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2020年04月16日
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王俊偉主任醫(yī)師 河南科大二附院 皮膚病醫(yī)院 原創(chuàng) 夢秋雪 大多數(shù)人身上都有很多痣，他們形狀和大小不一，通常是無害的，但偶爾也可能是一種嚴重疾病——黑色素瘤的征兆。 而黑色素瘤恰恰是最致命的皮膚癌。 有數(shù)據(jù)顯示，惡性黑色素瘤的發(fā)病率僅僅占皮膚惡性腫瘤的5%左右，卻構(gòu)成皮膚癌死亡率的75%。 在我國，黑色素瘤的發(fā)病率每6到10年增加一倍，而60%的黑色素瘤源于色素痣的癌變。 不同的痣，癌變幾率大不同！ 如果身上有痣，先別著急“對號入座”，不同的痣，癌變的幾率差異還是很大的： 1. 皮內(nèi)痣 皮內(nèi)痣常高出皮膚表面，圓頂或乳頭樣外觀或是有蒂的皮疹，表面光滑，可長汗毛，很少有惡變。 2. 交界痣 交界痣多位于手、腳等部位，不高出皮面，顏色比較深。如果局部受到外界刺激（比如激光等），發(fā)生創(chuàng)傷/灼傷或感染，就比較容易發(fā)生惡變。 3. 混合痣 皮內(nèi)痣與交界痣會同時存在，略高出皮面，應(yīng)高度警惕惡變?yōu)楹谏亓觥? 美國癌癥協(xié)會通常利用ABCDE法則從皮膚表面診斷黑色素瘤，來區(qū)分普通痣： A：皮損不對稱；色素斑的一半與另一半看起來不對稱； B：邊緣不規(guī)則；不像正常痣那么光滑，邊緣不整； C：顏色不均勻；表現(xiàn)為顏色不單一，混合色； D：直徑5毫米以上；直徑大于1厘米最好做活檢評估； E：隆起：早期黑色素瘤，瘤體會有輕微隆起。 另外還要注意痣的變化，身上有痣，如果發(fā)現(xiàn)它無故變大 ，邊緣不清， 顏色或形狀發(fā)生改變，表面隆起，色素痣出現(xiàn)瘙癢、疼痛、破潰、出血，指甲開裂或是周圍出現(xiàn)新的黑點，都可能是黑色素瘤的警告信號！ 痣如何就變成了黑色素瘤？！ 所有的痣，都是由黑色素細胞組成的。黑色素細胞，通過產(chǎn)生黑色素，來保護皮膚細胞免受紫外線的傷害。 隨著時間的推移，黑色素細胞進化到不太可能死于紫外線損傷，它們發(fā)生突變、生長、聚集，形成痣。 幾乎所有的痣都有一種突變基因——BRAF基因，基因的額外突變，由紫外線或進一步損害等危險因素造成。 這些危險因素，導(dǎo)致黑色素細胞不受控制地生長，出現(xiàn)癌前病變，形成黑色素瘤。 黑色素瘤的6種危險因素 年齡越大越被黑色素瘤偏愛。 我國黑色素瘤發(fā)病率從25歲開始緩慢上升，死亡率從35歲開始上升，而從50歲開始，發(fā)病率和死亡率都加速上升。 目前認為它的危險因素主要有以下幾點： 1. 紫外線照射 紫外線是黑色素瘤最突出的風險因素，UVA和UVB兩個波段均有可能對人體造成傷害，過度暴露則增加得黑色素瘤的幾率。 如美國夏威夷地區(qū)，紫外線輻射暴露值最高，當?shù)啬行院团院谏亓霭l(fā)病率也達到最高水平。 建議大家外出時做好防曬措施，如常年使用防曬霜，選擇高防曬指數(shù)的產(chǎn)品，早上10點到下午4點之間盡量避免日曬等。 2. 多痣、家族病史 據(jù)美國國家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，身體上超過50個痣的人患黑色素瘤的風險增加。Meta分析結(jié)果則顯示，有家庭成員患過黑色素瘤的，是黑色素瘤的高危人群。 3. 膚色 據(jù)調(diào)查，白種人患黑色素瘤的風險是黑種人的30倍，淺膚色（包括具有金黃色等淺色頭發(fā)）是黑色素瘤的風險因素之一。 4. 對色素痣的不恰當處理 肢端皮膚有色素痣、慢性炎癥，人為不恰當?shù)奶幚?，比如鹽腌、切割、針挑、反復(fù)刮、擠、摳，點痣等，或受到其他創(chuàng)傷，均有可能使其惡變。 5. 環(huán)境污染或不良生活習(xí)慣 非編碼小RNA（Mir-21）的過度表達是惡性黑色素瘤腫瘤細胞的分子特性，而它與環(huán)境或生活習(xí)慣相關(guān)。 有害化學(xué)物質(zhì)、污染環(huán)境，吸煙、高脂高糖、肥胖、久坐不動等生活方式，都可能導(dǎo)致Mir-21過度表達。 6. 帕金森病 學(xué)者Lauren A. Dalvin在醫(yī)學(xué)期刊《Mayo Clinic Proceedings》（梅奧診所學(xué)報）發(fā)表研究證明，帕金森病人患黑色素瘤風險增加3.8倍。 因此，如果患者有帕金森病，也應(yīng)該注意黑色素瘤篩查。 如何發(fā)現(xiàn)黑色素瘤？ 亞洲人原發(fā)于肢端的黑色素瘤約占50%，多見于足底、足趾、手指末端及甲下等部位；原發(fā)于黏膜的黑色素瘤占20%到30%，多見于直腸、肛門、外陰、眼、口鼻咽等部位。 幸運的是，大部分早期黑色素瘤可以被手術(shù)治愈，所以早期發(fā)現(xiàn)很關(guān)鍵，如果有上述高危因素，建議定期篩查。 一般指（趾）甲、手（腳）掌、腋窩、皮帶反復(fù)擠壓摩擦區(qū)域，較大、較深的痣，建議盡早手術(shù)切除；位于其余部位的，若直徑大于 6 mm，需提高警惕；對于遷延不愈的肢端傷口，更應(yīng)注意。 PET/CT作為一項集PET與CT于一體的成像模式，目前已被廣泛地應(yīng)用于黑色素瘤的診斷、分期及療效的評估。 而當高度懷疑是黑色素瘤時，則一定要做皮膚組織病理活檢，這是診斷黑色素瘤的金標準。2020年02月29日1978
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付來華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 骨科 惡性黑色素瘤（malignant melanoma）是由皮膚和其他器官黑素細胞產(chǎn)生的腫瘤，黑色素瘤細胞來源于神經(jīng)外胚葉組織的神經(jīng)嵴。 流行病學(xué)：皮膚黑素瘤表現(xiàn)為色素性皮損在數(shù)月或數(shù)十年中發(fā)生明顯改變。惡性黑色素瘤占全部惡性腫瘤的1%-3%，在我國的發(fā)病率較低，歐美國家白種人群的發(fā)病率較高為10-15/10萬，各國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，近十年來該病有明顯增加趨勢，白種人為著，尤其以美國西南部地區(qū)、澳大利亞昆士蘭地區(qū)為惡性黑色素瘤的高發(fā)地帶。美國在1988年公布的數(shù)據(jù)顯示，惡性黑色素瘤（以下簡稱黑色素瘤）新發(fā)病例達到約27000人，死亡6000人，五年間的患病人數(shù)增加明顯，達到年增加5%-10%，成為該地區(qū)發(fā)病率上升僅次于肺癌的惡性腫瘤。而在全球的多個學(xué)會的數(shù)據(jù)顯示，每年新診斷為黑色素瘤的患者遍及世界各地并以發(fā)病率每年3%～8%的比例增多。黑色素瘤正成為皮膚的首位致死性疾病。 黑色素瘤的發(fā)病機制還不清楚。在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發(fā)生與環(huán)境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關(guān)。一些研究資料提示，其發(fā)生與下列因素有關(guān)： I．痣細胞痣惡變 皮膚黑色素瘤的細胞來源于皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細胞而非所謂交界型痣細胞。據(jù)統(tǒng)計，發(fā)生于軀干或四肢（掌、跖除外）的黑色素瘤皮膚黑色素瘤的細胞來源于皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細胞而非所謂交界型痣細胞。據(jù)統(tǒng)計，發(fā)生于軀干或四肢（掌、跖除外）的黑色素瘤為35%～50%，與原先皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細胞有關(guān)。原發(fā)性皮膚黑色素瘤可起源于表皮中原有的黑素細胞和某些原已存在的先天性（常為大的，如先天性巨痣）和后天性皮內(nèi)型痣細胞痣。但約1/3 MM患者無痣細胞痣史，如Clark（1969）曾在組織學(xué)上觀察兩組病例（各為209例和60例），分別僅有20例（9.6%）和5例（8.3%）與痣細胞痣有關(guān)。再者，黑色素瘤發(fā)生面和頭皮等曝光部位，這不是痣細胞的好發(fā)部位。但任何痣包括色素性皮損，當突然發(fā)生增長加速，色素增深或變淺，周圍出現(xiàn)不規(guī)則的色素暈，或色素脫失暈，發(fā)癢、刺痛、表面出現(xiàn)鱗屑、分泌、結(jié)痂、破潰、出血、脫毛，近旁出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，或出現(xiàn)不明原因的區(qū)域淋巴結(jié)增大時，都應(yīng)考慮是開始惡變的指征，需要嚴加注意[14]。 II．紫外線輻射反復(fù)照射 290～320nm波長的紫外線在引起皮膚致癌性改變中發(fā)揮一定作用，同樣在黑色素瘤的發(fā)病中也有重要的影響。長期照射不僅可導(dǎo)致黑素細胞數(shù)量的增加，且可引起其質(zhì)的變化。黑色素瘤的發(fā)病率與陽光特別是紫外線的照射有關(guān)。據(jù)以色列統(tǒng)計，農(nóng)業(yè)工人黑色素瘤的發(fā)病率（每年15.4/10萬）較城市（每年1.7/10萬）高；海岸地區(qū)（每年3.5/10萬）較山區(qū)（每年2.0/10萬）高[4]。 III．種族 白種人比有色人種的黑色素瘤發(fā)病率高。美國白種人的發(fā)病率每年可高達42/10萬，而黑種人每年僅為0.8/10萬[1.2]。 IV．遺傳患者家族成員中易患本病。 Anderson（1971）報道22個家族中有74例患者。也有報道同卵雙生患者。家族性患者的發(fā)病年齡較一般早10年左右。某些遺傳性皮膚病如著色性干皮病患者50%可發(fā)生本病[15]。 V．外傷與刺激 本病常發(fā)生于頭皮、手掌、足底等經(jīng)常遭受摩擦部位，不少年輕女性患者常有多年前“點痣”史。有人統(tǒng)計10%～60%患者有外傷史本病常發(fā)生于頭皮、手掌、足底等經(jīng)常遭受摩擦部位，不少年輕女性患者常有多年前“點痣”史。有人統(tǒng)計10%～60%患者有外傷史，包括壓傷、刺傷、鈍器傷、拔甲、燒傷或X線照射等。 VI．病毒感染 有人在田鼠和人的MM細胞中發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒。 VII．免疫反應(yīng) 本病多見于老年人，隨年齡增長而發(fā)病率增加。另外，可有自行消退現(xiàn)象，說明本病的發(fā)生與患者機體免疫反應(yīng)有一定關(guān)系。2019年11月22日2526
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遠健副主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 整形美容外科 身上突然出現(xiàn)了很多的小黑斑？那就千萬不要忽視它，也許它就是黑色素瘤。由于黑色素瘤剛開始時和痣一樣，都是一個小小的黑色，所以通常會人們忽視，以為就是痣或者普通小黑斑。如果你有這種心理就不好了。那么接下來就一起來認識一下它吧！ 黑色素瘤的定義黑色素瘤一般指惡性黑色素瘤（malignantmelanoma，MM）是皮膚惡性黑色素瘤的一種，與皮膚鱗狀細胞癌及皮膚基底細胞癌共同組成最常見的皮膚三大惡性腫瘤。黑色素瘤多由黑色素細胞所形成的痣或黑色素斑發(fā)生惡變而來。黑色素瘤已成為近年來所有惡性腫瘤中發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，年增長率3%-5%。并且，惡性黑色素瘤一旦進入快速生長期，則患者預(yù)后極差、病死率較高。 引發(fā)黑色素瘤的因素1、種族遺傳因素 美國白種人皮膚惡黑的發(fā)病率比黑人高，日本人的惡黑低于白種人，而澳大利亞人，尤其來自英國的凱爾特(celt)族人的惡黑發(fā)病率最高。人類患惡黑的病人中1%～6%有家族史多發(fā)性惡黑著有家族史的比例可高達阿44%，屬于常染色體顯性遺傳。有67%的惡黑是在原有黑痣上發(fā)展的，家族性惡黑有日漸增多之勢。流行病學(xué)資料亦顯示白種人皮膚惡黑發(fā)病率明顯高于有色人種。 2、創(chuàng)傷及慢性刺激因素 創(chuàng)傷、慢性刺激因素是誘發(fā)色素性皮損惡變的原因之一，如瘢痕癌的發(fā)生與慢性刺激和創(chuàng)傷的關(guān)系早已為人所知。用腐蝕、電燒灼等不徹底的刺激手段治療良性痣而引起突然播散導(dǎo)致死亡的病例也有報道。至于創(chuàng)傷與惡黑的發(fā)生關(guān)系尚難完全肯定。 3、愛美之心作怪 許多人為了追求皮膚的潔嫩而大量使用化學(xué)類化妝品，造成化學(xué)性皮膚污染，甚至有人用化學(xué)腐蝕劑去除掉皮膚上的黑痣，結(jié)果適得其反，刺激了黑素細胞的過度增殖。 4、免疫缺陷 隨著生活水平的提高，中國人壽命明顯延長。伴隨年齡的增長，人體免疫功能逐漸衰退。研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能低下是黑色素瘤發(fā)生的重要原因之一，所以臨床上老年人黑色素瘤的發(fā)病率很高。 5、紫外線照射 黑色素瘤的確切病因不清楚，有人認為紫外線照射與其發(fā)生有關(guān)。白人發(fā)病率高于黑人，其原因與白人的黑色素細胞易受紫外線傷害而惡變有關(guān)。 6、內(nèi)分泌 近年來發(fā)現(xiàn)惡性黑色素瘤細胞內(nèi)有雌激素受體蛋白。內(nèi)分泌因素對惡性黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定的影響，約有12%的惡性黑色素瘤患者雌激素受體呈陽性反應(yīng)。 如何分辨黑色素瘤1、顏色變化，早期黑色素瘤伴有黑色素沉著，多數(shù)惡性腫瘤有棕、紅、黑、白、藍幾種顏色混合在一起，有色素痣的部位色素增多，黑色逐漸加深，只有皮痣出現(xiàn)顏色變化或是顏色加深，需要我們提高警惕。 2、黑色素瘤患者會感覺異常局部常有發(fā)癢、灼痛或壓痛。當發(fā)生上述變化時，強烈提示有惡性黑色素瘤之嫌，可以說皮膚痣一旦出現(xiàn)任何變化均應(yīng)行切除活檢術(shù)，以除去惡性黑色素瘤，毫不為過。這些黑色素瘤的早期癥狀是比較常見的。 3、黑色素腫瘤表面不光滑，摸起來感覺很粗糙，形狀呈現(xiàn)鱗性或片狀，開始出現(xiàn)脫屑現(xiàn)象。嚴重者還有患者黑色素瘤部位出現(xiàn)滲液或滲血的現(xiàn)象，病灶逐漸顯現(xiàn)出來，高于皮膚表面。而痣的表面光滑，而且它的形狀一般都是比較圓形的，不會出現(xiàn)齒狀。 通常歸納為ABCDE法則： A（Asymmetry）：不對稱法則，良性色素痣通常是對稱的，而黑色素瘤病變的形狀通常不對稱； B(Border)：邊界法則，有惡變的色素痣通常邊界模糊且不規(guī)則； C(Color)：顏色法則，如果痣的顏色分布不均勻，需要提高警惕； D（Diameter）：直徑法則，發(fā)生惡變的色素痣直徑通常比較大，一般大于6毫米； E（Evolution）：進展法則，也就是痣在短時間內(nèi)有比較大的變化提示惡變的可能。 總結(jié)：防范之心不可無，如果你發(fā)現(xiàn)你的身上有類似的黑點，千萬不要一心以為它就是普通的痣，有時候去做了身體檢查也是很簡單的事啊！所以為了自己的健康不要隨意忽視哦！2019年02月20日6585
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王大見主任醫(yī)師 濟南市皮膚病防治院 皮膚科 很多朋友都看過電影《非誠勿擾2》，當中孫紅雷飾演的香山得了“不治之癥”惡性黑色素瘤，相信許多觀眾和電影中葛優(yōu)飾演的角色一樣，從來沒聽說過黑色素瘤。李香山說過一句話“有黑痣趕緊點”，想必大家都記憶猶新。這部電影不僅火了“見與不見”這首詩，更火了一個大家都知之甚少的疾病——黑色素瘤，但是有關(guān)黑色素瘤的大部分描述，從醫(yī)學(xué)上講其實是不正確的，有可能誤導(dǎo)觀眾。李香山也正是因為這個“不治之癥”放棄治療最終選擇了跳海自殺而結(jié)束自己的生命遺憾的離開人世。看完這個電影之后很多觀眾內(nèi)心感到一陣惶恐，“有黑痣趕緊點”這句臺詞引起了不少有痣人士關(guān)注，他們都擔心自己的黑痣是否會發(fā)生癌變，去醫(yī)院要求祛痣的人數(shù)急劇上升。那一年，濟南市皮膚病防治院醫(yī)務(wù)科王大見主任的皮膚外科門診擠滿了祛痣的患者2016年08月24日0
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徐偉晶主治醫(yī)師 濟南市槐蔭人民醫(yī)院 肛腸科 一 定義 惡性黑色素瘤亦稱黑色素癌，是起源于表皮黑色素細胞或色素痣的惡性腫瘤。本病可見于任何年齡，較多見于中年和老年，女性稍多于男性。惡性黑色素瘤是一種少見的惡性腫瘤，世界備地的發(fā)病率每年均低于1～2／10萬人口，但澳大利亞的昆士蘭邦年發(fā)病率達16／10萬人口。黑種人和亞洲人很少患此病。我圖上海地區(qū)有資料統(tǒng)計為0.41／10萬人口。過去認為本病是惡性程度高、轉(zhuǎn)移快的腫瘤，近年來發(fā)現(xiàn)其惡性程度并不象過去所認為的那么高，雀斑樣痣黑色素瘤5年存活率高達80％～90％。結(jié)節(jié)型黑色素瘤在轉(zhuǎn)移前接受過治療的患者，5年存活率約50％～60％。 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對惡性黑色素瘤的認識追溯到2000多年前的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》，特別是晉末醫(yī)家劉涓子所著的《劉涓子鬼遺方》及隋朝醫(yī)家巢元方所著的《諸病源候論》中都詳盡地記載了“脫疽”“黑子”的臨床表現(xiàn)，與惡性黑色素瘤類似。明代醫(yī)家所撰的《外科正宗》記載了對本病內(nèi)外相結(jié)合的治療方法。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對惡性黑色素瘤的治療積累了豐富的經(jīng)驗，且療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少；在減輕痛苦，延長生存期，提高生命質(zhì)量方面有較大的優(yōu)勢。惡性黑色素瘤在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中稱謂不一。在中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，歸屬于中醫(yī)學(xué)所說的“黑子”“黑疔”“脫疽”“歷疽”等范疇。 二.中醫(yī)病因病機 中醫(yī)學(xué)對黑色素瘤的認識淵遠流長，自公元前2世紀成書的《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載本病以后，歷代醫(yī)家從不同的側(cè)面對本病的認識和治法作了許多探索，形成了一套完整的辨治體系。綜合諸醫(yī)家的論述，認為本病的發(fā)生與機體內(nèi)外多種致病因素有關(guān)。一是熱毒：情志不暢，肝氣郁結(jié)，久而化火，肝膽火毒循經(jīng)而發(fā)；二是濕濁：飲酒食甘，脾失健運，濕濁內(nèi)生，發(fā)于肌膚；三是氣滯血瘀：肝失疏泄，氣機不暢，氣行受阻，凝滯孫絡(luò)而成；四是正虛：先天稟賦不足，臟腑功能失調(diào)，或房勞過度，損傷腎之真陰真陽；五是外邪侵襲：風、熱、暑、濕、燥、火外邪侵襲肌膚久而毒積臟腑，真陰枯灼，終發(fā)惡瘡。三.臨床檢驗 對惡性黑色素瘤診斷的有效手段是活組織檢查，目前一般主張小病灶者全部切除并活檢，大病灶力爭全部切除，并作植皮術(shù)。如全部切除確有困難，可作部分切除。診斷一經(jīng)證實，則在活檢過的區(qū)域盡快作廣泛切除。有經(jīng)驗與有條件的實驗室可作冷凍切片，對快速診斷有幫助。診斷惡性黑色素瘤的條件通常有：1.瘤細胞的間變可異型性，主要是核增大而深染，細胞形態(tài)大小不一； 2.交界活性 表皮真皮交界處瘤細胞不典型增生，細胞分散不成巢，或巢與巢融合，表皮突之間的基底層有不典型黑色素細胞連續(xù)增生；3.不典型瘤細胞突破基底膜進入真皮；4.除Spitz痣外,所有的痣細胞瘤在真皮內(nèi)部都無核分裂相，如有，常為惡性黑色素瘤的征象；5.瘤細胞散布表皮全層；6.細胞不成熟，即從真皮層到深層瘤細胞無逐漸變小變長現(xiàn)象；7.間質(zhì)反應(yīng) 在皮內(nèi)痣的深層可見較多致密的網(wǎng)狀纖維包圍單個分散的痣細胞，而惡性病變的間質(zhì)反應(yīng)較輕；8.黑色素形成增加；9.真皮帶狀炎癥浸潤；10.表面潰瘍形成。在以上各項診斷條件中，1～5項更為重要，而后5項可作為參考條件。四.臨床表現(xiàn)及實驗室檢查（一）臨床表現(xiàn)1）可發(fā)生于身體任何部位，特別是足底、手掌、肛門周圍、外陰、腰及頭頸部。通常起初為棕色或黑色或藍黑色小點，呈浸潤性生長，且快，堅韌，無毛，大小不等，迅速破潰，沿淋巴管可見細線狀色素沉著，圍繞原發(fā)灶出現(xiàn)多發(fā)性、隆起的衛(wèi)星結(jié)節(jié)。 2）晚期腫瘤向深部浸潤，并可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等癥狀。 中醫(yī)學(xué)認為黑色素痣自初生長，好發(fā)于面部、四肢，為黑褐色斑點，可高于皮膚，無不適感，隨著年齡增長而長大，婦女孕期褐斑增多。西醫(yī)學(xué)認為色痣分雀斑、幼年痣、胎斑和藍痣，均屬色素細胞的良性改變，很少有惡性改變。交界痣可變?yōu)閻盒院谏亓觯灿性l(fā)便是惡性者。黑色素瘤來自黑色素細胞。頭面部、四肢多見。其他部位也有發(fā)生。從黑色素痣惡變到惡性黑色素瘤的病變過程大約從幾個月到數(shù)十年。局部黑色素痣長大，色素加深，隆起丘狀或結(jié)節(jié)狀，色調(diào)不勻，周圍出現(xiàn)炎性反應(yīng)或散在深黑色斑點，易結(jié)痂或破潰出血，均要考慮有惡變的可能性。摩察和損傷后惡性黑色素瘤可形成潰瘍，潰爛處可流出略帶黑色血性滲出物，四周皮下可有色素沉著，隨著病情的發(fā)展，周圍淋巴結(jié)可出現(xiàn)區(qū)域性腫大。個別病例可出現(xiàn)早期肺轉(zhuǎn)移或其他器官轉(zhuǎn)移。 皮膚惡性黑色素瘤的不同分型有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。 1．結(jié)節(jié)型此型臨床最為常見。其特征是腫瘤呈結(jié)節(jié)狀突出于皮膚表面，顏色較為一致，為黑褐色或灰紅色，亦有偶見無色的。腫塊表面多規(guī)則，或菜花狀，或息肉狀，或菌狀。表面常發(fā)生潰瘍。腫塊于短期內(nèi)常迅速增大，達數(shù)厘米不等。 2．蔓延型此型呈表淺濕疹樣外觀，多由原位黑色素瘤浸潤發(fā)展而來，腫瘤周圍皮膚具有濕疹樣變化。蔓延型濕疹樣惡性黑色素瘤的邊緣不規(guī)則，表面凹凸不平，呈灰黑色、灰白色、淡紅色等雜亂色。 3．雀斑型此型多由原位病變惡性雀斑發(fā)展而來。瘤塊附近表皮具有雀斑樣特征。其邊緣變極不規(guī)則，但表面卻呈扁平狀，顏色多呈不同程度之棕色，亦可與蔓延型相似。本型常于老年面部雀斑病變基礎(chǔ)上發(fā)生，不過我國較少見。 4.特殊型腫瘤位于真皮深部和皮下組織內(nèi)，呈小結(jié)節(jié)狀，境界清楚，但無包膜，呈現(xiàn)灰白色或灰藍色，質(zhì)硬，常伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（二）實驗室檢查1）病理活體組織檢查，切忌針吸、咬取、切取活檢，以防擴散。確診后應(yīng)于48小時內(nèi)作根治手術(shù)。2）惡性黑色素瘤的吸32P率較色痣高，故靜脈注射99P100～150μCi，即可鑒別。3）無色素性黑色素瘤常不易診斷，可做3，4羥苯胺酸DPa試驗，如呈陽性反應(yīng)，表示瘤細胞確實由黑色素母細胞而來。五、診斷及鑒別診斷（一）診斷1.凡有色素的結(jié)節(jié)，或色素結(jié)節(jié)呈潰瘍表現(xiàn)者，應(yīng)高度疑及本病之可能。2.對交界痣應(yīng)進行密切觀察，若黑痣在短期內(nèi)很快長大，色素明顯加深，并向四周擴散，或黑痣毛突然自行脫落，或黑痣有瘙癢感，或黑痣周圍出現(xiàn)顆粒狀衛(wèi)星結(jié)節(jié)，所屬區(qū)域淋巴結(jié)腫大等，均是診斷本病的重要表現(xiàn)。3.活檢病理檢查，鏡下則見上皮樣瘤細胞、梭形瘤細胞、黑色素成分混合構(gòu)成，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、形態(tài)多樣。4.Fontana染色可顯示黑色素瘤；電鏡下觀察可見黑色素小體；免疫酶標（S-100）觀察陽性。這些均可確診本病。（二）鑒別診斷 本病應(yīng)注意與良性交界瘤、幼年性黑色素及細胞性藍痣相鑒別，亦更應(yīng)注意與基底細胞癌相鑒別。還應(yīng)注意與硬化性血管瘤、老年痣、脂溢性角化病、甲床下陳舊血腫相鑒別。1.良性交界痣 鏡下所見為良性大痣細胞，并無異性細胞，僅在真皮內(nèi)生長，其炎性反應(yīng)不明顯。2.幼年性黑色素瘤 于小孩面部呈生長緩慢的圓形結(jié)節(jié)。鏡下見細胞呈多形性，有核分裂。瘤細胞不向表皮浸潤，且瘤體表面亦不形成潰瘍。 3.細胞性藍痣 好發(fā)于臀、尾骶、腰部，呈淡藍色結(jié)節(jié)，表面光滑而不規(guī)則。鏡下可見樹枝狀突的深黑色細胞、大棱形細胞，并集合成細胞島。有核分裂相或壞死區(qū)時，應(yīng)考慮到有惡變的可能。4.基底細胞癌 是上皮細胞的惡性腫瘤。由表皮的基底層向深部浸潤，癌巢周圍為一層柱狀或立方形細胞。癌細胞染色深，無一定排列。癌細胞內(nèi)可含黑色素。5.硬化性血管瘤 表皮過度角化，真皮乳狀增殖，擴張的毛細血管常被向下延伸的表皮突圍繞，貌似表皮內(nèi)血腫一樣。 6.老年痣 見于老年人體表呈疣狀的痣，表皮過度角化，粒層部分增厚或萎縮，棘層肥厚，基層完整，亦可有色素增加。真皮乳頭增殖，外觀呈乳頭瘤樣增生。7.脂溢性角化病 病灶亦呈乳頭瘤樣增生，表皮下界限清楚，角化不完全，粒層先增厚，后變薄甚或消失，增生的表皮細胞內(nèi)可有少量或較多的黑色素。8.甲床下血腫 多有相應(yīng)外傷史。鏡下為干枯的血細胞，可有上皮成纖維細胞增生。2010年02月23日16755
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鄒先彪主任醫(yī)師 深圳大學(xué)附屬華南醫(yī)院 皮膚性病與醫(yī)學(xué)美容科 在中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO，Clinioal society of clinical oncology）的支持下，由CSCO黑色素瘤專家委員會組織國內(nèi)多名腫瘤學(xué)界專家，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，綜合分析評價了國內(nèi)外相關(guān)資料，于2008年8月正式發(fā)布了第一版《中國黑色素瘤診斷治療共識》，詳細內(nèi)容如下： 惡性黑色素瘤(MM)是惡性程度較高,臨床預(yù)后較差的惡性腫瘤。在西方國家屬于發(fā)病率前5位而死亡率第1位的惡性腫瘤。在我國,由于以前MM發(fā)病率較低,未引起人們足夠重視,近年來其發(fā)病率增長迅速,而臨床醫(yī)生對其診斷和治療與其它惡性腫瘤相比較為生疏。在MM的規(guī)范化診斷治療方面,與西方國家也存在較大差距。 為宣傳普及黑色素瘤知識并促進中國MM診斷治療的規(guī)范化,2007年5月,在解放軍南京八一醫(yī)院秦書逵教授及北京腫瘤醫(yī)院郭軍教授的倡導(dǎo)下,CSCO黑色素瘤專家委員會正式成立,并先后在杭州、南京等地召開了專家組會議。小組十幾位專家教授以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ),綜合分析評價了國內(nèi)外相關(guān)資料, 于2008年8月正式發(fā)布第一版《中國黑色素瘤診斷治療共識》,并希望通過循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷補充,最終制定出適合中國患者的黑色素瘤診治指南,為國內(nèi)臨床醫(yī)生提供實用的臨床實踐工具。本報將對《共識》內(nèi)容進行分期連續(xù)刊登,敬請關(guān)注。1. 概述 MM是皮膚腫瘤的一種,由位于表皮基底部的黑色素細胞惡變而成,多由痣或色素斑發(fā)展而來,一旦進入快速生長期,則預(yù)后差、死亡率高。90%的MM發(fā)生于皮膚,最常見于背部、胸腹部和腿部,可見于足底、指趾、甲下和頭皮,少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內(nèi)。MM與鱗癌和基底細胞癌不同,后兩種起源于表皮的角質(zhì)細胞,預(yù)后較好。 早期MM經(jīng)外科擴大切除后95%~100%可治愈。因此,早期發(fā)現(xiàn)與早期診斷非常重要。皮膚MM的早期臨床表現(xiàn)為痣或色素斑迅速增大、隆起、破潰不愈、邊緣不整或有切跡和鋸齒、顏色改變、局部形成水皰、瘙癢、刺痛等。進而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大、移行轉(zhuǎn)移(經(jīng)由淋巴管在原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間形成皮下結(jié)節(jié))和遠處轉(zhuǎn)移。常見的遠處轉(zhuǎn)移部位包括遠處皮膚、淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等。 MM預(yù)后與患者性別、年齡、腫瘤部位、厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)及乳酸脫氫酶(LDH)等相關(guān)。通常,女性患者預(yù)后好于男性;發(fā)生于四肢的MM預(yù)后最好,軀干其次,頭頸部最差;分期較早者預(yù)后較好;LDH較低者預(yù)后較好,LDH4.5 mm者10年生存率為30%。2. 流行病學(xué)與病因?qū)W MM是所有惡性腫瘤中發(fā)病率增長最快的腫瘤,年增長率約3%~5%。MM平均發(fā)病年齡為45歲,50歲以后發(fā)病率隨年齡增長而升高。 白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。英國近5年來MM男性發(fā)病率增加了28%,女性增加了12%。美國2007年估計MM新發(fā)病例59940人,死亡約8110人。澳大利亞昆士蘭和美國的南亞利桑那州為MM高發(fā)地區(qū),發(fā)病率分別為40例/10萬和30例/10萬。中國和日本等亞洲國家發(fā)病率較低,但增長迅猛。北京市八城區(qū)統(tǒng)計資料顯示,2000年MM發(fā)病率為0.2例/10萬,2004年已達1例/10萬。 MM的病因?qū)W在白種人中研究較多,主要認為其與日照相關(guān)。日光中的紫外線灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變。紫外線中的UVA和UVB均可誘導(dǎo)MM的發(fā)生,但UVB在破壞黑色素細胞的某種基因并誘導(dǎo)MM發(fā)病中起主要作用。研究已證實,位于9號染色體短臂的p16或CDKN2A的基因突變是造成黑色素瘤高遺傳易感性的主要原因。 亞洲和非洲地區(qū)的MM患者原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方,其病因尚不明確。不恰當?shù)奶幚碛锌赡苷T導(dǎo)黑色素瘤的迅速生長,如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等。內(nèi)分泌、化學(xué)、物理因素對MM的發(fā)生是否有影響尚不清楚。3. 病理類型 MM常見病理類型有淺表擴散型、結(jié)節(jié)型、惡性雀斑樣和肢端雀斑樣;少見類型有促纖維增生性、起源于藍痣的、起源于巨大先天性痣的、兒童黑色素瘤、痣樣黑色素瘤和持續(xù)性黑色素瘤等;臨床變異型有無色素性黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、甲下黑色素瘤、潰瘍形成型和疣狀表型等。 淺表擴散型 白人中最常見類型,約占常見病理類型的70%,主要發(fā)生于普通皮膚,以水平生長期為特點,表現(xiàn)為大的腫瘤性色素細胞在鱗狀上皮之間呈鉛彈樣或派杰樣播散。腫瘤呈側(cè)向性生長,發(fā)生于垂直浸潤期之前,預(yù)后相對較好。見于年輕患者間歇性接受日光照射部位的皮膚,好發(fā)于背部和女性下肢,通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來,一般外觀不規(guī)則,顏色各異,可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脫色素,邊緣可伴瘙癢,直徑多>0.5 cm。 結(jié)節(jié)型 約占15%。定義為處于垂直生長期的侵襲性最強的MM亞型,常表現(xiàn)為快速生長的色素性結(jié)節(jié)(偶爾為無色素性結(jié)節(jié)),呈半球形,可出血或潰瘍,有的似血性水皰,診斷時一般皮膚浸潤較深。常位于間歇性日光照射的部位,多來源于痣,也可呈跳躍式生長,原發(fā)病灶處無可疑的色素痣或損傷?？砂l(fā)生于任何部位及任何年齡,但>60歲的老年人和男性更多見。 惡性雀斑樣 約占10%。定義為非典型性黑色素瘤細胞沿真皮表皮交界處呈線狀或巢狀增生,下延至毛囊壁和汗腺導(dǎo)管,并伴有嚴重的日光性損傷,同時有真皮內(nèi)非典型性黑色素細胞浸潤。通常發(fā)生于中老年患者面部等常暴露于日光下的部位,預(yù)后相對較好。該類型并非由痣發(fā)展而來,往往在暴曬后多年發(fā)病。早期表現(xiàn)為深色不規(guī)則的皮膚斑點,可被誤認為老年斑或灼傷斑。 肢端雀斑樣 白種人發(fā)病率低,約占5%,與紫外線關(guān)系不大。定義為位于手掌、足底或甲下等無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤,常發(fā)現(xiàn)較晚,是有色人種最常見的MM類型。黃色人種和黑色人種以該類型最為多見,近期報告顯示,亞洲人中該亞型占58%,黑色人種中該亞型占60%~70%。好發(fā)于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等),因發(fā)病部位特殊且隱匿而易被忽視。淺表擴散型 結(jié)節(jié)型 惡性雀斑樣 肢端雀斑樣病理報告模式(病理學(xué)報告應(yīng)包括以下內(nèi)容):(1) 通用的病理學(xué)診斷要素: 腫瘤部位、大小(最大徑)、組織學(xué)類型(2) 形態(tài)學(xué)預(yù)后指標: 表皮黑色素瘤報告腫瘤浸潤深度(Clark浸潤水平)、腫瘤厚度(Breslow厚度) 是否有潰瘍形成 腫瘤細胞的核分裂象 腫瘤浸潤淋巴細胞(+為少量,+++為大量) 淋巴管血管浸潤 鏡下衛(wèi)星灶 切緣是否有腫瘤累及(3) 免疫表型: 根據(jù)實際情況選擇標志物進行檢測,并報告檢測結(jié)果4 臨床病理分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC) 2002年惡性黑色素瘤(MM)分期標準ⅠA期 pT1aN0M0ⅠB期 pT1bN0M0 pT2aN0M0ⅡA期 pT2bN0M0 pT3aN0M0ⅡB期 pT3bN0M0 pT4aN0M0ⅡC期 pT4bN0M0Ⅲ期 任何TN1~3M0Ⅳ期 任何T任何NM1ⅠA期 T1aN0M0ⅠB期 T1bN0M0 T2aN0M0ⅡA期 T2bN0M0 T3aN0M0ⅡB期 T3bN0M0 T4aN0M0ⅡC期 T4bN0M0ⅢA期 T1~4aN1aM0 T1~4aN2aM0ⅢB期 T1~4bN1aM0 T1~4bN2aM0 T1~4aN1bM0 T1~4aN2bM0 T1~4a/bN2cM0ⅢC期 T1~4bN1bM0 T1~4bN2bM0 任何TN3M0Ⅳ期 任何T任何N M15 治療流程和原則(一)明確診斷及分期(完整切除病灶) ① 當發(fā)現(xiàn)痣或色素斑有惡變傾向時,應(yīng)立即完整切除并將可疑病灶送病理檢查(切緣一般為1~3 mm);② 病理報告須包括以下信息:亞型、浸潤深度、最大厚度、潰瘍情況、部位、有無脈管侵犯、分化程度、有無淋巴細胞浸潤及免疫組化結(jié)果等;根據(jù)病理報告決定擴大切除范圍并評估預(yù)后;③ 確診MM后行全面體檢,進行局部、區(qū)域及易轉(zhuǎn)移遠隔部位的影像學(xué)檢查,確定腫瘤分期。體檢時要特別注意皮膚和淋巴結(jié)。應(yīng)檢查包括肺、肝、骨、腦及遠處皮膚淋巴結(jié)等易轉(zhuǎn)移部位,原發(fā)灶在下肢者應(yīng)注意檢查盆、腹腔淋巴結(jié)。(二)前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB) 提倡行SLNB,或由淺表淋巴結(jié)B超檢測結(jié)果(需有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師判斷淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移)來替代SLNB。SLNB一般在擴大切除術(shù)前實施,可在原發(fā)病灶周圍注射放射性物質(zhì)或美藍等定位前哨淋巴結(jié)。 NCCN指南建議,Ⅰ期和Ⅱ期患者可考慮行SLNB。多項臨床試驗評價了SLNB的意義,其中規(guī)模最大的為MSLT研究。該研究共納入1347例患者(可評價1327例)。原發(fā)灶切除后將患者隨機分組,一組行SLNB,若活檢陽性則行區(qū)域淋巴結(jié)清掃;另一組原發(fā)灶切除后觀察。結(jié)果顯示,SLNB較安全,并未增加相關(guān)死亡率。與觀察組相比,SLNB組的5年無病生存(DFS)率顯著升高(78.3% 對73.1%,P=0.009),但5年總生存(OS)率無差異;SLNB組中活檢陽性者的MM特異性死亡率顯著高于陰性者(26.2%對9.7%,P2 mm時,切緣應(yīng)>2 cm。當厚度>4 mm時,許多學(xué)者認為切緣應(yīng)至少3 cm,但就這一點尚未達成共識。(四)區(qū)域淋巴結(jié)清掃 SLNB或淺表淋巴結(jié)B超證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。腹股溝、腋窩和頸部淋巴結(jié)清掃個數(shù)應(yīng)分別不少于10、15、15個。若腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≥3個,應(yīng)選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃;若盆腔CT示腹股溝深淋巴結(jié)(Cloquet淋巴結(jié))陽性也應(yīng)行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。(五)根據(jù)分期決定下一步治療 1. 手術(shù)可達無瘤狀態(tài)者(包括Ⅳ期患者),應(yīng)行手術(shù)清除所有病灶,根據(jù)術(shù)后患者的危險度決定輔助治療(詳見后敘)。 2. 若手術(shù)不能達到無瘤狀態(tài),則不宜行手術(shù),而應(yīng)給予全身治療。推薦的一、二線治療方案包括臨床試驗,達卡巴嗪(DTIC),替莫唑胺(TMZ),大劑量白介素2(IL-2),DTIC或TMZ為主的聯(lián)合化療或生物化療[包括順鉑+長春堿±IL-2,α干擾素(IFNα)],紫杉醇(或聯(lián)合順鉑或卡鉑),以及最佳支持治療。6 輔助治療 AJCC分期為ⅠA~ⅢA期的患者屬于術(shù)后輔助治療范疇。ⅠA~ⅠB期患者為低?；颊?95%~100%可手術(shù)治愈,無需術(shù)后輔助治療,以病因預(yù)防為主。ⅡA~ⅢA期患者為中高危患者,25%左右存在復(fù)發(fā)和死亡風險,一般傾向于行術(shù)后輔助治療,已有證據(jù)證實的是大劑量干擾素(IFNα-2b)。 小劑量和中等劑量干擾素 首項世界衛(wèi)生組織(WHO)多中心隨機研究結(jié)果顯示,小劑量和中等劑量干擾素未改善OS率(35%對37%)。此前一項法國黑色素瘤協(xié)作組(FCGM)研究發(fā)現(xiàn),中位隨訪5年后,輔助小劑量干擾素治療可延長無復(fù)發(fā)生存(RFS),并有延長OS的趨勢;奧地利黑色素瘤協(xié)作組(AMMCG)的前瞻性研究也顯示,輔助干擾素治療可延長DFS。 但2004、2005年針對ⅡB 和Ⅲ期患者的兩項試驗結(jié)果均為陰性:英國癌癥研究組織AIM HIGH 研究顯示,小劑量干擾素未顯著改善RFS和OS;歐洲腫瘤研究與治療組織(EORTC)18952試驗發(fā)現(xiàn),中等劑量干擾素未能延長無遠處轉(zhuǎn)移時間和OS。大劑量干擾素(HDI) 已有三項大規(guī)模隨機臨床試驗評估了HDI對ⅡB和Ⅲ期患者輔助治療的效果。ECOG 1684試驗中位隨訪6.9年時,HDI顯著延長RFS和OS,但隨訪至12.6年時,HDI組OS與對照組無顯著差異(P=0.18),而RFS仍高于對照組。在ECOG 1690試驗中,相對于小劑量IFN組和對照組,HDI組RFS顯著延長,而OS無顯著改善。ECOG 1694試驗比較了HDI和試驗性GMK疫苗,隨訪2年發(fā)現(xiàn),HDI組RFS率和 OS 率均顯著較高。對這3項試驗薈萃分析發(fā)現(xiàn),輔助HDI可延長高危患者的RFS,卻不延長OS,且HDI組發(fā)生了嚴重可逆或不可逆的不良反應(yīng),影響了患者生活質(zhì)量。 美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)2007年會報告的一項Ⅲ期試驗顯示,大劑量IFNα-2b治療4周效果與治療1年相當,這一結(jié)果不僅改寫了MM輔助治療模式,而且使患者顯著獲益。戈加斯(Gogas)等發(fā)現(xiàn),HDI治療后產(chǎn)生自身抗體或臨床有自身免疫表現(xiàn)的患者有生存(RFS和OS)獲益。維爾馬(Verma)等進行系統(tǒng)評價和薈萃分析發(fā)現(xiàn),盡管HDI可改善高危患者的DFS,但在中高?；颊咻o助治療中的地位仍不確定。因此,對Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否使用輔助性大劑量IFNα-2b,須根據(jù)患者情況而定,并須向患者說明可能的益處和副作用。極高危患者的輔助治療模式仍在嘗試中,如CVD方案(順鉑+長春堿+達卡巴嗪)聯(lián)合IFN,多肽疫苗聯(lián)合粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和4周大劑量IFNα-2b等。 目前推薦中高危患者術(shù)后至少給予1個月的大劑量IFNα-2b治療,劑量應(yīng)達到1500萬IU/(m2·d),副作用基本可控制(國外已獲得1類證據(jù))。中國患者使用大劑量IFNα-2b推薦 300萬-600萬-900萬U劑量爬坡,常規(guī)每天劑量1800萬~2200萬U,每周5天,共4周,之后改為900萬U,每周3次,共11個月。 參照北京大學(xué)臨床腫瘤醫(yī)院的經(jīng)驗,患者耐受性良好。一周內(nèi)白細胞下降較多見,但停藥后可較快恢復(fù),血小板降低少見。 7 手術(shù)治療 手術(shù)對惡性黑色素瘤(MM)的治療意義重大,不管是早期、局部進展期還是有遠處轉(zhuǎn)移的MM患者,若手術(shù)有可能完全切除所有病灶,均應(yīng)盡量手術(shù)。 (一)Ⅰ期和Ⅱ期 應(yīng)根據(jù)病理報告中腫瘤最大厚度決定擴大切除范圍。如曾接受腫瘤活檢或邊緣切除術(shù)者應(yīng)予擴大切除,并考慮前哨淋巴結(jié)活檢。 對于特殊部位(如顏面部、足跟和足趾等)的MM,應(yīng)在按要求擴大切除腫瘤的前提下,考慮美容及功能方面的需求。在擴大切除范圍充分的前提下,手術(shù)時應(yīng)盡量避免植皮,切除病灶后游離附近皮膚形成皮瓣,旋轉(zhuǎn)皮膚及皮下脂肪至傷口處,縫合皮膚。 (二)Ⅲ期 原發(fā)病灶擴大切除同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。Ⅲ期中的移行轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚、皮下及軟組織內(nèi)腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移,手術(shù)難以切除干凈,推薦采用隔離肢體灌注(ILP)或隔離肢體分離(ILI)。ILP需借助外科手段實現(xiàn),操作和設(shè)備復(fù)雜,重復(fù)性差,近年有被ILI取代的趨勢。 ILI實質(zhì)是一種低流量ILP,無氧合過程(乏氧),通過介入動靜脈插管來建立化療通路輸注美法侖,設(shè)備要求簡單,且有效率不低于ILP,故近年來得到廣泛應(yīng)用。 (三)Ⅳ期 大量回顧性和一些前瞻性研究均已證實,在轉(zhuǎn)移性MM患者中,對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶行完全手術(shù)切除,可獲得優(yōu)于預(yù)期的生存率。 SWOG 9430研究分析了77例Ⅳ期MM患者,發(fā)現(xiàn)病灶完全切除者的中位生存期為21個月,5年生存率為15%;而全身治療者平均生存期僅為6~8個月,5年生存率低于5%。 美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)2008年會上報告了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后分析結(jié)果,再次證實手術(shù)完全切除的肝轉(zhuǎn)移患者可獲得顯著生存益處,這是繼西南腫瘤研究組(SWOG) 9430研究后的一項較大規(guī)模的預(yù)后分析研究。該研究回顧性分析了1991年至今的900余例肝轉(zhuǎn)移患者,其中54例接受了手術(shù),接受手術(shù)者與未接受手術(shù)者的中位總生存(OS)期分別為26個月和7個月,5年OS率分別為33%和5%(P36個月者、肺轉(zhuǎn)移灶≤2個者、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者生存期更長。對于腦轉(zhuǎn)移患者,淺表孤立性轉(zhuǎn)移灶可考慮手術(shù)切除。一般狀態(tài)良好[腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)RPA分級為1級、卡氏體能狀態(tài)評分(KPS)>70分、原發(fā)灶已控制、無顱外其他部位轉(zhuǎn)移、年齡3個的患者,5年生存率顯著低于受累個數(shù)為1~3個者(23%對39%)。 1997年一項澳大利亞研究回顧性分析了143例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助放療患者的OS率和局部控制率,放療劑量為33 Gy/6 f/3 w,結(jié)果顯示,放療組與非放療組的局部復(fù)發(fā)率分別為6.5%和18.7%(P=0.055),兩組的OS無顯著差異。 對于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者,推薦首選立體定向放療(伽瑪?shù)?和手術(shù)。全腦放療效果不佳,劑量通常為30 Gy/10 f/2 w,患者中位生存期僅為3.6~4.8個月;立體定向放療(X刀或伽瑪?shù)?的局部控制率較高,患者生存期較長。若患者病灶數(shù)為1~3個(一般不超過5個,除少數(shù)研究報道外),多考慮立體定向放療;若病灶數(shù)為5個以上,可考慮全腦放療聯(lián)合立體定向放療。伴有顱外轉(zhuǎn)移的患者接受立體定向放療后可進行化療和(或)免疫治療。9 全身治療 晚期MM患者預(yù)后較差,尚無有效的治療手段,一般以個體化的綜合治療為原則。 據(jù)統(tǒng)計,M1a患者的中位生存期為15個月,M1b患者為8個月,肝、腦轉(zhuǎn)移患者為4個月,骨轉(zhuǎn)移患者為6個月。晚期患者總體中位生存期為7.5個月,2年生存率為15%,5年生存率約為5%。 (一)化療 MM敏感的化療藥物有達卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺(TMZ)、鉑類、長春堿、紫杉醇、福莫司汀等,這些藥物的單藥客觀有效率(ORR)均低于20%。其中,DTIC占主導(dǎo)地位,但Ⅲ期隨機對照研究顯示, DTIC單藥的有效率為7.5%~12.2%,治療者的中位生存期僅為5~6個月。新的化療藥物如替莫唑胺和福莫司汀雖然在療效上并不顯著優(yōu)于DTIC,但這兩種新藥均可透過血腦屏障,對腦轉(zhuǎn)移灶有治療和預(yù)防作用,因此在歐洲和北美多個國家被推薦用于MM的一線治療。 基于單藥化療的有效率有限,有人提出聯(lián)合化療方案,如以往多見的CVD方案和Dartmouth(順鉑+卡莫斯汀+DTIC+他莫昔芬)方案,及近年提出的PC方案等。雖然有多項Ⅱ期臨床研究顯示,聯(lián)合方案可改善治療有效率甚至改善患者生存,但多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗卻顯示,與DTIC單藥相比,這些方案“增毒不增效”,更無生存優(yōu)勢 9 全身治療(二)生物化療 生物化療指化療聯(lián)合白介素 2(IL-2)和(或)干擾素(IFN)治療。文獻報道中,生物化療治療惡性黑色素瘤(MM)的有效率為20%~40%,高于常規(guī)化療,但并未產(chǎn)生生存益處。綜合分析1997-2001年間的5項Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn),生物化療的治療有效率為20%~48%,高于單純化療,但疾病進展時間和總生存期(OS)均無獲益。 2007年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上,艾夫斯(Ives)報告了針對18項臨床研究(2500例患者)的薈萃分析結(jié)果,其中11項研究為化療+IFN的對照研究,8項為化療+IL-2+IFN的對照研究。結(jié)果顯示,生物化療組的完全緩解(CR)率、部分緩解(PR)率和客觀有效率(ORR)均顯著高于單純化療組,但OS與化療組無顯著差異,該結(jié)論與既往報道一致。 針對新的生物化療方案[例如替莫唑胺(TMZ)+IFN] 的多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究,共納入271例晚期MM患者,聯(lián)合組給予TMZ 200 mg/m2,d1~5,Q28 d,IFN-α 5 MU/m2,d1、3、5,Qw;單藥組給予TMZ 200 mg/(m2·d),d1~5,Q28 d。結(jié)果顯示,聯(lián)合組的治療有效率顯著高于單藥組(24.1% 對13.4%,P=0.036),中位OS無顯著差異(9.7個月對8.4個月,P=0.16)。(三)免疫治療1. 不推薦IFN-α單藥治療Ⅳ期MM IFN-α單藥治療MM,雖然已經(jīng)評價過其治療價值,但評價時主要依據(jù)一些較早的臨床試驗,與較近的研究相比,評價方法及結(jié)果確認均缺乏嚴謹性。 關(guān)于IFN-α聯(lián)合一種或多種化療藥物的早期研究表明,聯(lián)合用藥效果優(yōu)于IFN-α單藥治療,但隨后的隨機試驗卻未能證實這種優(yōu)勢。 因此,除了可能將其應(yīng)用于含IL-2的生物化療,IFN-α通常不推薦作為進展期MM的單藥或與化療聯(lián)合治療。 隨著對MM的生物學(xué)、免疫學(xué)及腫瘤微環(huán)境了解的不斷加深,IFN-α治療的劑量及時機可能出現(xiàn)新的調(diào)整,從而使其應(yīng)用更加合理。 含IFN-α聯(lián)合治療方案中最有價值的,可能是與其他免疫治療(如多肽疫苗等)聯(lián)合按合理次序用于輔助治療。2. 大劑量IL-2仍是Ⅳ期MM較佳治療選擇之一 多數(shù)公開發(fā)表的有關(guān)大劑量IL-2的臨床試驗(IL-2劑量為60萬~72萬 IU/kg,靜脈給藥,每8小時1次,共14次,休息9天后重復(fù))均報告,大劑量IL-2在治療期間具有較大的毒副作用,需住院治療。治療ORR可達20%,有效患者中約半數(shù)可持續(xù)完全緩解最長達5年。 雖然大劑量IL-2治療得到的持續(xù)CR率高于其他單藥或聯(lián)合方案,但目前最重要的是如何在大劑量IL-2治療開始前,預(yù)測出哪些患者可能從治療中獲益。 由于臨床試驗未能證實小劑量IL-2治療可使MM患者獲益,因此,小劑量IL-2不適宜被推薦用于Ⅳ期MM的治療。3. 樹突狀細胞( DC)疫苗可嘗試使用 DC疫苗可將黑色素瘤抗原呈遞給初始型T細胞,從而激活患者的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。一項Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗回顧了1999-2005年入組的70例接受連續(xù)DC疫苗治療的晚期MM患者的生存資料。結(jié)果顯示,DC疫苗安全性良好,隨訪至2006年12月,所有患者中位OS為46個月, 15例生存者中,5例CR,2例PR,8例帶瘤生存。 迪爾曼(Dillman)等報告的研究中,55例晚期MM患者平均接受7.4次DC疫苗治療,其中53例患者可評價,中位隨訪30個月時,中位無進展生存期(PFS)為7.1個月,其中24例患者疾病仍未進展,OS未達,20例患者生存2.5~5.0年不等。 邦舍羅(Banchereau)等于1999-2000年用腫瘤多肽負載的DC疫苗治療了18例Ⅳ期MM患者,長期生存分析發(fā)現(xiàn),DC疫苗治療顯著延長了患者的中位OS。2005年2月,美國FDA批準DC疫苗DC-MelVac疫苗用于Ⅳ期MM的治療。(四)靶向治療 對細胞信號傳導(dǎo)認識的進一步深入,為我們提供了從分子水平對這些信號傳導(dǎo)通路進行干預(yù)的可能。 黑色素瘤細胞存在B-raf,N-ras和C-Kit等基因變異,針對這些基因表達產(chǎn)物的單抗、反義核苷酸和多靶點激酶抑制劑等已開始應(yīng)用于臨床。 早期研究結(jié)果顯示,對于晚期MM,分子靶向藥物單藥治療效果不理想,聯(lián)合化療可提高療效。索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、伊馬替尼、抗CTLA-4單抗、抗Bcl-2單抗等藥物已進入臨床實踐階段;在PFS等生存數(shù)據(jù)方面已取得陽性結(jié)果的有索拉非尼聯(lián)合達卡巴嗪(DTIC)的Ⅱ期臨床研究,在有效率方面取得陽性結(jié)果的有抗Bcl-2單抗聯(lián)合DTIC的Ⅲ期臨床研究。 國外報道中,C-kit基因變異發(fā)生率在肢端雀斑樣和黏膜黑色素瘤中為30%~40%,目前已有多項伊馬替尼治療C-kit基因突變MM患者獲得顯著療效的報道。 國內(nèi)多中心隨機雙盲對照臨床試驗發(fā)現(xiàn),DTIC聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素或聯(lián)合索拉非尼一線治療晚期MM,均可使部分患者獲益,但仍需等待最終結(jié)果才能寫入本共識推薦。 晚期MM的治療,已到了化療地位需要變革的時代,但DTIC治療仍然是金標準,靶向治療是未來研究的主要方向。 目前,晚期MM的治療應(yīng)以多學(xué)科綜合治療為主,個體化治療是未來的發(fā)展趨勢。10 隨訪 0期和原位癌患者 推薦(至少)每年行皮膚檢查,根據(jù)患者危險因素(如皮膚類型、家族史、有無痣發(fā)育不良、非黑色素瘤皮膚腫瘤病史等)決定檢查頻率。 ⅠA期患者 應(yīng)根據(jù)臨床情況每3~12個月詢問病史并查體(重點檢查區(qū)域淋巴結(jié)和皮膚),根據(jù)患者危險因素(至少)每年行皮膚檢查,教育患者何時并如何檢查皮膚和淋巴結(jié)(每月)。 ⅠB~Ⅲ期患者 前3年每3~6個月、后2年每4~12個月、以后至少每年1次詢問病史并查體(重點檢查區(qū)域淋巴結(jié)和皮膚)。根據(jù)患者危險因素(至少)每年行皮膚檢查,教育患者何時并如何檢查皮膚和淋巴結(jié)(每月)。ⅡA~Ⅲ期患者推薦每4~6個月復(fù)查1次胸腹部CT、淺表淋巴結(jié)B超、乳酸脫氫酶(LDH)、肝功和血常規(guī),每12個月復(fù)查1次腦部CT(或MRI)及骨掃描。 Ⅳ期無病生存患者 無論何種類型,隨訪原則皆與Ⅲ期相似。2009年11月16日16637
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