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趙華棟副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 普通外科 患者描述：甲狀腺濾泡性腫瘤，心里很害怕，不知道有沒有生命危險(xiǎn)，能不能治，是不是癌癥晚期？2019年底發(fā)現(xiàn)心臟擴(kuò)大，在西安交大一附院住院治療，一個(gè)月回復(fù)正常。但是住院兩天吃藥后就發(fā)現(xiàn)全身無力，胸悶氣短，腦袋暈。在這兩年時(shí)間里，一直認(rèn)為是心臟方面的問題，去過很多醫(yī)院，都說心臟沒問題，但是身體不適一直存在。在2021年底，上述問題嚴(yán)重，在西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院，以腦積水問題治療，但是身體還是不適。今年10月時(shí)候，查了內(nèi)分泌科，發(fā)現(xiàn)甲狀腺有問題，很害怕，不知道怎么治療，有沒有生命危險(xiǎn)？趙華棟主任：擇期住院手術(shù)，術(shù)中冰凍病理檢查，手術(shù)須全麻，對(duì)心肺功能等身體健康情況有一定的要求?，F(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)無生命威脅患者追問：甲狀腺濾泡性腫瘤能治好嗎？好害怕？趙華棟主任：可治愈，無需擔(dān)心。甲狀腺濾泡性腫瘤到底是良性還是惡性？甲狀狀腺濾泡性腫瘤包括甲狀腺濾泡癌和甲狀腺濾泡性腺瘤。前者為惡性腫瘤，后者為良性腫瘤。發(fā)生了甲狀腺結(jié)節(jié)以后，需要通過甲狀腺彩超，甲狀腺穿刺等檢查判斷腫瘤類型，而且需要通過病理活檢判斷腫瘤性質(zhì)。甲狀狀腺濾泡性腫瘤臨床上鑒別診斷一直是一個(gè)難點(diǎn)。由于組織病理學(xué)經(jīng)常難以診斷，因此需要一些分子標(biāo)記物來幫助確定甲狀腺濾泡性腫瘤的良惡性。一般來說，甲狀腺結(jié)節(jié)濾泡性腫瘤是在甲狀腺結(jié)節(jié)的基礎(chǔ)上，呈現(xiàn)為含有很多濾泡的濾泡性腫瘤。如果甲狀腺結(jié)節(jié)濾泡性腫瘤呈圓形，表面光滑，邊界清楚，活動(dòng)度良好，腫瘤增長(zhǎng)比較緩慢，沒有侵犯周圍組織，可能為良性腫瘤。若腫瘤邊界不清楚，形態(tài)不規(guī)則，質(zhì)地比較硬，活動(dòng)度比較差，增長(zhǎng)比較迅速，甚至侵犯周圍組織，可能為惡性腫瘤。如果B超提示下有惡性征象，如腫瘤邊緣不規(guī)則、有向外侵襲征象、腫瘤內(nèi)部回聲是不均勻、內(nèi)部出現(xiàn)高血供富集，提示有進(jìn)行進(jìn)一步檢查必要性，可以進(jìn)行結(jié)節(jié)取出或者穿刺，幫助判斷甲狀腺腫瘤良性、惡性。如果診斷是惡性甲狀腺濾泡癌，要進(jìn)行根治性手術(shù)治療，以及根據(jù)手術(shù)切除情況選擇后續(xù)治療。甲狀腺濾泡狀腺瘤需早期手術(shù)切除甲狀腺濾泡狀腺瘤可能會(huì)引起甲狀腺功能亢進(jìn)，以及有惡變的可能，原則上需早期手術(shù)切除，行患側(cè)甲狀腺大部分切除。惡性甲狀腺濾泡狀腫瘤發(fā)展比較快，屬于中度惡性而且有侵犯血管的傾向，因此也需要進(jìn)行手術(shù)治療，多行甲狀腺次全切除術(shù)，同時(shí)酌情進(jìn)行頸部的淋巴結(jié)清掃。甲狀腺濾泡癌雖然也是一種中低惡性的癌癥，但是其惡性程度比起甲狀腺乳頭狀癌要高一些。甲狀腺乳頭狀癌往往侵犯到淋巴系統(tǒng)，通過淋巴管轉(zhuǎn)移，這些癌細(xì)胞往往被全身的淋巴結(jié)所攔截，從而形成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但是甲狀腺濾泡癌它不愛侵犯淋巴系統(tǒng)，偏愛侵犯血管，血管沒有類似于淋巴結(jié)的攔截結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞可以順著血液暢通無阻的轉(zhuǎn)移到全身各處，進(jìn)而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。甲狀腺濾泡癌的患者，往往能夠發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,部分患者還要進(jìn)行放射性核素的治療，即利用放射性碘的破壞作用，破壞多余的甲狀腺組織，以起到治療作用，患者需要終身服用左甲狀腺素鈉片，以預(yù)防甲狀腺功能減退。2022年11月21日
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2022年10月20日265
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王蘊(yùn)珺副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了第5版內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類（以下簡(jiǎn)稱WHO新分類）。作為目前最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，甲狀腺腫瘤的分類和定義在此版本中有了不少變動(dòng)，既有新概念的引入，又不乏舊認(rèn)知的摒棄。對(duì)于專業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療人員，此次更新是甲狀腺腫瘤分類理念的一大革新。那么對(duì)于廣大甲狀腺癌患者，定義更新是否帶來了治療方式和藥物選擇的改變？復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科主任王宇教授攜手病理科陳彤箴教授、朱曉麗教授針對(duì)WHO新分類的診療價(jià)值為患者進(jìn)行解讀。???自2017年發(fā)布上一版WHO甲狀腺腫瘤分類以來，經(jīng)過全球臨床及科研人員的不懈努力，我們對(duì)甲狀腺腫瘤的基因背景和生物學(xué)行為有了進(jìn)一步的認(rèn)知。深入的基礎(chǔ)研究帶來了革新的治療理念，各類免疫及靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，為既往難治性患者提供了新的治療選擇和生存機(jī)會(huì)。基于這5年來的研究成果，WHO對(duì)甲狀腺腫瘤的分類和定義進(jìn)行了知識(shí)更新。新版分類強(qiáng)調(diào)了基因背景對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的決定性作用，突出了以基因?yàn)閷?dǎo)向的未來甲狀腺腫瘤治療策略。???對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌患者而言，本次更新主要有以下幾大臨床意義：??1、強(qiáng)調(diào)了以基因?yàn)榇淼纳飿?biāo)記物在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的作用?????WHO新分類以腫瘤細(xì)胞來源、病理特征、分子分類和生物學(xué)行為作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，將濾泡細(xì)胞源性甲狀腺腫瘤重新分為良性、低風(fēng)險(xiǎn)和惡性腫瘤三大類。????（1）良性腫瘤涵蓋濾泡性腺瘤（RAS突變）、具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突變）和嗜酸細(xì)胞腺瘤（線粒體基因組、GRIM19突變）。新版定義中詳細(xì)描述了三者除形態(tài)學(xué)區(qū)別以外的獨(dú)有基因事件。臨床常見的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫被新術(shù)語(yǔ)命名為“甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性疾病”。????（2）低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤包括具有乳頭狀核特征的非侵襲性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP）、惡性潛能不確定的甲狀腺腫瘤（UMP）和透明梁狀腫瘤（HTT）。低風(fēng)險(xiǎn)是指在形態(tài)和臨床上介于良性和惡性之間的交界性腫瘤，具有轉(zhuǎn)移的可能性，但發(fā)生率極低。這一分類旨在降低該部分腫瘤的過度治療。WHO指出這些類別的腫瘤需仔細(xì)篩查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突變。排除惡性腫瘤的基因突變后，低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤可行甲狀腺葉切除術(shù)，不需后續(xù)放射性碘治療。????（3）惡性腫瘤根據(jù)基因背景和侵襲性進(jìn)行分層。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）根據(jù)病理形態(tài)分為多種亞型，代表BRAF樣惡性腫瘤，而浸潤(rùn)包裹性濾泡亞型PTC與濾泡性甲狀腺癌代表RAS樣惡性腫瘤。濾泡細(xì)胞源性惡性腫瘤(FCDTC)的不良分子標(biāo)志物包括：PTC中，BRAF與TERT突變的協(xié)同作用提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的增加和總生存率比較低。存在1q染色體獲得及PLEKHS1啟動(dòng)子突變的PTC預(yù)后較差；FTC中，TERT啟動(dòng)子突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良有關(guān)。有TP53突變和高腫瘤突變負(fù)荷的患者預(yù)后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者預(yù)后較差；嗜酸細(xì)胞性甲狀腺癌通常與線粒體DNA突變和各種拷貝數(shù)改變有關(guān)。?????目前仍有＜10%的甲狀腺結(jié)節(jié)患者無法靠細(xì)針穿刺得出明確術(shù)前診斷，WHO甲狀腺腫瘤新分類提倡應(yīng)用下一代測(cè)序技術(shù)（檢測(cè)BRAF、TERT、NTRK3等關(guān)鍵基因）作為補(bǔ)充診斷方法。??2、腫瘤亞型定義化繁為簡(jiǎn)，更注重結(jié)合臨床實(shí)踐應(yīng)用??此版WHO新分類在經(jīng)典的組織病理學(xué)中強(qiáng)調(diào)了分子特征，獲得患者腫瘤的基因背景信息更有助于判斷預(yù)后和預(yù)測(cè)靶向治療療效。另外，此次分類在以病理特征為導(dǎo)向的基礎(chǔ)上，更重視結(jié)合臨床實(shí)踐應(yīng)用，取消了不具有臨床相關(guān)性、不影響患者預(yù)后的病理亞型。據(jù)此，可為患者提供個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)分層方案。分類中最主要的亞型定義變更包括：（1）腫瘤大小不再作為PTC的亞型分類依據(jù)，<1cm乳頭狀微癌不再是獨(dú)立亞型，而是根據(jù)>1cmPTC的亞型分類依據(jù)（包括病理形態(tài)、生物學(xué)行為及基因變異等）進(jìn)行區(qū)分。（2）不再使用“Hurthlecell”的術(shù)語(yǔ)，嗜酸細(xì)胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸細(xì)胞性濾泡來源的腫瘤（>75%區(qū)域?yàn)槭人嵝阅[瘤細(xì)胞），不應(yīng)有PTC核特征（如果有則歸為嗜酸細(xì)胞性PTC，OncocyticPTC）及高級(jí)別分化特征（壞死及核分裂像>=5個(gè)/2mm）。（3）高級(jí)別濾泡細(xì)胞源性惡性腫瘤包括兩種：低分化癌及高級(jí)別分化性甲狀腺癌，二者都具有活躍的核分裂及腫瘤壞死，而不具備未分化癌的組織形態(tài)及臨床行為。（4）未分化癌具有未分化組織形態(tài)，鱗狀細(xì)胞癌是未分化癌的亞型之一。（5）濾泡源性癌混合髓樣癌成分的甲狀腺癌被單獨(dú)歸類，髓樣癌分級(jí)依據(jù)包括核分裂，腫瘤壞死及Ki67增殖指數(shù)。??3、建議對(duì)特殊類型甲狀腺癌進(jìn)行強(qiáng)制基因檢測(cè)，以篩選靶向藥物適應(yīng)癥?????本次更新建議對(duì)于未分化甲狀腺癌必須檢測(cè)BRAF突變情況，用以篩選患者是否適用于BRAF+MEK抑制劑組合用藥。對(duì)于甲狀腺髓樣癌患者，建議檢測(cè)RET突變情況作為輔助治療的判斷依據(jù)。????WHO新分類強(qiáng)調(diào)，驅(qū)動(dòng)基因是甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的根本驅(qū)動(dòng)因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突變的發(fā)現(xiàn)為晚期PTC、高級(jí)別甲狀腺濾泡上皮起源的癌、未分化癌患者的輔助診斷、腫瘤生物學(xué)行為、預(yù)后判斷及高效精準(zhǔn)靶向治療提供了可靠依據(jù)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布《中國(guó)腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》也將分子檢測(cè)寫入病理診斷的推薦，認(rèn)為基因檢測(cè)有助于提高確診率，判斷腫瘤侵襲性和生物學(xué)行為，并對(duì)晚期甲狀腺癌的精準(zhǔn)治療具有重要指導(dǎo)意義。???此次，WHO將“乳頭狀微癌”這一分類取消，是基于臨床上存在一組微小癌表現(xiàn)出“小原發(fā)灶大轉(zhuǎn)移”、“小腫瘤但局部晚期”或是術(shù)后復(fù)發(fā)等具有侵襲性的生物學(xué)行為。其實(shí)，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物學(xué)行為的甲狀腺惡性腫瘤的合集，既往“微小癌”的分類對(duì)臨床醫(yī)生和患者產(chǎn)生了誤導(dǎo)。“微小癌”并不等同于早期甲狀腺癌，僅憑腫瘤尺寸無法判斷患者預(yù)后?；颊吣[瘤的基因背景信息才是判斷預(yù)后和預(yù)測(cè)靶向治療療效的可靠指標(biāo)，可據(jù)此對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并提供個(gè)體化診療方案。????對(duì)于甲狀腺癌患者而言，本次更新意味著患者可通過基因檢測(cè)對(duì)自身甲狀腺腫瘤分類、預(yù)后及治療方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲狀腺特定基因突變點(diǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目和靶向治療藥物已在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。未來，我們期待有更多療效好、副作用少的藥物不斷為晚期甲狀腺癌患者帶來更多治療希望和臨床獲益。??參考文獻(xiàn)?[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.??[2]??中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布《中國(guó)腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》2022年08月06日766
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章建全主任醫(yī)師 上海國(guó)際醫(yī)學(xué)中心 介入超聲科 Q1甲狀腺惡性腫瘤熱消融治療的適應(yīng)證有哪些？病理診斷明確的分化型癌，主要指乳頭狀癌（PTC）。⑴微小癌和非微小癌皆可，但微小癌優(yōu)先⑵單灶癌和多灶癌皆可，但單灶癌優(yōu)先⑶侵及和未侵及甲狀腺包膜的癌皆可，但單灶癌優(yōu)先⑷合并和未合并鈣化的癌皆可⑸血供豐富和不豐富的癌皆可⑹淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移者皆可，但未轉(zhuǎn)移者優(yōu)先Q2甲狀腺惡性腫瘤熱消融治療的禁忌證有哪些？⑴已有肺、骨骼等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者不可消融，需作甲狀腺全切除，便于碘131治療。⑵癌灶與氣管、食管、喉返神經(jīng)、頸總動(dòng)脈等緊密粘連不能分開者不可消融⑶患者本人不排除接受外科手術(shù)者不可消融⑷消融醫(yī)師不能確定一次性完成消融者不可消融Q3甲狀腺乳頭狀癌切除術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者腺體內(nèi)復(fù)發(fā)可以消融治療嗎？完全可以。甲狀腺乳頭狀癌外科手術(shù)后仍舊有一定的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為避免再次開刀的創(chuàng)傷及增高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，消融治療是很好的替代方案。因?yàn)楦哳l超聲對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的顯示和定位非常清晰，對(duì)血管、神經(jīng)的顯示非常清晰，可以指導(dǎo)消融醫(yī)師在保護(hù)血管、神經(jīng)的前提下可靠地滅活淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。Q4甲狀腺乳頭狀癌熱消融治療后還會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移嗎？會(huì)的。任何一種惡性腫瘤，無論采取哪一種手段治療，理論上都存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，甲狀腺乳頭狀癌外科手術(shù)切除、熱消融治療后都有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)。但是，腺體內(nèi)復(fù)發(fā)的癌灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌灶仍舊可以采用熱消融的方法再次治療，而不需要轉(zhuǎn)到外科去開刀。經(jīng)過我們多年大病例樣本量的研究，發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌消融治療后總體復(fù)發(fā)率是比較低的。尤其是單灶癌、微小癌、沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率僅約2%，通過再次消融可以治愈，而保留了甲狀腺組織免除終身服藥，對(duì)患者的益處是深遠(yuǎn)的。Q5甲狀腺乳頭狀癌熱消融治療后如果轉(zhuǎn)移到肺、骨骼等遠(yuǎn)處，可以做碘131治療嗎？可以的。熱消融治療在治愈腺體內(nèi)局部癌灶的同時(shí)，注重保留正常的甲狀腺組織，避免患者終身服藥。如果消融后肺部、骨骼等遠(yuǎn)處器官出現(xiàn)乳頭狀癌轉(zhuǎn)移，那么在進(jìn)行碘131之前需要手術(shù)切除全部甲狀腺，或者消融掉全部甲狀腺才行。這些技術(shù)都是成熟的。Q6甲狀腺腫瘤熱消融治療后甲狀腺周圍組織結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生粘連嗎？會(huì)的。粘連是人體針對(duì)損傷自發(fā)修復(fù)過程中的自然反應(yīng)，對(duì)控制炎癥的擴(kuò)散、腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散具有重要意義。熱消融治療依靠的是消融針穿刺進(jìn)入腫瘤內(nèi)，穿刺引起機(jī)械性損傷，熱輻射引起熱損傷，這些都會(huì)啟動(dòng)損傷修復(fù)反應(yīng)，引起粘連。但是總體而言，相比于外科切除手術(shù)或者腔鏡下切除手術(shù)，熱消融導(dǎo)致的粘連范圍小得多，程度輕得多。隨著時(shí)間推移，粘連還會(huì)減輕。Q7甲狀腺腫瘤熱消融治療后如果復(fù)發(fā)了，由于粘連外科手術(shù)就沒法做了嗎？事實(shí)真相不應(yīng)該是這樣，這不是技術(shù)問題，而是胸懷問題。相比于外科切除手術(shù)或者腔鏡下切除手術(shù)，熱消融導(dǎo)致的粘連范圍小得多，程度輕得多。我們經(jīng)常接待甲狀腺乳頭狀癌外科手術(shù)切除后頸部淋巴結(jié)反復(fù)多次轉(zhuǎn)移的患者，為他們做消融治療。如果把粘連的影響考慮得太重的話，那么我們是有充分理由拒絕為手術(shù)切除后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行消融治療的，然而我們不會(huì)拒絕，我們會(huì)精心設(shè)計(jì)，精細(xì)操作，努力避免粘連對(duì)消融操作的不利影響，讓這一類患者享受熱消融超微創(chuàng)帶來的好處。Q8甲狀腺腫瘤熱消融治療會(huì)損傷聲帶嗎？不會(huì)。聲帶位于喉腔內(nèi)，甲狀腺位于氣管外，二者相距有一定的距離而且有內(nèi)外之別。甲狀腺熱消融時(shí)必須保護(hù)好氣管，不可能直接損傷到聲帶的。雖然聲帶本身沒有被損傷，但是支配和管理聲帶運(yùn)動(dòng)的喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)外側(cè)支又可能被損傷，導(dǎo)致聲帶運(yùn)動(dòng)的異常。這并不是聲帶損傷，而是發(fā)聲功能出現(xiàn)異常。Q9甲狀腺腫瘤熱消融治療會(huì)出現(xiàn)聲音嘶啞嗎？會(huì)的。聲帶結(jié)構(gòu)正常，聲帶運(yùn)動(dòng)正常，是正常發(fā)聲的基礎(chǔ)。管理聲帶運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)有喉返神經(jīng)和喉上神經(jīng)外側(cè)支，實(shí)施甲狀腺腫瘤熱消融都有可能遇到這兩根神經(jīng)。但是，熱消融治療是在超聲影像實(shí)時(shí)引導(dǎo)和監(jiān)視下進(jìn)行，這兩個(gè)神經(jīng)的解剖位置是可以識(shí)別的，在液體隔離法保護(hù)下，通?？梢宰尲谞钕倌[瘤遠(yuǎn)離它們。所以熱消融直接損傷喉返神經(jīng)和喉上神經(jīng)外側(cè)支的幾率是很低的。但是消融術(shù)中使用的局麻藥可以浸潤(rùn)到神經(jīng)，引起神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，令聲帶運(yùn)動(dòng)異常。另外，消融后甲狀腺周圍間隙可發(fā)生粘連，神經(jīng)被粘連住也會(huì)導(dǎo)致聲帶運(yùn)動(dòng)異常。從而出現(xiàn)聲音嘶啞。局麻藥引起的聲音嘶啞在術(shù)中即刻就會(huì)呈現(xiàn)，30分鐘左右就會(huì)緩解和恢復(fù)。粘連引起的聲音嘶啞在術(shù)中不出現(xiàn)，術(shù)后3~7日開始出現(xiàn)，術(shù)后3個(gè)月左右自動(dòng)緩解和恢復(fù)，這是解粘連所需的時(shí)間。Q10甲狀腺腫瘤熱消融治療會(huì)引起甲狀腺功能指標(biāo)改變嗎？會(huì)的。熱消融治療需借助消融針穿刺和微波輻射，可以導(dǎo)致甲狀腺激素釋放入血，導(dǎo)致濾泡腔內(nèi)甲狀腺球蛋白（Tg）、過氧化物酶（TPO）進(jìn)入血液，引發(fā)相關(guān)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。因此可以導(dǎo)致甲狀腺激素短暫升高，抗甲狀腺球蛋白抗體和抗過氧化物酶抗體升高。經(jīng)過自然的半衰期后，會(huì)逐步下降恢復(fù)正常。兩種抗體升高有可能導(dǎo)致甲狀腺激素的合成減少，因?yàn)榛钚缘馀c甲狀腺球蛋白是甲狀腺激素的原材料，TPO-Ab和TgAb分別破壞活性碘和甲狀腺球蛋白。Q11甲狀腺腫瘤熱消融治療后需要服用優(yōu)甲樂嗎？需要根據(jù)初始疾病類型而定。對(duì)于絕大多數(shù)甲狀腺良性結(jié)節(jié)，消融治療后不需要服用優(yōu)甲樂，除非血液檢查提示甲狀腺激素水平低下。對(duì)于乳頭狀癌，消融后通常服用優(yōu)甲樂半年~1年，目的是抑制TSH使其血清測(cè)值保持在0.1以下，但是不需要終身服用。Q12甲狀腺腫瘤熱消融治療后如何隨訪復(fù)查？隨訪檢查的內(nèi)容包括頸部超聲檢查，胸肺部CT檢查，甲功檢查。隨訪的時(shí)間是消融術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月…..Q13甲狀腺腫瘤熱消融治療前要做哪些準(zhǔn)備和檢查？甲狀腺和頸部淋巴結(jié)超聲檢查，F(xiàn)NA或CNB穿刺活檢病理診斷，胸肺部CT（對(duì)于惡性者和巨大良性結(jié)節(jié)），全身PET（疑似骨骼轉(zhuǎn)移者），甲功和相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢查，停服活血化瘀藥品或保健品，新冠病毒核酸檢測(cè)等。2022年08月05日449
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王宇主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 勿以癌小而不畏，基因分層定險(xiǎn)惡——解讀新版WHO甲狀腺腫瘤分類近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了第5版內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類（以下簡(jiǎn)稱WHO新分類）。作為目前最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，甲狀腺腫瘤的分類和定義在此版本中有了不少變動(dòng)，既有新概念的引入，又不乏舊認(rèn)知的摒棄。對(duì)于專業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療人員，此次更新是甲狀腺腫瘤分類理念的一大革新。那么對(duì)于廣大甲狀腺癌患者，定義更新是否帶來了治療方式和藥物選擇的改變？復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科主任王宇教授攜手病理科陳彤箴教授、朱曉麗教授針對(duì)WHO新分類的診療價(jià)值為患者進(jìn)行解讀。自2017年發(fā)布上一版WHO甲狀腺腫瘤分類以來，經(jīng)過全球臨床及科研人員的不懈努力，我們對(duì)甲狀腺腫瘤的基因背景和生物學(xué)行為有了進(jìn)一步的認(rèn)知。深入的基礎(chǔ)研究帶來了革新的治療理念，各類免疫及靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，為既往難治性患者提供了新的治療選擇和生存機(jī)會(huì)?；谶@5年來的研究成果，WHO對(duì)甲狀腺腫瘤的分類和定義進(jìn)行了知識(shí)更新。新版分類強(qiáng)調(diào)了基因背景對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的決定性作用，突出了以基因?yàn)閷?dǎo)向的未來甲狀腺腫瘤治療策略。對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌患者而言，本次更新主要有以下幾大臨床意義：1、?強(qiáng)調(diào)了以基因?yàn)榇淼纳飿?biāo)記物在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的作用WHO新分類以腫瘤細(xì)胞來源、病理特征、分子分類和生物學(xué)行為作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，將濾泡細(xì)胞源性甲狀腺腫瘤重新分為良性、低風(fēng)險(xiǎn)和惡性腫瘤三大類。（1）良性腫瘤涵蓋濾泡性腺瘤（RAS突變）、具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突變）和嗜酸細(xì)胞腺瘤（線粒體基因組、GRIM19突變）。新版定義中詳細(xì)描述了三者除形態(tài)學(xué)區(qū)別以外的獨(dú)有基因事件。臨床常見的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫被新術(shù)語(yǔ)命名為“甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性疾病”。（2）低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤包括具有乳頭狀核特征的非侵襲性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP）、惡性潛能不確定的甲狀腺腫瘤（UMP）和透明梁狀腫瘤（HTT）。低風(fēng)險(xiǎn)是指在形態(tài)和臨床上介于良性和惡性之間的交界性腫瘤，具有轉(zhuǎn)移的可能性，但發(fā)生率極低。這一分類旨在降低該部分腫瘤的過度治療。WHO指出這些類別的腫瘤需仔細(xì)篩查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突變。排除惡性腫瘤的基因突變后，低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤可行甲狀腺葉切除術(shù)，不需后續(xù)放射性碘治療。（3）惡性腫瘤根據(jù)基因背景和侵襲性進(jìn)行分層。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）根據(jù)病理形態(tài)分為多種亞型，代表BRAF樣惡性腫瘤，而浸潤(rùn)包裹性濾泡亞型PTC與濾泡性甲狀腺癌代表RAS樣惡性腫瘤。濾泡細(xì)胞源性惡性腫瘤(FCDTC)的不良分子標(biāo)志物包括：PTC中，BRAF與TERT突變的協(xié)同作用提示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的增加和總生存率比較低。存在1q染色體獲得及PLEKHS1啟動(dòng)子突變的PTC預(yù)后較差；FTC中，TERT啟動(dòng)子突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良有關(guān)。有TP53突變和高腫瘤突變負(fù)荷的患者預(yù)后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者預(yù)后較差；嗜酸細(xì)胞性甲狀腺癌通常與線粒體DNA突變和各種拷貝數(shù)改變有關(guān)。目前仍有＜10%的甲狀腺結(jié)節(jié)患者無法靠細(xì)針穿刺得出明確術(shù)前診斷，WHO甲狀腺腫瘤新分類提倡應(yīng)用下一代測(cè)序技術(shù)（檢測(cè)BRAF、TERT、NTRK3等關(guān)鍵基因）作為補(bǔ)充診斷方法。2、?腫瘤亞型定義化繁為簡(jiǎn)，更注重結(jié)合臨床實(shí)踐應(yīng)用此版WHO新分類在經(jīng)典的組織病理學(xué)中強(qiáng)調(diào)了分子特征，獲得患者腫瘤的基因背景信息更有助于判斷預(yù)后和預(yù)測(cè)靶向治療療效。另外，此次分類在以病理特征為導(dǎo)向的基礎(chǔ)上，更重視結(jié)合臨床實(shí)踐應(yīng)用，取消了不具有臨床相關(guān)性、不影響患者預(yù)后的病理亞型。據(jù)此，可為患者提供個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)分層方案。分類中最主要的亞型定義變更包括：（1）腫瘤大小不再作為PTC的亞型分類依據(jù)，<1cm乳頭狀微癌不再是獨(dú)立亞型，而是根據(jù)>1cmPTC的亞型分類依據(jù)（包括病理形態(tài)、生物學(xué)行為及基因變異等）進(jìn)行區(qū)分。（2）不再使用“Hurthlecell”的術(shù)語(yǔ)，嗜酸細(xì)胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸細(xì)胞性濾泡來源的腫瘤（>75%區(qū)域?yàn)槭人嵝阅[瘤細(xì)胞），不應(yīng)有PTC核特征（如果有則歸為嗜酸細(xì)胞性PTC，OncocyticPTC）及高級(jí)別分化特征（壞死及核分裂像>=5個(gè)/2mm）。（3）高級(jí)別濾泡細(xì)胞源性惡性腫瘤包括兩種：低分化癌及高級(jí)別分化性甲狀腺癌，二者都具有活躍的核分裂及腫瘤壞死，而不具備未分化癌的組織形態(tài)及臨床行為。（4）未分化癌具有未分化組織形態(tài)，鱗狀細(xì)胞癌是未分化癌的亞型之一。（5）濾泡源性癌混合髓樣癌成分的甲狀腺癌被單獨(dú)歸類，髓樣癌分級(jí)依據(jù)包括核分裂，腫瘤壞死及Ki67增殖指數(shù)。3、?建議對(duì)特殊類型甲狀腺癌進(jìn)行強(qiáng)制基因檢測(cè)，以篩選靶向藥物適應(yīng)癥本次更新建議對(duì)于未分化甲狀腺癌必須檢測(cè)BRAF突變情況，用以篩選患者是否適用于BRAF+MEK抑制劑組合用藥。對(duì)于甲狀腺髓樣癌患者，建議檢測(cè)RET突變情況作為輔助治療的判斷依據(jù)。WHO新分類強(qiáng)調(diào)，驅(qū)動(dòng)基因是甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的根本驅(qū)動(dòng)因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突變的發(fā)現(xiàn)為晚期PTC、高級(jí)別甲狀腺濾泡上皮起源的癌、未分化癌患者的輔助診斷、腫瘤生物學(xué)行為、預(yù)后判斷及高效精準(zhǔn)靶向治療提供了可靠依據(jù)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布《中國(guó)腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》也將分子檢測(cè)寫入病理診斷的推薦，認(rèn)為基因檢測(cè)有助于提高確診率，判斷腫瘤侵襲性和生物學(xué)行為，并對(duì)晚期甲狀腺癌的精準(zhǔn)治療具有重要指導(dǎo)意義。此次，WHO將“乳頭狀微癌”這一分類取消，是基于臨床上存在一組微小癌表現(xiàn)出“小原發(fā)灶大轉(zhuǎn)移”、“小腫瘤但局部晚期”或是術(shù)后復(fù)發(fā)等具有侵襲性的生物學(xué)行為。其實(shí)，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物學(xué)行為的甲狀腺惡性腫瘤的合集，既往“微小癌”的分類對(duì)臨床醫(yī)生和患者產(chǎn)生了誤導(dǎo)。“微小癌”并不等同于早期甲狀腺癌，僅憑腫瘤尺寸無法判斷患者預(yù)后?；颊吣[瘤的基因背景信息才是判斷預(yù)后和預(yù)測(cè)靶向治療療效的可靠指標(biāo)，可據(jù)此對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并提供個(gè)體化診療方案。對(duì)于甲狀腺癌患者而言，本次更新意味著患者可通過基因檢測(cè)對(duì)自身甲狀腺腫瘤分類、預(yù)后及治療方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲狀腺特定基因突變點(diǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目和靶向治療藥物已在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。未來，我們期待有更多療效好、副作用少的藥物不斷為晚期甲狀腺癌患者帶來更多治療希望和臨床獲益。[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.[2]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布《中國(guó)腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》2022年06月25日1778
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費(fèi)健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 第5版WHO甲狀腺腫瘤分類重磅出爐，病理特征和分子分型成為分類基石甲狀腺書院?2022-05-0312:00近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布第5版內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類，在2017年第4版WHO分類基礎(chǔ)上，甲狀腺腫瘤做出重大調(diào)整，以突出甲狀腺癌各亞型獨(dú)特的病理特征、分子分型。新版WHO甲狀腺腫瘤分型有哪些更新要點(diǎn)？最常見的乳頭狀癌（PTC）有什么新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床意義？強(qiáng)調(diào)分子分型帶來了哪些臨床啟示？【腫瘤資訊】特邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院劉志艷教授對(duì)新版WHO分類更新要點(diǎn)和臨床意義做出解讀。第5版WHO為了更好地理解腫瘤細(xì)胞來源，在病理特征（包括細(xì)胞病理和組織病理）、分子分類和生物學(xué)行為方面，第5版WHO的內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類中[1]對(duì)甲狀腺腫瘤進(jìn)行了新的命名與更新。甲狀腺腫瘤主要起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，在新版WHO分類中將甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞起源的腫瘤分為良性，低風(fēng)險(xiǎn)和惡性腫瘤。新分類強(qiáng)調(diào)了生物標(biāo)記物在輔助診斷和判定預(yù)后方面的作用。1良性腫瘤良性腫瘤不僅包括濾泡腺瘤，還包括幾種具有診斷和臨床意義的其他腺瘤，包括常伴有功能亢進(jìn)的乳頭狀腺瘤、嗜酸性腺瘤等。分類首次新增了對(duì)多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的多灶性增生性/腫瘤性病變（甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性疾病）的詳細(xì)描述。2低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤新版分類將第4版中的交界性腫瘤修訂為低風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺濾泡細(xì)胞起源的腫瘤，包括具有乳頭樣核特征的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP），惡性潛能未定的甲狀腺腫瘤和透明變梁狀腫瘤。3惡性腫瘤新版WHO分類更加凸顯分子特征的作用，根據(jù)分子特征和侵襲性將甲狀腺濾泡細(xì)胞起源的惡性腫瘤進(jìn)行分類。具有多種組織亞型的PTC代表BRAF樣惡性腫瘤，而浸潤(rùn)性包裹性濾泡亞型PTC和甲狀腺濾泡癌代表RAS樣惡性腫瘤。在濾泡細(xì)胞起源的惡性腫瘤中，新分類不再主張“甲狀腺微小乳頭狀癌”作為獨(dú)立分類，而對(duì)其采用與大于1cm腫瘤相同的亞分型。修訂了高細(xì)胞亞型PTC的分類標(biāo)準(zhǔn)，篩狀桑葚型甲狀腺癌不再作為PTC亞型，不再提倡使用“許特爾氏細(xì)胞”術(shù)語(yǔ)。嗜酸性細(xì)胞癌作為獨(dú)立類型，特指嗜酸細(xì)胞成分＞75%的嗜酸性濾泡細(xì)胞起源并缺乏PTC核特征（診斷為嗜酸細(xì)胞性PTC）和高級(jí)別特征（壞死和核分裂像≥5/2mm2）的腫瘤。新增“高級(jí)別甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤”分類，包括傳統(tǒng)甲狀腺低分化癌和高級(jí)別分化型甲狀腺癌。甲狀腺未分化癌是分化程度最差的腫瘤類型，甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌不再作為獨(dú)立類型，而是歸類為未分化癌的一種亞型。新版WHO中PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床意義1流行病學(xué)PTC是成人和兒童中最常見的濾泡細(xì)胞起源的惡性腫瘤。PTC通常為散發(fā)性，目前家族性腫瘤日益受到重視。在2017年WHO分類制定前，PTC的診斷完全基于細(xì)胞核特征，而不考慮其生長(zhǎng)方式和浸潤(rùn)特征。隨著診斷術(shù)語(yǔ)“NIFTP”的引入，這種情況逐步發(fā)生了變化，第5版WHO分類中在PTC的定義中加入乳頭狀生長(zhǎng)或浸潤(rùn)。分子研究表明，PTC是一組BRAF樣惡性腫瘤，而包裹性純?yōu)V泡型PTC為RAS樣惡性腫瘤，更類似于甲狀腺濾泡癌，因此與PTC不歸入同一組。同時(shí)在世界范圍內(nèi)，PTC發(fā)病率在逐年增加，這可能是由于目前篩查和診斷實(shí)踐趨勢(shì)所致。盡管多數(shù)確診的PTC≤1.0cm，但同時(shí)大的PTC數(shù)量有所增加，這可能是基于核特征診斷PTC發(fā)展趨勢(shì)的結(jié)果。2微小PTC不再作為獨(dú)立亞型偶發(fā)性微小PTC大多數(shù)預(yù)后極好，然而有一組腫瘤表現(xiàn)出侵襲性病理特征和臨床行為，可發(fā)生局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)。因此，在第5版WHO分類中，不推薦將“甲狀腺微小乳頭狀癌”視為一個(gè)獨(dú)立亞型，和臨床管理指南一致，均推薦根據(jù)病理特征而非腫瘤大小為PTC患者制定個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)分層方案，提倡對(duì)微小癌根據(jù)其他PTC亞型進(jìn)行分型。3新版WHO中PTC分子特征根據(jù)分子數(shù)據(jù)，與濾泡癌或包裹性濾泡亞型乳頭狀癌相比，PTC分化較差。PTC的主要分子事件是點(diǎn)突變或涉及MAPK通路的基因重排。BRAFV600E是經(jīng)典型PTC及具有乳頭狀生長(zhǎng)模式和濾泡結(jié)構(gòu)的浸潤(rùn)性亞型中最常見的分子改變。這些BRAF樣腫瘤表現(xiàn)為局灶性至彌漫性乳頭狀生長(zhǎng)，具有特征性細(xì)胞核特征，多為浸潤(rùn)性，但可局限膨脹性生長(zhǎng)或呈推擠性邊界，或位于囊腫中。端粒逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變作為繼發(fā)性致病事件可發(fā)生于10%的PTC中，通常與侵襲性臨床病程相關(guān)。經(jīng)典PTC和其他亞型中均發(fā)現(xiàn)RET基因重排（CCDC6:RET和NCOA4:RET）。RET重排與輻射誘導(dǎo)PTC之間存在強(qiáng)相關(guān)性。此外，PTC中其他不常見的分子變異包括NTRK等基因融合、突變、拷貝數(shù)變化、基因表達(dá)異常和mRNA表達(dá)異常等。4PTC亞型（表1）經(jīng)典型PTC由具有特征性細(xì)胞核的腫瘤細(xì)胞形成典型乳頭，腫瘤細(xì)胞核特征為：細(xì)胞核增大，染色質(zhì)邊集，染色質(zhì)透明，核膜不規(guī)則形成核溝或核內(nèi)假包涵體。淋巴管浸潤(rùn)是PTC區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的原因，而血管侵犯少見。包裹型被一層厚纖維膜完全包裹，包膜完整、部分或全層被腫瘤浸潤(rùn)。缺乏浸潤(rùn)特征的包裹型經(jīng)典PTC臨床預(yù)后良好。浸潤(rùn)性濾泡亞型PTC是一種BRAF樣病變，具有經(jīng)典PTC的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式，但缺乏明顯乳頭，以濾泡結(jié)構(gòu)為主、核異型性明顯、有明顯的砂粒體和間質(zhì)纖維化，仔細(xì)檢查通?？砂l(fā)現(xiàn)局灶性微乳頭結(jié)構(gòu)。高細(xì)胞型（TC）、柱狀細(xì)胞型（CC）、鞋釘型（HN）PTC較經(jīng)典型PTC更具有侵襲性臨床病理特征。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）制定的風(fēng)險(xiǎn)分層方案將這些患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)定為中度。侵襲性PTC組織亞型也可具有完整包膜和/或臨床分期較低，缺乏甲狀腺腺外侵犯、淋巴管和血管浸潤(rùn)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征。與其他亞型相比，BRAFV600E突變?cè)赥C-PTC中最為常見（約占90%），TERT啟動(dòng)子突變?cè)谀承┎±幸灿袌?bào)道。TC-PTC的其他分子事件包括1號(hào)染色體雜合性丟失和TP53突變。CC-PTC也和BRAFV600E突變相關(guān)，而BRAF融合、RAS突變、TERT啟動(dòng)子突變、CDKN2A缺失和TP53突變較為少見。大多數(shù)HN-PTC病例存在BRAFV600E突變，通常和TP53、TERT啟動(dòng)子和PIK3CA突變相關(guān)。彌漫硬化型（DS）-PTC的特點(diǎn)是甲狀腺?gòu)浡詥蝹?cè)或雙側(cè)受累，廣泛淋巴管浸潤(rùn)，致密硬化，大量砂礫體和相關(guān)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。實(shí)性/梁狀亞型具有實(shí)性、梁狀或巢狀生長(zhǎng)模式，類似于低分化癌，但缺乏壞死和明顯核分裂像。DS-PTC和實(shí)性亞型PTC也可具有侵襲性臨床病程。其他對(duì)預(yù)后無已知影響的亞型包括：嗜酸性經(jīng)典PTC，乳頭明顯，瘤細(xì)胞有嗜酸性胞質(zhì)（>75%）和PTC核特征；Warthin樣PTC本質(zhì)上是一種嗜酸性PTC，乳頭狀生長(zhǎng)，間質(zhì)有大量淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，形態(tài)與涎腺Warthin瘤相似；罕見的透明細(xì)胞亞型。其他不太常見的PTC亞型包括：梭形細(xì)胞PTC和伴有纖維瘤病/筋膜炎樣/硬化性纖維樣間質(zhì)的PTC。前者可能難以診斷，后者是一種罕見腫瘤，包括伴BRAF突變的PTC和具有CTNNB1突變及β-catenin核表達(dá)的纖維瘤病2種成分。表1PTC亞型的主要組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和分子概況罕見分子改變；NA：無數(shù)據(jù)。高級(jí)別甲狀腺濾泡細(xì)胞起源的惡性腫瘤包括傳統(tǒng)甲狀腺低分化癌（PDTC）和高級(jí)別分化型甲狀腺癌（DHGTC），二者都具有核分裂像增多和腫瘤壞死，而不伴有間變性組織學(xué)特征和臨床行為，為高級(jí)別非間變性濾泡細(xì)胞起源的癌。其中DHGTC為浸潤(rùn)性、高級(jí)別濾泡細(xì)胞起源的癌，保留了高分化濾泡細(xì)胞起源的癌相應(yīng)組織類型的獨(dú)特結(jié)構(gòu)和/或細(xì)胞學(xué)特性，如PTC核特征和/或結(jié)構(gòu)、濾泡癌的濾泡生長(zhǎng)模式。兩種腫瘤免疫組化染色陽(yáng)性表達(dá)TTF1、PAX8、CK（通常為CK7）和甲狀腺球蛋白（TG）。TG多為局灶、點(diǎn)狀弱陽(yáng)性。Ki67增殖指數(shù)高，通常在10%到30%之間。從分子生物學(xué)特征來看，PDTC和DHGTC存在BRAF（BRAFV600E）、RAS突變或少數(shù)基因融合（常為RET或NTRK3）。此外，還攜帶繼發(fā)侵襲性突變，最常見的是TERT啟動(dòng)子和少數(shù)PIK3CA和TP53基因突變。PDTC多見RAS突變，這是其定義中嚴(yán)格要求無PTC核特征的結(jié)果。相反，絕大多數(shù)DHGTC由BRAFV600E驅(qū)動(dòng)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)DHGTC都表現(xiàn)出PTC細(xì)胞核特征。因型而施，精準(zhǔn)診療開啟晚期PTC、PDTC、DHGTC和未分化癌治療新格局對(duì)腫瘤分子生物學(xué)的深入理解和驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)了甲狀腺癌精準(zhǔn)治療的飛速發(fā)展。如新版WHO分類所強(qiáng)調(diào)，驅(qū)動(dòng)基因是PTC發(fā)生發(fā)展的根本驅(qū)動(dòng)因素，BRAF、TERT、RET融合等基因突變的發(fā)現(xiàn)為晚期PTC、高級(jí)別甲狀腺濾泡上皮起源的癌、未分化癌患者的輔助診斷、腫瘤生物學(xué)行為、預(yù)后判斷及高效精準(zhǔn)治療的指導(dǎo)提供了依據(jù)。因此《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)分化型甲狀腺癌診療指南》也將分子檢測(cè)寫入病理診斷的Ⅱ級(jí)推薦，認(rèn)為基因檢測(cè)有助于提高確診率，判斷腫瘤侵襲性和生物學(xué)行為，并對(duì)于晚期甲狀腺癌的精準(zhǔn)治療具有重要指導(dǎo)意義。指南推薦對(duì)于不能切除的復(fù)發(fā)性/持續(xù)性病變及發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)常規(guī)行基因組檢測(cè)以發(fā)現(xiàn)RET融合等具有治療指導(dǎo)意義的基因異常[2]。2021版《甲狀腺癌RET基因檢測(cè)與臨床應(yīng)用專家共識(shí)》則將RET重排作為有明確臨床意義的Ⅰ類基因變異，推薦所有轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除分化型甲狀腺癌（DTC）患者進(jìn)行檢測(cè)，以指導(dǎo)靶向治療[3]。RET融合是PTC最常見的基因變異類型之一，發(fā)生率約為10%~20%，在輻射誘發(fā)的PTC患者和兒童PTC患者中發(fā)生率更高[4]，同時(shí)也可發(fā)生于DHGTC、起源于PTC的PDTC和未分化癌，也是甲狀腺癌診療指南推薦檢測(cè)的靶點(diǎn)之一[2,3]。RET最常見的融合伴侶是CCDC6和NCOA4，其他還包括KIF5B，ACBD5，DLG5等。熒光原位雜交（FISH）、二代測(cè)序（NGS）和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）是目前臨床最常用的檢測(cè)融合的方法。在新版WHO分類中對(duì)分子分型的強(qiáng)調(diào)是甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀和診療發(fā)展的必然趨勢(shì)。盡管大多數(shù)PTC患者預(yù)后良好，但是約1~4%的PTC患者初診時(shí)即存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且高達(dá)30%患者在術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后顯著惡化[5]?；诙检`方案標(biāo)準(zhǔn)診斷的PDTC10年總生存率為46%，疾病特異生存率為60%。高級(jí)別非間變性濾泡細(xì)胞起源的癌具有大致相似的疾病特異生存率（10年56%）[6]，與PDTC相比，高級(jí)別PTC的無病存活率可能更差[7]。碘攝取患者可行放射碘治療，但部分腫瘤無碘攝取，或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后發(fā)生去分化而攝碘能力下降、導(dǎo)致碘難治。此外，甲狀腺癌對(duì)放化療不敏感，因而此類患者缺乏有效治療方式[8]。曾經(jīng)索拉非尼、侖伐替尼等多激酶抑制劑（MKI）是放射性碘難治晚期PTC患者的首選治療方法，這些MKIs可同時(shí)抑制VEGF1-3、PDGF、c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而由于缺乏靶點(diǎn)選擇性，這些MKIs療效有限，且皮膚黏膜反應(yīng)、腹瀉、高血壓、疲勞等不良反應(yīng)發(fā)生率高，造成患者耐受性較差，減量和停藥率高，因而無法持續(xù)用藥，獲益受限[9,10]。特異性RET抑制劑普拉替尼的問世證實(shí)了RET靶點(diǎn)的價(jià)值。全球Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究納入RET突變MTC和RET融合DTC患者接受普拉替尼治療，結(jié)果顯示RET融合甲狀腺癌患者的ORR達(dá)到89%，療效數(shù)據(jù)卓越。中國(guó)患者療效數(shù)據(jù)和全球人群一致。在不良反應(yīng)方面，普拉替尼最常見的不良事件為肝酶升高、生化異常和骨髓抑制，可控可耐受[11]。因此，普拉替尼于2020年12月1日和2022年3月8日先后獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療晚期RET突變MTC和放射性碘難治晚期RET融合甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童的治療。因此，驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)和特異性單靶點(diǎn)抑制劑的研發(fā)成為真正的破局之道。普拉替尼作為晚期甲狀腺癌精準(zhǔn)治療的領(lǐng)軍者，開啟了甲狀腺癌靶向治療的新時(shí)代，具有重要的里程碑意義。我們也期待更多的有針對(duì)性單靶點(diǎn)藥物的不斷成熟，為晚期甲狀腺癌患者帶來更多治療希望和臨床獲益。NPM-CN-TC-062-20230331參考文獻(xiàn)[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.?[2]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)分化型甲狀腺癌診療指南（2021版）.[3]廣東省醫(yī)學(xué)教育協(xié)會(huì)甲狀腺專委會(huì),等.甲狀腺癌RET基因檢測(cè)與臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2021版）.中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)（電子版）.2022.16(1):1-8.[4]SalvatoreD,etal.TheimportanceoftheRETgeneinthyroidcancerandtherapeuticimplications.NatRevEndocrinol.2021;17(5):296-306.[5]Omry-OrbachG.RiskStratificationinDifferentiatedThyroidCancer:AnOngoingProcess.RambamMaimonidesMedJ.2016;7(1):e0003.[6]XuB,etal.Primaryhigh-gradenon-anaplasticthyroidcarcinoma:aretrospectivestudyof364cases.Histopathology.2022;80(2):322-337.[7]WongKS,etal.PapillaryThyroidCarcinomawithHigh-GradeFeaturesVersusPoorlyDifferentiatedThyroidCarcinoma:AnAnalysisofClinicopathologicandMolecularFeaturesandOutcome.Thyroid.2021;31(6):933-940.[8]HaugenBR,etal.2015AmericanThyroidAssociationManagementGuidelinesforAdultPatientswithThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer:TheAmericanThyroidAssociationGuidelinesTaskForceonThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer.Thyroid.2016;26(1):1-133.[9]MarottaV,etal.Kinase-inhibitorsforiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer:stillfarfromastructuredtherapeuticalgorithm.CritRevOncolHematol.2021;162:103353.[10]SchlumbergerM,etal.Lenvatinibversusplaceboinradioiodine-refractorythyroidcancer.NEnglJMed.2015;372(7):621-30.[11]GaoM,etal.EfficacyandSafetyofPralsetinib,aSelectiveRETInhibitor,inChinesePatientswithAdvancedRET-mutantMedullaryThyroidCancer(MTC).ATA2021LBA3.2022年05月03日6525
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費(fèi)健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 91360病理薈?2022-03-2710:30張立坤，劉書佚，劉志艷上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院病理科 第五版WHO內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新分類參考CarlLinnaeus法，以細(xì)胞發(fā)生機(jī)制為新分類框架的基礎(chǔ)，以組織學(xué)和分子特征來判定腫瘤分類和亞型。新分類更有助于清晰認(rèn)識(shí)甲狀腺腫瘤細(xì)胞起源、病理特征（包括細(xì)胞病理和組織病理）、分子分類和生物學(xué)行為[1]。◆甲狀腺腫瘤主要起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，新WHO分類中分為良性、低風(fēng)險(xiǎn)和惡性腫瘤，強(qiáng)調(diào)生物標(biāo)記物在輔助診斷、判定預(yù)后、指導(dǎo)靶向治療方面的作用?！袅夹阅[瘤不僅包括濾泡腺瘤，尚包括幾種具有診斷和臨床意義的腺瘤：常伴有功能亢進(jìn)的乳頭狀腺瘤、嗜酸細(xì)胞腺瘤。新增了起源于臨床多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的增生性/腫瘤性病變——甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性病變?！粢约谞钕贋V泡細(xì)胞起源“低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤”替代2017版中的交界性腫瘤，強(qiáng)調(diào)其極低轉(zhuǎn)移可能性，包括：具有乳頭樣核特征的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP）；惡性潛能未定的甲狀腺腫瘤和透明變梁狀腫瘤?！敉癸@分子特征在甲狀腺腫瘤分類中的作用。甲狀腺濾泡細(xì)胞起源的惡性腫瘤根據(jù)分子特征和侵襲性進(jìn)行分類。具有多種組織亞型的甲狀腺乳頭狀癌（PTC），為BRAF樣惡性腫瘤；而浸潤(rùn)性包裹性濾泡亞型PTC和甲狀腺濾泡癌，為RAS樣惡性腫瘤。新分類不再主張“甲狀腺微小乳頭狀癌”作為獨(dú)立分類，而對(duì)其采用與大于1cm腫瘤同樣的亞分型。篩狀桑葚型甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展以wnt信號(hào)通路相關(guān)突變?yōu)橹?，免疫表型特殊，不再歸類為PTC亞型，而為細(xì)胞譜系未明的腫瘤。嗜酸性細(xì)胞癌不提倡采用“許特爾氏細(xì)胞”的術(shù)語(yǔ)，仍為獨(dú)立類型，在原診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)高級(jí)別特征（壞死，核分裂像核分裂像≥5/2mm2）?！粜略觥案呒?jí)別甲狀腺濾泡細(xì)胞起源的惡性腫瘤”，包括高級(jí)別分化型甲狀腺癌、傳統(tǒng)低分化癌。兩者共同特征為：核分裂像增多、腫瘤性壞死、不伴有間變特征、臨床生物學(xué)行為相似?！艏谞钕傥捶只榉只潭茸畈畹哪[瘤類型；甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌免疫表型與未分化癌相似，歸類為未分化癌的亞型。◆首次對(duì)甲狀腺髓樣癌進(jìn)行分級(jí)。分級(jí)依據(jù)為：病理性核分裂像、腫瘤壞死和Ki67增殖指數(shù)。◆甲狀腺內(nèi)罕見腫瘤根據(jù)其細(xì)胞起源進(jìn)行劃分?！凹谞钕傧严傩桶卑ǎ赫骋罕砥影?、分泌性癌?！凹谞钕賰?nèi)胸腺腫瘤”包括胸腺瘤、胸腺癌以及伴胸腺樣分化的梭形細(xì)胞腫瘤（SETTLE）。◆細(xì)胞譜系未明的腫瘤：如伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的硬化性粘液表皮樣癌和篩狀桑葚型甲狀腺癌?！粜略黾谞钕倌讣?xì)胞瘤——為一種與DICER1基因突變有關(guān)的罕見胚胎性腫瘤?！襞c其他器官相似的間葉源性腫瘤、淋巴造血腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。表1：第五版WHO甲狀腺腫瘤的分類概要圖1：低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤：透明變梁狀腫瘤[2]圖2：低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤：具有乳頭狀核特征的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤[3]圖3：篩狀桑葚型甲狀腺癌[4]：A和B：低倍鏡下，腫瘤邊界清楚，被覆完整包膜。呈乳頭狀、篩狀、實(shí)性結(jié)構(gòu)，篩狀結(jié)構(gòu)內(nèi)缺乏膠質(zhì)或膠質(zhì)稀少。高倍鏡下，腫瘤細(xì)胞呈柱狀、橢圓形，細(xì)胞核長(zhǎng)梭形、卵圓形，缺乏毛玻璃核，偶見胞漿透亮的腫瘤細(xì)胞。實(shí)性區(qū)可見桑葚體（紅色箭頭），細(xì)胞核透明。整個(gè)腫瘤中桑葚體少見。C：腫瘤以散在腺樣濾泡結(jié)構(gòu)排列為主，于多數(shù)腔內(nèi)可見大量桑葚體。D：個(gè)別病例桑葚體不典型，形成不具有明顯邊界的“具有桑葚體細(xì)胞特點(diǎn)的區(qū)域。圖4：篩狀桑葚型甲狀腺癌[4]：免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：所有病例TTF-1（A）、ER（B）均陽(yáng)性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，桑葚體不表達(dá)。C：TG在腫瘤細(xì)胞和桑葚體中均呈陰性表達(dá)，圖片右上角可見包膜外正常甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞TG陽(yáng)性表達(dá)。D：β-catenin陽(yáng)性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞漿和細(xì)胞核，圖左上方可見包膜外甲狀腺正常濾泡上皮細(xì)胞β-catenin陽(yáng)性表達(dá)于細(xì)胞膜。圖5：甲狀腺乳頭狀癌，高細(xì)胞亞型[5]2022年04月29日2346
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王子璋副主任醫(yī)師 陜西省腫瘤醫(yī)院 頭頸腫瘤外科 很多甲狀腺癌的患者在新冠疫情期間無法來院進(jìn)行手術(shù)，都會(huì)提出同樣的幾個(gè)問題。醫(yī)生，過一段時(shí)間會(huì)不會(huì)耽誤病情了？我們通過一些文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來分析一下。 文獻(xiàn)報(bào)道，在非因甲狀腺癌死亡的（其他疾病導(dǎo)致的死亡）尸體進(jìn)行的尸檢中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺微小癌（＜1cm）概率約為0.5%-35.6%不等，（8.6%， LENNART BONDESON，瑞典，1981；35.6%，H. RUBEN HARACH，芬蘭，1985）。而 2018年全球甲狀腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率在8/10萬(wàn)左右，與尸檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌相差數(shù)十甚至百倍。說明甲狀腺的實(shí)際發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于臨床發(fā)病率，但因?yàn)榻^大多數(shù)甲狀腺癌不致命，導(dǎo)致患者到死亡時(shí)也沒有發(fā)現(xiàn)自己患有甲狀腺腫瘤！ 針對(duì)上述情況，日本Kuma甲狀腺醫(yī)院宮內(nèi)教授進(jìn)行了一項(xiàng)研究，從1993年到2011年間，陸續(xù)對(duì)1235例符合一定條件的甲狀腺微小乳頭狀癌患者進(jìn)行10年的嚴(yán)密臨床觀察：每6個(gè)月復(fù)查一次超聲， 2年后每年復(fù)查一次超聲。每次復(fù)查后如果甲狀腺腫瘤較前增大超過3mm，或者發(fā)生頸部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則轉(zhuǎn)為手術(shù)干預(yù)。這部分患者必須滿足如下條件：腫瘤最大直徑＜1cm，遠(yuǎn)離重要器官（氣管、喉返神經(jīng)等），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像學(xué)表現(xiàn)，經(jīng)過細(xì)針穿刺證實(shí)非高侵襲性的類型。 得到結(jié)論是： 1、10年腫瘤長(zhǎng)大者8.0%； 2、淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者3.8%； 3、沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例（肺轉(zhuǎn)移/骨轉(zhuǎn)移等）； 4、進(jìn)展時(shí)再手術(shù)者預(yù)后與當(dāng)時(shí)即刻手術(shù)效果一樣； 5、年齡越大的低危微小癌患者更適合觀察，雖然小于40歲患者腫瘤長(zhǎng)大的概率高，但也不是觀察禁忌，10年隨訪不足20%的患者會(huì)病情進(jìn)展。 現(xiàn)在來說患者總是非常關(guān)心的幾個(gè)問題 1、單純用B超檢查行不行？ B超檢查確實(shí)是甲狀腺腫瘤患者最常用，也是最經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的檢查手段，有經(jīng)驗(yàn)的B超醫(yī)師對(duì)甲狀腺腫瘤的良惡性判斷準(zhǔn)確率可以達(dá)到85%以上，但是終究有一部分患者不能得到確診。 2、穿刺檢查是否會(huì)導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移呢？ 上述研究所以患者都經(jīng)過穿刺活檢病理證實(shí)為癌，穿刺后并沒有手術(shù)，觀察10年均未發(fā)生局部或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以不要因?yàn)楹ε聰U(kuò)散轉(zhuǎn)移而拒絕穿刺檢查。 2、不做手術(shù)會(huì)不會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，耽誤病情？ 文獻(xiàn)表明，微小癌出現(xiàn)顯微鏡下的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率在20%-50%左右，而這些通常是在術(shù)中預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃時(shí)發(fā)現(xiàn)，而術(shù)前超聲并不能發(fā)現(xiàn)（淋巴結(jié)太小，2-5mm，B超很難甄別）。所以，很多患者可能已經(jīng)發(fā)生了隱匿性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在術(shù)前檢查時(shí)也不知道。而觀察期間即便新發(fā)現(xiàn)了超聲可見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)再做手術(shù)，效果也一樣，并不影響預(yù)后。 3、會(huì)不會(huì)肺轉(zhuǎn)移，變成晚期？ 甲狀腺乳頭狀癌本身出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移就不常見，微小癌更不容易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該研究中沒做手術(shù)的1000多例甲狀腺癌患者中，隨訪10年并沒有出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例，所以不用擔(dān)心遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的問題。 4、在觀察的過程中能否服藥治療呢？ 甲狀腺癌首選手術(shù)治療，沒有特效藥！但很多人可能對(duì)甲狀腺手術(shù)后服用優(yōu)甲樂有所耳聞，這是因?yàn)榧谞钕侔┬g(shù)后可以用TSH抑制治療（服用優(yōu)甲樂補(bǔ)充激素并降低甲狀腺功能中的TSH）降低復(fù)發(fā)率。那么觀察過程中是否能用TSH抑制治療呢？該研究中有51例患者使用了TSH抑制治療，最后多因素分析，并沒有得到有意義的結(jié)果，可能是因?yàn)椴±龜?shù)太少，仍需要大宗病例的進(jìn)一步研究。 需要強(qiáng)調(diào)的是，這項(xiàng)研究因?yàn)椴±x擇的問題，僅能代表約34%的患者，不能推演至全部病人。雖然多數(shù)微小癌為惰性（生長(zhǎng)緩慢），但密切觀察不等于不重視，因?yàn)榕R床上仍有部分甲狀腺癌侵犯氣管、食管、神經(jīng)、大血管，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的案例。在選擇觀察的時(shí)候一定要讓?？漆t(yī)生評(píng)價(jià)腫瘤的大小、位置、頸部淋巴結(jié)的情況等，另外還要考慮一下年齡因素，必須嚴(yán)格滿足上述所有條件的情況下才能選擇密切觀察的策略。2022年01月12日682
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于文斌主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 診斷甲狀腺的轉(zhuǎn)移癌呢，一定要結(jié)合影像學(xué)檢查，包括超聲，CT，核磁以及穿刺，這里的穿刺呢，尤其有有的時(shí)候需要做突診的穿刺，來做免疫組化來進(jìn)行相應(yīng)的診斷和鑒別。關(guān)于治療呢，一般的來講呢，分兩種情況，一種情況就是全身的治療，如果其全身其他腫瘤需要相應(yīng)的治療的話，甲狀腺都是一塊進(jìn)行相應(yīng)的治療，另外一個(gè)就是甲狀腺比較特殊，它臨近的氣管，食管以及神經(jīng)會(huì)有相應(yīng)的受緊，如果為了緩解局部的癥狀，或者避免局部有受罄的話，可以考慮局部的呃，治療，手術(shù)的治療。2021年11月28日2283
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甲狀腺瘤相關(guān)科普號(hào)
于濤醫(yī)生的科普號(hào)
于濤 副主任醫(yī)師
四川省腫瘤醫(yī)院
甲狀腺-口腔頜面頭頸外科
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李德志 主任醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
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王俊峰醫(yī)生的科普號(hào)
王俊峰 主任醫(yī)師
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
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