急性白血病

老年白血病應(yīng)該怎么治？復(fù)發(fā)后不移植可以嗎？劉雙又主任、安麗紅醫(yī)生老年病例分享——今年65歲的汪奶奶（化名），2018年6月被確診為急性B淋巴細(xì)胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因陽(yáng)性，經(jīng)過(guò)9個(gè)月的治療后，在2019年3月復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)白血病殘留水平復(fù)發(fā)，繼續(xù)治療無(wú)效，全面復(fù)發(fā)，腫瘤細(xì)胞快速增殖，反復(fù)高熱，被當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議放棄治療！幸運(yùn)的是，2019年7月汪奶奶來(lái)到高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫(yī)院，經(jīng)過(guò)化療聯(lián)合靶向治療，以及一個(gè)療程的CD19CAR-T治療后，達(dá)到分子學(xué)水平的深度緩解，之后靶向藥維持治療，隨訪至2021年10月12日仍為持續(xù)完全緩解狀態(tài)。兩年來(lái)，汪奶奶不僅狀態(tài)特別好，生活質(zhì)量也很好，像同齡人一樣享受著應(yīng)有的幸福和快樂(lè)。☆患者病例☆既往治療史：患者，女，65歲，既往有高血壓及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血白細(xì)胞27.4×10^9/L，進(jìn)一步行骨髓穿刺檢查：骨髓細(xì)胞形態(tài)見(jiàn)原始及幼稚淋巴細(xì)胞占87.5%，流式見(jiàn)83.74%異常表型幼稚B淋巴細(xì)胞，9種急性淋巴細(xì)胞白血病融合基因檢測(cè)：BCR/ABL陽(yáng)性，染色體：46，XX[12]，F(xiàn)ISH：t(9；22)(q34；q11.2)，14q擴(kuò)增(IGH)。診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因陽(yáng)性。2018年6月26日予以VDCP方案聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼（格列衛(wèi)）誘導(dǎo)治療，2018年7月24日復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、BCR/ABL融合基因仍為陽(yáng)性，定量0.02%，繼續(xù)化療并聯(lián)合格列衛(wèi)靶向治療。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍為陽(yáng)性，定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量為0%。2019年3月患者復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)白血病殘留水平復(fù)發(fā)，骨髓流式見(jiàn)1.29%異常幼稚B淋巴細(xì)胞，BCR/ABL定量3.375%，ABL激酶區(qū)無(wú)突變，F(xiàn)ISH：t(9；22)（q34；q11.2）。先后予以格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼靶向治療（未化療），治療無(wú)效，復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)。2019年6月始聯(lián)合激素治療，仍無(wú)效，2019年7月2日查血白細(xì)胞53.46×10^9/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議放棄治療。北京高博博仁醫(yī)院：2019年7月11日首次入北京博仁醫(yī)院，查血白細(xì)胞59.68×10^9/L，外周血涂片見(jiàn)74%幼稚細(xì)胞；骨髓檢查細(xì)胞形態(tài)見(jiàn)93.5%原始及幼稚淋巴細(xì)胞，流式見(jiàn)92.04%異常幼稚B淋巴細(xì)胞，表達(dá)CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58，部分表達(dá)HLA-DR和CD13+33；BCR/ABL激酶區(qū)突變基因檢測(cè)顯示T315I突變；染色體：46，XX，t(9；22)(q34；q11)[16]/47，idem，+7[2]/46，XX[2]。骨髓形態(tài)及流式檢查見(jiàn)下圖：（骨髓細(xì)胞形態(tài)檢查）（骨髓流式檢查）☆治療、維持及隨訪☆患者入北京博仁醫(yī)院后即給予化療聯(lián)合第三代酪氨酸激酶抑制劑普納替尼治療以降低白血病負(fù)荷，第5天查血白細(xì)胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚細(xì)胞降至6%，符合外周血淋巴細(xì)胞采集條件，行自體淋巴細(xì)胞采集，CD19CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)及回輸。CAR-T細(xì)胞回輸后患者出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（3級(jí)），給予激素、對(duì)癥支持及抗感染等治療后好轉(zhuǎn)。2019年8月5日評(píng)估，骨髓細(xì)胞形態(tài)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色體核型，達(dá)到分子學(xué)水平的深度緩解。鑒于患者為老年難治/復(fù)發(fā)B急淋，不移植恐難達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)病生存，建議其CAR-T后橋接造血干細(xì)胞移植，但患者及家屬拒絕移植。我們及其他團(tuán)隊(duì)的既往研究均表明，成人一次CAR-T緩解后多數(shù)會(huì)再次復(fù)發(fā)，故給予其小劑量TKI維持。CAR-T后一年內(nèi)予以普納替尼15-30mg/d，CAR-T一年后予以普納替尼15mg/d聯(lián)合維奈托克10mg/d以減少TKI耐藥的可能。至2021年3月8日來(lái)院復(fù)查，患者骨髓細(xì)胞形態(tài)完全緩解、流式MRD陰性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色體核型。隨訪至2021年10月12日仍為持續(xù)完全緩解?！铌P(guān)于病例的討論☆酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抑制BCR-ABL表達(dá)，使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病進(jìn)入靶向治療新時(shí)代，但部分腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)基因突變的方式逃避TKI的殺滅，產(chǎn)生耐藥。BCR-ABL激酶區(qū)突變是導(dǎo)致TKI耐藥和治療失敗的最主要原因，目前已發(fā)現(xiàn)的突變類型較多，在臨床中常見(jiàn)的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等，其中T315I占TKI耐藥所有突變類型的4%~19%。T315I突變即ABL激酶域中315位蘇氨酸突變?yōu)楫惲涟彼?，?duì)現(xiàn)有的一、二代TKI泛耐藥，進(jìn)而出現(xiàn)白血病進(jìn)展復(fù)發(fā)，常規(guī)化療緩解率低、預(yù)后差。該患者2019年3月復(fù)發(fā)后在外院查ABL激酶區(qū)無(wú)突變，繼續(xù)采用一、二代TKI及激素治療持續(xù)不緩解，白血病迅速進(jìn)展出現(xiàn)外周血高白細(xì)胞。分析原因，可能是外院檢測(cè)不準(zhǔn)確或者基因突變發(fā)生在檢測(cè)之后，故如果TKI靶向藥治療效果不佳，需復(fù)查是否發(fā)生了新的基因突變?；颊呷氡本┎┤梳t(yī)院后發(fā)現(xiàn)其ABL激酶區(qū)存在T315I突變，給予第三代TKI普納替尼為主、小劑量化療為輔方案，迅速降低了白血病負(fù)荷，滿足了行自體細(xì)胞采集的條件，進(jìn)而給予了CAR-T細(xì)胞治療，使其達(dá)到完全緩解。由于該患者為老年難治/復(fù)發(fā)B急淋，雖有BCR/ABL融合基因陽(yáng)性但已發(fā)生一、二代TKI均耐藥的T315I基因突變，一般需做造血干細(xì)胞移植才有望獲得長(zhǎng)期生存。但患者拒絕移植，我們即在其CAR-T治療緩解后予以小劑量三代TKI普納替尼維持，考慮到長(zhǎng)期服用普納替尼也可能導(dǎo)致耐藥，而如果出現(xiàn)普納耐藥目前沒(méi)有其他進(jìn)一步的替代靶向藥，故CAR-T治療1年后聯(lián)合使用小劑量BCL-2抑制劑維納托克以降低耐藥率。目前此例患者已經(jīng)持續(xù)緩解26個(gè)月。除此患者外，我們中心還有多例BCR/ABL陽(yáng)性的難治/復(fù)發(fā)B急淋經(jīng)CAR-T治療后達(dá)2年以上無(wú)病生存的病人（最長(zhǎng)者已超過(guò)3年半），提示部分患者復(fù)發(fā)時(shí)如果沒(méi)有多部位髓外病灶，不移植也有望獲得長(zhǎng)期生存。但伴多部位髓外復(fù)發(fā)的患者預(yù)后仍然很差，我們?nèi)詴?huì)繼續(xù)努力，不懈探索，為患者朋友帶來(lái)更多的福音。

急性白血病（AL）是原始及幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）在骨髓內(nèi)異常增生而引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，異常增生的原始、幼稚細(xì)胞在骨髓聚集，抑制正常造血功能，還可能侵犯骨髓外的組織，如中樞、睪丸、肝脾淋巴結(jié)等。其主要分為急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和急性髓細(xì)胞白血?。ˋML），臨床中成人以AML多見(jiàn)，兒童則以ALL多見(jiàn)。近期，一位二次移植后復(fù)發(fā)伴隨移植物抗宿主?。℅VHD）的急性髓系白血病的患者，盡管疾病治療過(guò)程復(fù)雜，但在高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本┎┤梳t(yī)院醫(yī)生團(tuán)隊(duì)的努力下，經(jīng)過(guò)個(gè)性化治療方案已獲得初步勝利，后續(xù)將給予維持治療。☆患者病例☆既往治療史：患者，女，42歲，2012年2月診斷為急性髓系白血病伴雙CEBPA突變。診斷后予以HAD、DA、MA、CAG等方案化療共6療程，之后IL-2維持，多次查骨髓為完全緩解狀態(tài)。2013年8月骨髓流式殘留檢測(cè)陽(yáng)性，MRD為0.845%，給予化療達(dá)MRD陰性后于2014年5月行弟供姐半相合移植。2019年1月再次骨髓復(fù)發(fā)：原始粒細(xì)胞占70.5%，按常規(guī)方案（化療、供者淋巴細(xì)胞輸注、干擾素等）治療，病情反復(fù)。至2020年8月骨髓形態(tài)學(xué)原始細(xì)胞為20.5%。北京高博博仁醫(yī)院：2020年8月入北京博仁醫(yī)院移植科后給予CAG方案治療，10月12日查骨髓細(xì)胞學(xué)完全緩解，流式見(jiàn)1.04%異常髓系原始細(xì)胞，于2020.10.26行子供母半相合移植。移植后+28天評(píng)估骨髓完全緩解，流式殘留陰性。此后多次隨訪檢查骨髓形態(tài)和流式均陰性。然而，2021年7月常規(guī)復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)患者又出現(xiàn)殘留水平腫瘤復(fù)發(fā)，流式見(jiàn)0.47%異常髓系原始細(xì)胞。檢查結(jié)果見(jiàn)下圖：☆治療存在的挑戰(zhàn)和我們的應(yīng)對(duì)措施☆該病例為急性髓系白血病二次移植后復(fù)發(fā)，歷經(jīng)多輪化療，第一次移植后復(fù)發(fā)曾予以供者淋巴細(xì)胞輸注及干擾素等治療效果不佳，她還能有什么治療選擇？幸運(yùn)的是，我們發(fā)現(xiàn)她腫瘤細(xì)胞的流式檢測(cè)顯示有CD19抗原表達(dá)，我們?cè)?jīng)用CD19-CART治療過(guò)急髓患者，相關(guān)研究文章發(fā)表于今年的EuropeanJournalofCancer,所以可以考慮給予CD19-CART細(xì)胞治療。但該患者存在移植后慢性排異，皮膚排異明顯，表現(xiàn)為全身皮膚粘膜多處色素沉著，部分皮膚有色素脫失，后背、手心可見(jiàn)紅色皮疹；指甲和趾甲斷裂、分岔、萎縮。而我們之前另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CART治療會(huì)加重排異，使原有癥狀加重或出現(xiàn)新的排異（相關(guān)文章發(fā)表于AmericanJournalofHematology），故此患者行CART治療面臨出現(xiàn)嚴(yán)重排異的風(fēng)險(xiǎn)。但CD19靶點(diǎn)于她而言是一個(gè)不錯(cuò)的治療選擇，我們于是考慮可以借用治療急性B淋巴細(xì)胞白血病的CD19/CD3雙特異性抗體進(jìn)行治療?！钪委熂半S訪☆患者入我科后即給予CD19/CD3雙特異性抗體治療，2周后評(píng)估骨髓細(xì)胞學(xué)流式殘留轉(zhuǎn)陰、原CEBPA基因突變位點(diǎn)定量檢測(cè)陰性，達(dá)到分子學(xué)水平的深度緩解?？贵w治療一月后患者皮排有加重，加用蘆可替尼后好轉(zhuǎn)。骨髓檢查仍顯示細(xì)胞學(xué)完全緩解、流式陰性、CEBPA基因突變位點(diǎn)定量檢測(cè)陰性。我們之前的研究顯示，CD19-CART后獲得完全緩解的急髓患者通常不能維持長(zhǎng)期完全緩解，因此該病例我們后續(xù)仍計(jì)劃給予維持治療。目前患者治療后3月余，仍為完全緩解狀態(tài)，處于維持治療中。關(guān)于病例的討論二次移植后復(fù)發(fā)急性髓系白血病預(yù)后差，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療策略和方案，多數(shù)建議放棄治療。目前新的免疫及靶向藥物的出現(xiàn)給部分患者帶來(lái)新的治療選擇和希望。上述患者經(jīng)過(guò)個(gè)性化治療方案獲得初步勝利。我們?nèi)詴?huì)根據(jù)患者情況進(jìn)一步給予維持治療，以期獲得更長(zhǎng)時(shí)間的完全緩解。我們也希望隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，出現(xiàn)更多治療新藥，使更多移植后復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者獲益！

2022-11-11（“光棍節(jié)”）的福利：王某某（JJ），男，21歲（出生時(shí)間：2001-10-01），荊門人，放療前行精子冷凍治療時(shí)間軸：2022-11-11（周五）入院當(dāng)天定位，2022-11-15（周二）放療，2022-11-16進(jìn)移植倉(cāng)治療靶區(qū)：TMI+HP-CSI+睪丸+雙側(cè)髖關(guān)節(jié)1.雙側(cè)髖關(guān)節(jié):12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)2.全骨髓（TMI）:8Gy/2F(HFRTBED=12Gy)3.海馬保護(hù)的全中樞軸（HP-CSI）:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)4.雙側(cè)睪丸：12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)髖關(guān)節(jié)配合深部熱療放療計(jì)劃展示：

（一）微小殘留病灶及其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀急性髓細(xì)胞白血病（AML）是一種極其異質(zhì)性的疾病，其特征和預(yù)后各不相同，由多種惡性細(xì)胞生物學(xué)因素驅(qū)動(dòng)，包括基因突變和染色體畸變的不同組合，以及細(xì)胞表面抗原的異常表達(dá)。在超過(guò)90%的病例中存在的一種或多種此類異常的檢測(cè)在診斷、治療期間以及在形態(tài)學(xué)完全緩解（CR）患者的隨訪中具有預(yù)后意義，可被用于微小殘留病灶（MinimalResidueDisease，MRD）的檢測(cè)。MRD也稱為最小殘留病灶（minimalresidualdisease），可測(cè)量殘留疾?。∕RD），是指按目前的療效標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過(guò)治療取得完全緩解（CR）后體內(nèi)殘存微量腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)，評(píng)估MRD被認(rèn)為是接受強(qiáng)化治療方案的新診斷AML患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和治療決策的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。支持使用MRD作為低強(qiáng)度方法（包括新藥物）治療的患者的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的證據(jù)仍然有限。這可能反映了一個(gè)事實(shí)，即大多數(shù)“不適合”的患者預(yù)計(jì)不會(huì)通過(guò)目前可用的低強(qiáng)度治療獲得深度緩解。（二）對(duì)接受低強(qiáng)度含VEN治療方案的AML患者，MRD監(jiān)測(cè)對(duì)于預(yù)后判斷是否重要？MRD評(píng)價(jià)對(duì)AML患者的治療決策和預(yù)后具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。ELNAML-MRD工作組最近更新的建議：針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)鞏固結(jié)束時(shí)MRD持續(xù)陽(yáng)性的預(yù)后良好和中等ELN風(fēng)險(xiǎn)患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高，應(yīng)給予同種異體SCT，并在可能的情況下進(jìn)行維持治療，ELN預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)相同且MRD陰性的CR患者治愈率高。兩項(xiàng)Meta分析結(jié)果提示同種異體SCT前MRD狀態(tài)與同種異體SCT后復(fù)發(fā)和生存密切相關(guān)。但移植前CRMRD陽(yáng)性轉(zhuǎn)換為CRMRD陰性潛在的益處必須通過(guò)前瞻性研究來(lái)證明?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，移植后移植物抗白血病（GVL）效應(yīng)在MRD陽(yáng)性和MRD陰性患者中相似?？傮w而言，接受強(qiáng)化治療方案的AML患者M(jìn)RD評(píng)估與預(yù)后相關(guān)，但MRD陰性患者中也有25%-30%復(fù)發(fā)。因此，MRD還不能為每一個(gè)患者做出精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，它的使用需要改進(jìn)和驗(yàn)證，以更好地個(gè)性化開(kāi)展緩解后治療。在低強(qiáng)度化療方案中，VEN聯(lián)合HMA顯著改善了“不適合”強(qiáng)化療和AlloSCT的患者的結(jié)局。Viale-A試驗(yàn)的結(jié)果表明，未經(jīng)治療的老年不適合強(qiáng)化療AML患者中，與單獨(dú)使用Aza相比，VEN和Aza聯(lián)合使用顯著提高了細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解率（CRc）和MFC-MRD陰性緩解率。Pratz等對(duì)Viale-A試驗(yàn)患者進(jìn)行了更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪（中位數(shù)＞20個(gè)月）發(fā)現(xiàn)，獲得CRc且MFC-MRD陰性的患者也顯示出比CRc且MFC-MRD陽(yáng)性的患者更長(zhǎng)的緩解時(shí)間（DOR）、OS和無(wú)事件生存期（EFS）。含VEN治療組190例獲得了CRc，其中86%通過(guò)MFC評(píng)估了MRD。41%MRD陰性。MRD陰性患者的DOR、EFS和OS中位數(shù)未達(dá)到，MRD陽(yáng)性患者的DOR、EFS和OS中位數(shù)分別為9.7、10.6和18.7個(gè)月。用NGS對(duì)100例患者的MOL-MRD進(jìn)行了評(píng)估：50%的FLT3突變患者、49%的IDH1/2突變患者、30%的TP53突變患者和88%的NPM1突變患者獲得CR-MRD陰性。多因素分析顯示CR-MRD陰性是OS的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)（HR0.285）。值得注意的是，25%的患者在第1個(gè)周期結(jié)束時(shí)獲得CRMRD陰性，27%在第2個(gè)周期和第4個(gè)周期之間，另有21%在此后獲得應(yīng)答。因此，MRD反應(yīng)的時(shí)間可能與血液學(xué)緩解的時(shí)間無(wú)關(guān)，并且可能發(fā)生在患者獲得CR之后。總之，來(lái)自VIALE-A的數(shù)據(jù)表明，在低強(qiáng)度和長(zhǎng)時(shí)間治療的情況下，治療期間任何時(shí)候的MRD反應(yīng)都可以預(yù)測(cè)OS。包括在VEN和HMA的基礎(chǔ)上添加第三種藥物在內(nèi)的策略正在研究中，以評(píng)估MRD陰性和患者預(yù)后的可能好處。在已發(fā)表的研究中值得注意的是，DiNardo等人。VEN和FLAG-IDA聯(lián)合方案在96%的未治療AML和69%的R/RAML中達(dá)到CRMRD陰性，在94%和78%的移植患者中，未治療和R/R分別達(dá)到CRMRD陰性。類似地，另一項(xiàng)單中心、單臂、2期試驗(yàn)評(píng)估了VEN聯(lián)合克拉去濱、伊達(dá)比星和阿糖胞苷強(qiáng)化化療對(duì)未經(jīng)治療的AML或高危MDS患者的療效。該聯(lián)合方案誘導(dǎo)了較高的分子緩解率：37/45例患者（82%）。在這項(xiàng)研究中，經(jīng)過(guò)13.5個(gè)月的中位隨訪，中位DOR、EFS和OS均未達(dá)到。此外，所有預(yù)后亞組都獲得了持久的MRD陰性緩解。（三）MRD是探索基于VEN的低強(qiáng)度治療益處的相關(guān)研究的可靠替代終點(diǎn)嗎？為什么要選擇替代治療終點(diǎn)？所有腫瘤學(xué)藥物的最終目標(biāo)是改善以病人為中心的“硬”終點(diǎn)，如OS、生活質(zhì)量或兩者兼而有之。然而，當(dāng)主要終點(diǎn)是生存時(shí)，臨床試驗(yàn)可能需要長(zhǎng)達(dá)10年的時(shí)間來(lái)證明實(shí)驗(yàn)性藥物的益處，并可能要求大量患者“需要治療”，這對(duì)成本要求有相當(dāng)大的影響。由于這樣的原因，需要替代（代理）終點(diǎn)，它可以比主要終點(diǎn)更早地給出相同的與治療效果相關(guān)的信息。使用替代終點(diǎn)來(lái)衡量新藥是否有效，可以促進(jìn)更快地獲得新的治療方法。近年來(lái)，在癌癥治療領(lǐng)域，替代終點(diǎn)幾乎占所有支持監(jiān)管批準(zhǔn)的臨床研究的80%，部分原因是美國(guó)和歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥物批準(zhǔn)方面越來(lái)越多地使用“快速”監(jiān)管途徑。有價(jià)值的替代終點(diǎn)應(yīng)該與真實(shí)結(jié)果密切相關(guān)，位于最終結(jié)果的因果路徑中，可早期呈現(xiàn)且相對(duì)容易測(cè)量。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種方法來(lái)評(píng)估替代終點(diǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。在AML患者中，MRD將是作為生存受益的替代終點(diǎn)一個(gè)理想的候選指標(biāo)。一篇Meta分析支持將MRD狀態(tài)作為替代終點(diǎn)，該分析納入81篇文獻(xiàn)，11，151例未經(jīng)治療的AML患者，證實(shí)MRD陰性對(duì)AML的預(yù)后具有重要意義，可能是DFS和OS的有效替代標(biāo)志，而與年齡、AML亞型、樣本類型、MRD評(píng)估時(shí)間和MRD檢測(cè)方法無(wú)關(guān)。盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明MRD作為一個(gè)替代終點(diǎn)可以指導(dǎo)AML的治療選擇，但還需要進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證，尤其是在接受低強(qiáng)度治療的患者中。（四）探討AML深度緩解的檢測(cè)價(jià)值是什么？盡管大多數(shù)AML患者在誘導(dǎo)化療后達(dá)到CR，但仍需進(jìn)行緩解后治療以防止復(fù)發(fā)。選擇最佳的鞏固，特別是對(duì)于中度危險(xiǎn)的AML患者，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。通過(guò)任何方法（MFC/MOL）檢測(cè)的MRD是改善預(yù)后、監(jiān)測(cè)和形態(tài)學(xué)緩解期間療效-反應(yīng)評(píng)估的重要生物標(biāo)志物。特別是MRD分析對(duì)于在獲得CR的患者中識(shí)別初次化療后預(yù)后不良的亞組至關(guān)重要。盡管ELNMRD小組做了大量的工作，但仍然需要進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化MRD分析和分析工具，以允許更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。方法的差異和缺乏標(biāo)準(zhǔn)化限制了不同實(shí)驗(yàn)室之間MRD評(píng)估的可比性。例如，盡管NGS仍然是一種有希望的MRD分析方法，但它在實(shí)驗(yàn)室間的重現(xiàn)性尚未得到評(píng)估。關(guān)于MOL和MFC檢測(cè)的結(jié)合，一些研究表明，每一項(xiàng)技術(shù)對(duì)于預(yù)測(cè)接受強(qiáng)化方案治療的年輕AML患者的復(fù)發(fā)率和生存率具有獨(dú)立和附加的預(yù)后價(jià)值。需要進(jìn)一步研究將多種MRD檢測(cè)結(jié)果整合為一個(gè)預(yù)后評(píng)分。重要的是，在MRD陽(yáng)性的中危組患者中，還沒(méi)有進(jìn)行常規(guī)治療或AlloSCT之間的隨機(jī)比較，移植后MRD的有效性也沒(méi)有得到驗(yàn)證。由于這個(gè)原因，ELN指南建議所有AML臨床試驗(yàn)在治療期間的任何BM評(píng)估和對(duì)CR患者的隨訪中包括MRD監(jiān)測(cè)。此外，在非強(qiáng)化AML治療中MRD與預(yù)后的相關(guān)性尚未得到證實(shí)。所有現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持以下結(jié)論：以VEN為基礎(chǔ)的低強(qiáng)度治療中監(jiān)測(cè)MRD可用于預(yù)測(cè)CRc患者的生存率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。遺憾的是雖然與標(biāo)準(zhǔn)治療相比包括VEN在內(nèi)的低強(qiáng)度治療提高了老年/“不適合”患者存活率和生活質(zhì)量，但尚仍并不能轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期治愈的證據(jù)。為什么要在沒(méi)有治療前景的“不適合”患者群體中進(jìn)行MRD研究呢？（1）大多數(shù)接受低強(qiáng)度治療的AML患者通常會(huì)持續(xù)接受低強(qiáng)度治療，直到其失敗和/或不可接受的毒性。那么在不影響預(yù)后的情況下有沒(méi)有停止治療的可能性呢？最近的觀察表明，在兩個(gè)小的隊(duì)列中，由于不同的原因，其中一些人停止了治療，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和RFS和OS的持續(xù)時(shí)間相似。在“停止”隊(duì)列中，有利于持續(xù)無(wú)治療緩解的因素包括診斷時(shí)的NPM1和/或IDH2突變，MRD陰性CR，以及停藥前至少12個(gè)月的基于VEN的聯(lián)合治療。但進(jìn)一步確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)，需前瞻性隨機(jī)停藥研究來(lái)澄清。（2）一些最初認(rèn)為“不適合”強(qiáng)化治療的患者（主要是由于疾病本身）可以在疾病緩解后變得“適合”，因?yàn)轶w能狀況、工具性日常生活活動(dòng)（instrumentalactivityofdailyliving）、感染和器官功能顯著改善。根據(jù)疾病的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，這些患者可以重新適應(yīng)AlloSCT的鞏固。這部分最初用VEN-HMA聯(lián)合治療后接受AlloSCT的患者達(dá)到CRMRD陰性被認(rèn)為是一個(gè)有利的預(yù)后因素，這和移植前接受強(qiáng)化治療的那部分患者一樣。因此，CRMRD陰性的實(shí)現(xiàn)被列為研究高危AML患者接受VEN聯(lián)合強(qiáng)化化療后AlloSCT的臨床試驗(yàn)的目標(biāo)之一，（3）未來(lái)的分析應(yīng)該確定在探索低強(qiáng)度治療的臨床試驗(yàn)中，哪一個(gè)終點(diǎn)實(shí)際上可以被識(shí)別為合格的MRD作為替代終點(diǎn)。例如，治療期間MRD水平的降低，實(shí)現(xiàn)MRD陰性，以及患者M(jìn)RD陰性的頻率的改善。結(jié)論：基于VEN的聯(lián)合治療AML患者CRMRD陰性的提高與生存率的提高有關(guān)。然而，在這些患者中使用MRD作為替代終點(diǎn)需要隨機(jī)研究等進(jìn)一步的驗(yàn)證，以確定其在臨床管理和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中的明確作用。治療或隨訪期間的長(zhǎng)期MRD監(jiān)測(cè)應(yīng)基于個(gè)體臨床特征。對(duì)MRD陰性亞群的治療去強(qiáng)化/停止的研究可以進(jìn)一步擴(kuò)大MRD監(jiān)測(cè)的臨床益處的證據(jù)。參考文獻(xiàn)：1.FrontOncol.2022Jul18;12:890871.doi:10.3389/fonc.2022.890871.eCollection2022.2.Blood(2021)138(26):2753–67.doi:10.1182/blood.2021013626

目的用多參數(shù)十色流式細(xì)胞術(shù)（MFC）監(jiān)測(cè)異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）前微小殘留病（MRD）是否能夠預(yù)測(cè)急性髓系白血?。ˋML）患者的預(yù)后？什么深度水平的MRD可以用來(lái)幫助指導(dǎo)HSCT的時(shí)機(jī)？單倍體HSCT能否改善MRD陽(yáng)性AML患者的預(yù)后？為了解決這些問(wèn)題，我們啟動(dòng)了這項(xiàng)回顧性研究。方法回顧性分析96例AML患者，根據(jù)移植前MRD水平（從5×10-2到<1×10-4）分為5組，分析OS、DFS和CIR,其次我們比較了MRD陰性和陽(yáng)性AML患者（臨界值=1×10-3）接受allo-HSCT的預(yù)后，并進(jìn)一步分析了MRD陽(yáng)性患者在接受不同移植方式后的預(yù)后。結(jié)果結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MRD陰性組2年OS和DFS均高于MRD陽(yáng)性組，移植前MRD根除越深，AML患者預(yù)后越好，隨后，在HSCT時(shí)MRD仍呈陽(yáng)性的AML患者中，我們發(fā)現(xiàn)單倍體HSCT比HLA全相合移植（MSDT和MUDT）具有更好的預(yù)后。結(jié)論在allo-HSCT前實(shí)現(xiàn)MFC-MRD<10-3（10-4更好）可以減少AML患者的復(fù)發(fā)，并顯著改善OS和DFS，而對(duì)于移植前未達(dá)到MRD陰性的患者，單倍體HSCT可以推薦作為首選的移植方式。

曾輝醫(yī)生按：感謝信任，在壬寅年重陽(yáng)節(jié)前夜（2022-10-03）在一位T細(xì)胞白血?。═-ALL）患者身上完成放療技術(shù)集大成：全身骨髓照射（TMI）+海馬保護(hù)下的全中樞照射(HP-CSI)+全淋巴結(jié)照射(TNI)。放療是白血病/淋巴瘤移植前的神助攻。王某（W），男，36歲（出生時(shí)間：1986-07-17）放療方案：治療時(shí)間軸：2022-09-27入院當(dāng)日定位，2022-10-03（壬寅年重陽(yáng)節(jié)周一放療），2022-10-04進(jìn)倉(cāng)，7個(gè)日歷日搞定全套放療。T-ALL1.全淋巴結(jié)照射（TNI）:殘留區(qū)：前縱膈(HFRT16Gy/2FBED=28.8Gy);其余淋巴結(jié)區(qū)域含脾臟和肝門區(qū)12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)2.全骨髓（TMI）:8Gy/2F(HFRTBED=12Gy)3.海馬保護(hù)的全中樞軸（HP-CSI）:12Gy/2F(HFRTBED=20Gy)

網(wǎng)上盛傳120萬(wàn)一針的抗癌藥，是CAR-T（細(xì)胞免疫療法）的一種藥品，這種療法是治療癌癥的新型免疫療法，號(hào)稱能“一針清零癌細(xì)胞”。雖然此藥對(duì)某些腫瘤效果良好，但價(jià)格昂貴一般家庭負(fù)擔(dān)不起。幸運(yùn)的是，有很多患者通過(guò)加入臨床試驗(yàn)的方法可以免費(fèi)應(yīng)用到此類藥物，即治療了疾病又不用支付藥物的費(fèi)用，狠賺了一把。過(guò)去的CAR-T產(chǎn)品主要是針對(duì)B淋巴細(xì)胞或骨髓瘤，而對(duì)于急性髓系白血病或復(fù)發(fā)T急性淋巴沒(méi)有相應(yīng)的CAR-T。目前我中心已有針對(duì)此方面的CAR-T藥物，對(duì)于復(fù)發(fā)急性髓系白血病應(yīng)用傳統(tǒng)治療復(fù)發(fā)難治藥物仍不能控制，以及T淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)卻沒(méi)有更好的方案，可嘗試應(yīng)用此方法治療，如果幸運(yùn)控制病情可使自己有進(jìn)一步進(jìn)行移植的機(jī)會(huì)。參與此試驗(yàn)的好處是：藥物是免費(fèi)的，大部分化驗(yàn)檢查是免費(fèi)的；相比較于化療治療，這是最新的方法，對(duì)于大部分化療治療無(wú)效的急性髓系白血病或T淋巴細(xì)胞白血病是有效的；治療成功能使自己橋接到移植，提高移植療效。需要加入的條件：注意自己發(fā)病時(shí)免疫表型是否表達(dá)CD7。年齡一定是大于14歲而不超過(guò)60歲的患者。如果有意愿會(huì)有進(jìn)一步篩查化驗(yàn)（具體費(fèi)用大部分是報(bào)銷的)。