干燥綜合征

摘要干燥綜合征（SS）是一種以淋巴細(xì)胞增殖及進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病。臨床除有唾液腺、淚腺功能受損外，亦可出現(xiàn)多系統(tǒng)多臟器受累，血清中存在自身抗體和高免疫球蛋白血癥。SS根據(jù)是否伴發(fā)其他結(jié)締組織病分為繼發(fā)性SS和原發(fā)性SS（pSS），前者常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗(yàn)和指南的基礎(chǔ)上，制訂了本規(guī)范，旨在規(guī)范SS診斷中關(guān)鍵指標(biāo)（如血清抗SSA抗體和唇腺病理學(xué)）的檢測和解讀，采用公認(rèn)的疾病活動指標(biāo)評價(jià)疾病，規(guī)范局部和系統(tǒng)受累的合理診治。干燥綜合征（Sj?gren′ssyndrome，SS）是一種以淋巴細(xì)胞增殖及進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病。臨床除有涎腺、淚腺功能受損外，亦可出現(xiàn)多系統(tǒng)多臟器受累，血清中存在自身抗體和高免疫球蛋白血癥。根據(jù)是否伴發(fā)其他結(jié)締組織病，SS分為繼發(fā)性SS和原發(fā)性SS（primarySS，pSS），前者常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。pSS屬全球性疾病，我國患病率為0.3%~0.7%，女性多見，男∶女為1∶9~1∶20，發(fā)病年齡多在40~50歲，亦可見于兒童。pSS的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前多認(rèn)為是遺傳、病毒感染、性激素異常等多種因素導(dǎo)致的免疫功能紊亂。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗(yàn)和指南的基礎(chǔ)上，制訂了本規(guī)范，旨在規(guī)范SS診斷中關(guān)鍵指標(biāo)（如血清抗SSA抗體和唇腺病理學(xué)）的檢測和解讀，采用公認(rèn)的疾病活動指標(biāo)評價(jià)疾病，規(guī)范局部和系統(tǒng)受累患者的合理診治。一、臨床表現(xiàn)SS多隱匿起病，臨床表現(xiàn)輕重不一。部分患者僅有口眼干的局部癥狀，故就診于口腔科、眼科，而部分患者則以系統(tǒng)損害為突出表現(xiàn)。（一）局部表現(xiàn)1.口干：是由于唾液分泌減少、唾液黏蛋白缺少所致?；颊叱ｎl繁飲水，進(jìn)干食時常需水送服，嚴(yán)重者可出現(xiàn)進(jìn)食困難、片狀牙齒脫落及多發(fā)猖獗齲齒。40%~50%的患者可出現(xiàn)唾液腺腫大，反復(fù)發(fā)作，通常不伴發(fā)熱，須與流行性腮腺炎相鑒別。若腺體持續(xù)增大，呈結(jié)節(jié)感，需警惕惡性病變。2.眼干：是由于淚腺分泌功能低下所致?；颊叱霈F(xiàn)眼部干澀、磨砂感、眼部充血癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)干燥性角結(jié)膜炎、角膜上皮糜爛、角膜新生血管化和潰瘍形成等并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)角膜穿孔、失明。（二）系統(tǒng)表現(xiàn)約2/3的SS患者可出現(xiàn)系統(tǒng)損害，部分患者伴有乏力、發(fā)熱的全身癥狀。1.皮膚：pSS患者的皮膚損害主要包括皮膚干燥、雷諾現(xiàn)象及血管炎。約10%的pSS患者可出現(xiàn)皮膚血管炎表現(xiàn)，紫癜最常見，亦可出現(xiàn)皮膚潰瘍、壞疽、凹陷性瘢痕、微梗死、蕁麻疹樣皮膚損害、甲周梗死，無壓痛性紅斑結(jié)節(jié)等。2.肌肉關(guān)節(jié)：約50%的pSS患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，通常表現(xiàn)為慢性、復(fù)發(fā)性、對稱性關(guān)節(jié)痛，僅10%左右的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，侵蝕性關(guān)節(jié)炎少見。pSS患者可出現(xiàn)肌肉受累，但出現(xiàn)肌無力癥狀時需要鑒別是否合并纖維肌痛綜合征、糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）相關(guān)不良反應(yīng)及其他并發(fā)疾病所致。血清肌酸激酶、肌電圖、肌肉磁共振成像（MRI）有助于pSS相關(guān)肌炎的確診。3.呼吸系統(tǒng)：pSS的呼吸系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為氣道干燥、肺間質(zhì)病變，亦可出現(xiàn)毛細(xì)支氣管炎和支氣管擴(kuò)張，罕見的表現(xiàn)包括淀粉樣變、肉芽腫性肺部疾病、假性淋巴瘤、肺動脈高壓與胸膜病變。10%~20%的患者可出現(xiàn)pSS相關(guān)的肺間質(zhì)病變，病理類型常表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）。4.消化系統(tǒng)：pSS患者常有胃食管反流?。℅ERD）癥狀，這是由于唾液流量減少，不能自然緩沖反流的酸性胃內(nèi)容物。此外，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）和激素易發(fā)生胃炎和消化性潰瘍。部分GERD患者表現(xiàn)喉、氣管刺激癥狀。25%的患者存在肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至出現(xiàn)黃疸，偶有肝脾腫大。pSS患者血清堿性磷酸酶水平升高時，應(yīng)警惕是否合并原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），兩者常合并出現(xiàn)。pSS可出現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙，其病理機(jī)制類似于唾液腺受累，主因淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致胰泡萎縮、胰管狹窄等慢性胰腺炎改變。5.腎臟：4%~30%的pSS患者可出現(xiàn)腎臟損害，最常見的是小管間質(zhì)性腎炎，亦可能發(fā)生腎小球腎炎和間質(zhì)性膀胱炎。腎間質(zhì)病變者臨床可表現(xiàn)為腎小管性酸中毒、腎性尿崩、范可尼綜合征、腎鈣化/結(jié)石等。有條件者建議行腎臟穿刺。6.神經(jīng)系統(tǒng)：pSS的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可受累。其中以周圍神經(jīng)病變最為常見，約10%~20%的患者可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病，多表現(xiàn)為對稱性周圍感覺神經(jīng)受累，常發(fā)生于存在高球蛋白血癥性紫癜的患者，運(yùn)動神經(jīng)受累亦可合并出現(xiàn)。自主神經(jīng)綜合征是一種較嚴(yán)重的小纖維神經(jīng)病，表現(xiàn)為體位性低血壓、阿迪瞳孔（Adiepupil）、無汗、心動過速、胃腸功能紊亂等。pSS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為無癥狀和癥狀性腦病變，亦可出現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病或進(jìn)展性橫貫性脊髓炎的脊髓病變。7.血液系統(tǒng)：pSS可引起自身免疫性血細(xì)胞減少，其中白細(xì)胞減少最常見，其次為免疫性血小板減少癥。本病發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的18.9倍，最常見的是黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。8.冷球蛋白血癥：pSS相關(guān)冷球蛋白血癥與B細(xì)胞長期活化相關(guān)，淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高，可出現(xiàn)冷球蛋白相關(guān)血管炎、膜增生性腎小球腎炎，預(yù)后欠佳。其類型通常為同時存在Ⅱ型、Ⅲ型冷球蛋白的混合型冷球蛋白血癥。二、輔助檢查1.常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：包括血、尿、糞常規(guī)；肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體等。此外，應(yīng)依據(jù)患者的癥狀和器官受累情況進(jìn)行相應(yīng)的輔助檢查，如胸部高分辨CT等。2.免疫球蛋白測定：多數(shù)患者有明顯的多克隆高IgG血癥。3.SS患者血清中可檢測到多種自身抗體，抗核抗體（ANA）陽性率為50%~80%，其中抗SSA抗體、抗SSB抗體陽性率最高，是診斷SS較特異的抗體?？怪z點(diǎn)抗體、抗胞襯蛋白抗體等亦常陽性。70%~90%患者類風(fēng)濕因子（RF）陽性。三、SS口腔科檢查1.唾液流率：指靜止?fàn)顟B(tài)下一定時間內(nèi)唾液的分泌量，測定方法有自然/非刺激流率和刺激后流率。pSS多采用自然/非刺激唾液流率，指自然狀態(tài)下測得的全部唾液分泌物。方法：測前患者靜坐10min，收集患者10~15min內(nèi)流出的全部唾液于清潔容器內(nèi)，測其量。健康人全部唾液流率>15ml/15min。我國將唾液流率≤0.5ml/min定為唾液流率低下。2.腮腺造影：在腮腺導(dǎo)管內(nèi)注入造影劑（40%碘油）后行X線攝片，觀察各級導(dǎo)管的影像。SS患者各級導(dǎo)管不規(guī)則、僵硬，有不同程度的狹窄和擴(kuò)張，碘液可淤積于末端導(dǎo)管腺體呈點(diǎn)球狀，呈現(xiàn)如蘋果樹樣改變或雪花樣改變，而主導(dǎo)管不閉塞。由于pSS患者腮腺導(dǎo)管狹窄可能導(dǎo)致碘油排空障礙，進(jìn)一步損傷腮腺功能，故2012年干燥綜合征國際臨床合作聯(lián)盟及2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合制訂的pSS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)已不再包括該項(xiàng)檢查。3.唇腺活檢：黏膜的小涎腺所顯示的灶性淋巴細(xì)胞數(shù)（FLS）是評估pSS的特異性指標(biāo)。四、SS唇腺活檢的標(biāo)準(zhǔn)操作1.患者仰臥于牙科檢查椅上，局部常規(guī)消毒、鋪無菌洞巾。2.選用鹽酸阿替卡因或2%利多卡因行下唇術(shù)區(qū)局部浸潤麻醉。固定患者下唇，暴露手術(shù)部位，選下唇內(nèi)側(cè)血管欠豐富處為佳，在黏膜上切開一個0.5~1cm的水平切口或梭形切口，切口剛好穿透上皮，唇黏膜的初始切口不超過上皮層，將腺體從周圍筋膜中鈍性剝離，用虹膜剪從手術(shù)區(qū)域切除腺體組織，置入福爾馬林液中固定送檢。建議至少取4個唾液腺，如果唾液腺很小（<2mm），應(yīng)取6個腺體，最小腺體表面積為8mm2。3.縫合切口2~3針，局部消毒，壓迫切口。術(shù)后可給予患者止痛藥，氯己定等漱口水含漱每日三餐后，使用10d。建議患者在傷口愈合期間避免辛辣刺激性食物1周。1周后可拆線。五、SS唇腺病理診斷1.正常唇腺：有少量的漿細(xì)胞浸潤，無腺泡萎縮。2.非特異性慢性唾液腺炎（non-specificchronicsialadenitis，NSCS）：有散在或局灶淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，伴周圍腺體萎縮、導(dǎo)管擴(kuò)張和間質(zhì)纖維化，管腔有濃厚的黏液。3.慢性硬化性唾液腺炎（sclerosingchronicsialadenitis，SCS）：NSCS進(jìn)展為SCS時，間質(zhì)纖維化和腺體萎縮會更加顯著。4.肉芽腫性炎癥：見于結(jié)節(jié)病、結(jié)核。5.灶性淋巴細(xì)胞浸潤性唾液腺炎（focallymphocyticsialadenitis，F(xiàn)LS）：可見腺體中淋巴細(xì)胞密集聚集于導(dǎo)管或血管周圍，周圍腺泡組織正常，少見導(dǎo)管擴(kuò)張和間質(zhì)纖維化，漿細(xì)胞占少數(shù)，導(dǎo)管或血管周圍≥50個淋巴細(xì)胞聚集為1個灶，顯微鏡下可見≥1個灶即可診斷為FLS；部分患者有異位生發(fā)中心形成。FLS是SS典型的唇腺病理表現(xiàn)，SS患者唇腺組織出現(xiàn)FLS外亦可出現(xiàn)NSCS或SCS，但唇腺組織出現(xiàn)NSCS或SCS時不能作為診斷SS的證據(jù)。灶性指數(shù)（focusscore，F(xiàn)S）指在FLS中，4mm2腺體面積≥50個淋巴細(xì)胞為1個灶，每4mm2灶的數(shù)量即為FS，F(xiàn)S的上限為12，當(dāng)浸潤腺體的淋巴細(xì)胞相互融合，浸潤2個腺體，則FS為12。六、SS的眼科評估流程所有患者均應(yīng)由眼科專業(yè)醫(yī)生在正式的眼科檢查中評估是否存在干眼癥。眼科評估干眼癥分為癥狀評估和客觀檢查兩部分。（一）癥狀評估包括不適和視覺障礙的癥狀，以及確定水分生產(chǎn)不足和淚液蒸發(fā)損失的影響。常見癥狀有眼部干澀感、燒灼感、異物感、針刺感、眼癢、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動等，記錄上述癥狀的嚴(yán)重程度、癥狀出現(xiàn)時間及持續(xù)時間，詢問誘因、緩解條件及全身/局部的伴隨癥狀。（二）客觀檢查包括淚液流率（Schirmer試驗(yàn)）、淚膜破裂時間及角、結(jié)膜染色三部分，用裂隙燈檢查［?1?,?2?,?3?］。目的是明確干眼是否存在及嚴(yán)重程度分級，輔助SS的診斷及幫助確定干眼治療的方案。應(yīng)按下述檢查順序進(jìn)行，Schirmer試驗(yàn)、淚膜破碎時間、角結(jié)膜染色。1.淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer試驗(yàn)）：在未經(jīng)表面麻醉的情況下進(jìn)行Schirmer試驗(yàn)，檢測淚液分泌情況。（1）操作流程：在安靜和暗光環(huán)境下進(jìn)行，將標(biāo)準(zhǔn)Schirmer濾紙?jiān)诳潭忍帍澱?，輕輕置入被測者顳側(cè)下眼瞼的邊緣，囑患者輕輕閉眼，保留濾紙5min，5min后取出濾紙，測量濕長。（2）結(jié)果判讀：陽性標(biāo)準(zhǔn)為Schirmer≤5mm/5min。2.淚膜破碎時間（tearfilmbruptime，TFBUT/BUT）：指不眨眼的情況下淚膜發(fā)生破裂的時間，臨床上通常以此反映淚膜的不穩(wěn)定性。（1）操作流程：下瞼結(jié)膜滴入5~10μl熒光素鈉，2min后，在目鏡設(shè)置為10倍放大及照明設(shè)置為“高”的裂隙燈下檢查，應(yīng)用鈷藍(lán)色濾光片。囑患者眨眼1次后自然平視睜眼，觀察至角膜出現(xiàn)第一個黑斑的時間。測量3次，記錄平均值。（2）結(jié)果判讀：陽性標(biāo)準(zhǔn)為BUT≤10s。3.角、結(jié)膜染色：推薦應(yīng)用角膜熒光素染色聯(lián)合結(jié)膜麗斯胺綠染色，該染色方法較虎紅染色有更好的安全性和舒適性?，F(xiàn)有的兩種評分方法中，結(jié)膜角膜染色評分（ocularstainingscore，OSS）較vanBijsterveld評分操作性和客觀性更佳，推薦應(yīng)用OSS評分法。（1）操作流程：在每只眼中滴入熒光素的4~8min內(nèi)，使用配備有鈷藍(lán)色濾光片的裂隙燈評估角膜染色。在每只未麻醉的眼中滴一滴1%麗斯胺綠染料，囑患者眨幾下眼后，在2min內(nèi)應(yīng)用配備中性密度濾光片的裂隙燈下放大10倍評估染色。點(diǎn)狀上皮糜爛將被染色，計(jì)算角膜、結(jié)膜離散染色“點(diǎn)”的數(shù)量。（2）OSS方法見?圖1?，每只眼睛分三個部分，即鼻側(cè)結(jié)膜、角膜和顳側(cè)結(jié)膜，按照著染點(diǎn)的數(shù)量分別進(jìn)行評分。每個區(qū)域染色程度0~3分，0分為無染色，1分為1~5個熒光素染色點(diǎn)，2分為6~30個熒光素染色點(diǎn)，3分為>30個熒光素染色點(diǎn)。下述三種情況為附加評分：角膜出現(xiàn)1個或多個融合斑塊染色，包括線性染色，+1分；角膜中央直徑4mm區(qū)域部分出現(xiàn)染色點(diǎn)，+1分；如果角膜出現(xiàn)絲狀染色，+1分。每個角膜的最大可能得分是6分。圖1簡化定量干眼分級方案結(jié)膜角膜染色評分圖（3）結(jié)膜染色區(qū)域：0分為無染色（每個區(qū)域點(diǎn)狀染色<10），1分為少量散在點(diǎn)狀染色（點(diǎn)狀染色計(jì)數(shù)10~32），2分為較多點(diǎn)狀染色但未融合成片（點(diǎn)狀染色計(jì)數(shù)33~100，融合區(qū)域面積均小于4mm2），3分為出現(xiàn)片狀染色（點(diǎn)狀染色計(jì)數(shù)超過100，多處融合）。每只眼睛芥末染色最大可能得分是6分。（4）結(jié)果判讀：OSS為每只眼睛三個區(qū)域分值的總和，每只眼睛最高評分為12分，任何一只眼睛OSS≥3分為陽性結(jié)果，支持干眼的診斷。2016年ACR制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)中，要求至少一只眼睛OSS≥5分時計(jì)1分。七、SS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)目前常用的pSS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：2002年美歐共識小組修訂的SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)，2012年干燥綜合征國際臨床合作聯(lián)盟（Sj?gren′sInternationalCollaborativeClinicalAlliance，SICCA）制訂的SS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，2016年ACR和EULAR制訂的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)。（一）2002年美歐共識小組修訂的SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)1.口腔癥狀：下述三項(xiàng)中有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上：（1）每日感口干持續(xù)3個月以上；（2）成年后腮腺反復(fù)腫大或持續(xù)腫大；（3）吞咽干性食物需要飲水幫助。2.眼部癥狀：下述三項(xiàng)中具有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上：（1）每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個月以上；（2）有反復(fù)的沙子進(jìn)眼或磨砂感覺；（3）每日需用人工淚液。3.眼部特征：下述檢查任意一項(xiàng)或一項(xiàng)以上陽性：（1）Schirmer試驗(yàn)（+）（<5mm/5min）；（2）角膜染色（+）（VanBijsterveld計(jì)分法≥4分）。4.組織病理學(xué)檢查：下唇腺組織病理示淋巴細(xì)胞灶≥1（4mm2組織內(nèi)至少有50個淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)為一個灶）。5.唾液腺受損：下述檢查任意一項(xiàng)或一項(xiàng)以上陽性：（1）唾液流率（+）（≤1.5ml/15min）；（2）腮腺造影（+）；（3）唾液腺放射性核素檢查（+）。6.自身抗體：抗SSA抗體和/或抗SSB抗體（+）。無任何潛在疾病的情況下，按下述兩項(xiàng)診斷pSS：（1）符合四項(xiàng)或四項(xiàng)以上，但組織病理學(xué)檢查和自身抗體項(xiàng)中至少一項(xiàng)陽性；（2）符合上述3、4、5、6項(xiàng)中任意三項(xiàng)。繼發(fā)性SS：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y(jié)締組織病），符合上述1和2中任意一項(xiàng)，同時符合上述3、4、5中的任意兩項(xiàng)。排除：頭頸面部放療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病、使用抗乙酰膽堿藥（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。2002年修訂的SS國際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求必須具備自身免疫表現(xiàn)，即小唾液腺組織活檢病理陽性或血清學(xué)抗體陽性，方能診斷SS。此外，該標(biāo)準(zhǔn)將丙型肝炎病毒感染、艾滋病等列入排除標(biāo)準(zhǔn)，該類患者的干燥癥狀是上述排除疾病的肝外表現(xiàn)，需與pSS辨別。（二）2012年SICCA制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)具有SS相關(guān)癥狀和體征的患者，如能滿足下述三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少兩項(xiàng)即可診斷SS：（1）血清抗SSA抗體和/或抗SSB抗體（+），或類風(fēng)濕因子陽性，同時伴抗核抗體（ANA）≥1∶320；（2）干燥性角膜炎，OSS≥3分；（3）唇腺活檢組織病理示，局灶性淋巴細(xì)胞性唾液腺炎，其灶性指數(shù)≥1個淋巴細(xì)胞灶/4mm2（4mm2組織內(nèi)至少有50個淋巴細(xì)胞聚集）。干燥性角膜炎的診斷：目前患者無每日使用眼藥水治療青光眼，及既往五年內(nèi)未做角膜手術(shù)或眼瞼整容手術(shù)。針對2002年SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)中，主觀條件（如眼干、口干）與血清學(xué)指標(biāo)、唇腺活檢組織病理學(xué)結(jié)果、角結(jié)膜染色相關(guān)性低，SICCA制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)提出，應(yīng)用血清學(xué)、眼染色、唾液腺檢查這三項(xiàng)客觀指標(biāo)評估SS，滿足三項(xiàng)中的兩項(xiàng)即可診斷SS。（三）2016年ACR和EULAR聯(lián)合制訂的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：至少有眼干或口干癥狀之一的患者，即下列至少一項(xiàng)為陽性：（1）每日感到不能忍受的眼干，持續(xù)3個月以上；（2）眼中反復(fù)沙礫感；（3）每日需用人工淚液3次或3次以上；（4）每日感到口干，持續(xù)3個月以上；（5）吞咽干性食物需要頻繁飲水幫助。排除標(biāo)準(zhǔn)：可能有重疊的臨床表現(xiàn)或干擾診斷的試驗(yàn)結(jié)果，出現(xiàn)下述疾病，應(yīng)予排除：（1）頭頸部放療史；（2）活動性丙型肝炎病毒感染；（3）獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）；（4）結(jié)節(jié)??；（5）淀粉樣變性；（6）移植物抗宿主病；（7）IgG4相關(guān)疾病。滿足上述入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)者，且下述五項(xiàng)評分總和≥4分者診斷為pSS：（1）唇腺灶性淋巴細(xì)胞浸潤，且灶性指數(shù)≥1個灶/4mm2，計(jì)3分；（2）血清抗SSA抗體陽性，計(jì)1分；（3）至少單眼OSS≥5分或VanBijsterveld評分≥4分，計(jì)1分；（4）至少單眼Schirmer試驗(yàn)≤5mm/5min，計(jì)1分；（5）未刺激的全唾液流率≤0.1ml/min（Navazesh和Kumar測定方法），計(jì)1分。常規(guī)使用膽堿能藥物的患者應(yīng)充分停藥后再進(jìn)行上述第3、4、5項(xiàng)評估口眼干燥的檢查。該標(biāo)準(zhǔn)敏感度為96%，特異度為95%，在診斷標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證分析及臨床試驗(yàn)的入組條件中均適用。八、治療方案及原則pSS的治療需多學(xué)科合作，不僅是緩解患者口、眼干燥的癥狀，更重要的是終止或抑制體內(nèi)發(fā)生的免疫異常反應(yīng)，保護(hù)外分泌腺體和臟器的功能。（一）一般治療患者教育，使患者充分了解本病的治療原則及藥物的用法和不良反應(yīng)。應(yīng)停止吸煙、飲酒，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能，并且某些藥物如阿托品、利尿劑、抗高血壓藥、雷公藤等可加重口、眼干燥，應(yīng)盡量避免使用。（二）局部癥狀的治療1.口干燥癥：pSS患者必須接受定期口腔健康監(jiān)測和護(hù)理，預(yù)防牙周病。根據(jù)唾液腺受損程度制訂不同的治療方案（1）輕度腺體功能受損使用非藥物刺激唾液腺分泌，可通過咀嚼無糖口香糖結(jié)合唾液替代品、潤滑劑和/或機(jī)械刺激。目前尚無強(qiáng)有力的證據(jù)證明局部治療可以緩解口干癥狀。建議外用氟化物預(yù)防齲齒，如含氟化物的潔齒劑和凝膠等。（2）對中至重度腺體功能受損但具有殘余唾液腺功能的患者（通過檢測刺激的唾液流率評估殘余唾液腺功能），在無禁忌證的情況下，首選口服毒蕈堿激動劑，如毛果蕓香堿或西維美林。毛果蕓香堿5mg，每日3次（每日劑量15~20mg），可增加涎液流率。不良反應(yīng)包括出汗、頻繁排尿、腸激惹。此外，環(huán)戊硫酮片、溴己新片和鹽酸氨溴索片等亦可增加外分泌腺的分泌功能。（3）重度腺體功能受損且無殘留唾液腺分泌功能者，建議使用人工涎液替代治療。人工涎液有多種制劑，含羧甲基纖維素、黏液素（mucin）、聚丙烯酸（polyaerylieacid）、黃膠原（xanthan）或亞麻仁聚多糖（1inseedpolysaechride）等成分。2.眼干燥癥：眼干燥的評估通常依賴三個特征，淚液功能、淚液成分及眼表改變。與口干燥癥相同，干眼癥的治療隨著病情的嚴(yán)重程度及對每種治療的反應(yīng)不同而變化。預(yù)防性措施：如避免減少淚液產(chǎn)生的全身性藥物、保持良好的瞼緣衛(wèi)生可以緩解輕微的或間歇性癥狀，當(dāng)癥狀仍不能控制時，每天至少使用兩次人工淚液。一般建議使用含有透明質(zhì)酸鹽或羧甲基纖維素且不含防腐劑的人工淚液，潤滑油膏通常只在睡前給藥，以免長期使用損害視力。干燥性角結(jié)膜炎或難治性或嚴(yán)重眼干燥癥，局部使用含環(huán)孢素A滴眼液及自體血清處理。激素類滴眼液，應(yīng)由眼科專科醫(yī)生指導(dǎo)短期內(nèi)使用（不超過2~4周）。（三）系統(tǒng)癥狀的治療1.皮膚癥狀（環(huán)狀紅斑、血管炎）：局部使用激素是治療皮膚環(huán)狀紅斑的主要手段，全身激素治療主要針對廣泛或嚴(yán)重的病變。血管炎多選用全身激素治療，激素減量過程中可加用硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等免疫抑制劑。2.間質(zhì)性肺炎：pSS患者的間質(zhì)性肺炎通常較輕，無須治療。對CT確診的肺組織<10%的異常及無呼吸癥狀時肺一氧化碳彌散量（DLCO）>65%的患者，建議每6個月進(jìn)行1次評估。病情嚴(yán)重和進(jìn)展較快的患者可使用口服或靜脈注射激素治療，免疫抑制劑可選擇霉酚酸酯和硫唑嘌呤，抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達(dá)尼布可考慮使用。另外，吸入型激素和β2-腎上腺素受體激動劑（如沙丁胺醇）可用于肺部受累患者，但其療效尚未在隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）中獲得證實(shí)。3.關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎：可用非甾體抗炎藥、羥氯喹治療。少數(shù)情況下可能需要短程使用小劑量激素，以緩解關(guān)節(jié)劇痛等癥狀。其他免疫抑制劑可選用甲氨蝶呤、來氟米特、艾拉莫德。4.肌肉受累：干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）是根據(jù)肌無力和血清肌酸激酶水平對pSS合并肌肉受累進(jìn)行分級，pSS患者低活動性的肌痛，不伴肌無力和肌酸激酶升高時，可使用非甾體抗炎藥。而中高活動度的患者，激素仍作為pSS相關(guān)性肌炎的一線療法。其他免疫抑制劑通常同時用于高疾病活動度的患者，既可以增加療效，又可減少激素的不良反應(yīng)。最常用的免疫抑制劑是甲氨蝶呤（初使每周7.5~15mg，最高25mg/周），可與激素聯(lián)合使用。當(dāng)該療法無效時，可用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢素A及靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）等替代。此外，利妥昔單抗可單獨(dú)使用或與激素聯(lián)合使用。5.腎臟受累：大多數(shù)患者通過補(bǔ)充電解質(zhì)糾正酸中毒，可預(yù)防危及生命的并發(fā)癥。激素是治療腎小管間質(zhì)性腎炎的主要療法。膜增生性腎小球腎炎（MPGN）是一種危及生命的疾病，誘導(dǎo)期以激素靜脈沖擊治療，隨后口服。腎炎達(dá)到緩解后可予環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤維持。其他如血漿置換、利妥昔單抗和霉酚酸酯較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，但目前尚無指南推薦其可用于pSS的治療。利妥昔單抗治療狼瘡腎炎的療效尚存爭議，但其仍用于一些pSS相關(guān)性腎炎患者。6.神經(jīng)系統(tǒng)受累：經(jīng)驗(yàn)性使用大劑量激素沖擊治療，如有必要可加用免疫抑制劑。如pSS合并視神經(jīng)脊髓炎患者，可單獨(dú)給予全身激素治療（靜脈注射甲潑尼龍），或與其他免疫抑制劑聯(lián)合治療以誘導(dǎo)緩解，加用霉酚酸酯或硫唑嘌呤進(jìn)行維持治療。如患者存在與視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)的自身抗體（即靶向髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白和水通道蛋白4的自身抗體），須密切隨訪。根據(jù)SS的嚴(yán)重程度選擇其他治療方式，包括血漿置換、利妥昔單抗和口服藥物，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤。7.血液系統(tǒng)受累：血細(xì)胞減少尤其是血小板嚴(yán)重減低需給予激素治療，甲潑尼龍沖擊治療（0.5~1g/d）或者作為誘導(dǎo)緩解治療。對反復(fù)治療效果不佳者可靜脈用大劑量免疫球蛋白0.4g·kg-1·d-1，3~5d，需要時可重復(fù)使用。8.冷球蛋白血癥：冷球蛋白血癥相關(guān)全身癥狀的治療取決于疾病的嚴(yán)重程度，可使用激素（通常在初期使用沖擊療法）、免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）、血漿置換、利妥昔單抗、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。對全身性血管炎，血漿置換和利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用可獲得良好效果。9.其他：對合并原發(fā)性膽汁性膽管炎的患者應(yīng)使用熊去氧膽酸治療。同時pSS常規(guī)治療效果不佳者，且有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎和血細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變及相關(guān)淋巴瘤，可考慮使用生物制劑，如抗CD20抗體（利妥昔單抗）和抗CD22抗體進(jìn)行B細(xì)胞清除治療以改善病情。九、預(yù)后SS總體預(yù)后較好，特別是病變局限于唾液腺、淚腺、皮膚黏膜外分泌腺體者。有內(nèi)臟損害者經(jīng)恰當(dāng)治療后大多可以控制病情。預(yù)后不良因素包括進(jìn)行性肺纖維化、中樞神經(jīng)病變、腎功能不全、合并惡性淋巴瘤者。診療要點(diǎn)1.出現(xiàn)不明原因的口干舌燥，齲齒頻發(fā)，牙齒破損呈片狀脫落，或反復(fù)出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)腮腺腫大，眼睛干澀，眼淚減少，癥狀持續(xù)3個月以上，應(yīng)考慮SS可能。2.SS常用的分類標(biāo)準(zhǔn)包括2002年美歐共識小組制訂的SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)，2012年國際臨床合作聯(lián)盟制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)，2016年ACR和EULAR聯(lián)合制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)。2016年ACR和EULAR聯(lián)合制訂的SS分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度均較高，易于操作，目前臨床應(yīng)用較為廣泛。3.對僅有口干、眼干等干燥癥狀的患者一般多采用人工淚液、毒蕈堿受體激動劑緩解干燥癥狀，有系統(tǒng)受累的患者需酌情加用激素和免疫抑制劑治療。