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2020年04月16日
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王俊偉主任醫(yī)師 河南科大二附院 皮膚病醫(yī)院 原創(chuàng) 夢(mèng)秋雪 大多數(shù)人身上都有很多痣，他們形狀和大小不一，通常是無害的，但偶爾也可能是一種嚴(yán)重疾病——黑色素瘤的征兆。 而黑色素瘤恰恰是最致命的皮膚癌。 有數(shù)據(jù)顯示，惡性黑色素瘤的發(fā)病率僅僅占皮膚惡性腫瘤的5%左右，卻構(gòu)成皮膚癌死亡率的75%。 在我國，黑色素瘤的發(fā)病率每6到10年增加一倍，而60%的黑色素瘤源于色素痣的癌變。 不同的痣，癌變幾率大不同！ 如果身上有痣，先別著急“對(duì)號(hào)入座”，不同的痣，癌變的幾率差異還是很大的： 1. 皮內(nèi)痣 皮內(nèi)痣常高出皮膚表面，圓頂或乳頭樣外觀或是有蒂的皮疹，表面光滑，可長汗毛，很少有惡變。 2. 交界痣 交界痣多位于手、腳等部位，不高出皮面，顏色比較深。如果局部受到外界刺激（比如激光等），發(fā)生創(chuàng)傷/灼傷或感染，就比較容易發(fā)生惡變。 3. 混合痣 皮內(nèi)痣與交界痣會(huì)同時(shí)存在，略高出皮面，應(yīng)高度警惕惡變?yōu)楹谏亓觥? 美國癌癥協(xié)會(huì)通常利用ABCDE法則從皮膚表面診斷黑色素瘤，來區(qū)分普通痣： A：皮損不對(duì)稱；色素斑的一半與另一半看起來不對(duì)稱； B：邊緣不規(guī)則；不像正常痣那么光滑，邊緣不整； C：顏色不均勻；表現(xiàn)為顏色不單一，混合色； D：直徑5毫米以上；直徑大于1厘米最好做活檢評(píng)估； E：隆起：早期黑色素瘤，瘤體會(huì)有輕微隆起。 另外還要注意痣的變化，身上有痣，如果發(fā)現(xiàn)它無故變大 ，邊緣不清， 顏色或形狀發(fā)生改變，表面隆起，色素痣出現(xiàn)瘙癢、疼痛、破潰、出血，指甲開裂或是周圍出現(xiàn)新的黑點(diǎn)，都可能是黑色素瘤的警告信號(hào)！ 痣如何就變成了黑色素瘤？！ 所有的痣，都是由黑色素細(xì)胞組成的。黑色素細(xì)胞，通過產(chǎn)生黑色素，來保護(hù)皮膚細(xì)胞免受紫外線的傷害。 隨著時(shí)間的推移，黑色素細(xì)胞進(jìn)化到不太可能死于紫外線損傷，它們發(fā)生突變、生長、聚集，形成痣。 幾乎所有的痣都有一種突變基因——BRAF基因，基因的額外突變，由紫外線或進(jìn)一步損害等危險(xiǎn)因素造成。 這些危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致黑色素細(xì)胞不受控制地生長，出現(xiàn)癌前病變，形成黑色素瘤。 黑色素瘤的6種危險(xiǎn)因素 年齡越大越被黑色素瘤偏愛。 我國黑色素瘤發(fā)病率從25歲開始緩慢上升，死亡率從35歲開始上升，而從50歲開始，發(fā)病率和死亡率都加速上升。 目前認(rèn)為它的危險(xiǎn)因素主要有以下幾點(diǎn)： 1. 紫外線照射 紫外線是黑色素瘤最突出的風(fēng)險(xiǎn)因素，UVA和UVB兩個(gè)波段均有可能對(duì)人體造成傷害，過度暴露則增加得黑色素瘤的幾率。 如美國夏威夷地區(qū)，紫外線輻射暴露值最高，當(dāng)?shù)啬行院团院谏亓霭l(fā)病率也達(dá)到最高水平。 建議大家外出時(shí)做好防曬措施，如常年使用防曬霜，選擇高防曬指數(shù)的產(chǎn)品，早上10點(diǎn)到下午4點(diǎn)之間盡量避免日曬等。 2. 多痣、家族病史 據(jù)美國國家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，身體上超過50個(gè)痣的人患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。Meta分析結(jié)果則顯示，有家庭成員患過黑色素瘤的，是黑色素瘤的高危人群。 3. 膚色 據(jù)調(diào)查，白種人患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)是黑種人的30倍，淺膚色（包括具有金黃色等淺色頭發(fā)）是黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。 4. 對(duì)色素痣的不恰當(dāng)處理 肢端皮膚有色素痣、慢性炎癥，人為不恰當(dāng)?shù)奶幚恚热琨}腌、切割、針挑、反復(fù)刮、擠、摳，點(diǎn)痣等，或受到其他創(chuàng)傷，均有可能使其惡變。 5. 環(huán)境污染或不良生活習(xí)慣 非編碼小RNA（Mir-21）的過度表達(dá)是惡性黑色素瘤腫瘤細(xì)胞的分子特性，而它與環(huán)境或生活習(xí)慣相關(guān)。 有害化學(xué)物質(zhì)、污染環(huán)境，吸煙、高脂高糖、肥胖、久坐不動(dòng)等生活方式，都可能導(dǎo)致Mir-21過度表達(dá)。 6. 帕金森病 學(xué)者Lauren A. Dalvin在醫(yī)學(xué)期刊《Mayo Clinic Proceedings》（梅奧診所學(xué)報(bào)）發(fā)表研究證明，帕金森病人患黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)增加3.8倍。 因此，如果患者有帕金森病，也應(yīng)該注意黑色素瘤篩查。 如何發(fā)現(xiàn)黑色素瘤？ 亞洲人原發(fā)于肢端的黑色素瘤約占50%，多見于足底、足趾、手指末端及甲下等部位；原發(fā)于黏膜的黑色素瘤占20%到30%，多見于直腸、肛門、外陰、眼、口鼻咽等部位。 幸運(yùn)的是，大部分早期黑色素瘤可以被手術(shù)治愈，所以早期發(fā)現(xiàn)很關(guān)鍵，如果有上述高危因素，建議定期篩查。 一般指（趾）甲、手（腳）掌、腋窩、皮帶反復(fù)擠壓摩擦區(qū)域，較大、較深的痣，建議盡早手術(shù)切除；位于其余部位的，若直徑大于 6 mm，需提高警惕；對(duì)于遷延不愈的肢端傷口，更應(yīng)注意。 PET/CT作為一項(xiàng)集PET與CT于一體的成像模式，目前已被廣泛地應(yīng)用于黑色素瘤的診斷、分期及療效的評(píng)估。 而當(dāng)高度懷疑是黑色素瘤時(shí)，則一定要做皮膚組織病理活檢，這是診斷黑色素瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。2020年02月29日1978
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付來華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 骨科 惡性黑色素瘤（malignant melanoma）是由皮膚和其他器官黑素細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤，黑色素瘤細(xì)胞來源于神經(jīng)外胚葉組織的神經(jīng)嵴。 流行病學(xué)：皮膚黑素瘤表現(xiàn)為色素性皮損在數(shù)月或數(shù)十年中發(fā)生明顯改變。惡性黑色素瘤占全部惡性腫瘤的1%-3%，在我國的發(fā)病率較低，歐美國家白種人群的發(fā)病率較高為10-15/10萬，各國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，近十年來該病有明顯增加趨勢(shì)，白種人為著，尤其以美國西南部地區(qū)、澳大利亞昆士蘭地區(qū)為惡性黑色素瘤的高發(fā)地帶。美國在1988年公布的數(shù)據(jù)顯示，惡性黑色素瘤（以下簡稱黑色素瘤）新發(fā)病例達(dá)到約27000人，死亡6000人，五年間的患病人數(shù)增加明顯，達(dá)到年增加5%-10%，成為該地區(qū)發(fā)病率上升僅次于肺癌的惡性腫瘤。而在全球的多個(gè)學(xué)會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，每年新診斷為黑色素瘤的患者遍及世界各地并以發(fā)病率每年3%～8%的比例增多。黑色素瘤正成為皮膚的首位致死性疾病。 黑色素瘤的發(fā)病機(jī)制還不清楚。在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測(cè)到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發(fā)生與環(huán)境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關(guān)。一些研究資料提示，其發(fā)生與下列因素有關(guān)： I．痣細(xì)胞痣惡變 皮膚黑色素瘤的細(xì)胞來源于皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞而非所謂交界型痣細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)生于軀干或四肢（掌、跖除外）的黑色素瘤皮膚黑色素瘤的細(xì)胞來源于皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞而非所謂交界型痣細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)生于軀干或四肢（掌、跖除外）的黑色素瘤為35%～50%，與原先皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞有關(guān)。原發(fā)性皮膚黑色素瘤可起源于表皮中原有的黑素細(xì)胞和某些原已存在的先天性（常為大的，如先天性巨痣）和后天性皮內(nèi)型痣細(xì)胞痣。但約1/3 MM患者無痣細(xì)胞痣史，如Clark（1969）曾在組織學(xué)上觀察兩組病例（各為209例和60例），分別僅有20例（9.6%）和5例（8.3%）與痣細(xì)胞痣有關(guān)。再者，黑色素瘤發(fā)生面和頭皮等曝光部位，這不是痣細(xì)胞的好發(fā)部位。但任何痣包括色素性皮損，當(dāng)突然發(fā)生增長加速，色素增深或變淺，周圍出現(xiàn)不規(guī)則的色素暈，或色素脫失暈，發(fā)癢、刺痛、表面出現(xiàn)鱗屑、分泌、結(jié)痂、破潰、出血、脫毛，近旁出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，或出現(xiàn)不明原因的區(qū)域淋巴結(jié)增大時(shí)，都應(yīng)考慮是開始惡變的指征，需要嚴(yán)加注意[14]。 II．紫外線輻射反復(fù)照射 290～320nm波長的紫外線在引起皮膚致癌性改變中發(fā)揮一定作用，同樣在黑色素瘤的發(fā)病中也有重要的影響。長期照射不僅可導(dǎo)致黑素細(xì)胞數(shù)量的增加，且可引起其質(zhì)的變化。黑色素瘤的發(fā)病率與陽光特別是紫外線的照射有關(guān)。據(jù)以色列統(tǒng)計(jì)，農(nóng)業(yè)工人黑色素瘤的發(fā)病率（每年15.4/10萬）較城市（每年1.7/10萬）高；海岸地區(qū)（每年3.5/10萬）較山區(qū)（每年2.0/10萬）高[4]。 III．種族 白種人比有色人種的黑色素瘤發(fā)病率高。美國白種人的發(fā)病率每年可高達(dá)42/10萬，而黑種人每年僅為0.8/10萬[1.2]。 IV．遺傳患者家族成員中易患本病。 Anderson（1971）報(bào)道22個(gè)家族中有74例患者。也有報(bào)道同卵雙生患者。家族性患者的發(fā)病年齡較一般早10年左右。某些遺傳性皮膚病如著色性干皮病患者50%可發(fā)生本病[15]。 V．外傷與刺激 本病常發(fā)生于頭皮、手掌、足底等經(jīng)常遭受摩擦部位，不少年輕女性患者常有多年前“點(diǎn)痣”史。有人統(tǒng)計(jì)10%～60%患者有外傷史本病常發(fā)生于頭皮、手掌、足底等經(jīng)常遭受摩擦部位，不少年輕女性患者常有多年前“點(diǎn)痣”史。有人統(tǒng)計(jì)10%～60%患者有外傷史，包括壓傷、刺傷、鈍器傷、拔甲、燒傷或X線照射等。 VI．病毒感染 有人在田鼠和人的MM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒。 VII．免疫反應(yīng) 本病多見于老年人，隨年齡增長而發(fā)病率增加。另外，可有自行消退現(xiàn)象，說明本病的發(fā)生與患者機(jī)體免疫反應(yīng)有一定關(guān)系。2019年11月22日2526
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遠(yuǎn)健副主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 整形美容外科 身上突然出現(xiàn)了很多的小黑斑？那就千萬不要忽視它，也許它就是黑色素瘤。由于黑色素瘤剛開始時(shí)和痣一樣，都是一個(gè)小小的黑色，所以通常會(huì)人們忽視，以為就是痣或者普通小黑斑。如果你有這種心理就不好了。那么接下來就一起來認(rèn)識(shí)一下它吧！ 黑色素瘤的定義黑色素瘤一般指惡性黑色素瘤（malignantmelanoma，MM）是皮膚惡性黑色素瘤的一種，與皮膚鱗狀細(xì)胞癌及皮膚基底細(xì)胞癌共同組成最常見的皮膚三大惡性腫瘤。黑色素瘤多由黑色素細(xì)胞所形成的痣或黑色素斑發(fā)生惡變而來。黑色素瘤已成為近年來所有惡性腫瘤中發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，年增長率3%-5%。并且，惡性黑色素瘤一旦進(jìn)入快速生長期，則患者預(yù)后極差、病死率較高。 引發(fā)黑色素瘤的因素1、種族遺傳因素 美國白種人皮膚惡黑的發(fā)病率比黑人高，日本人的惡黑低于白種人，而澳大利亞人，尤其來自英國的凱爾特(celt)族人的惡黑發(fā)病率最高。人類患惡黑的病人中1%～6%有家族史多發(fā)性惡黑著有家族史的比例可高達(dá)阿44%，屬于常染色體顯性遺傳。有67%的惡黑是在原有黑痣上發(fā)展的，家族性惡黑有日漸增多之勢(shì)。流行病學(xué)資料亦顯示白種人皮膚惡黑發(fā)病率明顯高于有色人種。 2、創(chuàng)傷及慢性刺激因素 創(chuàng)傷、慢性刺激因素是誘發(fā)色素性皮損惡變的原因之一，如瘢痕癌的發(fā)生與慢性刺激和創(chuàng)傷的關(guān)系早已為人所知。用腐蝕、電燒灼等不徹底的刺激手段治療良性痣而引起突然播散導(dǎo)致死亡的病例也有報(bào)道。至于創(chuàng)傷與惡黑的發(fā)生關(guān)系尚難完全肯定。 3、愛美之心作怪 許多人為了追求皮膚的潔嫩而大量使用化學(xué)類化妝品，造成化學(xué)性皮膚污染，甚至有人用化學(xué)腐蝕劑去除掉皮膚上的黑痣，結(jié)果適得其反，刺激了黑素細(xì)胞的過度增殖。 4、免疫缺陷 隨著生活水平的提高，中國人壽命明顯延長。伴隨年齡的增長，人體免疫功能逐漸衰退。研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能低下是黑色素瘤發(fā)生的重要原因之一，所以臨床上老年人黑色素瘤的發(fā)病率很高。 5、紫外線照射 黑色素瘤的確切病因不清楚，有人認(rèn)為紫外線照射與其發(fā)生有關(guān)。白人發(fā)病率高于黑人，其原因與白人的黑色素細(xì)胞易受紫外線傷害而惡變有關(guān)。 6、內(nèi)分泌 近年來發(fā)現(xiàn)惡性黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)有雌激素受體蛋白。內(nèi)分泌因素對(duì)惡性黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定的影響，約有12%的惡性黑色素瘤患者雌激素受體呈陽性反應(yīng)。 如何分辨黑色素瘤1、顏色變化，早期黑色素瘤伴有黑色素沉著，多數(shù)惡性腫瘤有棕、紅、黑、白、藍(lán)幾種顏色混合在一起，有色素痣的部位色素增多，黑色逐漸加深，只有皮痣出現(xiàn)顏色變化或是顏色加深，需要我們提高警惕。 2、黑色素瘤患者會(huì)感覺異常局部常有發(fā)癢、灼痛或壓痛。當(dāng)發(fā)生上述變化時(shí)，強(qiáng)烈提示有惡性黑色素瘤之嫌，可以說皮膚痣一旦出現(xiàn)任何變化均應(yīng)行切除活檢術(shù)，以除去惡性黑色素瘤，毫不為過。這些黑色素瘤的早期癥狀是比較常見的。 3、黑色素腫瘤表面不光滑，摸起來感覺很粗糙，形狀呈現(xiàn)鱗性或片狀，開始出現(xiàn)脫屑現(xiàn)象。嚴(yán)重者還有患者黑色素瘤部位出現(xiàn)滲液或滲血的現(xiàn)象，病灶逐漸顯現(xiàn)出來，高于皮膚表面。而痣的表面光滑，而且它的形狀一般都是比較圓形的，不會(huì)出現(xiàn)齒狀。 通常歸納為ABCDE法則： A（Asymmetry）：不對(duì)稱法則，良性色素痣通常是對(duì)稱的，而黑色素瘤病變的形狀通常不對(duì)稱； B(Border)：邊界法則，有惡變的色素痣通常邊界模糊且不規(guī)則； C(Color)：顏色法則，如果痣的顏色分布不均勻，需要提高警惕； D（Diameter）：直徑法則，發(fā)生惡變的色素痣直徑通常比較大，一般大于6毫米； E（Evolution）：進(jìn)展法則，也就是痣在短時(shí)間內(nèi)有比較大的變化提示惡變的可能。 總結(jié)：防范之心不可無，如果你發(fā)現(xiàn)你的身上有類似的黑點(diǎn)，千萬不要一心以為它就是普通的痣，有時(shí)候去做了身體檢查也是很簡單的事??！所以為了自己的健康不要隨意忽視哦！2019年02月20日6584
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王大見主任醫(yī)師 濟(jì)南市皮膚病防治院 皮膚科 很多朋友都看過電影《非誠勿擾2》，當(dāng)中孫紅雷飾演的香山得了“不治之癥”惡性黑色素瘤，相信許多觀眾和電影中葛優(yōu)飾演的角色一樣，從來沒聽說過黑色素瘤。李香山說過一句話“有黑痣趕緊點(diǎn)”，想必大家都記憶猶新。這部電影不僅火了“見與不見”這首詩，更火了一個(gè)大家都知之甚少的疾病——黑色素瘤，但是有關(guān)黑色素瘤的大部分描述，從醫(yī)學(xué)上講其實(shí)是不正確的，有可能誤導(dǎo)觀眾。李香山也正是因?yàn)檫@個(gè)“不治之癥”放棄治療最終選擇了跳海自殺而結(jié)束自己的生命遺憾的離開人世?？赐赀@個(gè)電影之后很多觀眾內(nèi)心感到一陣惶恐，“有黑痣趕緊點(diǎn)”這句臺(tái)詞引起了不少有痣人士關(guān)注，他們都擔(dān)心自己的黑痣是否會(huì)發(fā)生癌變，去醫(yī)院要求祛痣的人數(shù)急劇上升。那一年，濟(jì)南市皮膚病防治院醫(yī)務(wù)科王大見主任的皮膚外科門診擠滿了祛痣的患者2016年08月24日0
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徐偉晶主治醫(yī)師 濟(jì)南市槐蔭人民醫(yī)院 肛腸科 一 定義 惡性黑色素瘤亦稱黑色素癌，是起源于表皮黑色素細(xì)胞或色素痣的惡性腫瘤。本病可見于任何年齡，較多見于中年和老年，女性稍多于男性。惡性黑色素瘤是一種少見的惡性腫瘤，世界備地的發(fā)病率每年均低于1～2／10萬人口，但澳大利亞的昆士蘭邦年發(fā)病率達(dá)16／10萬人口。黑種人和亞洲人很少患此病。我圖上海地區(qū)有資料統(tǒng)計(jì)為0.41／10萬人口。過去認(rèn)為本病是惡性程度高、轉(zhuǎn)移快的腫瘤，近年來發(fā)現(xiàn)其惡性程度并不象過去所認(rèn)為的那么高，雀斑樣痣黑色素瘤5年存活率高達(dá)80％～90％。結(jié)節(jié)型黑色素瘤在轉(zhuǎn)移前接受過治療的患者，5年存活率約50％～60％。 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)惡性黑色素瘤的認(rèn)識(shí)追溯到2000多年前的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》，特別是晉末醫(yī)家劉涓子所著的《劉涓子鬼遺方》及隋朝醫(yī)家巢元方所著的《諸病源候論》中都詳盡地記載了“脫疽”“黑子”的臨床表現(xiàn)，與惡性黑色素瘤類似。明代醫(yī)家所撰的《外科正宗》記載了對(duì)本病內(nèi)外相結(jié)合的治療方法。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)惡性黑色素瘤的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，且療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少；在減輕痛苦，延長生存期，提高生命質(zhì)量方面有較大的優(yōu)勢(shì)。惡性黑色素瘤在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中稱謂不一。在中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，歸屬于中醫(yī)學(xué)所說的“黑子”“黑疔”“脫疽”“歷疽”等范疇。 二.中醫(yī)病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)對(duì)黑色素瘤的認(rèn)識(shí)淵遠(yuǎn)流長，自公元前2世紀(jì)成書的《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載本病以后，歷代醫(yī)家從不同的側(cè)面對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和治法作了許多探索，形成了一套完整的辨治體系。綜合諸醫(yī)家的論述，認(rèn)為本病的發(fā)生與機(jī)體內(nèi)外多種致病因素有關(guān)。一是熱毒：情志不暢，肝氣郁結(jié)，久而化火，肝膽火毒循經(jīng)而發(fā)；二是濕濁：飲酒食甘，脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，發(fā)于肌膚；三是氣滯血瘀：肝失疏泄，氣機(jī)不暢，氣行受阻，凝滯孫絡(luò)而成；四是正虛：先天稟賦不足，臟腑功能失調(diào)，或房勞過度，損傷腎之真陰真陽；五是外邪侵襲：風(fēng)、熱、暑、濕、燥、火外邪侵襲肌膚久而毒積臟腑，真陰枯灼，終發(fā)惡瘡。三.臨床檢驗(yàn) 對(duì)惡性黑色素瘤診斷的有效手段是活組織檢查，目前一般主張小病灶者全部切除并活檢，大病灶力爭全部切除，并作植皮術(shù)。如全部切除確有困難，可作部分切除。診斷一經(jīng)證實(shí)，則在活檢過的區(qū)域盡快作廣泛切除。有經(jīng)驗(yàn)與有條件的實(shí)驗(yàn)室可作冷凍切片，對(duì)快速診斷有幫助。診斷惡性黑色素瘤的條件通常有：1.瘤細(xì)胞的間變可異型性，主要是核增大而深染，細(xì)胞形態(tài)大小不一； 2.交界活性 表皮真皮交界處瘤細(xì)胞不典型增生，細(xì)胞分散不成巢，或巢與巢融合，表皮突之間的基底層有不典型黑色素細(xì)胞連續(xù)增生；3.不典型瘤細(xì)胞突破基底膜進(jìn)入真皮；4.除Spitz痣外,所有的痣細(xì)胞瘤在真皮內(nèi)部都無核分裂相，如有，常為惡性黑色素瘤的征象；5.瘤細(xì)胞散布表皮全層；6.細(xì)胞不成熟，即從真皮層到深層瘤細(xì)胞無逐漸變小變長現(xiàn)象；7.間質(zhì)反應(yīng) 在皮內(nèi)痣的深層可見較多致密的網(wǎng)狀纖維包圍單個(gè)分散的痣細(xì)胞，而惡性病變的間質(zhì)反應(yīng)較輕；8.黑色素形成增加；9.真皮帶狀炎癥浸潤；10.表面潰瘍形成。在以上各項(xiàng)診斷條件中，1～5項(xiàng)更為重要，而后5項(xiàng)可作為參考條件。四.臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查（一）臨床表現(xiàn)1）可發(fā)生于身體任何部位，特別是足底、手掌、肛門周圍、外陰、腰及頭頸部。通常起初為棕色或黑色或藍(lán)黑色小點(diǎn)，呈浸潤性生長，且快，堅(jiān)韌，無毛，大小不等，迅速破潰，沿淋巴管可見細(xì)線狀色素沉著，圍繞原發(fā)灶出現(xiàn)多發(fā)性、隆起的衛(wèi)星結(jié)節(jié)。 2）晚期腫瘤向深部浸潤，并可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等癥狀。 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為黑色素痣自初生長，好發(fā)于面部、四肢，為黑褐色斑點(diǎn)，可高于皮膚，無不適感，隨著年齡增長而長大，婦女孕期褐斑增多。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為色痣分雀斑、幼年痣、胎斑和藍(lán)痣，均屬色素細(xì)胞的良性改變，很少有惡性改變。交界痣可變?yōu)閻盒院谏亓?，也有原發(fā)便是惡性者。黑色素瘤來自黑色素細(xì)胞。頭面部、四肢多見。其他部位也有發(fā)生。從黑色素痣惡變到惡性黑色素瘤的病變過程大約從幾個(gè)月到數(shù)十年。局部黑色素痣長大，色素加深，隆起丘狀或結(jié)節(jié)狀，色調(diào)不勻，周圍出現(xiàn)炎性反應(yīng)或散在深黑色斑點(diǎn)，易結(jié)痂或破潰出血，均要考慮有惡變的可能性。摩察和損傷后惡性黑色素瘤可形成潰瘍，潰爛處可流出略帶黑色血性滲出物，四周皮下可有色素沉著，隨著病情的發(fā)展，周圍淋巴結(jié)可出現(xiàn)區(qū)域性腫大。個(gè)別病例可出現(xiàn)早期肺轉(zhuǎn)移或其他器官轉(zhuǎn)移。 皮膚惡性黑色素瘤的不同分型有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。 1．結(jié)節(jié)型此型臨床最為常見。其特征是腫瘤呈結(jié)節(jié)狀突出于皮膚表面，顏色較為一致，為黑褐色或灰紅色，亦有偶見無色的。腫塊表面多規(guī)則，或菜花狀，或息肉狀，或菌狀。表面常發(fā)生潰瘍。腫塊于短期內(nèi)常迅速增大，達(dá)數(shù)厘米不等。 2．蔓延型此型呈表淺濕疹樣外觀，多由原位黑色素瘤浸潤發(fā)展而來，腫瘤周圍皮膚具有濕疹樣變化。蔓延型濕疹樣惡性黑色素瘤的邊緣不規(guī)則，表面凹凸不平，呈灰黑色、灰白色、淡紅色等雜亂色。 3．雀斑型此型多由原位病變惡性雀斑發(fā)展而來。瘤塊附近表皮具有雀斑樣特征。其邊緣變極不規(guī)則，但表面卻呈扁平狀，顏色多呈不同程度之棕色，亦可與蔓延型相似。本型常于老年面部雀斑病變基礎(chǔ)上發(fā)生，不過我國較少見。 4.特殊型腫瘤位于真皮深部和皮下組織內(nèi)，呈小結(jié)節(jié)狀，境界清楚，但無包膜，呈現(xiàn)灰白色或灰藍(lán)色，質(zhì)硬，常伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1）病理活體組織檢查，切忌針吸、咬取、切取活檢，以防擴(kuò)散。確診后應(yīng)于48小時(shí)內(nèi)作根治手術(shù)。2）惡性黑色素瘤的吸32P率較色痣高，故靜脈注射99P100～150μCi，即可鑒別。3）無色素性黑色素瘤常不易診斷，可做3，4羥苯胺酸DPa試驗(yàn)，如呈陽性反應(yīng)，表示瘤細(xì)胞確實(shí)由黑色素母細(xì)胞而來。五、診斷及鑒別診斷（一）診斷1.凡有色素的結(jié)節(jié)，或色素結(jié)節(jié)呈潰瘍表現(xiàn)者，應(yīng)高度疑及本病之可能。2.對(duì)交界痣應(yīng)進(jìn)行密切觀察，若黑痣在短期內(nèi)很快長大，色素明顯加深，并向四周擴(kuò)散，或黑痣毛突然自行脫落，或黑痣有瘙癢感，或黑痣周圍出現(xiàn)顆粒狀衛(wèi)星結(jié)節(jié)，所屬區(qū)域淋巴結(jié)腫大等，均是診斷本病的重要表現(xiàn)。3.活檢病理檢查，鏡下則見上皮樣瘤細(xì)胞、梭形瘤細(xì)胞、黑色素成分混合構(gòu)成，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、形態(tài)多樣。4.Fontana染色可顯示黑色素瘤；電鏡下觀察可見黑色素小體；免疫酶標(biāo)（S-100）觀察陽性。這些均可確診本病。（二）鑒別診斷 本病應(yīng)注意與良性交界瘤、幼年性黑色素及細(xì)胞性藍(lán)痣相鑒別，亦更應(yīng)注意與基底細(xì)胞癌相鑒別。還應(yīng)注意與硬化性血管瘤、老年痣、脂溢性角化病、甲床下陳舊血腫相鑒別。1.良性交界痣 鏡下所見為良性大痣細(xì)胞，并無異性細(xì)胞，僅在真皮內(nèi)生長，其炎性反應(yīng)不明顯。2.幼年性黑色素瘤 于小孩面部呈生長緩慢的圓形結(jié)節(jié)。鏡下見細(xì)胞呈多形性，有核分裂。瘤細(xì)胞不向表皮浸潤，且瘤體表面亦不形成潰瘍。 3.細(xì)胞性藍(lán)痣 好發(fā)于臀、尾骶、腰部，呈淡藍(lán)色結(jié)節(jié)，表面光滑而不規(guī)則。鏡下可見樹枝狀突的深黑色細(xì)胞、大棱形細(xì)胞，并集合成細(xì)胞島。有核分裂相或壞死區(qū)時(shí)，應(yīng)考慮到有惡變的可能。4.基底細(xì)胞癌 是上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。由表皮的基底層向深部浸潤，癌巢周圍為一層柱狀或立方形細(xì)胞。癌細(xì)胞染色深，無一定排列。癌細(xì)胞內(nèi)可含黑色素。5.硬化性血管瘤 表皮過度角化，真皮乳狀增殖，擴(kuò)張的毛細(xì)血管常被向下延伸的表皮突圍繞，貌似表皮內(nèi)血腫一樣。 6.老年痣 見于老年人體表呈疣狀的痣，表皮過度角化，粒層部分增厚或萎縮，棘層肥厚，基層完整，亦可有色素增加。真皮乳頭增殖，外觀呈乳頭瘤樣增生。7.脂溢性角化病 病灶亦呈乳頭瘤樣增生，表皮下界限清楚，角化不完全，粒層先增厚，后變薄甚或消失，增生的表皮細(xì)胞內(nèi)可有少量或較多的黑色素。8.甲床下血腫 多有相應(yīng)外傷史。鏡下為干枯的血細(xì)胞，可有上皮成纖維細(xì)胞增生。2010年02月23日16755
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鄒先彪主任醫(yī)師 深圳大學(xué)附屬華南醫(yī)院 皮膚性病與醫(yī)學(xué)美容科 在中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSCO，Clinioal society of clinical oncology）的支持下，由CSCO黑色素瘤專家委員會(huì)組織國內(nèi)多名腫瘤學(xué)界專家，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，綜合分析評(píng)價(jià)了國內(nèi)外相關(guān)資料，于2008年8月正式發(fā)布了第一版《中國黑色素瘤診斷治療共識(shí)》，詳細(xì)內(nèi)容如下： 惡性黑色素瘤(MM)是惡性程度較高,臨床預(yù)后較差的惡性腫瘤。在西方國家屬于發(fā)病率前5位而死亡率第1位的惡性腫瘤。在我國,由于以前MM發(fā)病率較低,未引起人們足夠重視,近年來其發(fā)病率增長迅速,而臨床醫(yī)生對(duì)其診斷和治療與其它惡性腫瘤相比較為生疏。在MM的規(guī)范化診斷治療方面,與西方國家也存在較大差距。 為宣傳普及黑色素瘤知識(shí)并促進(jìn)中國MM診斷治療的規(guī)范化,2007年5月,在解放軍南京八一醫(yī)院秦書逵教授及北京腫瘤醫(yī)院郭軍教授的倡導(dǎo)下,CSCO黑色素瘤專家委員會(huì)正式成立,并先后在杭州、南京等地召開了專家組會(huì)議。小組十幾位專家教授以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ),綜合分析評(píng)價(jià)了國內(nèi)外相關(guān)資料, 于2008年8月正式發(fā)布第一版《中國黑色素瘤診斷治療共識(shí)》,并希望通過循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷補(bǔ)充,最終制定出適合中國患者的黑色素瘤診治指南,為國內(nèi)臨床醫(yī)生提供實(shí)用的臨床實(shí)踐工具。本報(bào)將對(duì)《共識(shí)》內(nèi)容進(jìn)行分期連續(xù)刊登,敬請(qǐng)關(guān)注。1. 概述 MM是皮膚腫瘤的一種,由位于表皮基底部的黑色素細(xì)胞惡變而成,多由痣或色素斑發(fā)展而來,一旦進(jìn)入快速生長期,則預(yù)后差、死亡率高。90%的MM發(fā)生于皮膚,最常見于背部、胸腹部和腿部,可見于足底、指趾、甲下和頭皮,少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內(nèi)。MM與鱗癌和基底細(xì)胞癌不同,后兩種起源于表皮的角質(zhì)細(xì)胞,預(yù)后較好。 早期MM經(jīng)外科擴(kuò)大切除后95%~100%可治愈。因此,早期發(fā)現(xiàn)與早期診斷非常重要。皮膚MM的早期臨床表現(xiàn)為痣或色素斑迅速增大、隆起、破潰不愈、邊緣不整或有切跡和鋸齒、顏色改變、局部形成水皰、瘙癢、刺痛等。進(jìn)而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大、移行轉(zhuǎn)移(經(jīng)由淋巴管在原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間形成皮下結(jié)節(jié))和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括遠(yuǎn)處皮膚、淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等。 MM預(yù)后與患者性別、年齡、腫瘤部位、厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及乳酸脫氫酶(LDH)等相關(guān)。通常,女性患者預(yù)后好于男性;發(fā)生于四肢的MM預(yù)后最好,軀干其次,頭頸部最差;分期較早者預(yù)后較好;LDH較低者預(yù)后較好,LDH4.5 mm者10年生存率為30%。2. 流行病學(xué)與病因?qū)W MM是所有惡性腫瘤中發(fā)病率增長最快的腫瘤,年增長率約3%~5%。MM平均發(fā)病年齡為45歲,50歲以后發(fā)病率隨年齡增長而升高。 白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。英國近5年來MM男性發(fā)病率增加了28%,女性增加了12%。美國2007年估計(jì)MM新發(fā)病例59940人,死亡約8110人。澳大利亞昆士蘭和美國的南亞利桑那州為MM高發(fā)地區(qū),發(fā)病率分別為40例/10萬和30例/10萬。中國和日本等亞洲國家發(fā)病率較低,但增長迅猛。北京市八城區(qū)統(tǒng)計(jì)資料顯示,2000年MM發(fā)病率為0.2例/10萬,2004年已達(dá)1例/10萬。 MM的病因?qū)W在白種人中研究較多,主要認(rèn)為其與日照相關(guān)。日光中的紫外線灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變。紫外線中的UVA和UVB均可誘導(dǎo)MM的發(fā)生,但UVB在破壞黑色素細(xì)胞的某種基因并誘導(dǎo)MM發(fā)病中起主要作用。研究已證實(shí),位于9號(hào)染色體短臂的p16或CDKN2A的基因突變是造成黑色素瘤高遺傳易感性的主要原因。 亞洲和非洲地區(qū)的MM患者原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方,其病因尚不明確。不恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡苷T導(dǎo)黑色素瘤的迅速生長,如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等。內(nèi)分泌、化學(xué)、物理因素對(duì)MM的發(fā)生是否有影響尚不清楚。3. 病理類型 MM常見病理類型有淺表擴(kuò)散型、結(jié)節(jié)型、惡性雀斑樣和肢端雀斑樣;少見類型有促纖維增生性、起源于藍(lán)痣的、起源于巨大先天性痣的、兒童黑色素瘤、痣樣黑色素瘤和持續(xù)性黑色素瘤等;臨床變異型有無色素性黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、甲下黑色素瘤、潰瘍形成型和疣狀表型等。 淺表擴(kuò)散型 白人中最常見類型,約占常見病理類型的70%,主要發(fā)生于普通皮膚,以水平生長期為特點(diǎn),表現(xiàn)為大的腫瘤性色素細(xì)胞在鱗狀上皮之間呈鉛彈樣或派杰樣播散。腫瘤呈側(cè)向性生長,發(fā)生于垂直浸潤期之前,預(yù)后相對(duì)較好。見于年輕患者間歇性接受日光照射部位的皮膚,好發(fā)于背部和女性下肢,通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來,一般外觀不規(guī)則,顏色各異,可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脫色素,邊緣可伴瘙癢,直徑多>0.5 cm。 結(jié)節(jié)型 約占15%。定義為處于垂直生長期的侵襲性最強(qiáng)的MM亞型,常表現(xiàn)為快速生長的色素性結(jié)節(jié)(偶爾為無色素性結(jié)節(jié)),呈半球形,可出血或潰瘍,有的似血性水皰,診斷時(shí)一般皮膚浸潤較深。常位于間歇性日光照射的部位,多來源于痣,也可呈跳躍式生長,原發(fā)病灶處無可疑的色素痣或損傷?？砂l(fā)生于任何部位及任何年齡,但>60歲的老年人和男性更多見。 惡性雀斑樣 約占10%。定義為非典型性黑色素瘤細(xì)胞沿真皮表皮交界處呈線狀或巢狀增生,下延至毛囊壁和汗腺導(dǎo)管,并伴有嚴(yán)重的日光性損傷,同時(shí)有真皮內(nèi)非典型性黑色素細(xì)胞浸潤。通常發(fā)生于中老年患者面部等常暴露于日光下的部位,預(yù)后相對(duì)較好。該類型并非由痣發(fā)展而來,往往在暴曬后多年發(fā)病。早期表現(xiàn)為深色不規(guī)則的皮膚斑點(diǎn),可被誤認(rèn)為老年斑或灼傷斑。 肢端雀斑樣 白種人發(fā)病率低,約占5%,與紫外線關(guān)系不大。定義為位于手掌、足底或甲下等無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤,常發(fā)現(xiàn)較晚,是有色人種最常見的MM類型。黃色人種和黑色人種以該類型最為多見,近期報(bào)告顯示,亞洲人中該亞型占58%,黑色人種中該亞型占60%~70%。好發(fā)于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等),因發(fā)病部位特殊且隱匿而易被忽視。淺表擴(kuò)散型 結(jié)節(jié)型 惡性雀斑樣 肢端雀斑樣病理報(bào)告模式(病理學(xué)報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容):(1) 通用的病理學(xué)診斷要素: 腫瘤部位、大小(最大徑)、組織學(xué)類型(2) 形態(tài)學(xué)預(yù)后指標(biāo): 表皮黑色素瘤報(bào)告腫瘤浸潤深度(Clark浸潤水平)、腫瘤厚度(Breslow厚度) 是否有潰瘍形成 腫瘤細(xì)胞的核分裂象 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(+為少量,+++為大量) 淋巴管血管浸潤 鏡下衛(wèi)星灶 切緣是否有腫瘤累及(3) 免疫表型: 根據(jù)實(shí)際情況選擇標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè),并報(bào)告檢測(cè)結(jié)果4 臨床病理分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC) 2002年惡性黑色素瘤(MM)分期標(biāo)準(zhǔn)ⅠA期 pT1aN0M0ⅠB期 pT1bN0M0 pT2aN0M0ⅡA期 pT2bN0M0 pT3aN0M0ⅡB期 pT3bN0M0 pT4aN0M0ⅡC期 pT4bN0M0Ⅲ期 任何TN1~3M0Ⅳ期 任何T任何NM1ⅠA期 T1aN0M0ⅠB期 T1bN0M0 T2aN0M0ⅡA期 T2bN0M0 T3aN0M0ⅡB期 T3bN0M0 T4aN0M0ⅡC期 T4bN0M0ⅢA期 T1~4aN1aM0 T1~4aN2aM0ⅢB期 T1~4bN1aM0 T1~4bN2aM0 T1~4aN1bM0 T1~4aN2bM0 T1~4a/bN2cM0ⅢC期 T1~4bN1bM0 T1~4bN2bM0 任何TN3M0Ⅳ期 任何T任何N M15 治療流程和原則(一)明確診斷及分期(完整切除病灶) ① 當(dāng)發(fā)現(xiàn)痣或色素斑有惡變傾向時(shí),應(yīng)立即完整切除并將可疑病灶送病理檢查(切緣一般為1~3 mm);② 病理報(bào)告須包括以下信息:亞型、浸潤深度、最大厚度、潰瘍情況、部位、有無脈管侵犯、分化程度、有無淋巴細(xì)胞浸潤及免疫組化結(jié)果等;根據(jù)病理報(bào)告決定擴(kuò)大切除范圍并評(píng)估預(yù)后;③ 確診MM后行全面體檢,進(jìn)行局部、區(qū)域及易轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)隔部位的影像學(xué)檢查,確定腫瘤分期。體檢時(shí)要特別注意皮膚和淋巴結(jié)。應(yīng)檢查包括肺、肝、骨、腦及遠(yuǎn)處皮膚淋巴結(jié)等易轉(zhuǎn)移部位,原發(fā)灶在下肢者應(yīng)注意檢查盆、腹腔淋巴結(jié)。(二)前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB) 提倡行SLNB,或由淺表淋巴結(jié)B超檢測(cè)結(jié)果(需有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師判斷淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移)來替代SLNB。SLNB一般在擴(kuò)大切除術(shù)前實(shí)施,可在原發(fā)病灶周圍注射放射性物質(zhì)或美藍(lán)等定位前哨淋巴結(jié)。 NCCN指南建議,Ⅰ期和Ⅱ期患者可考慮行SLNB。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了SLNB的意義,其中規(guī)模最大的為MSLT研究。該研究共納入1347例患者(可評(píng)價(jià)1327例)。原發(fā)灶切除后將患者隨機(jī)分組,一組行SLNB,若活檢陽性則行區(qū)域淋巴結(jié)清掃;另一組原發(fā)灶切除后觀察。結(jié)果顯示,SLNB較安全,并未增加相關(guān)死亡率。與觀察組相比,SLNB組的5年無病生存(DFS)率顯著升高(78.3% 對(duì)73.1%,P=0.009),但5年總生存(OS)率無差異;SLNB組中活檢陽性者的MM特異性死亡率顯著高于陰性者(26.2%對(duì)9.7%,P2 mm時(shí),切緣應(yīng)>2 cm。當(dāng)厚度>4 mm時(shí),許多學(xué)者認(rèn)為切緣應(yīng)至少3 cm,但就這一點(diǎn)尚未達(dá)成共識(shí)。(四)區(qū)域淋巴結(jié)清掃 SLNB或淺表淋巴結(jié)B超證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。腹股溝、腋窩和頸部淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)應(yīng)分別不少于10、15、15個(gè)。若腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≥3個(gè),應(yīng)選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃;若盆腔CT示腹股溝深淋巴結(jié)(Cloquet淋巴結(jié))陽性也應(yīng)行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。(五)根據(jù)分期決定下一步治療 1. 手術(shù)可達(dá)無瘤狀態(tài)者(包括Ⅳ期患者),應(yīng)行手術(shù)清除所有病灶,根據(jù)術(shù)后患者的危險(xiǎn)度決定輔助治療(詳見后敘)。 2. 若手術(shù)不能達(dá)到無瘤狀態(tài),則不宜行手術(shù),而應(yīng)給予全身治療。推薦的一、二線治療方案包括臨床試驗(yàn),達(dá)卡巴嗪(DTIC),替莫唑胺(TMZ),大劑量白介素2(IL-2),DTIC或TMZ為主的聯(lián)合化療或生物化療[包括順鉑+長春堿±IL-2,α干擾素(IFNα)],紫杉醇(或聯(lián)合順鉑或卡鉑),以及最佳支持治療。6 輔助治療 AJCC分期為ⅠA~ⅢA期的患者屬于術(shù)后輔助治療范疇。ⅠA~ⅠB期患者為低?；颊?95%~100%可手術(shù)治愈,無需術(shù)后輔助治療,以病因預(yù)防為主。ⅡA~ⅢA期患者為中高?；颊?25%左右存在復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn),一般傾向于行術(shù)后輔助治療,已有證據(jù)證實(shí)的是大劑量干擾素(IFNα-2b)。 小劑量和中等劑量干擾素 首項(xiàng)世界衛(wèi)生組織(WHO)多中心隨機(jī)研究結(jié)果顯示,小劑量和中等劑量干擾素未改善OS率(35%對(duì)37%)。此前一項(xiàng)法國黑色素瘤協(xié)作組(FCGM)研究發(fā)現(xiàn),中位隨訪5年后,輔助小劑量干擾素治療可延長無復(fù)發(fā)生存(RFS),并有延長OS的趨勢(shì);奧地利黑色素瘤協(xié)作組(AMMCG)的前瞻性研究也顯示,輔助干擾素治療可延長DFS。 但2004、2005年針對(duì)ⅡB 和Ⅲ期患者的兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均為陰性:英國癌癥研究組織AIM HIGH 研究顯示,小劑量干擾素未顯著改善RFS和OS;歐洲腫瘤研究與治療組織(EORTC)18952試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),中等劑量干擾素未能延長無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間和OS。大劑量干擾素(HDI) 已有三項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了HDI對(duì)ⅡB和Ⅲ期患者輔助治療的效果。ECOG 1684試驗(yàn)中位隨訪6.9年時(shí),HDI顯著延長RFS和OS,但隨訪至12.6年時(shí),HDI組OS與對(duì)照組無顯著差異(P=0.18),而RFS仍高于對(duì)照組。在ECOG 1690試驗(yàn)中,相對(duì)于小劑量IFN組和對(duì)照組,HDI組RFS顯著延長,而OS無顯著改善。ECOG 1694試驗(yàn)比較了HDI和試驗(yàn)性GMK疫苗,隨訪2年發(fā)現(xiàn),HDI組RFS率和 OS 率均顯著較高。對(duì)這3項(xiàng)試驗(yàn)薈萃分析發(fā)現(xiàn),輔助HDI可延長高危患者的RFS,卻不延長OS,且HDI組發(fā)生了嚴(yán)重可逆或不可逆的不良反應(yīng),影響了患者生活質(zhì)量。 美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)2007年會(huì)報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)顯示,大劑量IFNα-2b治療4周效果與治療1年相當(dāng),這一結(jié)果不僅改寫了MM輔助治療模式,而且使患者顯著獲益。戈加斯(Gogas)等發(fā)現(xiàn),HDI治療后產(chǎn)生自身抗體或臨床有自身免疫表現(xiàn)的患者有生存(RFS和OS)獲益。維爾馬(Verma)等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析發(fā)現(xiàn),盡管HDI可改善高?；颊叩腄FS,但在中高危患者輔助治療中的地位仍不確定。因此,對(duì)Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否使用輔助性大劑量IFNα-2b,須根據(jù)患者情況而定,并須向患者說明可能的益處和副作用。極高?；颊叩妮o助治療模式仍在嘗試中,如CVD方案(順鉑+長春堿+達(dá)卡巴嗪)聯(lián)合IFN,多肽疫苗聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和4周大劑量IFNα-2b等。 目前推薦中高?；颊咝g(shù)后至少給予1個(gè)月的大劑量IFNα-2b治療,劑量應(yīng)達(dá)到1500萬IU/(m2·d),副作用基本可控制(國外已獲得1類證據(jù))。中國患者使用大劑量IFNα-2b推薦 300萬-600萬-900萬U劑量爬坡,常規(guī)每天劑量1800萬~2200萬U,每周5天,共4周,之后改為900萬U,每周3次,共11個(gè)月。 參照北京大學(xué)臨床腫瘤醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn),患者耐受性良好。一周內(nèi)白細(xì)胞下降較多見,但停藥后可較快恢復(fù),血小板降低少見。 7 手術(shù)治療 手術(shù)對(duì)惡性黑色素瘤(MM)的治療意義重大,不管是早期、局部進(jìn)展期還是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MM患者,若手術(shù)有可能完全切除所有病灶,均應(yīng)盡量手術(shù)。 (一)Ⅰ期和Ⅱ期 應(yīng)根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍。如曾接受腫瘤活檢或邊緣切除術(shù)者應(yīng)予擴(kuò)大切除,并考慮前哨淋巴結(jié)活檢。 對(duì)于特殊部位(如顏面部、足跟和足趾等)的MM,應(yīng)在按要求擴(kuò)大切除腫瘤的前提下,考慮美容及功能方面的需求。在擴(kuò)大切除范圍充分的前提下,手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量避免植皮,切除病灶后游離附近皮膚形成皮瓣,旋轉(zhuǎn)皮膚及皮下脂肪至傷口處,縫合皮膚。 (二)Ⅲ期 原發(fā)病灶擴(kuò)大切除同時(shí)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。Ⅲ期中的移行轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚、皮下及軟組織內(nèi)腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移,手術(shù)難以切除干凈,推薦采用隔離肢體灌注(ILP)或隔離肢體分離(ILI)。ILP需借助外科手段實(shí)現(xiàn),操作和設(shè)備復(fù)雜,重復(fù)性差,近年有被ILI取代的趨勢(shì)。 ILI實(shí)質(zhì)是一種低流量ILP,無氧合過程(乏氧),通過介入動(dòng)靜脈插管來建立化療通路輸注美法侖,設(shè)備要求簡單,且有效率不低于ILP,故近年來得到廣泛應(yīng)用。 (三)Ⅳ期 大量回顧性和一些前瞻性研究均已證實(shí),在轉(zhuǎn)移性MM患者中,對(duì)原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶行完全手術(shù)切除,可獲得優(yōu)于預(yù)期的生存率。 SWOG 9430研究分析了77例Ⅳ期MM患者,發(fā)現(xiàn)病灶完全切除者的中位生存期為21個(gè)月,5年生存率為15%;而全身治療者平均生存期僅為6~8個(gè)月,5年生存率低于5%。 美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)2008年會(huì)上報(bào)告了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后分析結(jié)果,再次證實(shí)手術(shù)完全切除的肝轉(zhuǎn)移患者可獲得顯著生存益處,這是繼西南腫瘤研究組(SWOG) 9430研究后的一項(xiàng)較大規(guī)模的預(yù)后分析研究。該研究回顧性分析了1991年至今的900余例肝轉(zhuǎn)移患者,其中54例接受了手術(shù),接受手術(shù)者與未接受手術(shù)者的中位總生存(OS)期分別為26個(gè)月和7個(gè)月,5年OS率分別為33%和5%(P36個(gè)月者、肺轉(zhuǎn)移灶≤2個(gè)者、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者生存期更長。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者,淺表孤立性轉(zhuǎn)移灶可考慮手術(shù)切除。一般狀態(tài)良好[腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)RPA分級(jí)為1級(jí)、卡氏體能狀態(tài)評(píng)分(KPS)>70分、原發(fā)灶已控制、無顱外其他部位轉(zhuǎn)移、年齡3個(gè)的患者,5年生存率顯著低于受累個(gè)數(shù)為1~3個(gè)者(23%對(duì)39%)。 1997年一項(xiàng)澳大利亞研究回顧性分析了143例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助放療患者的OS率和局部控制率,放療劑量為33 Gy/6 f/3 w,結(jié)果顯示,放療組與非放療組的局部復(fù)發(fā)率分別為6.5%和18.7%(P=0.055),兩組的OS無顯著差異。 對(duì)于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者,推薦首選立體定向放療(伽瑪?shù)?和手術(shù)。全腦放療效果不佳,劑量通常為30 Gy/10 f/2 w,患者中位生存期僅為3.6~4.8個(gè)月;立體定向放療(X刀或伽瑪?shù)?的局部控制率較高,患者生存期較長。若患者病灶數(shù)為1~3個(gè)(一般不超過5個(gè),除少數(shù)研究報(bào)道外),多考慮立體定向放療;若病灶數(shù)為5個(gè)以上,可考慮全腦放療聯(lián)合立體定向放療。伴有顱外轉(zhuǎn)移的患者接受立體定向放療后可進(jìn)行化療和(或)免疫治療。9 全身治療 晚期MM患者預(yù)后較差,尚無有效的治療手段,一般以個(gè)體化的綜合治療為原則。 據(jù)統(tǒng)計(jì),M1a患者的中位生存期為15個(gè)月,M1b患者為8個(gè)月,肝、腦轉(zhuǎn)移患者為4個(gè)月,骨轉(zhuǎn)移患者為6個(gè)月。晚期患者總體中位生存期為7.5個(gè)月,2年生存率為15%,5年生存率約為5%。 (一)化療 MM敏感的化療藥物有達(dá)卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺(TMZ)、鉑類、長春堿、紫杉醇、福莫司汀等,這些藥物的單藥客觀有效率(ORR)均低于20%。其中,DTIC占主導(dǎo)地位,但Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究顯示, DTIC單藥的有效率為7.5%~12.2%,治療者的中位生存期僅為5~6個(gè)月。新的化療藥物如替莫唑胺和福莫司汀雖然在療效上并不顯著優(yōu)于DTIC,但這兩種新藥均可透過血腦屏障,對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶有治療和預(yù)防作用,因此在歐洲和北美多個(gè)國家被推薦用于MM的一線治療。 基于單藥化療的有效率有限,有人提出聯(lián)合化療方案,如以往多見的CVD方案和Dartmouth(順鉑+卡莫斯汀+DTIC+他莫昔芬)方案,及近年提出的PC方案等。雖然有多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示,聯(lián)合方案可改善治療有效率甚至改善患者生存,但多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)卻顯示,與DTIC單藥相比,這些方案“增毒不增效”,更無生存優(yōu)勢(shì) 9 全身治療(二)生物化療 生物化療指化療聯(lián)合白介素 2(IL-2)和(或)干擾素(IFN)治療。文獻(xiàn)報(bào)道中,生物化療治療惡性黑色素瘤(MM)的有效率為20%~40%,高于常規(guī)化療,但并未產(chǎn)生生存益處。綜合分析1997-2001年間的5項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),生物化療的治療有效率為20%~48%,高于單純化療,但疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期(OS)均無獲益。 2007年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上,艾夫斯(Ives)報(bào)告了針對(duì)18項(xiàng)臨床研究(2500例患者)的薈萃分析結(jié)果,其中11項(xiàng)研究為化療+IFN的對(duì)照研究,8項(xiàng)為化療+IL-2+IFN的對(duì)照研究。結(jié)果顯示,生物化療組的完全緩解(CR)率、部分緩解(PR)率和客觀有效率(ORR)均顯著高于單純化療組,但OS與化療組無顯著差異,該結(jié)論與既往報(bào)道一致。 針對(duì)新的生物化療方案[例如替莫唑胺(TMZ)+IFN] 的多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究,共納入271例晚期MM患者,聯(lián)合組給予TMZ 200 mg/m2,d1~5,Q28 d,IFN-α 5 MU/m2,d1、3、5,Qw;單藥組給予TMZ 200 mg/(m2·d),d1~5,Q28 d。結(jié)果顯示,聯(lián)合組的治療有效率顯著高于單藥組(24.1% 對(duì)13.4%,P=0.036),中位OS無顯著差異(9.7個(gè)月對(duì)8.4個(gè)月,P=0.16)。(三)免疫治療1. 不推薦IFN-α單藥治療Ⅳ期MM IFN-α單藥治療MM,雖然已經(jīng)評(píng)價(jià)過其治療價(jià)值,但評(píng)價(jià)時(shí)主要依據(jù)一些較早的臨床試驗(yàn),與較近的研究相比,評(píng)價(jià)方法及結(jié)果確認(rèn)均缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。 關(guān)于IFN-α聯(lián)合一種或多種化療藥物的早期研究表明,聯(lián)合用藥效果優(yōu)于IFN-α單藥治療,但隨后的隨機(jī)試驗(yàn)卻未能證實(shí)這種優(yōu)勢(shì)。 因此,除了可能將其應(yīng)用于含IL-2的生物化療,IFN-α通常不推薦作為進(jìn)展期MM的單藥或與化療聯(lián)合治療。 隨著對(duì)MM的生物學(xué)、免疫學(xué)及腫瘤微環(huán)境了解的不斷加深,IFN-α治療的劑量及時(shí)機(jī)可能出現(xiàn)新的調(diào)整,從而使其應(yīng)用更加合理。 含IFN-α聯(lián)合治療方案中最有價(jià)值的,可能是與其他免疫治療(如多肽疫苗等)聯(lián)合按合理次序用于輔助治療。2. 大劑量IL-2仍是Ⅳ期MM較佳治療選擇之一 多數(shù)公開發(fā)表的有關(guān)大劑量IL-2的臨床試驗(yàn)(IL-2劑量為60萬~72萬 IU/kg,靜脈給藥,每8小時(shí)1次,共14次,休息9天后重復(fù))均報(bào)告,大劑量IL-2在治療期間具有較大的毒副作用,需住院治療。治療ORR可達(dá)20%,有效患者中約半數(shù)可持續(xù)完全緩解最長達(dá)5年。 雖然大劑量IL-2治療得到的持續(xù)CR率高于其他單藥或聯(lián)合方案,但目前最重要的是如何在大劑量IL-2治療開始前,預(yù)測(cè)出哪些患者可能從治療中獲益。 由于臨床試驗(yàn)未能證實(shí)小劑量IL-2治療可使MM患者獲益,因此,小劑量IL-2不適宜被推薦用于Ⅳ期MM的治療。3. 樹突狀細(xì)胞( DC)疫苗可嘗試使用 DC疫苗可將黑色素瘤抗原呈遞給初始型T細(xì)胞,從而激活患者的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)回顧了1999-2005年入組的70例接受連續(xù)DC疫苗治療的晚期MM患者的生存資料。結(jié)果顯示,DC疫苗安全性良好,隨訪至2006年12月,所有患者中位OS為46個(gè)月, 15例生存者中,5例CR,2例PR,8例帶瘤生存。 迪爾曼(Dillman)等報(bào)告的研究中,55例晚期MM患者平均接受7.4次DC疫苗治療,其中53例患者可評(píng)價(jià),中位隨訪30個(gè)月時(shí),中位無進(jìn)展生存期(PFS)為7.1個(gè)月,其中24例患者疾病仍未進(jìn)展,OS未達(dá),20例患者生存2.5~5.0年不等。 邦舍羅(Banchereau)等于1999-2000年用腫瘤多肽負(fù)載的DC疫苗治療了18例Ⅳ期MM患者,長期生存分析發(fā)現(xiàn),DC疫苗治療顯著延長了患者的中位OS。2005年2月,美國FDA批準(zhǔn)DC疫苗DC-MelVac疫苗用于Ⅳ期MM的治療。(四)靶向治療 對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入,為我們提供了從分子水平對(duì)這些信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行干預(yù)的可能。 黑色素瘤細(xì)胞存在B-raf,N-ras和C-Kit等基因變異,針對(duì)這些基因表達(dá)產(chǎn)物的單抗、反義核苷酸和多靶點(diǎn)激酶抑制劑等已開始應(yīng)用于臨床。 早期研究結(jié)果顯示,對(duì)于晚期MM,分子靶向藥物單藥治療效果不理想,聯(lián)合化療可提高療效。索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、伊馬替尼、抗CTLA-4單抗、抗Bcl-2單抗等藥物已進(jìn)入臨床實(shí)踐階段;在PFS等生存數(shù)據(jù)方面已取得陽性結(jié)果的有索拉非尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪(DTIC)的Ⅱ期臨床研究,在有效率方面取得陽性結(jié)果的有抗Bcl-2單抗聯(lián)合DTIC的Ⅲ期臨床研究。 國外報(bào)道中,C-kit基因變異發(fā)生率在肢端雀斑樣和黏膜黑色素瘤中為30%~40%,目前已有多項(xiàng)伊馬替尼治療C-kit基因突變MM患者獲得顯著療效的報(bào)道。 國內(nèi)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),DTIC聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素或聯(lián)合索拉非尼一線治療晚期MM,均可使部分患者獲益,但仍需等待最終結(jié)果才能寫入本共識(shí)推薦。 晚期MM的治療,已到了化療地位需要變革的時(shí)代,但DTIC治療仍然是金標(biāo)準(zhǔn),靶向治療是未來研究的主要方向。 目前,晚期MM的治療應(yīng)以多學(xué)科綜合治療為主,個(gè)體化治療是未來的發(fā)展趨勢(shì)。10 隨訪 0期和原位癌患者 推薦(至少)每年行皮膚檢查,根據(jù)患者危險(xiǎn)因素(如皮膚類型、家族史、有無痣發(fā)育不良、非黑色素瘤皮膚腫瘤病史等)決定檢查頻率。 ⅠA期患者 應(yīng)根據(jù)臨床情況每3~12個(gè)月詢問病史并查體(重點(diǎn)檢查區(qū)域淋巴結(jié)和皮膚),根據(jù)患者危險(xiǎn)因素(至少)每年行皮膚檢查,教育患者何時(shí)并如何檢查皮膚和淋巴結(jié)(每月)。 ⅠB~Ⅲ期患者 前3年每3~6個(gè)月、后2年每4~12個(gè)月、以后至少每年1次詢問病史并查體(重點(diǎn)檢查區(qū)域淋巴結(jié)和皮膚)。根據(jù)患者危險(xiǎn)因素(至少)每年行皮膚檢查,教育患者何時(shí)并如何檢查皮膚和淋巴結(jié)(每月)。ⅡA~Ⅲ期患者推薦每4~6個(gè)月復(fù)查1次胸腹部CT、淺表淋巴結(jié)B超、乳酸脫氫酶(LDH)、肝功和血常規(guī),每12個(gè)月復(fù)查1次腦部CT(或MRI)及骨掃描。 Ⅳ期無病生存患者 無論何種類型,隨訪原則皆與Ⅲ期相似。2009年11月16日16634
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