)檢查，其中B超作為早期診斷篩查的方法，如果發(fā)現(xiàn)有可疑的肝內(nèi)占位，推薦行增強(qiáng)CT、磁共振或磁共振膽胰管成像檢查。第四是正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT），當(dāng)CT和磁共振無法明確診斷肝內(nèi)占位時(shí)，PET-CT可以極具優(yōu)勢(shì)地進(jìn)行腫瘤良、惡性以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷。但PET-CT對(duì)腫塊型肝內(nèi)膽管癌的檢查靈敏度較高，而對(duì)浸潤(rùn)型的靈敏度低。最后是病理學(xué)診斷，腫瘤穿刺活檢/手術(shù)切除病理是金標(biāo)準(zhǔn)。但因?yàn)榉N植風(fēng)險(xiǎn)高，所以對(duì)可疑程度較高、可行手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管癌不推薦行穿刺活檢。我們總結(jié)一下，肝內(nèi)膽管癌的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）、病理學(xué)診斷五種方法。一般前四種基本足夠明確是否為肝臟惡性腫瘤及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即可明確是否可行手術(shù)治療。這時(shí)候再進(jìn)行最后的病理學(xué)診斷進(jìn)行最終明確，并決定后續(xù)是否需要進(jìn)一步綜合治療。2022年08月10日1681
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 肝膽管癌是指發(fā)生在肝內(nèi)膽管癌以及肝外膽管癌，具體分別闡述如下：第一、肝內(nèi)膽管癌可發(fā)生于肝內(nèi)任何一級(jí)膽管，約占原發(fā)性肝癌的20%，一般發(fā)生于60歲以上的老年人。其發(fā)病因素與肝寄生蟲、肝膽管結(jié)石、炎癥性腸病、原發(fā)性肝硬化性膽管炎、EB病毒感染等有一定的關(guān)系，臨床上的表現(xiàn)為全身無力、腹痛、消瘦，如腫瘤侵及肝門部膽管則會(huì)出現(xiàn)梗阻性黃疸，甚至?xí)霈F(xiàn)膽汁性肝硬化。臨床中以手術(shù)治療為主，預(yù)后不良，平均存活時(shí)間不足兩年。第二、肝外膽管癌，包括左右肝管、肝總管、膽囊管和膽總管，其發(fā)病率略少于膽囊癌。60歲以上人群多見，在潰瘍性結(jié)腸炎、硬化性膽管炎、華支睪吸蟲感染以及一些先天性膽管畸形，如先天性膽管擴(kuò)張、膽管囊腫、多囊肝疾病中發(fā)病率增高。臨床上是以梗阻性黃疸、體重下降、腹痛為主，也常因繼發(fā)性膽管感染而出現(xiàn)發(fā)熱。2021年03月20日3321
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，為來源于肝臟內(nèi)膽管細(xì)胞上皮的一類腫瘤，在醫(yī)學(xué)上稱為ICC。其惡性程度較高，且較易出現(xiàn)神經(jīng)、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。針對(duì)此種特性，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者應(yīng)每三個(gè)月進(jìn)行一次超聲檢查，且每半年需進(jìn)行CT、核磁共振檢查，還需結(jié)合血液化驗(yàn)。另外，若患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的征象，可采取化療或放療的方法治療，以達(dá)到較好的療效。2021年02月23日1357
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王苗主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝臟外科 無助的患者VS恐怖的疾病“醫(yī)生，我們是外地來的，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說最多還有3個(gè)月，讓回家，您看能不能幫忙想想辦法，救救我們！”這是門診的一句開場(chǎng)白，幾乎天天都在發(fā)生！的確，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生說的沒錯(cuò)，晚期膽道腫瘤預(yù)后極差，即便是相對(duì)早期有根治性手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，術(shù)后最佳中位生存也僅有40個(gè)月，5年生存率25%左右。之前晚期患者綜合治療的有效率僅有30%左右，預(yù)后可想而知。中國(guó)大陸作為膽道腫瘤全球高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率正在逐年上升，發(fā)病年齡正逐漸減低。究竟是一種什么樣的疾病，會(huì)帶來如此嚴(yán)重的后果！顧名思義，膽道腫瘤包括肝內(nèi)膽管癌，肝門膽管癌，膽管下段癌和膽囊癌，預(yù)后一個(gè)比一個(gè)差。外科手術(shù)切除是治療的基石，能否手術(shù)主要取決于腫瘤的解剖位置以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。不幸的是，僅有22%的患者初診時(shí)有手術(shù)根治性切除機(jī)會(huì)，絕大多數(shù)患者初診時(shí)會(huì)發(fā)生之前那一幕：PET-CT提示全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，主要是淋巴結(jié)；肝臟影像提示腫瘤包繞侵犯大血管；驗(yàn)血檢查提示肝功能不好；患者黃染的眼睛絕望且無助的望著你。真的就沒救了么？如果放在幾年前，我們的患者可能會(huì)得到相同的答案，但是時(shí)至今日，隨著以外科為主導(dǎo)的綜合治療理念形成，手術(shù)技術(shù)的成熟，病理及基因檢測(cè)手段的豐富，靶向及免疫治療藥物的應(yīng)用，我們會(huì)告訴您：不要放棄，堅(jiān)定信心，配合治療，還有希望！ 我們的簡(jiǎn)介復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科作為治療肝膽腫瘤的外科中心，無論從治療理念、治療技術(shù)還是治療效果始終處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先，國(guó)際一流的行列?？剖夷壳澳晔中g(shù)量1600余臺(tái)，微創(chuàng)手術(shù)占比近50%，是國(guó)內(nèi)最大的肝膽腫瘤外科中心之一。作為腫瘤醫(yī)院膽道腫瘤會(huì)診中心，年收治各類膽道腫瘤患者約600余人，在規(guī)范化診治的同時(shí)也建立了自己的特色。特別是在初始不可切除晚期膽道腫瘤的轉(zhuǎn)化治療方面取得了一定的突破，使相當(dāng)一部分患者獲得了手術(shù)機(jī)會(huì)。肝臟外科是上海市抗癌協(xié)會(huì)肝膽腫瘤綜合治療專業(yè)委員會(huì)主任委員單位，同時(shí)也是國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)多學(xué)科診治（MDT）專業(yè)委員會(huì)肝膽胰腫瘤診療協(xié)作組組長(zhǎng)單位。肝臟外科致力于為每一位膽道腫瘤患者提供規(guī)范化、個(gè)體化、精準(zhǔn)化的優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)。 我們做什么來看幾個(gè)病例。 這位江蘇患者2020年9月發(fā)現(xiàn)膽囊區(qū)巨大占位如圖左，萬幸的是PET-CT提示沒有轉(zhuǎn)移，不過因腫瘤過大剩余肝體積不足，仍然沒有手術(shù)機(jī)會(huì)。我們建議患者先腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)明確診斷后，進(jìn)行綜合治療。經(jīng)歷了不到3個(gè)月治療后，令人驚喜的事情發(fā)生了，患者復(fù)查片子提示腫瘤幾乎消失不見如圖右。隨即我們完善術(shù)前檢查，行膽囊癌根治術(shù)，因腫瘤退縮好，大大減低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，準(zhǔn)備行輔助治療，鞏固療效。 這位浙江患者2020年3月來院就診，家屬講2月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無法切除，行剖腹探查+膽囊切除，病理為膽囊癌。此時(shí)患者因肝門區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫引起梗阻性黃疸如圖上，總膽紅素144，直接膽紅素105。我們建議患者先行PTCD緩解梗黃同時(shí)進(jìn)行綜合治療解除壓迫梗阻。經(jīng)歷了5個(gè)月治療后，我們對(duì)患者行膽囊癌根治術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)綜合治療不僅解除了壓迫梗阻，更是消滅了所有的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)如圖下?，F(xiàn)患者在當(dāng)?shù)匦休o助治療，復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)征象。 這位內(nèi)蒙患者2019年底來院就診時(shí)PET-CT提示膽囊癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移如圖，腫瘤標(biāo)志物均大于檢測(cè)上限，左頸后可及3cm腫塊，家屬講已在北京看過，建議放棄，想請(qǐng)我們救救他母親。的確，當(dāng)時(shí)患者情況不容樂觀，已是膽囊癌晚期的不能再晚期。我們沒有放棄這位患者，完善相關(guān)檢查后，隨即開始綜合治療。2個(gè)月后患者左頸后腫塊明顯消退，幾乎摸不到；4個(gè)月后復(fù)查PET-CT除原發(fā)病灶外全身轉(zhuǎn)移灶幾乎消失；5個(gè)月后我們對(duì)患者行膽囊癌根治術(shù)?，F(xiàn)患者術(shù)后輔助治療中，腫瘤標(biāo)志物持續(xù)陰性。 這位上?；颊?019年3月來院就診，診斷肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，家屬講已經(jīng)跑過上海幾家大醫(yī)院，因腫瘤包繞肝臟大血管，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)太大無法切除如圖左。王魯教授仔細(xì)看過片子后堅(jiān)定自信的給患者講：來我這吧，還有機(jī)會(huì)?；颊唠S即開始綜合治療，2019年8月復(fù)查腫瘤較前明顯縮小，但依然靠近大血管，手術(shù)難度很大如圖右。王魯教授再次仔細(xì)評(píng)估病情，雖難度大風(fēng)險(xiǎn)高，但還是要給患者一個(gè)機(jī)會(huì)，建議手術(shù)切除。2019年8月王魯教授親自為患者行擴(kuò)大左半肝切除+尾葉切除+淋巴結(jié)清掃，手術(shù)成功?，F(xiàn)患者術(shù)后輔助治療中，一般情況良好。 我們建議什么以上四個(gè)病例只是我們所做工作的一小部分，還有一大批晚期膽道腫瘤患者在腫瘤醫(yī)院肝臟外科治療后重獲新生。晚期患者的病情因人而異，并不是人人都能達(dá)到滿意的治療效果，人人都能有手術(shù)機(jī)會(huì)。早發(fā)現(xiàn)早治療才是關(guān)鍵！特別是對(duì)于膽道及膽囊結(jié)石，原發(fā)性硬化性膽管炎，Caroli氏病，肝血吸蟲感染，乙肝丙肝，肝硬化，肥胖及糖尿病患者來說，定期體檢就擺到了一個(gè)相當(dāng)重要的位置。每年一次的肝臟增強(qiáng)CT或MRI，腫瘤標(biāo)志物CA19-9，CEA，肝腎功能，血常規(guī)，凝血功能，有了這些您也可以成為自己和家人的體檢顧問。一般來講，肝內(nèi)膽管癌早期沒有特異癥狀，不痛不癢，大多數(shù)患者都因體檢發(fā)現(xiàn)。肝門膽管癌及膽管下段癌因腫瘤解剖位置容易造成膽道梗阻，引起梗阻性黃疸，一部分患者就診時(shí)需先行膽道引流，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)或綜合治療。70%-90%膽囊癌患者有膽結(jié)石病史，一部分早期意外膽囊癌患者因腹腔鏡膽囊切除術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)確診，晚期膽囊癌患者常發(fā)生全身多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，頸部鎖骨上有時(shí)可觸及腫塊。 我們知道什么以上四個(gè)病例也是各類晚期膽道腫瘤患者外科綜合治療難點(diǎn)的集中體現(xiàn)。有些患者因?yàn)槟[瘤太大或數(shù)目太多而導(dǎo)致無法切除，因?yàn)槲覀冎栏闻K是不能都切掉的，極限切除體積不能超過70%；有些患者因?yàn)槟[瘤近處轉(zhuǎn)移壓迫引起梗阻性黃疸，肝功能不達(dá)標(biāo)而導(dǎo)致無法切除，因?yàn)槲覀冎栏吻谐蟾喂δ軙?huì)變差，術(shù)前肝功能不達(dá)標(biāo)術(shù)后很容易肝衰竭；有些患者因?yàn)槟[瘤全身多發(fā)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致無法切除，因?yàn)槲覀冎兰词拱言l(fā)灶切干凈，也不可能切掉分布在全身上下的眾多轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；有些患者因?yàn)槟[瘤侵犯或包繞大血管而導(dǎo)致無法切除，因?yàn)槲覀冎栏闻K需要血供，無論是供血血管還是流出血管是不能都斷掉的。 我們不知道什么之前晚期膽道腫瘤患者療效差，一方面因?yàn)槟懙滥[瘤本身生物學(xué)行為比起預(yù)后好的甲狀腺癌，乳腺癌乃至胃癌腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤要差很多，我們不知道確切的引起腫瘤容易轉(zhuǎn)移容易復(fù)發(fā)的機(jī)制是什么；另一方面，單純化療無論從有效率還是預(yù)后提升作用都很有限，我們不知道還能聯(lián)合什么藥物能提升治療有效率從而提升患者預(yù)后；在沒有像如今這般完善的病理診斷和基因檢測(cè)技術(shù)的日子里，我們不知道如何針對(duì)病人個(gè)體差異及治療靶點(diǎn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療；在免疫治療藥物沒有被研發(fā)出來的時(shí)代，我們不知道有一種藥物是對(duì)一部分免疫治療敏感患者有奇效。 我們想知道什么挑戰(zhàn)晚期膽道腫瘤任重道遠(yuǎn)，需要醫(yī)生、患者、制藥企業(yè)、檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室乃至全社會(huì)齊心協(xié)力。我們想知道膽道腫瘤究竟為什么預(yù)后差，所以做了一系列基礎(chǔ)研究并發(fā)表多篇SCI論文來闡明膽道腫瘤發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的相關(guān)機(jī)制；我們想知道綜合治療如何聯(lián)合用藥才能最大程度提升患者預(yù)后，所以開展了一系列三期臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證各種綜合治療效果；我們想知道如何對(duì)患者行個(gè)體化精準(zhǔn)治療，所以繪制出了中國(guó)人膽管癌基因圖譜，揭示基因變異特征，提示靶向用藥位點(diǎn)；我們想知道免疫治療敏感患者及免疫治療協(xié)同作用，所以有針對(duì)性的建議晚期患者使用化療+靶向+免疫綜合治療方案。 您應(yīng)該知道什么為了避免文章開頭那一幕的出現(xiàn)，定期體檢早診早治固然重要。不過即便不幸的事情突然發(fā)生，您應(yīng)該知道，晚期膽道腫瘤并非不治之癥，雖然預(yù)后相對(duì)較差，但只要配合治療，希望一直存在；您應(yīng)該知道，確診時(shí)能開掉自然最好，即便相對(duì)晚期暫時(shí)無法切除，通過綜合治療一部分患者也能獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，能否根治性切除是影響預(yù)后的最關(guān)鍵因素；您應(yīng)該知道，即便治療效果沒那么好，達(dá)不到手術(shù)要求，仍有70%左右的患者病情得以控制，腫瘤不進(jìn)展或不斷縮小；您應(yīng)該知道，無論早晚，面對(duì)這恐怖的疾病，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科永遠(yuǎn)和最需要幫助的患者站在一起，是您值得信賴的選擇！ 適逢辛丑年正月初一肝臟外科全體同仁預(yù)祝您牛年大吉，幸福安康！給您及家人拜年！ 文中部分?jǐn)?shù)據(jù)引自Valle JW, Kelley RK, Nervi B, Oh DY, Zhu AX, Biliary tract cancer. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):428-444.2021年02月12日5079
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丁振斌主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 隨著乙肝疫苗的普及，肝炎感染率在中國(guó)已經(jīng)得到有效的控制，由此乙肝-肝硬化-肝癌的發(fā)生率顯著下降。然而肝癌仍然高居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)生的第四位，死亡率第三位。其中肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)生率顯著增加，約占肝癌總量的20%。在我科臨床工作中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)近10年來，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者顯著增加，比例由10年前的10%上升至20%左右。就此，我們就患者關(guān)心的問題做一下解答。1、什么是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，屬于肝癌還是膽管癌？人體肝臟絕大多數(shù)是由肝細(xì)胞組成，約有25億個(gè)肝細(xì)胞，5000個(gè)肝細(xì)胞組成一個(gè)肝小葉。每個(gè)肝細(xì)胞表面可分為竇狀隙面、肝細(xì)胞面和膽小管面三種。膽管細(xì)胞就存在于肝細(xì)胞與肝細(xì)胞的間隙中，逐漸形成膽管腔樣結(jié)構(gòu)（毛細(xì)膽管），并匯集在肝小葉與肝小葉之間（小葉間膽管）。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC）是指起源于二級(jí)膽管及其分支上皮的腺癌。因此從部位上分析，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌仍然屬于原發(fā)性肝癌的一種，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%。但是從細(xì)胞學(xué)形態(tài)上來分析，其仍然具有膽管細(xì)胞的特性，病理學(xué)上可以通過膽管特異性的染色來與肝細(xì)胞癌鑒別。正是由于細(xì)胞起源的差異，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的行為學(xué)特性與肝外膽管癌更加接近。2、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌如何發(fā)生的？為什么近年來的發(fā)病率顯著增加？在過去的二十年中，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，這可能反映了該病的真實(shí)增長(zhǎng)和早期發(fā)現(xiàn)的趨勢(shì)。一些影響膽道系統(tǒng)的疾病，導(dǎo)致慢性膽道炎癥、膽汁淤滯和肝硬化，都會(huì)使患者易患膽道惡性腫瘤。具體來說，肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），先天性膽管畸形，寄生蟲感染，有毒有害物質(zhì)的暴露都與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。值得注意的是，慢性肝?。ú《靖腥竞透斡不┖痛x異常（糖尿病和肥胖）現(xiàn)在也被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素。此外，有些病人在不接觸已知危險(xiǎn)因素的情況下也會(huì)發(fā)生肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。 這張圖顯示了膽管癌在全球的發(fā)病趨勢(shì)，西方的發(fā)病率要顯著低于東方。發(fā)病率最高的是在泰國(guó)東北部（85/100000），泰國(guó)肝吸蟲及華支睪吸蟲的感染是最重要的因素。人類感染是通過吃生的或未煮熟的淡水魚，隨后這些寄生蟲寄居在膽道中導(dǎo)致慢性刺激感染誘發(fā)腫瘤形成。相比較西方，亞洲人尤其在韓國(guó)也具有較高的先天性膽總管囊腫等膽道畸形的發(fā)生率，可能與膽管癌的發(fā)生相關(guān)。膽管結(jié)石的發(fā)病率在東南亞也顯著偏高，可能與當(dāng)?shù)氐娘嬍辰Y(jié)構(gòu)或水源有關(guān)。3、臨床如何確診肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌早期無明顯癥狀，經(jīng)常在體檢時(shí)或肝功能異常行影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊。常見癥狀包括：腹脹，惡心嘔吐、夜間盜汗、乏力等全身癥狀。部分患者因腫瘤侵犯膽管或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、腫瘤自身壓迫膽道引起梗阻性黃疸，極少見發(fā)熱、白細(xì)胞升高，偶而可觸及上腹腫塊。腫瘤指標(biāo)中我們特別要關(guān)注糖類抗原19-9（CA19-9），盡管其特異性不是很高，只有40%左右。但是CA19-9升高就會(huì)提示我們關(guān)注膽道胰腺疾病。聯(lián)合癌胚抗原（CEA）可以提高CA199診斷的特異性。但是最關(guān)鍵還是要結(jié)合影像學(xué)檢查，包括B超、CT、磁共振（MRI）和PET。磁共振檢查通過多個(gè)序列的掃描對(duì)明確肝內(nèi)膽管癌變具有特征性的改變，是所有檢查中最敏感和特異的。尤其特異性造影劑普美顯的出現(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)更小的病灶。當(dāng)然結(jié)合多項(xiàng)檢查對(duì)于確診肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是有幫助的。4、為什么我們會(huì)對(duì)疑似肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者常規(guī)PET檢查？PET全稱為正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography PET)，是反映病變的基因、分子、代謝及功能狀態(tài)的顯像設(shè)備。它是利用正電子核素標(biāo)記葡萄糖等人體代謝物作為顯像劑，通過病灶對(duì)顯像劑的攝取來反映其代謝變化，從而為臨床提供疾病的生物代謝信息，是當(dāng)今生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展的新里程碑。在中山醫(yī)院肝臟外科，我們對(duì)于疑似肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，尤其是期望手術(shù)治療的患者都建議做PET檢查。雖然這項(xiàng)檢查十分昂貴（上海價(jià)格7000元），但是確實(shí)發(fā)現(xiàn)了一些其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不了的肝外轉(zhuǎn)移灶，如骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腹腔播散、遠(yuǎn)處的淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移等等。這就避免了患者做無謂的手術(shù)探查，并且可以不耽誤其他保守治療（如放化療）的時(shí)間。5、如何根治肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌？外科手術(shù)是延長(zhǎng)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者生存期的首選治療方式，也是唯一能夠根治腫瘤的方法。根治性手術(shù)切除（R0切除）的范圍取決于癌腫的部位與大小，可明顯延長(zhǎng)患者生存期。然而要達(dá)到R0切除，術(shù)前必須要充分評(píng)估，首先排除肝外轉(zhuǎn)移。其次能夠完全切除腫瘤：由于膽管癌的沿膽管樹侵襲的特性，必須根據(jù)大小和病變的位置，做一個(gè)廣泛的切除包括半肝切除、擴(kuò)大半肝切除，甚至切除相鄰如肝外膽管結(jié)構(gòu)，并重建。只有這樣才能達(dá)到真正的R0切除，最終減少腫瘤復(fù)發(fā)。再次，擴(kuò)大切除必然帶來更高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及更多的并發(fā)癥。需要保留足夠的具有功能的肝臟：評(píng)估剩余肝臟的體積，有無硬化，儲(chǔ)備功能如何，剩余肝臟的血供情況。因此大約只有20 - 40%的診斷為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者可以接受手術(shù)切除治療，從而根治腫瘤。一項(xiàng)國(guó)外研究中接受切除肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者中，49%的患者需要行擴(kuò)大根治術(shù)，21%需要伴膽管切除重建，而圍手術(shù)期死亡率通常低于5%。因此認(rèn)為廣泛切除、膽道重建需要由高度專業(yè)化肝膽外科中心來完成，從而使這些患者的腫瘤得到徹底的根治而因此受益。6、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)是否需要常規(guī)行肝門淋巴結(jié)清掃嗎？盡管國(guó)內(nèi)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)指南并沒有強(qiáng)調(diào)必須進(jìn)行常規(guī)肝門淋巴結(jié)的清掃，而是根據(jù)術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中探查情況綜合判斷。部分研究也發(fā)現(xiàn)常規(guī)肝門區(qū)淋巴結(jié)清掃并沒有增加患者的生存。而歐美的治療指南仍然推薦常規(guī)進(jìn)行肝門區(qū)淋巴結(jié)清掃，原因在于肝門區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況對(duì)患者預(yù)后判斷非常重要。換句話說一旦發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示患者預(yù)后不佳，應(yīng)該輔助更積極的術(shù)后治療。7、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后需要化療嗎？肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有淋巴侵襲性，較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究表明患者的1年、3年、5年生存率與手術(shù)當(dāng)時(shí)腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤的數(shù)目有關(guān)。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性較大，而腫瘤大于5cm、腫瘤數(shù)目、血管侵犯以及周圍神經(jīng)侵犯則提示容易早期復(fù)發(fā)。因此我們對(duì)于一些高?；颊哌€是應(yīng)該進(jìn)行術(shù)后化療。2017年6月，ASCO年會(huì)上匯報(bào)了英國(guó)研究團(tuán)隊(duì)開展的Ⅲ期多中心臨床研究（BILCAP）的結(jié)果。該研究探究了卡培他濱對(duì)比安慰劑在膽道腫瘤包括肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后輔助治療中的療效與安全性。結(jié)果表明，卡培他濱組中位生存時(shí)間達(dá)53個(gè)月，對(duì)照組僅為為36個(gè)月。根據(jù)BILCAP研究結(jié)果，單藥卡培他濱成為了膽管癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文系丁振斌醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年01月08日12976
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肝內(nèi)膽管癌相關(guān)科普號(hào)
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