間質性肺炎

肺癌靶向治療已成為一個經(jīng)典的治療方案，很多幾年前很新穎的靶向藥，現(xiàn)在已經(jīng)普遍的應用于臨床。比如說針對EGFR基因的奧希替尼，這是一個第三代的靶向藥，除了很多晚期肺癌在吃，一些肺癌術后的患者也口服這個藥作為輔助治療。有一位現(xiàn)在正在口服奧希替尼的患者正在擔心一件事，那就是間質性肺炎。他問我有沒有遇到這樣的病例，發(fā)生的概率高不高？這樣的病例我遇到過，發(fā)生的概率并不高。在國外做的研究數(shù)據(jù)中，發(fā)生間質性肺炎的概率在3.7%，有0.3%的患者因此死亡。在中國患者中，發(fā)生這個副反應的概率在1%到1.5%之間。可以理解成有100個患者吃這個藥，有一個可能會出現(xiàn)間質性肺炎。如果在治療過程中出現(xiàn)咳嗽、憋氣或者發(fā)燒，難以用腫瘤來解釋，那就要考慮有沒有可能出現(xiàn)了這個并發(fā)癥。拍CT可以看到相應的肺部表現(xiàn)，也要和其他的疾病相鑒別，比如心衰，癌性淋巴管炎以及肺感染等等，因此，吃這個藥要在經(jīng)驗豐富的醫(yī)生的指導下進行才可以。

“間質性肺炎”是“肺炎”嗎——此肺炎不是彼肺炎陳智鴻復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學科??門診經(jīng)常碰到咨詢“間質性肺炎”的患者，通常拿著外院或體檢中心的CT報告，有的患者認為得了“間質性肺炎”要趕快“消炎”治療，有的會上網(wǎng)查資料，認為間質性肺炎就是“肺纖維化”。那么“間質性肺炎”是“肺炎”嗎？它與“肺炎”有什么差別呢？?首先需強調一下普通大眾所謂的“肺炎”，肺炎的定義為感染性肺實質炎癥，感染原通常為細菌、病毒和非典型病原體（如果肺部感染了結核和霉菌，通常有特定的疾病診斷，比如肺結核，肺曲霉菌病，肺隱球菌病，所以它們通常不包含在社區(qū)獲得性肺炎中）。據(jù)北大三院的調查【1】，在246例成人社區(qū)獲得性肺炎中，呼吸道標本核酸檢測陽性率為46.7%。其中病毒、細菌、不典型病原體陽性率分別為25.6%、19.9%和18.7%。呼吸道病毒依次為流感病毒（14.6%）、副流感病毒（2.8%）和鼻病毒（2.8%）。三種主要的呼吸道細菌為肺炎鏈球菌（8.5%）、流感嗜血桿菌（6.1%）和肺炎克雷伯桿菌（2.4%）。不典型病原體主要為肺炎支原體（18.3%）。而“間質性肺炎”與這些病原體就沒有什么直接的關系了，它指的是各種原因（如職業(yè)、藥物、結締組織疾病等）或者不明原因下引起的肺間質腔的擴大伴炎癥細胞浸潤；有時還伴有纖維化，表現(xiàn)為膠原沉積異?；蛘叱衫w維細胞增殖【2】。從下面的“間質性肺病”（ILD）的分類中可以看出，它所包含的特定疾病種類完全不同于“社區(qū)獲得性肺炎”（圖1）。圖1：ILD的分類（EurRespirRev2018;27:180076）兩類疾病的臨床表現(xiàn)不同（1）??發(fā)病急緩：社區(qū)獲得性肺炎通常發(fā)病較急，在受涼、淋雨、醉酒或誤吸后數(shù)小時，或數(shù)天內即發(fā)病，病人能明確回憶起發(fā)病的日期。而間質性肺炎通常起病隱匿，以數(shù)月或者數(shù)年計，病人通常不能明確回憶起病時間，只能模糊估計大概病程。（2）?????疾病癥狀：社區(qū)獲得性肺炎癥狀通常有發(fā)熱、咳嗽、咳痰等。有的老年人呼吸道癥狀可以不突出，以低熱、納差、意識模糊為表現(xiàn)。而間質性肺炎通常不伴有發(fā)熱，最為突出的癥狀是隱匿發(fā)生的、數(shù)月內逐漸加重的“呼吸困難”，有的患者還會認為這種呼吸困難是年齡增長的正常表現(xiàn)，通常不予重視，當出現(xiàn)平地行走或者日常生活也出現(xiàn)呼吸困難時，才引起足夠重視而就診。間質性肺炎的另一個重要表現(xiàn)是刺激性干咳，通常的抗感染和止咳治療效果不佳。其它表現(xiàn)還包括乏力、消瘦等非特異性癥狀。（3）?????白細胞水平：社區(qū)獲得性肺炎特別是細菌性肺炎，會出現(xiàn)外周血白細胞和中性粒細胞增高，C反應蛋白通常增高。而間質性肺炎由于與微生物感染沒有直接關系，所以白細胞通常不高，C反應蛋白通常不高或僅輕度上升。（4）?????胸部影像：社區(qū)獲得性肺炎的CT影像學為肺葉段的滲出、實變?yōu)橹鳌６g質性肺炎的肺部CT影像是雙肺彌漫性的，沒有葉段分布的規(guī)律。影像特征多以網(wǎng)格影，網(wǎng)格伴滲出、毛玻璃影，小葉中心性結節(jié)等為主。（5）?????病程與預后：社區(qū)獲得性肺炎通常是可治性的，經(jīng)過恰當?shù)牟∫驅W治療（如抗細菌、抗病毒、抗支原體等），一般1~2周即可度過急性期。而大多數(shù)間質性肺炎沒有明確的病因，無法針對病因治療。（少數(shù)是有病因的，比如吸煙、職業(yè)病、藥物過敏、放療、環(huán)境過敏物質引起等。這些病因是可控的），而大多數(shù)間質性肺炎的病因尚不明確，因此病程遷延數(shù)月、數(shù)年不等，藥物治療主要目的是緩解癥狀，延緩疾病進展。?兩類疾病的治療措施不同（1）?????病因治療：社區(qū)獲得性肺炎抗感染治療非常有效，如果是細菌性肺炎，可以根據(jù)不同的病原體如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌等選用不同的抗生素如頭孢、青霉素、喹諾酮類抗菌藥物等。若為支原體/衣原體感染，可選擇阿奇霉素、喹諾酮類、多西環(huán)素和米諾環(huán)素等藥物。若為病毒性肺炎，如流感病毒可選用奧司他韋，腺病毒可選用西多福韋，新冠病毒最近也研發(fā)了“奈瑪特韋/利托那韋”的特效藥。而間質性肺炎中，只有少數(shù)病種可以去除或者控制病因，如戒煙、改變職業(yè)、停止放療、避免接觸過敏性物質等來達到緩解，而大部分間質性肺炎尚無針對性病因治療方法。（2）?????抗炎治療：重癥社區(qū)獲得性肺炎，當炎癥因子風暴引起肺廣泛損傷和滲出時，可以短期使用合適劑量的糖皮質激素來起到抗炎作用。而糖皮質激素在“間質性肺炎”中則具有“舉足輕重”的作用。糖皮質激素具有廣譜抗炎和免疫抑制功能，能減少炎癥因子的釋放，減少炎癥細胞在肺泡間隔的浸潤，同時也可降低膠原沉積和成纖維細胞的增殖，因此可緩解大多數(shù)間質性肺炎的病理進展。若沒有研發(fā)出更新的藥物來替代糖皮質激素，它在間質性肺病中的“抗炎支柱”地位仍不可動搖。（3）?????抗氧化治療：社區(qū)獲得性肺炎基本無需抗氧化治療，因為“有效的對因治療”可消除由于感染原引起的氧化應激失調。而間質性肺炎，特別是具有纖維化傾向的病種，由于上皮/內皮的損傷、細胞的凋亡、自噬的減弱等，可引起持續(xù)性的氧化應激產(chǎn)物堆積，從而加重肺損傷，引起惡性循環(huán)。抗氧化藥物乙酰半胱氨酸被發(fā)現(xiàn)可減緩間質性肺炎的病理過程，減輕疾病癥狀。（4）?????抗纖維化治療：社區(qū)獲得性肺炎具有治愈性，基本無需抗纖維化治療。當下流行的新冠肺炎也尚無證據(jù)表明其感染后有致纖維化傾向。而間質性肺炎中有相當?shù)牟》N具有“致纖維化傾向”如非特異性間質性肺炎（NSIP），慢性過敏性肺炎、類風濕關節(jié)炎繼發(fā)的間質性肺炎和慢性結節(jié)病等。目前，已有兩種獲批的抗纖維化藥物進入醫(yī)療市場。尼達尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷纖維化進程中信號轉導通路的生長因子受體發(fā)揮作用，包括成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、血小板衍化生長因子受體（PDGFR）以及血管內皮生長因子受體（VEGFR），著眼于IPF的關鍵發(fā)病機制，阻斷成纖維細胞的增殖、遷移和轉化。TOMORROW和INPULSIS臨床試驗與真實世界IPF-PRO研究顯示，對于不同嚴重程度的IPF患者，尼達尼布均可減少FVC下降速率約50%，延緩疾病進展。TOMORROW和INPULSIS試驗的匯總分析顯示，尼達尼布治療不僅降低FVC下降率，還可顯著延長距首次急性加重時間、改善IPF患者健康相關生活質量，顯著降低全因和治療期間的死亡率【3】。吡非尼酮是另一種抗纖維化藥物，它為多效性的吡啶酮類似物，具有抗炎及抗纖維化特性。RCT研究顯示吡非尼酮能夠延緩輕中度IPF患者的肺功能下降，連續(xù)52周服用吡非尼酮可以延緩FVC下降速度約45%。薈萃分析顯示吡非尼酮降低患者長期（120周）死亡風險【4】，延長生存期。目前，國際上還在積極的研發(fā)新型的抗纖維化藥物，有的已取得較好的臨床研究數(shù)據(jù)【5】。我們期待有更新、更好的藥物能被研發(fā)出來并惠及患者。（5）?????對癥治療：社區(qū)獲得性肺炎的對癥治療包括降溫、止咳、化痰和平喘等。間質性肺炎的對癥治療也包括抗刺激性干咳，化痰，提高機體免疫力和營養(yǎng)支持等。（6）?????氧療和康復：重癥社區(qū)獲得性肺炎出現(xiàn)呼吸衰竭時，需要氧療。一旦疾病治愈，是無需長期氧療的。而大部分間質性肺炎由于疾病的不可逆性，會逐漸出現(xiàn)低氧，甚至呼吸衰竭，因此對氧療的依賴度更大，通常需家用制氧機，便攜式制氧機來改善機體缺氧，提高生活質量。當間質性肺炎的藥物治療出現(xiàn)瓶頸時，還可借助康復治療，康復包括呼吸操、四肢肌力訓練、太極拳和醫(yī)療中心的運動康復等內容，借助科學的康復來增強體質，改善機體的缺氧耐受，提高生活質量。?綜上，了解了什么是間質性肺炎，知道它的病因，臨床表現(xiàn)，可使間質性肺炎的早診早治成為可能，因此當看到報告單上“間質性肺炎”大可不必驚慌，需及時到呼吸?？漆t(yī)生處進行咨詢，并接受科學的診治。?參考文獻?1.陳靜,李曉光,王偉,林菲,賈瑩,胥婕.成人社區(qū)獲得性肺炎病原學特點分析.中華急診醫(yī)學雜志，2020；29（9）：1210-1213.2.CottinV,HiraniNA,HotchkinDL,etal.Presentation,diagnosisandclinicalcourseofthespectrumofprogressive-fibrosinginterstitiallungdiseases.?EurRespirRev.2018;27(150):180076.Published2018Dec21.doi:10.1183/16000617.0076-2018?3.RicheldiL,CottinV,duBoisRM,etal.Nintedanibinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis:combinedevidencefromtheTOMORROWandINPULSIS?trials[J].Respiratorymedicine,2016,113:74-79.?4.NathanSD,AlberaC,BradfordWZ,etal.Effectofpirfenidoneonmortality:pooledanalysesandmeta-analysesofclinicaltrialsinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].LancetRespirMed,2017,5(1):33-41.10.1016/S2213-2600(16)30326-55.JoHE,GlaspoleI,GraingeC,etal.Baselinecharacteristicsofidiopathicpulmonaryfibrosis:analysisfromtheAustralianIdiopathicPulmonaryFibrosisRegistry[J].EurRespirJ,2017,49(2).10.1183/13993003.01592-2016（原創(chuàng)，不經(jīng)同意，不得轉載.陳智鴻22-7-2）

NSIP?1994年Katzenstein和Fiorelli報道通過組織病理學從其他IIP中鑒別出來。隨后的報道和綜述確認了NSIP的特征。有典型臨床-影像-病理學NSIP特征（排除風濕結締組織病，如硬皮?。┯兄赨IP/IPF與其他形式的IIP鑒別。NSIP預后與IPF明顯不同。最近的研究顯示NSIP的病理學類型相當普遍。它可以表現(xiàn)為小業(yè)內和葉間明顯不同。它的組織病理學表現(xiàn)多樣，分為細胞型、纖維化型和混合型，臨床表現(xiàn)從亞急性到慢性不等。雖然兩個研究提示一些NSIP患者預后不良，但IPF/UIP5年生存較NSIP更差，雖然兩者10年生存率差別減小。NSIP的纖維化表現(xiàn)暫時一致。纖維母細胞灶和致密纖維化在外科肺活檢標本不常獲得。典型的NSIP患者BAL液表現(xiàn)為淋巴細胞增高，而CD4/CD8比例降低。NSIP在纖維化型NSIP中，一些顯示BALFCD8T淋巴細胞增多，另外一些BALF細胞模式顯示與IPF/UIP類似（淋巴細胞比例降低，但中性粒細胞或嗜酸性粒細胞比例增高）。這些細胞模式與風濕結締組織病相關的NSIP類似。有趣的發(fā)現(xiàn)是，這些患者BALF淋巴細胞增多伴隨著臨床癥狀的改善。BAL細胞模式顯示細胞型NSIP淋巴細胞比例增多，當分析淋巴細胞亞類特征時CD4/CD8比例傾向于降低。纖維化型NSIP的BAL淋巴細胞不增高。BAL淋巴細胞增高并HRCT顯示彌漫性磨玻璃影支持細胞型NSIP診斷，但其他疾病如HP、COP、藥物毒性或結節(jié)病也可以表現(xiàn)為BAL淋巴細胞增高。BAL分析對預后未知，沒有可信的報告。

間質性肺炎是分子靶向藥物少見但極為嚴重的并發(fā)癥，其發(fā)生率為百分之二到百分之三？在用藥期間，如出現(xiàn)不能用原發(fā)病解釋的咳嗽、氣短等呼吸道癥狀時，需要及時完善胸部CT檢查，了解是否為間質性肺炎所致。如果確診為TKI藥物所致的間質性肺炎，需立即停藥并積極應用高劑量糖皮質激素治療。建議及時告知及聯(lián)系醫(yī)護人員。

一、病例舉例 患者，女，59歲，因“活動后胸悶、咳嗽1年，加重伴咳痰、聲音嘶啞3周”入院。 現(xiàn)病史：患者2020年5月出現(xiàn)活動后胸悶、咳嗽癥狀，夜晚平臥時咳嗽加重，一月前無明顯原因出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，伴咳黃色粘痰，有聲音嘶啞、咽干癥狀，于當?shù)匦l(wèi)生院就診，給予清熱解毒、止咳、化痰等治療，2天后聲音嘶啞好轉，咳嗽、咳痰、胸悶癥狀無好轉。5月初就診當?shù)蒯t(yī)院，2021年5月3日，胸部CT檢查提示兩下肺間質性改變，予頭孢他啶+左氧氟沙星抗感染、甲潑尼龍抗炎治療3天無明顯好轉。為進一步診治至我院門診就診，門診以“間質性肺病”收住院。 既往史、個人史、家族史均無特殊。患者自訴有明顯口干、眼干癥狀。 入院查體：T：36.6℃，P：76次/分，R：18次/分，BP：122/74mmHg，SpO2：99%。神志清，口唇不紺，雙下肺可聞及Velcro啰音，無杵狀指，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，無壓痛、反跳痛，雙下肢無水腫。 初步診斷：間質性肺炎 入院初步治療：予莫西沙星抗感染、乙酰半胱氨酸化痰及對癥支持治療。 2021-05-08 實驗室檢查： 血常規(guī)：WBC 6.74×10^9/L、NEUT%56%、PLT 280×10^9/L。 血生化：ALT 15U/L、AST 18U/L、TBIL 3.2↓μmol/L、ALB 42.79g/L、K+4.3mmol/L、Na+138mmol/L、UREA 3.95mmol/L、Cr 47.57umol/L。 血氣分析：pH 7.43、PO2 12.3KPa、PCO2 5.77KPa、BE 4.2↑mmol/L。 腫瘤標志物：CA19-9 60.84U/ml、CA-50 42.1U/ml，余未見明顯異常。 自身抗體：抗核抗體陽性（1:160）、SS-A陽性、RO-52陽性，余陰性。 體液免疫：IgA 4.46↑g/L、IgG 17.6↑g/L、IgM 1.11g/L、補體C3 1.02g/L、補體C4 0.17g/L。 凝血功能、乙肝病毒肝炎標志物、輸血前三項、血沉、G實驗、GM實驗、痰抗酸桿菌涂片均未見明顯異常。 2021-05-10 予加用甲強龍40mg qd抗炎治療。 2021-05-11 眼科會診：Schirmer試驗（+），診斷雙眼干眼癥。 行支氣管鏡下肺活檢（TBLB）。 2021-05-13 行唇腺活檢。 2021-05-13 胸部CT檢查：兩肺近背側可見網(wǎng)格狀陰影，間質性改變。余肺少許斑片、小結節(jié)影。 2021-05-17 右下葉背段TBLB肺活檢病理：送檢小灶粘膜慢性炎，抗酸染色（-），PAS染色（-）。 2021-05-18 唇腺活檢病理：導管周圍見淋巴細胞浸潤（1灶，＞200個），小葉內個別淋巴細胞浸潤，結合臨床，可符合干燥綜合征病理改變。 2021-05-21 出院診斷：干燥綜合征伴間質性肺炎。 出院后繼續(xù)予甲潑尼龍片20mg qd、羥氯喹片200mg qd口服治療。 2021-06-21 門診復查CT提示與前類似。 二、自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF） 有部分間質性肺炎患者合并自身免疫系統(tǒng)異常的表現(xiàn)，稱為“自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）”，一些最初被診斷為IPAF的個體有可能隨著時間發(fā)展成為某種明確的結締組織病。IPAF診斷標準：1、存在間質性肺炎（通過HRCT或肺活檢證實）；2、排除其他已知病因；3、尚不能確定符合某一確定的結締組織病診斷；4、至少有以下3個特征中的2個： a、臨床表現(xiàn)：包括遠端手指皮膚裂紋（例如“技工手”）；遠端指尖皮膚潰瘍；炎性關節(jié)炎或多關節(jié)晨僵≥60分鐘；手掌或指腹毛細血管擴張癥；雷諾現(xiàn)象；不明原因的手指浮腫以及不明原因的手指背側固定性皮疹（Gottrons征）。 b、血清學表現(xiàn)：ANA陽性＞1：320（彌漫、斑點、均質型）或ANA核仁型（任何滴度）或ANA著絲點型（任何滴度）；RF＞正常上限2倍；存在以下抗體之一陽性：抗CCP、抗dsDNA、抗-Ro（SSA）、抗-La（SSB）、抗RNP、抗Sm、抗SCL-70、抗tRNA合成酶（例如Jo-1、PL-7、PL-12,其他如EJ、OJ、KS、Zo、tRS）、抗PM-Scl及抗MDA-5等。 c、形態(tài)學表現(xiàn)：放射學上，高分辨CT提示如下類型：非特異性間質性肺炎；機化性肺炎；非特異性間質性肺炎重疊機化性肺炎；淋巴細胞性間質性肺炎。 該患者有口干、眼干的表現(xiàn)，血清學檢測抗核抗體、SS-A與RO-52陽性，IgG升高均提示患者為自身免疫特征的間質性肺炎，臨床上需要進一步明確有無結締組織病相關的間質性肺病（CTD-ILD），原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren Syndrome，pSS）應首先考慮。 pSS的診斷標準比較復雜，包括納入標準和排除標準。1、納入標準，至少有眼干或口干癥狀之一者，即下述至少一項為陽性：（1）每日感到不能忍受的眼干，持續(xù)3個月以上；（2）眼中反復砂礫感；（3）每日需用人工淚液3次或3次以上；（4）每日感到口干，持續(xù)3個月以上；（5）吞咽干性食物需頻繁飲水幫助?；蛟跉W洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）的pSS疾病活動度指數(shù)（ESSDAI）問卷中出現(xiàn)至少一個系統(tǒng)陽性的可疑pSS者。2.排除標準，患者出現(xiàn)下列疾病，因可能有重疊的臨床表現(xiàn)或干擾診斷試驗結果，應予以排除：（1）頭頸部放療史；（2）活動性丙型肝炎病毒感染；（3）艾滋??；（4）結節(jié)??；（5）淀粉樣變性；（6）移植物抗宿主??；（7）IgG4相關性疾病。 滿足所有納入標準并除外排除標準者，且歐洲抗風濕病聯(lián)盟-美國風濕病學會（EULAR-ACR）評分總和≥4分可診斷為pSS。根據(jù)上述診斷標準，本例患者符合納入標準，排除相關疾病，評分至少可以達到6分，因此可診斷為原發(fā)性干燥綜合征。肺部病變可診斷為原發(fā)性干燥綜合征導致的間質性肺疾病。 2016年EULAR-ACR干燥綜合征診斷評分表： 表1 2016年EULAR-ACR干燥綜合征診斷評分表 三、結締組織病相關間質性肺炎現(xiàn)狀 國內間質性肺炎的研究中發(fā)現(xiàn)結締組織病相關間質性肺炎占總人數(shù)的67%，死亡率高于單純的結締組織病患者，尤其是合并有肺動脈高壓的患者，臨床差異性較大，輕者可無任何臨床癥狀，重者可以一開始便出現(xiàn)呼吸衰竭，并迅速進展直至死亡，比如抗MDA5抗體陽性的無肌病皮肌炎相關間質性肺病，該抗體陽性與快速進展性間質性肺病密切相關。臨床表現(xiàn)常表現(xiàn)為咳嗽、氣急、關節(jié)腫痛、晨僵、口干、皮疹、肌肉疼痛、雷諾現(xiàn)象等，最為特征性的體征為肺部velcro啰音。不同結締組織病類型的患者可出現(xiàn)不同的陽性抗體組合。血清學標志物中KL-6值得關注，有研究表明結締組織病合并間質性肺炎患者的KL-6水平顯著高于不合并間質性肺炎的結締組織病患者或健康人群。結締組織病相關自身抗體中，尤其要關注抗合成酶抗體陽性的患者，該類患者最終發(fā)展成為間質性肺炎的概率很高。 肺活檢是診斷間質性肺炎的金標準，尤其是經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢（TBCB）。這對于間質性肺炎的病理分類極其重要，但是因為是有創(chuàng)性檢查，存在誘發(fā)病情惡化的可能，因此臨床實施有一定難度。我們給該例患者做了TBLB，相比TBCB來講，組織標本偏少以至于影響病理診斷，這從另一個角度說明TBCB的重要性。 治療方面結締組織病相關間質性肺炎分為一般治療、誘導治療、維持治療和其他治療。一般治療：包括心肺的康復訓練，吸煙者戒煙，系統(tǒng)性硬化癥合并有胃食管反流者制酸治療，合并肺動脈高壓患者可適當給與降低肺動脈高壓，但是最終獲益有限。在治療過程中，我們需要密切觀察患者有無感染的高危因素及感染依據(jù)，一旦發(fā)現(xiàn)，要積極給予抗感染治療。誘導治療：糖皮質激素是結締組織病相關間質性肺炎誘導治療最重要的藥物。對于大部分病情嚴重或快速進展的結締組織病相關間質性肺炎患者，環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質激素是基本治療方案，但是需要注意環(huán)磷酰胺導致的骨髓抑制，感染風險增加及增加腫瘤發(fā)生率等情況。維持治療：誘導結束后，便可以開始維持治療，藥物包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司等。一般來說，硫唑嘌呤作為誘導治療結束后進行維持治療可有效維持肺功能穩(wěn)定。研究表明霉酚酸酯、他克莫司可以有效減少患者口服糖皮質激素的劑量。其他治療：包括生物制劑利妥昔單抗對于部分病情嚴重或病情快速進展的結締組織病相關間質性肺炎患者可能有效，但是需要注意觀察有無呼吸道感染。還有一個重要的問題就是目前的抗纖維化治療，包括吡非尼酮和尼達尼布，關于用藥時機及用藥療程問題目前尚無明確的意見。對于間質性肺炎特別嚴重的患者可以考慮肺移植。

活動后氣短、關節(jié)腫痛僵硬--間質性肺炎不可怕，對因治療效果佳--一例類風濕關節(jié)炎相關性間質性肺病的治療心路歷程原創(chuàng)風濕科咸陽市一院風濕科昨天咸陽市第一人民醫(yī)院風濕免疫科李治琴咸陽市第一人民醫(yī)院風濕免疫科李治琴活動后氣短、關節(jié)腫痛僵硬--間質性肺炎不可怕，對因治療效果佳--一例類風濕關節(jié)炎相關性間質性肺病的治療心路歷程間質性肺炎？結締組織??？過敏性肺炎？石棉沉著??？結節(jié)病、藥物治療相關？特發(fā)性間質性肺炎？無論是病人還是醫(yī)生，當我們與肺間質纖維化這個俗稱"不是肺癌的肺癌"（中位生存期2∽3年）的疾病相遇，怎么辦？尋找病因是關鍵，臨床上有50%左右是與結締組織病（CTD）相關的，根據(jù)不同情況，選擇針對結締組織病和（或）抗纖維化治療，效果好，能使病情持續(xù)緩解及肺功能長期穩(wěn)定，改善遠期預后。我們通過一個類風濕關節(jié)炎相關肺間質病變了解一下吧！肺炎犯了，怎么到風濕科就診了??曲先生，76歲。2021年3月8日：曲先生自覺近1月出現(xiàn)活動后氣短，休息后好轉，以為是年齡大了，心臟不好，就沒有在意?？刹磺桑?周前感冒了，氣短加重，還出現(xiàn)精神差，不思飲食，全身提不起勁了。自己服用感冒藥后卻一點效果都沒有，還出現(xiàn)了咳嗽、咳黃色痰。還是到醫(yī)院看看吧。曲先生既往有類風濕關節(jié)炎，有好多病友在咸陽市第一人民醫(yī)院風濕科找李治琴主任治療了，效果都不錯，于是慕名到我院風濕免疫科就診。門診黃大夫一番肺部聽診下來，肺上有濕啰音，告知患者肺部有問題，可能是感染，或者是類風濕關節(jié)炎累及肺部了，建議住院治療，以“類風濕關節(jié)炎 肺部感染” 收住入院。間質性肺炎的兇險--僅一個肺炎就告病危了??到了住院部，雷醫(yī)生接診了曲先生，活動后曲先生更加氣短了，口唇有些發(fā)紺，急查了血氣分析及胸部CT：動脈血氣：氧分壓 58.00 mmHg 、氧飽和度 88.00 %；胸部CT：雙肺間質性肺炎；雙側胸腔少量積液。雷醫(yī)生向曲先生及家屬交代病情：類風濕關節(jié)炎、肺間質病變并感染、呼吸衰竭，還向家屬告病重了。曲先生及家屬懵了，不就是關節(jié)炎嗎，不就是感冒了嗎？怎么就合并間質性肺病了？怎么就呼吸衰竭了呢？雷醫(yī)生和曲先生及家屬在詳細的病史回顧及查體中，道出了間質性肺炎和類風濕關節(jié)炎的關系。在雷醫(yī)生的詢問下，曲先生與類風濕關節(jié)炎的相依相伴的病史呈現(xiàn)如下??與類風濕關節(jié)炎一路同行的半年時光：不規(guī)范治療害處大，關節(jié)外受累說來就來??2020年9月：曲先生出現(xiàn)雙手近端指間關節(jié)、掌指、雙踝、雙足跖趾關節(jié)等多關節(jié)腫痛，就診于西京醫(yī)院風濕科，診斷“類風濕關節(jié)炎”，給予醋氯芬酸、艾拉莫德、關節(jié)腔治療，自覺好轉。醫(yī)生叮囑類風濕關節(jié)炎是個慢性病，1月后復診。曲先生及家人覺得自己已經(jīng)好了，這個病沒什么大不了的，去西京醫(yī)院復診也麻煩，就沒有去。在家把各個藥物說明書拿出來細看，醋氯酚酸對胃腸道不好，艾拉莫德傷肝傷胃，也沒去復診，就自行把各個藥物都停了。2021年1月：自行停用上述藥物后，關節(jié)腫痛再次發(fā)作，想著中藥副反應小，自行改為口服雷公藤片，效果不好，多關節(jié)腫痛再發(fā)加重，同時自覺活動后氣短，休息后好轉，以為自己年齡大了，心臟不好，并沒有在意，沒有到醫(yī)院就診。2021年3月1日：受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴氣短，痰為黃痰。自覺是感冒了，自己服用了感冒藥。2021年3月8日：也就是今天，除了胸悶、氣短，咳嗽、咳痰，還出現(xiàn)乏力、精神差，不思飲食，實在拖不下去了，到醫(yī)院就診，一檢查化驗，提示肺間質病變并感染，呼吸衰竭了。類風濕關節(jié)炎病情活動，肺間質病變進展--兩者關系是類風濕累及肺--不幸中萬幸預后較病因不明的間質性肺炎效果好??其他的檢查化驗也都出來了：血常規(guī)：正常；血沉：33.00 mm/h；C反應蛋白：90.09 mg/L；鐵蛋白：450ng/mL；肝功：白蛋白 31.90 g/L；BNP：1506.00 pg/ml；PCT：0.11 ng/mL；抗環(huán)瓜氨酸抗體：153.6U/L類風濕因子：125.69ⅠU/mI；免疫球蛋白：正常；補體C3.C4：正常；抗MCV：陽性；抗AKA：陽性；抗ANA：陰性；ENA：陰性；結核感染T細胞檢測：陰性。雙手X線檢查：雙手近端指間關節(jié)間隙狹窄。雙手掌指關節(jié)超聲：近端指間、腕關節(jié)可見滑膜增生。骨密度提示：T -2.9。一番檢查化驗下來，進一步印證了曲先生類風濕關節(jié)炎 肺間質病變并感染 呼吸衰竭的診斷。家屬仍不理解，類風濕關節(jié)炎怎么就和肺間質病變扯上關系了？李治琴主任耐心為曲先生及家人作了解釋，類風濕關節(jié)炎主要是關節(jié)受累，但是也會出現(xiàn)皮膚、呼吸、心臟、神經(jīng)、血液等多系統(tǒng)受累可能，其中呼吸系統(tǒng)受累，合并肺間質病變見于約30%的病人，一般見于血清類風濕抗體陽性的50-60歲的男性病人，通常在關節(jié)腫脹出現(xiàn)后5年內表現(xiàn)出來。家屬點了點頭，雖然理解了得了什么病，但是通過網(wǎng)上百度搜索，知道間質性肺病是“不是肺癌的肺癌”，仍然特別擔心。李主任繼續(xù)解釋，類風濕關節(jié)炎相關的肺間質病變通常起病隱匿，進展較為緩慢，病變早期可無典型的癥狀和體征，逐步進展，晚期發(fā)展為肺間質纖維化。病程及預后方面，類風濕關節(jié)炎相關肺間質病變通常進展及預后明顯好于特發(fā)性肺間質纖維化（病因不明的肺纖維化）。家人稍微放下了心，且看治療效果吧。類風濕關節(jié)炎相關間質性肺炎--針對病因抗風濕治療效果好??根據(jù)2010年ACR/EULAR的類風濕關節(jié)分類標準，診斷：類風濕關節(jié)炎、肺間質病變、肺部感染、I型呼吸衰竭、骨質疏松。根據(jù)患者癥狀、體征及血沉、C反應蛋白等，病情活動度DAS28評分：6.2?？紤]合肺間質病變，肺部感染，骨質疏松等，給予激素、抗生素、羥氯喹、艾拉莫德、鈣劑、骨化三醇、阿倫磷酸等治療后，患者關節(jié)腫痛緩解，咳嗽、咳痰、活動后氣短較前好轉，2021年3月14復查胸部CT較前明顯好轉。曲先生放心地出院了，這次他記住了，定期復診，在李主任指導下調節(jié)藥物。治療感悟對于間質性肺?。ǚ伍g質纖維化）這個“不是肺癌的肺癌”，一部分為特發(fā)性間質性肺炎，找不到病因，預后較差，中位生存期為2-3年。而一部分與結締組織?。–TD）相關，在50%左右，通過抗風濕治療，預后得到極大的改善。因此對出現(xiàn)肺間質病變的病人，當病因不明時，需行結締組織病的篩查：（1）CTD常見臨床癥狀：如發(fā)熱、消瘦、關節(jié)腫痛、晨僵、口眼干、皮疹、肌痛、肌無力和雷諾現(xiàn)象等；（2）CTD常見臨床體征：如關節(jié)腫脹/壓痛，Gottron's疹/征、技工手、甲周紅斑、指端血管炎、猖獗齒、硬指等；（3）自身抗體譜檢測應作為肺間質病變的常規(guī)檢查：包括抗核抗體（ANA）、抗可提取核抗原抗體（ENA）、肌炎特異性抗體（如抗合成酶抗體譜、抗MDA5抗體等）、抗CCP抗體、抗中心粒細胞胞質抗體（ANCA）等。以上有助于發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)隱匿的結締組織病。如果有問題，請到風濕免疫科就診！如果需要幫助，請聯(lián)系我們??作者：黃慧云修改、定稿：李治琴來源：咸陽市第一人民醫(yī)院風濕免疫科