狼瘡性腎炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發(fā)于青年女性的累及多個(gè)系統(tǒng)臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病。早期患者往往表現(xiàn)輕微、非特異性，容易誤診誤治。狼瘡腎炎(LN)是SLE的常見且重要的臨床組成部分。腎臟受累的臨床表現(xiàn)有蛋白尿、紅細(xì)胞尿、白細(xì)胞尿、管型尿及腎小球?yàn)V過功能下降和腎小管功能減退等。腎臟損害的嚴(yán)重程度與SLE的預(yù)后密切相關(guān)。腎臟受累及進(jìn)行性腎功能損害是SLE主要死亡原因之一，應(yīng)引起臨床足夠重視。???一般狼瘡性腎炎病理分為六型（Ⅰ-Ⅵ型）。Ⅰ型稱為輕微病變型狼瘡性腎炎，病人臨床表現(xiàn)輕微。Ⅱ型為系膜增生性狼瘡性腎炎，通常表現(xiàn)為輕微的血尿和蛋白尿，Ⅰ型和Ⅱ型相對(duì)比較輕。Ⅲ型指的是局灶性狼瘡性腎炎，臨床表現(xiàn)有血尿、蛋白尿，病人可以合并高血壓和血肌酐的升高。????Ⅳ型是彌漫性狼瘡性腎炎，病人高血壓、血肌酐升高更為常見，表現(xiàn)也比Ⅲ型要重，有些病人甚至可以表現(xiàn)為急性腎衰竭。Ⅴ型為膜性狼瘡性腎炎，最突出的表現(xiàn)是大量蛋白尿，病人可以表現(xiàn)為腎病綜合征。Ⅵ型狼瘡性腎炎指的是終末期硬化性狼瘡性腎炎，90%以上的腎小球會(huì)出現(xiàn)硬化，代表腎臟進(jìn)入到了終末期，臨床表現(xiàn)為慢性腎衰竭。????狼瘡性腎炎病人要根據(jù)患者整體的情況決定治療方案，采用激素、免疫抑制劑（如嗎替麥考芬酯、環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素、硫唑嘌呤）等聯(lián)合治療。除了傳統(tǒng)的慢性作用藥物，目前已有生物制劑可以使用（貝利尤單抗、泰它西普）。

一例19歲女性患者因“尿泡沫14年，加重4月”，于2022年1月24日到東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院就診。該案例為青年女性患者，慢性起病，病程長。病理確診為狼瘡性腎炎（LN）（IV—II—IV+V），使用多種免疫抑制劑（激素、嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺）后，疾病多次復(fù)發(fā)，總體療效差。同時(shí)，患者伴有血液系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)損傷，LN表現(xiàn)為腎病綜合征（NS），SLEDAI評(píng)分18分，狼瘡重度活動(dòng)。給予泰它西普160mgqw、醋酸潑尼松片25mgqd、羥氯喹0.1gbid，輔以降尿酸、補(bǔ)鈣、護(hù)胃、預(yù)防抗感染治療后，患者的多項(xiàng)臨床指標(biāo)均得到緩解，僅7周時(shí)間已接近完全緩解。泰它西普作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的“雙靶點(diǎn)”生物制劑，為活動(dòng)性狼瘡性腎炎合并難治性腎病綜合征提供了一個(gè)更好的治療選擇?！咐斍椤颊呋拘畔⑿詣e：女年齡：19歲主訴：尿泡沫14年，加重4月病史：2007年6月，患者出現(xiàn)尿泡沫增多，伴雙下肢紅斑，雷諾現(xiàn)象，至兒童醫(yī)院就診，尿常規(guī)示尿蛋白陽性，抗核抗體及24小時(shí)尿蛋白結(jié)果不詳。腎穿刺活檢病理示狼瘡性腎炎IV-G（A），予“甲潑尼龍片12mg/早、8mg/晚，嗎替麥考酚酯250mgbid”。定期復(fù)查尿蛋白及抗核抗體，尿蛋白在1+-3+波動(dòng)。2008年3月，患者加用羥氯喹，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量，治療效果不詳。2012年3月，患者因“椎體壓縮性骨折”住院。調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片15mg/早、雙嘧達(dá)莫片25mgtid、嗎替麥考酚酯250mgtid、羥氯喹0.1gbid”，臥床休息半年。2013年12月，患者因“雙下肢水腫”住院。腎穿刺活檢病理示狼瘡性腎炎II型。調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片20mgtid、雙嘧達(dá)莫片25mgtid、羥氯喹0.1gbid、嗎替麥考酚酯250mgbid”，激素逐漸減量。2014年2月至2015年2月，患者復(fù)查尿蛋白3+，共行10次環(huán)磷酰胺治療，累積量8.3g。2016年8月，患者因“口腔潰瘍、發(fā)熱”住院。補(bǔ)體水平降低（具體不詳），尿蛋白呈陽性（具體不詳），行丙種球蛋白沖擊治療4天共70g，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片10mgbid、雙嘧達(dá)莫片50mgbid、白芍總苷膠囊0.3gbid”。2016年9月至2020年，患者長期行中藥及小劑量激素治療，定期復(fù)查尿常規(guī)，期間多次尿蛋白呈陽性。2020年，抗核抗體呈1：100陽性，尿蛋白1+?；颊咄Ｓ眉に?，僅口服中藥治療。2021年10月，患者尿泡沫增加，抗核抗體呈1：1000陽性，抗dsDNA抗體呈陽性，24小時(shí)尿蛋白為4.5g/24h。給予“醋酸潑尼松片50mgqd，雷公藤2粒bid、環(huán)磷酰胺50mgbid”。復(fù)查尿蛋白定量未見明顯下降。2021年12月，患者因“白細(xì)胞減少、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂”停用環(huán)磷酰胺及雷公藤，激素逐漸減量。2022年1月8日減為“醋酸潑尼松片10mgqd”，繼續(xù)予中藥護(hù)腎治療。2022年1月20日，患者復(fù)查尿常規(guī)示尿蛋白3+、尿隱血3+，至東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院治療。入院檢查入院查體：2022年1月24日，患者滿月臉，有明顯脫發(fā)。既往史：有“高尿酸血癥”2年余，現(xiàn)口服“非布司他片10mg/日”，目前尿酸水平控制可。輔助檢查（2022年1月24日）：血常規(guī)WBC2.63×109/LHb111g/LPLT112x109/L生化+電解質(zhì)白蛋白34.7g/L尿素8.3mmol/L肌酐47μmol/L甘油三酯3.13mmol/L尿液檢查蛋白質(zhì)2+潛血3+紅細(xì)胞140.9/μL管型5.09/μL紅細(xì)胞形態(tài)混合型以多形型為主，紅細(xì)胞25.4萬/ml24小時(shí)尿蛋白定量3.573g/24h抗核抗體ANA1：100陽性抗dsDNA抗體68.47IU/ml抗核小體抗體弱陽性（±）體液免疫特定蛋白檢測(cè)補(bǔ)體C30.323g/L補(bǔ)體C4＜0.0635g/L外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)245.3個(gè)/μLCD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)517.19個(gè)/μLCD4/CD80.47腎臟穿刺病理：PASM染色示毛細(xì)血管基底膜不規(guī)則增厚伴節(jié)段基底膜釘突形成。電鏡示腎小球系膜區(qū)、上皮下、節(jié)段內(nèi)皮下及節(jié)段基底膜內(nèi)見大量大小不等的電子致密物沉積。光鏡示系膜細(xì)胞和基質(zhì)中-重度彌漫增生。病理診斷為狼瘡性腎炎[ISN/RPSIV-G（A/C）+V型]。SLEDAI評(píng)分：18分，狼瘡重度活動(dòng)影像學(xué)檢查：泌尿系彩超、雙腎動(dòng)脈彩超、腹盆部CT平掃、心臟彩超等未見明顯異常。診斷1.狼瘡性腎炎（LN）IV+V型2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）3.難治性腎病綜合征（NS）4.高尿酸血癥治療方案（2022年1月25日-2022年5月19日）藥物治療：醋酸潑尼松片10mgqd→甲潑尼龍24mgivqd3天→醋酸潑尼松片25mgqd羥氯喹片0.1gbid泰它西普160mgqw輔以降尿酸、補(bǔ)鈣、護(hù)胃、預(yù)防抗感染治療隨訪及后續(xù)情況2022年2月24日，泰它西普治療4次后，患者尿蛋白顯著減少。2022年4月16日，泰它西普治療8次后，尿蛋白定量幾乎正常。2022年5月16日，24小時(shí)尿蛋白＜1g/24h。2022年6月7日，泰它西普治療4個(gè)月后，尿蛋白呈陰性（圖1）。圖12022年2月5日至2022年6月7日，患者接受泰它西普等藥物治療后，尿蛋白逐漸恢復(fù)至正常水平。2022年3月24日，泰它西普治療6次后，患者尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)由25.45個(gè)/μL降低至0個(gè)/μL（圖2）。圖22022年1月25日至2022年3月24日，患者接受泰它西普等藥物治療后，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸轉(zhuǎn)陰。2022年3月18日，接受泰它西普僅7周時(shí)間，患者抗dsDNA抗體水平由68.47IU/ml降低至27.18IU/ml（圖3），抗核小體抗體由弱陽性轉(zhuǎn)為陰性。圖32022年1月24日至2022年5月16日，患者接受泰它西普等藥物治療后，抗dsDNA抗體水平逐漸下降。截至2022年5月14日，患者已接受泰它西普治療12次，補(bǔ)體C3由0.323g/L提高至0.994g/L，已處于正常水平，補(bǔ)體C4由0.0635g/L提高至0.0854g/L；IgG由13.5g/L降低至7.54g/L，IgM由1.29g/L降低至0.439g/L，IgA由2.07g/L降低至1.64g/L（圖4）。圖42022年1月24日至2022年5月14日，患者接受泰它西普治療后，補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平逐漸上升，IgG、IgM、IgA水平呈下降趨勢(shì)?！咐〗Y(jié)——圖5患者主要診療情況概覽該案例女性患者19歲，病程長達(dá)14年。2007年6月，患者5歲時(shí)腎臟病理活檢示狼瘡性腎炎IV-G（A），給予甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯和羥氯喹治療。2013年12月，患者11歲時(shí)腎臟病理活檢示狼瘡性腎炎II型，給予醋酸潑尼松片、雙嘧達(dá)莫片、羥氯喹和嗎替麥考酚酯治療。2014年2月至2015年2月間，患者復(fù)查示尿蛋白3+，給予環(huán)磷酰胺治療。然而，2016年至2020年，患者多次尿常規(guī)復(fù)查仍呈陽性。2022年1月20日，患者因“尿泡沫加重4個(gè)月”再次入院就診，并診斷為狼瘡性腎炎IV+V型合并難治性腎病綜合征。經(jīng)過泰它西普160mgqw聯(lián)合其他藥物治療后，患者的多項(xiàng)臨床指標(biāo)，且起效迅速，僅7周時(shí)間患者已接近完全緩解。SLE是自身免疫性疾病的原型疾病，腎臟是SLE最常累及的器官，我國SLE患者在起病時(shí)超1/4已存在腎臟損害，90%在發(fā)病過程中組織學(xué)上有腎臟受累的病理表現(xiàn)，因此LN的診治是SLE系統(tǒng)治療的關(guān)鍵一環(huán)1。LN患者主要表現(xiàn)為血尿、腎功能衰竭、間歇性發(fā)熱、口腔潰瘍、紅斑、蛋白尿等一系列臨床癥狀。如何有效治療LN是改善其生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在2。相較于治療無效或部分緩解的LN患者，完全緩解的患者有著更好的臨床結(jié)局。因此，盡早獲得腎臟緩解，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，有助于改善生活質(zhì)量，提高生存率。2019EULAR/ERA-EDTA指出，LN的治療目的是優(yōu)化（保存或改善）腎功能，同時(shí)在3個(gè)月內(nèi)使蛋白尿減少至少25%，在6個(gè)月內(nèi)減少50%，并在12個(gè)月前將尿蛋白/肌酐比值降至500-700mg/g以下，腎病性尿蛋白可能需要額外6-12個(gè)月才能達(dá)到完全的臨床反應(yīng)，這提示LN的治療不能操之過急。2019中國LN指南也認(rèn)為，LN的治療需要從誘導(dǎo)到維持連續(xù)的長期治療，治療期間需要定期隨訪，評(píng)估腎臟及SLE的治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)情況1。本案例中，患者使用了嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺等多種免疫抑制藥物，然而疾病多次復(fù)發(fā)，總體療效差。對(duì)于難治性腎病綜合征患者，“雙靶點(diǎn)”生物制劑——泰它西普顯示出了良好的療效，僅7周時(shí)間患者已接近完全緩解。相較于已上市的單靶點(diǎn)生物制劑，泰它西普可同時(shí)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)使B淋巴細(xì)胞分化成熟的關(guān)鍵因子，能夠更加有效地降低機(jī)體免疫反應(yīng)，對(duì)于治療起到“雙管齊下”的效果。關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)顯示，泰它西普對(duì)SRI的改善程度明顯優(yōu)于目前已上市的生物制劑。同時(shí)，泰它西普能夠直接通過細(xì)胞進(jìn)行代謝，而不是肝腎代謝，能夠顯著降低傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)，具有更高的安全性3。對(duì)于活動(dòng)性LN的基礎(chǔ)治療，我們期待泰它西普的繼續(xù)探索，為患者帶來更多臨床獲益。參考文獻(xiàn)[1]朱延通,馮學(xué)兵.狼瘡腎炎診治進(jìn)展[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2021,41(09):741-744.[2]全曉瑩,劉華鋒.狼瘡性腎炎的臨床治療研究進(jìn)展[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2022,38(03):4-6.[3]劉潔,連鵬.榮昌生物泰它西普、維迪西妥單抗挺進(jìn)國家醫(yī)保目錄[N].煙臺(tái)日?qǐng)?bào),2021-12-06(004).

2022年2月9日，中國國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布的最新公示顯示，葛蘭素史克公司旗下的注射用貝利尤單抗（belimumab）新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，用于治療系統(tǒng)性狼瘡和成人活動(dòng)性狼瘡性腎炎。2019年7月，貝利尤單抗在中國通過優(yōu)先審批上市，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽性的成年系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。2020年12月，貝利尤單抗在中國獲批新適應(yīng)癥，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡5歲及以上的患者。此次在中國獲批治療系統(tǒng)性狼瘡和成人活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者，是非常重要的治療進(jìn)展，可為患者帶來新的治療選擇。貝利尤單抗也成為了首個(gè)獲批用于治療系統(tǒng)性狼瘡和成人活動(dòng)性狼瘡性腎炎的藥物。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及全身多個(gè)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其中，狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。約40%-60%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者起病初即有狼瘡腎炎，復(fù)發(fā)率高達(dá)33%-40%，每一次的復(fù)發(fā)均可能會(huì)導(dǎo)致腎組織病變的進(jìn)一步加重。狼瘡腎炎也是預(yù)后不良的重要因素，約20%的狼瘡腎炎患者在確診后10年內(nèi)進(jìn)展為尿毒癥，需要透析或腎移植，嚴(yán)重這威脅生命。貝利尤單抗（商品名：倍力騰/Benlysta）是一款人源化的單克隆抗體，為生物制劑，通過靜脈給藥靶向結(jié)合可溶性B淋巴細(xì)胞刺激因子，抑制B細(xì)胞的增殖及分化，誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細(xì)胞凋亡，從而減少血清中的自身抗體，抑制腎臟三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突細(xì)胞等）的形成，達(dá)到同時(shí)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎的目的。批準(zhǔn)使用于狼瘡性腎炎是基于一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果：在活動(dòng)性狼瘡性腎炎成人患者中，與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療相比，貝利尤單抗+標(biāo)準(zhǔn)治療組在接受治療第2年后達(dá)到主要療效腎臟緩解患者的比例顯著升高（32%vs43%）。與安慰劑相比，貝利尤單抗組完全腎臟緩解率高，出現(xiàn)腎臟相關(guān)事件或死亡所需時(shí)間長，減少復(fù)發(fā)、感染以及激素用量，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有助于狼瘡腎炎長期治療以實(shí)現(xiàn)最終的治療目標(biāo)。由于對(duì)晚期B細(xì)胞影響較小，貝利尤單抗還能夠在治療的同時(shí)有效保留患者免疫力，故感染并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較小，但貝利尤單抗是通過靜脈輸液給藥的，可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)或靜脈輸液反應(yīng)，因此應(yīng)在能進(jìn)行相應(yīng)急救處理的環(huán)境中給藥，考慮到遲發(fā)反應(yīng)的可能性，患者應(yīng)至少前兩次靜脈輸液后接受較長時(shí)間（數(shù)小時(shí)）的臨床觀察。由于貝利尤單抗的作用機(jī)制，可能會(huì)干擾免疫接種的應(yīng)答，因此不應(yīng)在給藥前30天或給藥期間接種活疫苗。因此，貝利尤單抗可作為治療系統(tǒng)性狼瘡和成人活動(dòng)性狼瘡性腎炎的藥物，該藥物已證實(shí)具有較好的有效性及安全性，此外，貝利尤單抗被納入2020年《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，這是貝利尤單抗在上市第二年內(nèi)即被納入醫(yī)保，這使得患者通過醫(yī)保報(bào)銷后，實(shí)際支付的治療費(fèi)用將大幅降低，為廣大患者帶來福音。

我們首先要建立正確的對(duì)“狼瘡(lupus)”的正確的定義。狼瘡并不是一個(gè)具體的“病”，由于語義或者定義的問題，大多數(shù)病友甚至是醫(yī)生，都會(huì)潛在地形成這樣一種概念：有一個(gè)叫“狼瘡”的東西，潛伏在我身體里，使我發(fā)病。所以我要把它清除出去，也就是所謂的“去根”。但是目前醫(yī)療水平還不發(fā)達(dá)，所以我注定“狼瘡”纏身......。而實(shí)際上，“狼瘡”是一個(gè)集合名詞！而不是一個(gè)具體事物！ ? 你如果出現(xiàn)了皮疹、紅斑、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎等這些癥狀，符合狼瘡診斷11條中的4條，臨床上就診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡了?？吹?jīng)]，“狼瘡”是一系列身體癥狀和檢驗(yàn)異常的組合形成的一個(gè)“集合名詞”。就像“感冒”一樣，感冒也是集合名詞。一個(gè)人出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、流涕等癥狀時(shí)統(tǒng)稱為感冒，而不是因?yàn)槟泱w內(nèi)有一個(gè)叫“感冒”的東西而出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀。大家都會(huì)問，我是不是流感病毒啊，是不是細(xì)菌性肺炎啊，是不是新冠病毒啊。這些細(xì)菌和病毒才是所謂的“根”，所以“狼瘡”和“感冒”是平行的診斷名詞。并不是一個(gè)具體的東西。如果您還是想不明白，再舉個(gè)例子。您突然咯血了，您會(huì)認(rèn)為自己體內(nèi)有一個(gè)叫“咯血”病的東西么？您肯定很緊張地問大夫：我是肺癌？是肺結(jié)核？是肺炎？......看到?jīng)]，“咯血”也是與“狼瘡”、“感冒”等屬于一類的集合名詞，并不是具體的某個(gè)東西。如果走出這一誤區(qū)，大家才會(huì)對(duì)我們后續(xù)治療的開展有了明確的認(rèn)識(shí)，也就不會(huì)有一輩子的恐懼了?！?狼瘡為什么會(huì)侵犯腎臟呢？ ?狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見并且比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，40%-80%的狼瘡患者會(huì)有不同程度的腎損害的臨床表現(xiàn)。那么為什么腎臟會(huì)被損害呢？其實(shí)，腎臟被損傷是迫不得已的。腎臟在我們的身體里就像一個(gè)過濾器，是人體最重要的排毒器官，每天都有約200L的血液從這里經(jīng)過。流通的血液在腎臟接受安檢，血液的不好的物質(zhì)會(huì)通過尿液（2L）等措施排出體外。而導(dǎo)致“狼瘡”的某種原因（非常多，因人而異）破壞了機(jī)體免疫細(xì)胞間的平衡，導(dǎo)致免疫細(xì)胞本身不攻擊外來病原體，而是瘋狂攻擊自身細(xì)胞，或者產(chǎn)生的一些異?？贵w蛋白，攻擊自身器官。而這些細(xì)胞與蛋白隨著血液流經(jīng)全身，倒霉的是腎臟這一血流極其豐富的器官，這些異常的細(xì)胞、蛋白都會(huì)經(jīng)過腎臟順便損傷一下腎臟細(xì)胞。這也就是為什么95%的狼瘡會(huì)出現(xiàn)腎損害的原因。 ? 狼瘡患者應(yīng)如何預(yù)防狼瘡腎炎的發(fā)生？ ? 實(shí)際上狼瘡只要發(fā)作了，幾乎不可避免會(huì)影響到腎臟。所以這個(gè)問題應(yīng)該是“如果預(yù)防狼瘡復(fù)發(fā)？” 首先，這里我們還是要先強(qiáng)調(diào)，“狼瘡”不是一個(gè)具體事物，而是一個(gè)集合名詞！狼瘡發(fā)作與復(fù)發(fā)，臨床醫(yī)生首先要看抗核抗體（ANA）的滴度變化。ANA是判定是否為狼瘡的最主要的一個(gè)指標(biāo)。但是我們不能只看它是不是高了或者低了。我們更應(yīng)該問問——這個(gè)抗核抗體的“核”是從何而來？沒有了“核”的提供，也就沒了抗核抗體這個(gè)東西，狼瘡最重要的指標(biāo)就是缺失的，狼瘡的診斷也很難成立了。是不是有點(diǎn)“去根”的意思了？這個(gè)核是什么呢？實(shí)際上就是細(xì)胞核或者線粒體里面的DNA（當(dāng)然還有其他很多組分，抗核抗體也是一個(gè)集合名詞，是很多抗體的總稱）。這些DNA怎么釋放出來的呢？主要是細(xì)胞的壞死與碎裂！具體的過程我這里就不多講了，機(jī)制很復(fù)雜。結(jié)果就是大量的DNA釋放入血，時(shí)間長了，就針對(duì)它們產(chǎn)生了抗核抗體，dsDNA就是這么來的。后面大家也就知道臨床是什么樣子了。導(dǎo)致細(xì)胞碎裂的原因有很多，比如光照誘導(dǎo)（主要是紫外線）皮膚細(xì)胞破裂，以及藥物、感染等因素，因此，防止細(xì)胞繼續(xù)死亡，繼續(xù)釋放壞死物質(zhì)是預(yù)防的關(guān)鍵。例如出現(xiàn)細(xì)菌感染則需立即治療，做好日常防曬等工作。順便說一句，很多醫(yī)生交代的“避免感冒”就是一個(gè)徹頭徹尾的廢話，沒有人能避免感冒，正常人也不能。迅速處理好“感冒”的病因，避免細(xì)胞大量死亡才是正道。 ? 狼瘡腎炎如何治療？ 找對(duì)切入點(diǎn)，避免廣撒網(wǎng)！ 導(dǎo)致“狼瘡”狀態(tài)的免疫異常步驟大致有12步?！皸l條大路通羅馬”，每個(gè)步驟就是一條通向“狼瘡”的路，但每個(gè)人可能走的路是不同的，所以治療的靶點(diǎn)也是不同的，明白這個(gè)道理，大家就應(yīng)該知道——不存在一個(gè)“一針靈”的治療狼瘡藥物！有的人可能是B細(xì)胞的異常增殖，有的人可能是T細(xì)胞出現(xiàn)異常、有的人可能是樹突細(xì)胞異常，再或者是T、B細(xì)胞之間的通信出現(xiàn)異常。大多數(shù)人是干擾素異常激活導(dǎo)致的狼瘡啟動(dòng)。 因此，找準(zhǔn)切入點(diǎn)尤為重要。這需要臨床醫(yī)生不但要懂臨床，更要掌握全面的免疫系統(tǒng)的知識(shí)，這對(duì)臨床醫(yī)師是極大的考驗(yàn)！所謂的“純臨床醫(yī)生”是不可能具有這樣的能力的?？梢酝ㄟ^相關(guān)的檢查(如免疫性檢查，包括：免疫球蛋白、免疫細(xì)胞學(xué)指標(biāo)、體液免疫學(xué)指標(biāo)、補(bǔ)體系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞亞型檢測(cè)、甚至是基因檢測(cè)等)、以及臨床表現(xiàn)判斷出患者到底是哪一環(huán)出現(xiàn)問題。找好切入點(diǎn)再針對(duì)性治療。對(duì)點(diǎn)用藥，而不是大撒網(wǎng)，一味的使用激素等藥物進(jìn)行壓制病情。就好比北京霧霾，北京霧霾的來源可能是河北，山東、河南的，但是你卻只顧治理北京本地的霧霾，雖能解一時(shí)之好，但霧霾還是能卷土重來，只有找準(zhǔn)源頭才能徹底根治。 ? 狼瘡腎炎患者能否使用生物制劑治療、其優(yōu)點(diǎn)是什么？ 生物制劑的優(yōu)點(diǎn)在于精細(xì)化，有針對(duì)T、B細(xì)胞起作用的，有針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的，有針對(duì)干擾素系統(tǒng)的，有針對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的，有針對(duì)樹突細(xì)胞的，目前已經(jīng)不少于20種。如何使用生物制劑還是在于是否能準(zhǔn)確判斷是哪一階段出現(xiàn)問題，能否找到用藥的切入點(diǎn)。 ? 最理想的情況是：醫(yī)生能分析出每個(gè)病人特有的走向“狼瘡”的路，而每條路都有一個(gè)適合的生物制劑在“等你”。好藥要會(huì)用，找到用藥的切入點(diǎn)，才能控制狼瘡患者的病情穩(wěn)定，甚至實(shí)現(xiàn)停藥。我們的團(tuán)隊(duì)在長期臨床實(shí)踐中，系統(tǒng)地運(yùn)用免疫學(xué)最新進(jìn)展，基本實(shí)現(xiàn)了對(duì)具體病人的狼瘡啟動(dòng)點(diǎn)的判定，所以就有患者實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)治療，病情穩(wěn)定，目前也已經(jīng)停藥。而且有病友成功懷孕并生了寶寶。 生物制劑的出現(xiàn)相較于傳統(tǒng)的激素等藥物生物制劑的優(yōu)點(diǎn)在于副作用少，更精細(xì)化，同時(shí)也為未來狼瘡的治療提供了前進(jìn)方向。 ? 現(xiàn)在大家應(yīng)該明白，告訴你不能“根治”的醫(yī)生說的對(duì)不對(duì)了吧。

狼瘡腎炎好發(fā)于青、中年女性。不少病人有強(qiáng)烈的生育要求。但妊娠會(huì)誘發(fā)及加重狼瘡腎炎癥狀;妊娠后期容易出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓、先兆子癇;妊娠會(huì)加重狼瘡病人的腎功能損害;狼瘡腎炎病人如懷孕，因存在紅斑狼瘡各種抗體，故流產(chǎn)的概率會(huì)大大高于正常人;此外，用于狼瘡腎炎的很多藥物，可能有致畸、影響胎兒發(fā)育的副作用。那么，怎么對(duì)策是最規(guī)范的呢？ 今年剛發(fā)表的國際權(quán)威治療指南(KDIGO)這樣闡明: 狼瘡腎炎如仍在活動(dòng)，或病人仍在使用致畸性藥物，應(yīng)避免妊娠。 病人如欲妊娠，至少要在狼瘡腎炎活動(dòng)控制6月后。 為減少妊娠併發(fā)征風(fēng)險(xiǎn)，在妊娠整個(gè)期間，羥氯喹應(yīng)持續(xù)使用，同時(shí)，孕期16周即應(yīng)開始使用小劑量阿斯匹林。 激素、羥氯喹、硫唑嘌呤(AZA)、CNIs(環(huán)孢素A、普樂可復(fù))可安全使用。(其它如CTX、MMF、美羅華、普利/沙坦等不可使用)。 因此，強(qiáng)烈建議您在考慮決定下列問題之前尋找有經(jīng)驗(yàn)的專家咨詢:能否妊娠？何時(shí)妊娠？如何用藥？專家會(huì)評(píng)估您的狼瘡腎炎活動(dòng)狀況、腎功能狀況、妊娠對(duì)胎兒及母親的風(fēng)險(xiǎn)狀況、如何調(diào)整合適的藥物等。您可與專家充分討論，選擇最適合您病情及意愿的方案！

　　狼瘡性腎炎是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并雙腎不同病理類型的免疫性損害，同時(shí)伴有明顯腎臟損害臨床表現(xiàn)的一種疾病。 　　 【診斷】 　　 一、病史及癥狀 　　多見于中、青年女性，輕者為無癥狀蛋白尿（2g/24h）者可用糖皮質(zhì)激素，酌情加用細(xì)胞毒藥物，雷公藤制劑與強(qiáng)的松合用亦有一定療效；表現(xiàn)為無癥狀血尿者，可用雷公藤制劑（常規(guī)劑量或雙倍劑量）或CTX治療。有條件者最好根據(jù)腎臟病理類型選擇用藥。 　　四、呈腎病綜合征者，但尿中紅細(xì)胞不多，腎功能穩(wěn)定，或腎活檢顯示膜型狼瘡性腎炎，應(yīng)首選強(qiáng)的松0.8～1.0mg/kg.d，若2～4周后效果不佳時(shí)，加用CTX，若伴有腎功能減退，嚴(yán)重高血壓，腎活檢顯示腎小球增生明顯或發(fā)生病理類型轉(zhuǎn)變時(shí)，則應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)激素治療加CTX沖擊治療。 　　 五、對(duì)于固定不變的蛋白尿而無系統(tǒng)性紅斑狼瘡表現(xiàn)者、或氮質(zhì)血癥而腎臟病理以 　　慢性病變?yōu)橹髡撸话悴灰L期用強(qiáng)的松和細(xì)胞毒類藥物治療。 　 　六、終末期狼瘡性腎炎按慢性腎衰處理。 　　 七、 一般治療：包括休息、飲食、利尿、降血壓、抗凝和防治各種并發(fā)癥等，應(yīng)根據(jù)患者的病情參考原發(fā)性腎小球疾病的治療。 　　 八、中醫(yī)中藥辨證施治可提高療效、減少癥狀和減少西藥的副作用。 狼瘡性腎炎患者的注意事項(xiàng) 　 　系統(tǒng)性紅斑狼瘡90％以上見于女性，凡青、中年女性患者有腎臟疾病表現(xiàn)，伴有多系統(tǒng)病變，特別是發(fā)燒，關(guān)節(jié)炎，皮疹，血沉顯著增高者，均應(yīng)懷疑狼瘡性腎炎，并應(yīng)做常規(guī)檢查和與紅斑狼瘡有關(guān)的免疫血清學(xué)化驗(yàn)，以明確診斷。 　　 　　(1)飲食：狼瘡腎炎患者應(yīng)攝取足夠的營養(yǎng)，如蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)，以清淡為宜。水份、鹽份宜作適度限制。避免大量的煙、酒或刺激性食物。骨質(zhì)疏松可以使用維生素D。 　　(2)運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)血液循環(huán)，增進(jìn)心肺功能，保持肌肉、骨骼的韌性，對(duì)任何人都有助益，狼瘡病人自不例外.(散步.氣功)不要過度疲勞.但關(guān)節(jié)發(fā)炎則不適宜活動(dòng)。 　　(3)避免日曬: 狼瘡病人對(duì)陽光敏感，是紫外線的β波長所造成的，應(yīng)盡量避免日照。 　　(4)預(yù)防感染：患者因病情的影響或類固醇或免疫抑制劑的副作用影響，免疫能力普遍下降，非常容易受到細(xì)菌侵犯，而引起各器官的感染。常見的有呼吸道感染、泌尿道感染、腸胃道感染、及傷口的感染等問題。 　　(5)調(diào)整情緒：患者在突然的情境下被診斷為狼瘡，對(duì)精神上是一個(gè)沉重的打擊,往往情緒低落，焦慮、憂郁、氣憤、罪過、否認(rèn)、憂郁等情況接鐘而來。但情緒和疾病有著密不可分、相互影響的關(guān)系?；颊呔兔媾R著身體與心理的挑戰(zhàn)。要打贏這場戰(zhàn)爭，保持心情的愉快，有助于病情的改善。同時(shí)親朋好友要給予關(guān)愛和支持。

1、什么是利妥昔單抗？利妥昔單抗是嵌合型CD20特異性IgG1單克隆抗體，簡稱為CD20單抗。CD20表達(dá)于前B細(xì)胞至前漿細(xì)胞階段的B細(xì)胞。這個(gè)藥物通過抗體與表達(dá)CD20的細(xì)胞結(jié)合，并溶解細(xì)胞。因此該藥靶向性較強(qiáng)，只作用于前B細(xì)胞至前漿細(xì)胞階段的B細(xì)胞，可耗盡外周血B細(xì)胞，而對(duì)其他細(xì)胞影響不大。2、為什么要用利妥昔單抗打B細(xì)胞？通俗來講，有一些腎臟病的發(fā)生是由于病友體內(nèi)產(chǎn)生了針對(duì)自身的抗體，抗體攻擊機(jī)體組織器官導(dǎo)致發(fā)病。自身抗體是B細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生的，打掉B細(xì)胞就會(huì)大大降低自身抗體水平，從而避免攻擊機(jī)體，臨床表現(xiàn)為疾病緩解。3、利妥昔單抗可以用于治療哪些腎??？自身免疫性疾病相關(guān)腎病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，ANCA相關(guān)血管炎、血管炎腎損害，部分冷球蛋白血癥腎損害，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征相關(guān)腎損害，以及膜性腎病、其他類型難治性腎病綜合征等。4、膜性腎病為什么用利妥昔單抗？部分膜性腎病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了致病性自身抗體?？贵w攻擊靶抗原致病?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)3種主要靶抗原：M型磷脂酶A2受體( PLA2R)、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域( THSD7A)以及神經(jīng)表皮生長因子樣蛋白1( NELL-1)。所以對(duì)于膜性腎病，利妥昔單抗成為了新的治療選擇。5、利妥昔單抗治療膜性腎病的地位如何？利妥昔單抗是腎功能正常或幾乎正常的高?；驑O高?；颊吆椭形；颊呤走x的一線免疫抑制治療。尤其適用于腎功能進(jìn)展快、表現(xiàn)為腎病綜合征、蛋白尿量大、PLA2R抗體高滴度陽性，以及激素有禁忌或不耐受的患者中。6、利妥昔單抗副作用大不大？利妥昔單抗的耐受性通常較好，短期使用副作用不大。短期不良事件包括輸液反應(yīng)、血清病、低丙種球蛋白血癥、機(jī)會(huì)性感染，罕見情況下會(huì)出現(xiàn)全身性過敏反應(yīng)。長期使用最大擔(dān)心就是感染風(fēng)險(xiǎn)。7、為什么利妥昔單抗單藥短期內(nèi)使用感染風(fēng)險(xiǎn)不太大？因?yàn)榭乖禺愋訧gG是由成熟漿細(xì)胞產(chǎn)生的，這種細(xì)胞不表達(dá)表面CD20，因此利妥昔單抗不攻擊這種細(xì)胞，不會(huì)顯著影響現(xiàn)有的抗體水平，所以短期內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)不大。但如果此前或者同時(shí)還應(yīng)用激素及其他免疫抑制劑，則感染風(fēng)險(xiǎn)比單純用該藥要增加。8、利妥昔單抗這個(gè)藥物國內(nèi)目前有幾種？目前國內(nèi)可以獲得的是兩種，一種是原研進(jìn)口的美羅華，另外一種是上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司研制的生物類似藥，叫漢利康。9、治療腎病，利妥昔單抗怎么用？1）采用國際研究MENTOR試驗(yàn)相同的方案：先給予1g利妥昔單抗，14日后再給予1g；2）標(biāo)準(zhǔn)方案：利妥昔單抗一次375mg/m2（約500mg）、一周1次、連用4周；3）小劑量方案：利妥昔單抗一次100-200mg、一周1次、連用4周，可以聯(lián)合激素或其他免疫抑制劑；4）基于B細(xì)胞技術(shù)的方案：維持循環(huán)B細(xì)胞<5個(gè)/μL。10、治療腎病，一個(gè)療程利妥昔單抗得花多少錢？由上述方案可以看出，不同用藥方案花費(fèi)不同。目前漢利康100mg一支，一支1398元；美羅華100mg一支，一支2294元；美羅華500mg一支，一支7866元。所以小劑量方案最便宜一療程5592元，最貴31464元。當(dāng)然劑量小如果B細(xì)胞不達(dá)標(biāo)還會(huì)再追加用藥。11、治療腎病，利妥昔單抗能報(bào)銷嗎？治療腎病，利妥昔單抗不能報(bào)銷，全自費(fèi)使用。12、為什么用完一個(gè)療程還需要再打利妥昔單抗？大劑量使用利妥昔單抗后，B細(xì)胞數(shù)量通常至少需要6-9個(gè)月時(shí)間才能恢復(fù)正常。但如果開始就是小劑量方案，B細(xì)胞數(shù)量上漲會(huì)快一些。正像前面介紹的，B細(xì)胞不達(dá)標(biāo)，提示疾病有可能反復(fù)，所以還會(huì)再追加用藥，以維持疾病緩解。13、利妥昔單抗輸液前需要做怎樣的準(zhǔn)備？需要在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，置于無菌無致熱源的含 0.9% 生理鹽水或 5% 葡萄糖溶液的輸液袋中，稀釋到利妥昔單抗的濃度為 1 mg/ml。利妥昔單抗稀釋后通過一種專用輸液管靜脈滴注。利妥昔單抗的治療應(yīng)在具有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師的直接監(jiān)督下進(jìn)行。14、如何預(yù)防利妥昔單抗相關(guān)輸液反應(yīng)？每次滴注利妥昔單抗前30 到 60 分鐘應(yīng)預(yù)先使用止痛劑 （例如撲熱息痛） 和抗組胺藥 （例如苯海拉明）。如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用皮質(zhì)激素。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者，監(jiān)測(cè)是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征。對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者，特別是有嚴(yán)重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止滴注。對(duì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù) 24 小時(shí)。15、利妥昔單抗初次滴注怎么用？推薦起始滴注速度為 50 mg/h，最初 60 分鐘過后，可每 30 分鐘增加 50 mg/h，直至最大速度 400 mg/h。16、利妥昔單抗非初次滴注怎么用？第一次以后利妥昔單抗滴注的開始速度可為 100 mg/h，每 30 分鐘增加 100 mg/h，直至最大速度 400 mg/h。17、利妥昔單抗輸液同時(shí)為什么還給開復(fù)方新諾明？因?yàn)樵诶孜魡慰怪委熎陂g，可能出現(xiàn)抵抗力下降，發(fā)生機(jī)會(huì)感染，其中肺孢子蟲肺炎一旦發(fā)生可能致命，因此對(duì)于磺胺不過敏者應(yīng)給予預(yù)防性使用復(fù)方新諾明，直到最后一次利妥昔單抗輸注后至少6個(gè)月再停藥。

很多腎友因牙齦增生苦不堪言，主要原因是因?yàn)榉弥委熌I臟疾病相關(guān)的藥物如鈣離子拮抗劑、免疫抑制劑和卡托普利等所致的副作用。長期服用這些藥物可能引起牙齦增生，臨床表現(xiàn)為牙齦邊緣和牙齦乳頭增生，逐漸增大、融合、部分或全部覆蓋牙冠，增生的組織大多為質(zhì)地堅(jiān)韌，略有彈性，一般不痛，不易出血。 鈣離子通道拮抗劑：鈣離子通道拮抗劑長期使用可引起牙齦增生，其發(fā)生機(jī)制可能是通過干擾細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動(dòng)降低α2β1 整聯(lián)蛋白的結(jié)合力，從而降低整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的吞噬功能。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、貝尼地平、尼卡地平、維拉帕米、地爾硫卓等均可能會(huì)引起牙齦增生，在臨床經(jīng)驗(yàn)中服用硝苯地平、氨氯地平牙齦增生比較多見，可能和這兩種藥物的臨床使用率高有關(guān)系。腎病患者高血壓發(fā)生率非常高，尤其在腎功能不全、透析的患者中。鈣離子通道拮抗劑適用于那些血壓較高、有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）禁忌癥的患者中，患者在就診過程中主訴有牙齦增生建議切換成其他降壓藥物如β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、ACEI/ARB、利尿劑等，必要時(shí)切除牙齦改善患者生活質(zhì)量。 免疫抑制劑：免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸酯等均有引起牙齦增生的報(bào)道。其中環(huán)孢素引起牙齦增生最為常見，可能與該藥直接作用牙齦中的肥大細(xì)胞，引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放介質(zhì)，刺激牙齦的纖維組織增生。他克莫司引起牙齦增生的發(fā)生率比較少見，明顯低于環(huán)孢素。腎病患者尤其是膜性腎病、狼瘡性腎炎等患者使用環(huán)孢素比較常見，對(duì)于降低蛋白尿效果顯著，但需在隨訪過程中監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)，如患者出現(xiàn)牙齦增生根據(jù)病情盡量切換成其他免疫抑制劑，如有其他藥物禁忌癥必須服用環(huán)孢素時(shí)，可建議患者于口腔科切除牙齦治療?？ㄍ衅绽嚎ㄍ衅绽麨锳CEI類的降壓藥物，因價(jià)格便宜、降壓效果強(qiáng)且快速在臨床中應(yīng)用廣泛。有報(bào)道卡托普利可引起牙齦增生，可能的機(jī)制為成纖維細(xì)胞受藥物刺激后形成過多的結(jié)締組織基質(zhì)；患者的成纖維細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性增高，易產(chǎn)生增殖性變化。卡托普利引起牙齦增生非常少見，如出現(xiàn)卡托普利引起的牙齦增生，建議切換至其他ACEI或根據(jù)病情調(diào)整至其他類別的降壓藥物 一般如果患者病情允許，應(yīng)首先停用導(dǎo)致牙齦增生的藥物，換用其他藥物，若環(huán)孢素這類藥物不便停用，可在不停用該藥的情況下，服用甲硝唑或阿奇霉素對(duì)部分患者牙齦增生有效。對(duì)于停藥或者換藥后牙齦增生仍不能緩解的患者，加強(qiáng)口腔清潔甚至手術(shù)切除多余的牙齦組織。