子癇

關于產(chǎn)前高危子癇前期孕婦停服阿司匹林時機的選擇，一般選擇足月前，但從一項來自JAMA期刊分享的文獻來看，孕中期24-28周停藥可以達到同樣預防的效果，受限于地域限制，國內(nèi)還沒有相關實驗分析，但起碼為希望早日停藥的孕婦，提供了一定福音…

可溶性類fms酪氨酸激酶－1(sFlt－1)是一種具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族，是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和胎盤生長因子(PLGF)強有力的抑制物，可與VEGF和PLGF結(jié)合使其喪失活性，sFlt－1具有阻撓血管生長的作用，有研究表明sFlt－1可能參與了子癇前期(PE)的發(fā)生發(fā)展〔1〕。子癇前期???子癇前期是妊娠期較常見的重要的并發(fā)癥之一，該病多發(fā)生在20周以后，表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿和(或)水腫。近幾年來子癇前期的發(fā)病率有升高的趨勢。目前除了“胎盤娩出”以外，尚沒有其他有效的干預方案，因此，積極尋找子癇前期早期診斷的指標對提高孕婦和胎兒的預后是極其重要的。???子癇前期的發(fā)病因素復雜且多樣化，但是無論是遺傳學因素、內(nèi)分泌因素還是外界環(huán)境因素的影響，子宮螺旋動脈重建障礙以及胎盤形成不良都是其起始病理變化〔2〕。而正常胎兒胎盤血管網(wǎng)絡的建立，與孕早期血管生成及抗血管生成作用的平衡是分不開的〔3〕。近幾年，大量研究發(fā)現(xiàn)，sFlt-1與PE的發(fā)生密切相關。sFlt-1通過與胎盤生長因子及血管內(nèi)皮生長因子競爭性結(jié)合，抑制胎盤血管新生，而胎盤血管重鑄障礙又進一步促使胎盤分泌更多的sFlt-1，從而形成惡性循環(huán)〔4〕。sFlt－1???sFlt－1與子癇前期患者的關系在2003年首次由Maynard等〔5〕報道，證實在子癇前期患者sFlt－1－mRNA水平增高，用Elisa法發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血中sFlt－1濃度較正常孕婦高5倍。2003年Sugimoto等〔6〕報道妊娠過程正常(對照組)的218例血清標本，按其不同的孕周統(tǒng)計其百分位數(shù)，隨著孕周的增加，sFlt－1的量先略降低后增高。而在先兆子癇患者組血清sFlt－1表達水平明顯高于正常對照組(P＜0.05)。因此推測在孕婦中檢測sFlt－1的表達量具有重要的意義，可能可以作為妊娠期高血壓疾病患者的一項有效的臨床指標。MckeemanCG〔7〕等研究發(fā)現(xiàn)胎盤sFlt－1過度表達造成血清sFlt－1水平升高可能是子癇前期發(fā)病的重要原因。參考文獻：[1]DavidL.Placentalproteinmayhavearoleonpreeclampsia〔J〕.2003，361:940[2]?楊孜.多因素、多通路、多機制致病解子癇前期綜合征制勝真實世界臨床實踐[J]．中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2017,33(1):45-51.[3]?BdolahY，SukhatmeVP，KarumanchiSA.Angiogenicimbalanceinthepathophysiologyofpreeclampsia:newinsights〔J〕.JSeminNephrol，2004，7:548[4]?BurkeSD.ZsengellerZK.KhankinEV.etal.Solublefmstiketyrosinekinase1promotesangiotensin11sensitivityinpreeclampsia[j].jClininvest.2016.126(7):2561-74[5]?MaynardSE，MinJY，MerchanJ，etal.Excessplacentalsolublefms－liketyrosinekinase1(sFlt－1)maycontributetoendothelialdysfunc-tion，hypertension，andproteinuriainpreeclampsia〔J〕.ClinInvest，2003，111:649[6]?SugimotoH，HamanoY，CharytanD，etal.Neutralizationofcirculatingvascularendothelialgrowthfactor?VEGF)byantibodiesandsolubleVEGFreceptor(sFlt－1)inducesproteinuria〔J〕.JBiolChem，2003，278:12605[7]MckeemanCG.Solublevascularendothelialgrowthfactorreceptor－1(sFlt－1)isincreasedthroughoutgestationinpatientswhohavepre-eclampsiadevelop〔J〕.2005，193:895

作者：羅欣、漆洪波 摘要 妊娠期高血壓疾病是全世界范圍內(nèi)導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一，全球發(fā)病率在2-8%，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期以及慢性高血壓。 2020年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（American College of Obstetriciansand Gynecologists, ACOG）發(fā)布了“妊娠期高血壓和子癇前期指南2020版”，本指南主要針對妊娠期高血壓和子癇前期疾病，在2019版的基礎上增加了最新的研究進展，有少部分改動，本文將對疾病的診斷和臨床管理的部分內(nèi)容進行解讀。 一、診斷標準 1. 子癇前期（伴或不伴嚴重表現(xiàn)） 解讀： 對于子癇前期（伴或不伴嚴重表現(xiàn)）的診斷標準并無變動，本部分指南強調(diào)要辯證的看待臨床癥狀，即不能輕視它們包括可能因門靜脈周圍或局灶性壞死、肝細胞水腫或膽道系統(tǒng)擴張所引起的持續(xù)性右上腹或中上腹疼痛，因為這些體征并不伴有實驗室指標的異常；也不能太過依賴，比如頭痛作為嚴重癥狀的診斷指標特異性是有所欠缺的的，需要聯(lián)合其他實驗室指標來得到確鑿的診斷。指南還指出了尿蛋白仍然作為重要但非必要的診斷依據(jù)。24小時尿蛋白結(jié)果雖然比較準確，但是獲得結(jié)果的過程有些漫長，在這個過程中可能病情會進展到異常嚴重的地步，所以指南建議條件不允許的情況下將使用隨機尿蛋白來評估蛋白尿，鑒于隨機尿蛋白假陽性率過高，指南建議將隨機尿蛋白大于++作為隨機尿蛋白陽性的有效評估。 另外，指南指出子癇前期的診斷應當在20周以后，如果在20周以前發(fā)現(xiàn)類似癥狀更應該考慮子癇前期的替代診斷，如血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、葡萄胎妊娠、腎病或自身免疫性疾病等。指南還闡述了子癇前期診斷中肝酶升高的一個小細節(jié)，子癇前期診斷初期肝酶的升高特征應該是AST升高幅度大于ALT，如果這個趨勢反過來，那么應該排除肝實質(zhì)病變的可能才能診斷為子癇前期。 2. 妊娠期高血壓 妊娠期高血壓定義為妊娠20周后新發(fā)的收縮壓和/或舒張壓≥140/90mmHg, 兩次血壓測量至少間隔4小時，產(chǎn)后血壓可恢復正常。重度高血壓定義為收縮壓和/或舒張壓≥160/110mmHg，為便于降壓藥物的及時應用，間隔時間僅需數(shù)分鐘而非4小時。 解讀： 本部分指南強調(diào)要重視妊娠期高血壓，原因有三，一妊娠期高血壓與不伴嚴重特征的子癇前期治療方案相同；二有研究指出約半數(shù)的妊娠期高血壓會進展為子癇前期，三即便是蛋白尿陰性的情況下，重度妊高依舊需要視為伴有嚴重特征的子癇前期進行管理。 另外指南還指出妊高進展為子癇前期的特征：在高血壓孕婦中，有蛋白尿癥狀的婦女進展為重度高血壓的頻率更高，早產(chǎn)和圍產(chǎn)期死亡率更高；而沒有蛋白尿的女性發(fā)生血小板減少或肝功能障礙的頻率更高。這可能有助于臨床醫(yī)師重點關注，并及時調(diào)整臨床管理的方案，防止不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。 二、預防 具有超過一項高危因素或超過2項中危因素的女性，建議在12周至28周間（最好在16周前）開始應用小劑量阿司匹林（81mg/d）預防子癇前期，并持續(xù)至分娩（證據(jù)等級：A）。 解讀： 關于營養(yǎng)干預，指南指出目前研究不足以證明證明維生素C和E 、魚油、大蒜補充劑、維生素D 、葉酸或鈉限制對于降低子癇前期風險的有效性，而藥物預防中的二級雙胍以及西地那非，也因為有效臨床證據(jù)的缺乏而被指南否定了其對子癇前期的預防價值。 但是本部分指南花費了大篇幅，援引了諸多研究來支持孕早期小劑量阿司匹林對子癇前期的預防作用，并將背景部分患子癇前期的危險因素進一步分為了高中低三檔，對小劑量阿司匹林的應用指征以及應用的時間節(jié)點作出了明確的建議。 三、圍分娩期處理 1.抽搐的預防 對于子癇抽搐最重要的預防措施就是及時終止妊娠。硫酸鎂應該被用于伴有嚴重情況的妊娠期高血壓和子癇前期患者的子癇抽搐的預防和治療(證據(jù)等級：A)。 1）用法用量 ※ 負荷劑量與輸注速率 靜脈[靜脈]給藥，20-30分鐘內(nèi)4-6g負荷劑量，隨后維持1-2g/小時的劑量 剖宮產(chǎn)：手術(shù)前開始，并在手術(shù)期間以及手術(shù)后24小時內(nèi)繼續(xù) 陰道分娩：輸液應在分娩后持續(xù)24小時 在難以建立靜脈通路的情況下，硫酸鎂可以通過肌肉注射(IM)給藥，最初10 g作為負荷劑量(每個臀部5 g IM)，隨后每4小時5 g。藥物可以與1毫升2%的木卡因溶液混合。肌肉注射的不良反應率也較高。 2）不良反應和注意事項 ※ 不良反應 當血清鎂水平為9毫克/分升(7毫克/分升)時，膝反射消失，當血清鎂水平為12毫克/分升(10毫克/分升)時，出現(xiàn)呼吸抑制，當血清鎂水平為30毫克/分升(25毫克/分升)時，出現(xiàn)心臟驟停。 ※ 注意事項 對于輕度腎功能衰竭(血清肌酐1.0–1.5mg/dL)或少尿(4小時尿量小于30 ml/h)的患者，4–6g的負荷劑量后應維持1 GM/小時的劑量（大于2GM/小時的輸注速率會導致患者死亡率增加） 在腎功能不全的情況下，每4小時進行一次血清鎂水平的測定。如果血清水平超過9.6mg/dL，應停止輸注，并每隔2小時測定一次血清鎂水平。當血清水平降至低于8.4mg/dL時，可以較低的速率重新開始輸注。 有即將發(fā)生呼吸抑制風險的患者可能需要氣管插管和緊急糾正，使用10%葡萄糖酸鈣溶液，10毫升靜脈注射，持續(xù)3分鐘，同時靜脈注射呋塞米，以加快尿液排泄速度。 解讀： 本部分指南建議硫酸鎂應被用于伴有嚴重情況的妊娠期高血壓和子癇前期患者的抽搐的預防和治療，相較于19版指南，本指南僅把嚴重的妊高納入了預防的人群，其余部分主要圍繞硫酸鎂的使用展開敘述，除了給出了不同使用手段的用法用量以外還著重強調(diào)了硫酸鎂的毒性，提醒廣大臨床醫(yī)師密切關注硫酸鎂解痙患者的深部腱反射，有助于及時停止硫酸鎂的使用。另外，由于硫酸鎂主要經(jīng)腎代謝，而伴有嚴重癥狀的子癇前期患者腎功一般有異常，故而硫酸鎂的使用應該更加謹慎，并且及時準備緩解硫酸鎂中毒。 2.分娩時間、分娩方式以及麻醉方式的選擇 1）分娩時間的選擇 分娩時機的處理取決于對患者的評估以及孕周，需權(quán)衡母親與胎兒的危險利弊。 對于妊娠期高血壓和無嚴重癥狀的子癇前期患者，分娩時機可等待至37 0/7周 (證據(jù)等級：A)。 對于妊娠期高血壓和子癇前期并發(fā)嚴重癥狀時，分娩試機應選擇在34 0/7周，不應為等待促肺時間而推遲分娩(證據(jù)等級：B)。 對于子癇前期并發(fā)嚴重癥狀但未達34 0/7周時，當母兒狀態(tài)穩(wěn)定，可適當期待治療。在期待治療過程中，隨時出現(xiàn)母兒病情惡化時均應及時終止妊娠(證據(jù)等級：B)。 解讀： 指南本部分對期待治療以及終止妊娠的抉擇進行了詳細的分析。首先指南強調(diào)終止妊娠和期待治療的選擇取決于初始評估的結(jié)果，因為子癇前期會導致多種母體并發(fā)癥，期待治療就是以母體的風險換取胎兒出生后的存活率，所以選擇期待治療之前應該對母兒情況進行細致的評估。另外，指南也強調(diào)了期待治療的過程中需要嚴密的監(jiān)測，主要包括對胎兒生長情況的監(jiān)測以及疾病進展的監(jiān)測，鑒于妊高以及子癇前期進展的可能性，臨床醫(yī)師不可忽視患者在期待治療過程中任何新發(fā)的異常癥狀。本部分最后指南羅列了期待治療的禁忌征，主要是惡化的母兒情況導致期待治療的風險與收益不匹配，最終不得不終止妊娠。 2）分娩方式的選擇 指南建議妊娠高血壓患者/無嚴重特征的子癇前期患者選擇陰道分娩，對于伴有嚴重特征的子癇前期患者剖宮產(chǎn)是更可取的。 3）麻醉方式的選擇 腰麻或硬膜外麻醉為首選，對于血小板計數(shù)大于70x109/L且較為穩(wěn)定時硬膜外血腫的發(fā)生率較低（低于0.2%），需排除獲得性或先天性凝血功能障礙，血小板功能異常，正在應用抗血小板或抗凝藥物治療的情況。(證據(jù)等級：C) 解讀： 對于分娩方式的選擇，指南認為僅伴有嚴重特征的子癇前期患者需要選擇剖宮產(chǎn)，并且剖宮產(chǎn)對低體重初生兒沒有危害。關于麻醉方式的選擇，指南雖然認為腰麻和硬膜外麻醉都可以作為首選，但是指南指出了腰麻比硬膜外麻醉有更高的產(chǎn)后低血壓發(fā)生概率，可能需要臨床工作者結(jié)合具體情況來選擇麻醉方式。 3. 降壓藥物的選擇 降壓藥的目的是預防充血性心力衰竭、心肌缺血、腎功能受損或衰竭、缺血或出血性腦中風。對于血壓大于160/110mmHg（持續(xù)大于15分鐘）的患者即可開始使用降壓藥。有文獻建議降壓藥可在發(fā)現(xiàn)血壓高后30-60分鐘開始應用，但本指南建議應盡快使用。(證據(jù)等級：B) 解讀： 指南援引一項涵蓋3753名孕婦的系統(tǒng)性回顧分析指出，無論從有效性還是安全性來看，肼屈嗪與拉貝洛爾或硝苯地平的作用均無明顯差異，故三種藥物均可在孕期用于急性重度高血壓。靜脈降壓穩(wěn)定后可改為口服，拉貝洛爾和硝苯地平是常用的口服降壓藥，并詳細介紹了三種降壓藥物的用法用量以及注意事項。 4.產(chǎn)后高血壓和頭痛 相較阿片類藥物，非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）在產(chǎn)后鎮(zhèn)痛作為優(yōu)選。產(chǎn)后應用鎂預防子癇發(fā)作的患者相較應用NSAIDs的患者在血壓、降壓藥物用量以及其他不良反應等方面均無明顯差異(證據(jù)等級：A)。 解讀： 本部分指南主要圍繞非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的應用。NSAIDs是產(chǎn)后常用的鎮(zhèn)痛藥物，其可減少前列腺素所導致的血管收縮和鈉潴留。NSAIDs應在產(chǎn)后持續(xù)給予，優(yōu)于阿片類鎮(zhèn)痛藥，但對于慢性高血壓患者，在服用這類藥物的同時理論上需增加血壓的監(jiān)控和調(diào)整。 四、繼發(fā)心血管疾病的風險與預防措施 患有子癇前期疾病史的女性，遠期發(fā)生心血管疾病的風險增加，并且需要一定的措施來預防心血管疾病的發(fā)生。 解讀： 本部分指南肯定了妊娠期高血壓疾病對遠期心腦血管疾病的影響，雖然目前研究并沒有證實二者的邏輯關系，但是依舊提出了相關建議。首先是，對患者進行長期隨訪，然后對患者進行健康宣教，改正不良的生活習慣，并提高患者本身的心血管疾病防范意識。 五、臨床推薦-小結(jié) ※ 證據(jù)等級: A 具有超過一項高危因素（子癇前期病史、多胎、腎病、自身免疫性疾病、I型或II型糖尿病、慢性高血壓）或超過2項中危因素（初產(chǎn)、年齡＞35歲、BMI＞30、子癇前期家族史等）的女性，建議在12周至28周間（最好在16周前）開始應用小劑量阿司匹林（81mg/d）預防子癇前期，并持續(xù)至分娩。 對于達到或超過37 0/7周的妊娠期高血壓和無嚴重癥狀的子癇前期患者，分娩優(yōu)于繼續(xù)期待治療。 硫酸鎂應該用于預防和治療伴有嚴重情況的妊娠期高血壓和子癇前期患者的子癇抽搐。 相較阿片類藥物，非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）在產(chǎn)后鎮(zhèn)痛作為優(yōu)選。產(chǎn)后應用鎂預防子癇發(fā)作的患者相較應用NSAIDs的患者在血壓、降壓藥物用量以及其他不良反應等方面均無明顯差異。 ※ 證據(jù)等級: B 對于妊娠期高血壓和子癇前期并發(fā)嚴重癥狀時，分娩時機應選擇在34 0/7周，不應為等待促肺時間而推遲分娩。 對于子癇前期并發(fā)嚴重癥狀但未達34 0/7周時，當母兒狀態(tài)穩(wěn)定，可適當期待治療。在期待治療過程中，隨時出現(xiàn)母兒病情惡化時均應及時終止妊娠。 對于血壓大于160/110mmHg（持續(xù)大于15分鐘）的患者即可開始使用降壓藥。有文獻建議降壓藥可在發(fā)現(xiàn)血壓高后30-60分鐘開始應用，但本指南建議應盡快使用。 ※ 證據(jù)等級: C 尿蛋白陰性的妊娠期高血壓患者伴以下情況者診斷為子癇前期：①血小板減少：血小板計數(shù)＜100,000x109/L; ②腎功能不全：血清肌酐＞1.1mg/dl或高于正常上限2倍，排除其他腎臟疾??；③肝功能受損：轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2倍；④肺水腫；⑤新發(fā)頭痛，普通藥物治療不緩解，排除其它原因或視物模糊。 妊娠期高血壓患者血壓達到嚴重程度時應與重度子癇前期的治療方案一致。 對于無嚴重癥狀的妊娠期高血壓和子癇前期患者，期待治療可延續(xù)至37 0/7周。對于此類患者應每周一次門診就診，就診時應復查血小板、肌酐、肝酶、蛋白尿，行B超檢查了解羊水量，每周進行1-2次胎心監(jiān)護，每3-4周評估胎兒生長情況。每周隨訪過程還需關注患者的主訴，了解是否出現(xiàn)頭痛、視覺障礙、上腹痛以及憋氣等癥狀。 腰麻或硬膜外麻醉為首選，對于血小板計數(shù)大于70x109/L且較為穩(wěn)定時硬膜外血腫的發(fā)生率較低，需排除獲得性或先天性凝血功能障礙，血小板功能異常，正在應用抗血小板或抗凝藥物治療。

子癇前期（PE)是孕期全身小血管痙攣收縮導致的腎臟及各個臟器灌注不足、血管內(nèi)皮活化的結(jié)果，嚴重危害母嬰健康。發(fā)病率2%-5%，孕婦以水腫、高血壓、蛋白尿或臟器功能不良為特征，胎兒出現(xiàn)生長受限、胎兒窘迫、羊水減少、醫(yī)源性早產(chǎn)、死胎不良結(jié)局。早發(fā)型子癇前期(＜34周）的孕婦及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局風險比晚發(fā)性子癇前期(＞34周）的風險顯著增加。子癇前期的發(fā)病機制尚未闡明，臨床缺乏有效的防治手段，早期預測及防治子癇前期對改善母嬰不良妊娠結(jié)局尤為重要。其多因素誘病、多通路發(fā)病和個體異質(zhì)性的特點決定了單一指標不能很好地預測子癇前期，越來越多的研究傾向于孕早期多項指標聯(lián)合對子癇前期進行預測，多應用孕婦特征與病史、平均動脈壓（MAP）、子宮動脈搏動指數(shù)（UtA-PI）、胎盤分泌因子妊娠相關血漿蛋白-A（PAPP-A）、胎盤生長因子（PLGF）構(gòu)建的復雜模型。孕早期子癇前期預測各項指標：1孕婦特征與病史包括：1、合并慢性腎病、慢性高血壓、糖尿病。2、合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征。3、PE妊娠史、家族史。4、初產(chǎn)婦、年齡＞40歲、BMI、IVF妊娠、種族。5、妊娠間隔大于10年。2平均動脈壓（MAP)：1、計算方法=（收縮壓+舒張壓×2）/3。2、測血壓時坐位，雙腿不可交叉，手臂放在心臟相同水平上，袖帶松緊合適，測量雙臂，每側(cè)測量兩次。3、早發(fā)性子癇前期收縮壓和平均動脈壓均顯著升高，MAP結(jié)合病史預測早發(fā)性子癇前期敏感性為76%，晚發(fā)型子癇前期為52%。3UtA-PI測定：1、是收縮期峰值速度--舒張期最小速度/平均速度。2、NT超聲時經(jīng)腹部多普勒超聲測量。3、子宮矢狀面，顯示宮頸管和宮頸內(nèi)口。4、在宮頸內(nèi)口平面通過彩色多普勒血流顯像，探測子宮動脈，聲波與血管夾角＜30度。5、獲得3個形態(tài)相似連續(xù)波，穩(wěn)定的特征性子宮動脈血流頻譜，記錄雙側(cè)子宮動脈的PI值。6、研究表明高水平 PI預測PE的敏感性為40.7%，對32周前分娩的PE預測敏感性為90%。4血清學指標--PIGF（胎盤生長因子）和PAPP-A（妊娠相關血漿蛋白A）1、抽取靜脈血，用時間分辨免疫熒光法測定血清PIGF和PAPP-A濃度。2、妊娠相關血漿蛋白Ａ（PAPP-A）是主要由絨毛膜外細胞滋養(yǎng)層細胞產(chǎn)生，孕早期隨孕周的增加而上升。低水平PAPP-A與妊娠期高血壓、胎兒宮內(nèi)死亡、早產(chǎn)等多種妊娠并發(fā)癥有關。3、胎盤生長因子（PIGF）：血管內(nèi)皮生長因子家族成員之一，主要由胎盤合體滋養(yǎng)細胞分泌，具有促進早孕滋養(yǎng)細胞增值與分化，誘導內(nèi)皮細胞增殖、遷移，抗內(nèi)皮細胞凋亡、增加血管通透性等多方面作用。值低于正常妊娠，被認為是胎盤組織缺氧的結(jié)果。孕早期時低水平的PAPP-A及PIGF可明顯增加隨后發(fā)生的子癇前期。孕早期子癇前期風險評估FIGO2019指南推薦所有孕婦均應在11-13+6周采用母體情況、平均動脈壓、子宮動脈搏動指數(shù)聯(lián)合胎盤生長因子檢測的多聯(lián)指標方法進行子癇前期篩查。校正混雜因素后的標準化（MOM)值比原始指標觀測值更加直觀準確，PlGF、PAPP- A、MAP標記物的MOM值參與風險計算，結(jié)合孕婦年齡、種族、BMI、PE妊娠史、懷孕次數(shù)、慢性高血壓、腎病史等，使用某軟件進行綜合評估，得出子癇風險數(shù)值。風險結(jié)果低于風險截斷值時，疑似為低風險人群，表示受檢者發(fā)生子癇前期的可能性低；風險評估結(jié)果為高風險時，表示受檢者極有可能會發(fā)生子癇前期，建議對可能發(fā)生的狀況進行必要的監(jiān)測與預防干預，并定期復測。孕早期子癇前期篩查子癇前期患者孕早期血清PAPP-A、PLGF水平顯著低于正常孕婦，UtA-PI、MAP水平顯著高于正常孕婦；孕早期母體血清PAPP-A、PLGF及UtA-PI、MAP四項聯(lián)合較單項指標、任意兩項或三項指標聯(lián)合對子癇前期預測具有更大的應用價值。子癇前期早期預測，從而早期干預，改善母嬰不良妊娠結(jié)局。采用簡單模型（孕婦特征與病史等基礎風險建立）結(jié)合子宮動脈搏動指數(shù)、（UtA-PI）、平均動脈壓（MAP）及妊娠相關蛋白A(PAPP-A)、胎盤生長因子（PIGF）血清學指標所構(gòu)建的復雜模型對子癇前期進行早期 預測和綜合管理對臨床具有較高的應用價值。本 院案 例李女士，女，33歲2016年9月，孕25周妊高征行引產(chǎn)術(shù)2018年5月，孕29周死胎行引產(chǎn)術(shù)2020年10月7日“停經(jīng)25天”來本院保胎，既往原發(fā)性高血壓病史5年。入院完善檢查血栓彈力圖：MA=67,R=4.7,CI=2.0；甲狀腺功能：促甲狀腺素=1.9，抗甲狀腺球蛋白抗體=166.6↑，抗甲狀腺過氧化物酶抗體=680.5↑，抗甲狀腺微粒體=55.68↑；抗內(nèi)皮細胞（+）、抗膜聯(lián)蛋白A2=115.65↑，抗磷脂酰乙醇胺抗體=34.65↑，抗蛋白S抗體（+），抗蛋白C抗體（+）診斷：早孕；不良妊娠史2次；不典型抗磷脂綜合征；橋本甲狀腺炎應用肝素、阿司匹林抗凝、紛樂、潑尼松抗免疫、拉貝洛爾片、硝苯地平片、甲基多巴片聯(lián)合降壓治療，孕早期子癇高風險（見下圖）。孕期嚴密監(jiān)測病情，經(jīng)積極治療孕16周、孕20周中期子癇均為低風險（見下圖），2021年4月24日孕32周臍血流S/D升高，大腦中動脈S/D下降，促胎肺成熟后剖宮產(chǎn)一男嬰，體重1.6kg，母子平安。溫馨提示1. 孕早期子癇篩查須填寫子癇前期風險評估及檢測申請單。2. 為保證評估結(jié)果準確，采血當日測血壓，NT彩超需當日或2日內(nèi)的RI值。3. 高危因素根據(jù)個人實際情況填寫。4. 不要求空腹采血。5. 孕周＞14周者，測孕中晚期子癇篩查。參考文獻1.李曉麗，張慶，孕早期母體血清PAPP-A、PLGF聯(lián)合UtA-PI、MAP對子癇前期的預測價值，鄭州大學第二臨床學院，2020，52.何韻婷，王筱金，王炳順，子癇前期孕早期預測的研究進展，國際婦產(chǎn)科雜志 2020，47（04）3.黃春燕，矯潔，邱旭軍，早孕期多指標聯(lián)合篩查子癇前期的臨床驗證，臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2019，6 （80）

姓名：陳苗苗、呂籽、羅欣、漆洪波 子癇前期被認為是多病因、多機制、多階段發(fā)展的復雜病理過程，本文基于如下3指南：ACOG《妊娠高血壓及子癇前期指南2019版》、昆士蘭《妊娠相關高血壓指南2016》、ISSHP《妊娠相關高血壓臨床實踐建議2018》就圍產(chǎn)期降壓藥物的使用、分娩方式和分娩時機的選擇、子癇前期的預防以及未來藥物的探索幾個方面進行總結(jié)，以期早預防、早識別、早干預，降低子癇前期的發(fā)生率，減少母嬰的損傷，擴展臨床多方面診治思路。 1 圍分娩期降壓藥物的使用 1.1對于血壓大于160/110mmHg（持續(xù)大于15分鐘）的患者即可開始使用降壓藥（急性高血壓降壓藥物見表1）。 1.2有文獻建議降壓藥可在發(fā)現(xiàn)血壓高后30-60分鐘開始應用，ACOG指南建議應盡快使用(證據(jù)等級：B類)。 2 分娩方式的選擇 2.1無論伴有或不伴有嚴重情況的妊娠期高血壓和子癇前期患者，分娩方式主要取決于產(chǎn)科指征。 2.2對于孕周小于28周的患者，剖宮產(chǎn)率高達97%；孕周在28-32周之間的患者，剖宮產(chǎn)率也高達65%。 2.3是否選擇剖宮產(chǎn)仍需根據(jù)陰道分娩可能性、疾病嚴重程度進行個性化決策。 3 分娩時機選擇 3.1對于子癇，子癇前期并發(fā)嚴重癥狀且未達24~24+7周，有≥1類如下表現(xiàn)，應立即終止妊娠： 3.2對于妊娠期高血壓和無嚴重癥狀的子癇前期患者，分娩時機可等待至37~37+7周(證據(jù)等級：A類)。 3.3對于妊娠期高血壓和子癇前期并發(fā)嚴重癥狀時，分娩試機應選擇在34~37+7周，不應為等待促肺時間而推遲分娩(證據(jù)等級：B類)。 3.4對于子癇前期并發(fā)嚴重癥狀但未達34~34+7周時，當母兒狀態(tài)穩(wěn)定，可適當期待治療（注意排除期待治療的禁忌癥，見表2）。在期待治療過程中，隨時出現(xiàn)母兒病情惡化時均應及時終止妊娠(證據(jù)等級：B類)。 4 未來治療方案的探索 4.1血漿置換-Apheresis 4.2老藥新用 4.1血漿置換-Apheresis 4.2老藥新用 4.3促血管生成治療 4.4RNAi抑制藥物 · sFLT1 作為靶點 · 血管緊張素作治療靶點 4.5小分子化學藥物 · ouabain/YC-1，兩種HIF1α抑制劑可以治療子癇（小鼠體內(nèi)實驗）。 · 褪黑素改善了早發(fā)型子癇前期對高血壓藥物的依賴，延長孕周，平均從確診到分娩6±2天。 5 預防 預防子癇前期的發(fā)生與發(fā)展一直是我們產(chǎn)科人努力追求的目標。有指南建議：具有超過一項高危因素或超過2項中危因素的女性，建議在12周至28周間（最好在16周前）開始應用小劑量阿司匹林（81mg/d）預防子癇前期，并持續(xù)至分娩（高危因素與阿司匹林的應用見表3）。

孕期吃阿司匹林增加出血風險，究竟如何控制量，不吃會妊娠高血壓，吃會出血，到底咋辦？ 子癇前期是指伴有顯著蛋白尿的妊娠期高血壓（＞0.3g/24h或ACR≥30mg/mmol）[1]。子癇前期的特征是母親高血壓和終末器官損傷，影響3%-8%的孕產(chǎn)婦。它是全球孕產(chǎn)婦和新生兒發(fā)病率和死亡率的一個重要因素[2] 妊娠期低劑量阿司匹林主要用于預防或推遲子癇前期（PE）的發(fā)生，但其確切機制尚不清楚[3]。 吃阿司匹林，會增加出血風險？ ACOG“小劑量阿司匹林在妊娠期的使用”指南中指出，目前認為妊娠期每日使用低劑量阿司匹林比較安全，并且相關的嚴重孕婦（或）及胎兒并發(fā)癥較低。有越來越多的呼聲要求對所有孕婦普遍使用阿司匹林[10-12]。 2019年發(fā)表的一項具有成本效益的分析理論認為，與目前的美國預防服務工作組指南相比，普遍用藥可以預防346例先兆子癇，并節(jié)省8011725美元。 值得注意的是，該計算有一個基本的假設，即阿司匹林是安全的，只考慮了胃腸道出血和阿司匹林加重的呼吸系統(tǒng)疾病作為可能的副作用，而沒有考慮與妊娠相關的出血并發(fā)癥的可能性[13]。 對此問題，瑞典開展了一項以人群為基礎的隊列研究，探討妊娠期服用阿司匹林與出血并發(fā)癥風險的研究。 研究中納入的313,624名婦女，有4,088（1.3%）份報告懷孕期間服用阿司匹林。研究結(jié)果表明[14]： 阿司匹林的使用與產(chǎn)前并發(fā)癥 使用阿司匹林的使用與婦女的產(chǎn)前出血發(fā)生率無相關性。此外，阿司匹林的使用與胃炎或嘔血、血尿或氣道出血無相關性。 分娩及產(chǎn)后出血并發(fā)癥 與未使用阿司匹林的孕婦相比，懷孕期間服用阿司匹林的婦女在分娩和產(chǎn)后更有可能出現(xiàn)出血。 服用阿司匹林者分娩時出血的發(fā)生率為2.9%，而不服用阿司匹林者為1.5%。 產(chǎn)后出血發(fā)生率在服用阿司匹林者中為10.2%，在未服用阿司匹林者中為7.8%；此外，252名服用阿司匹林的婦女更容易發(fā)生產(chǎn)后血腫。 阿司匹林使用者發(fā)生產(chǎn)后血腫的發(fā)生率是0.4%，而不使用者的發(fā)生率是0.1%。 阿司匹林的使用與新生兒顱內(nèi)出血之間也存在相關性，服用阿司匹林的新生兒顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.07%，非服用阿司匹林的新生兒顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.01%。 分娩方式引起的分娩及產(chǎn)后并發(fā)癥 在使用阿司匹林的順產(chǎn)婦女中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后出血有所增加，但在剖宮產(chǎn)分娩的患者中沒有增加。 同樣，在經(jīng)陰道分娩的婦女中，與未使用阿司匹林的婦女相比，使用阿司匹林的婦女更有可能經(jīng)歷產(chǎn)后血腫和新生兒顱內(nèi)出血。 在剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦中，未發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林與產(chǎn)后血腫或新生兒顱內(nèi)出血之間存在關聯(lián)。 孕媽到底要不要服用阿司匹林？ 在這項以人群為基礎的登記研究中，懷孕期間使用阿司匹林與經(jīng)陰道分娩的婦女產(chǎn)后出血并發(fā)癥增加有關。 值得關注的是，新生兒顱內(nèi)出血和產(chǎn)婦產(chǎn)后血腫的發(fā)生率雖然低，但也可能增加。 通過本研究，我們強烈建議，根據(jù)NICE（即存在一種高風險因素，或兩種中等風險因素）等指南，被認為有發(fā)生子癇前期高風險的婦女仍應服用阿司匹林。 然而，對于那些發(fā)生先兆子癇的絕對風險相對較低的人來說，服用阿司匹林的好處可能不會超過潛在的危險。 此外，阿司匹林劑量越大，出血風險可能越大。 小劑量阿司匹林預防子癇前期的使用方法 由于小劑量阿司匹林對預防子癇前期的積極效應較顯著，因此各國相關指南推薦對于存在子癇前期風險的孕婦預防性使用小劑量阿司匹林。 從表可見，大多數(shù)指南推薦應全面評估孕婦有無子癇前期的風險，如存在相應風險可從妊娠12周開始使用小劑量阿司匹林，劑量一般為50～100mg/d。 表1 各指南中小劑量阿司匹林預防子癇前期的使用方法 *ACOG指南中，高危因素包括：PE病史、多胎妊娠、腎臟疾病、自身免疫疾病、1型或2型糖尿病、慢性高血壓；中度危險因素：首次妊娠、年齡≥35歲、BMI≥30kg/m2、PE家族史、社會人口特征和個人病史因素。 *ESC指南與ACOG指南危險因素稍有差異，ESC指南中將多胎妊娠列為中度危險因素，年齡≥40歲BMI≥35kg/m2為中度危險因素。 *NICE指南與ESC指南危險因素大致相同，只是ESC高危因素中是PE病史，而NICE中孕前患有高血壓疾病為高危因素。 *FIGO指南中的高危因素包括：年齡≥35歲、首次妊娠、既往PE病史、妊娠間隔過長或過短、輔助生殖技術(shù)、PE家族史、BMI≥30kg/m2、人種和種族、合并癥。 參考文獻 [1]GHULMIYYAH L,SIBAI B.Maternal Mortality From Preeclampsia/Eclampsia.Seminars in Perinatology 2012;36:56-59. [2]李晶,田海濤,王鴻燕,等.《2018歐洲心臟病學會妊娠期心血管疾病管理指南》妊娠期高血壓疾病解讀[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志,2020. [3]陳國慶，牛建民.阿司匹林預防子癇前期的相關問題［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2018，33(7)：688-691. [4]Seeland U,Bauersachs J,Kintscher U,et al.Comments on the guidelines(2018)of the ESC on the management of cardiovascular diseases during pregnancy[J].Der Kardiologe,2019,13(3):138-145. [5]單楠,劉騱遙.2018美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會"妊娠期低劑量阿司匹林的應用"指南要點解讀[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2019,35(7):788-792. [6]楊怡珂,漆洪波.美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（ACOG）“妊娠期高血壓和子癇前期指南2019版”要點解讀（第一部分）[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2019,35(8):895-899. [7]Webster K,Fishburn S,Maresh M,et al.Diagnosis and management of hypertension in pregnancy:summary of updated NICE guidance[J].BMJ Clinical Research,2019,366:l5119. [8]藍湘鑫,宋寧寧,張迅,等.2019年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)子癇前期的妊娠早期篩查與預防指南要點解讀[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展,2020,v.29(05):67-70. [9]中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會妊娠期高血壓疾病學組.妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2020. [10]MONE F,O’MAHONY JF,TYRRELL E,et al.Preeclampsia Prevention Using Routine Versus Screening Test Indicated Aspirin in Low-Risk Women.Hypertension(Dallas,Tex:1979)2018;72:1391-96. [11]MONE F,MULCAHY C,MCPARLAND P,et al.Trial of feasibility and acceptability of routine low-dose aspirin versus Early Screening Test indicated aspirin for preeclampsia prevention(TEST study):a multicentre randomised controlled trial.BMJ open 2018;8:e022056. [12]MONE F,MULCAHY C,MCPARLAND P,MCAULIFFE FM.Should we recommend universal aspirin for all pregnant women?American journal of obstetrics and gynecology 2017;216:141.e1-41.e5. [13]MALLAMPATI D,GROBMAN W,ROUSE DJ,WERNER EF.Strategies for Prescribing Aspirin to Prevent Preeclampsia:A Cost-Effectiveness Analysis.Obstet Gynecol 2019;134:537-44. [14]Roxanne Hastie M A B C,B S T A,Anna-Karin Wikstrm C,et al.Aspirin use during pregnancy and the risk of bleeding complications:a Swedish population-based cohort study[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology,2020.

1 反復著床失敗著床失敗是體外受精－胚胎移植（IVF-ET）實踐過程中很常見的現(xiàn)象。反復著床失敗則指經(jīng)歷＞3次優(yōu)質(zhì)胚胎移植后未獲臨床妊娠的現(xiàn)象。多次著床失敗的患者中50%存在血栓形成傾向。對于輔助生殖技術(shù)助孕多次著床失敗患者，應用低分子肝素鈣可提高妊娠結(jié)局的研究。 低分子肝素能夠顯著降低纖溶異常的發(fā)生率，與其抑制凝血系統(tǒng)的活化，防止纖溶酶原消耗性下降及纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體的上升有關。 2 先兆流產(chǎn)血栓形成傾向與自然流產(chǎn)相關，可導致胎死宮內(nèi)、胎兒生長受限。先兆流產(chǎn)患者的子宮胎盤血管及絨毛結(jié)構(gòu)內(nèi)有纖維蛋白沉積、血栓形成表現(xiàn)。 低分子肝素能增加抗凝血酶Ⅲ的活性，改善血液高凝狀態(tài)，降低血液黏稠度，降低血管阻力，改善血管內(nèi)皮細胞功能，增加胎盤血流灌注，調(diào)節(jié)宮內(nèi)微環(huán)境，促進胎兒生長發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，在給予先兆流產(chǎn)患者聯(lián)合使用低分子肝素后可以延長孕周、降低流產(chǎn)率，改善母胎結(jié)局。 3 不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)復發(fā)性流產(chǎn)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)，發(fā)病原因復雜，其中有50%～60%的患者原因不明。復發(fā)性流產(chǎn)約1/3與免疫因素及血栓前狀態(tài)有關，可導致胎盤血管形成微血栓引起胎盤血循環(huán)障礙，影響胎兒血氧供應，使胚胎處于缺血、缺氧狀態(tài)，導致胚胎流產(chǎn)。 由血栓前狀態(tài)引起的復發(fā)性流產(chǎn)中，低分子肝素或聯(lián)合阿司匹林抗凝治療被公認為有效的治療方法。低分子肝素除了具有抗凝作用外，還具有抗炎、抑制補體活性、影響滋養(yǎng)細胞發(fā)育能力及侵襲力的作用，改善胎盤微循環(huán)障礙、胚胎或胎兒缺血缺氧作用明顯。 4 子癇前期子癇前期患者存在著不同程度的出現(xiàn)病理性血液高凝狀態(tài)，以及血管內(nèi)微血栓形成。低分子肝素用于子癇前期患者可起到抗凝、抗血栓、增強纖溶活性的作用。研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素可以改善子宮胎盤循環(huán)和圍產(chǎn)兒預后。 5 胎兒生長受限(FGR)胎兒生長受限(FGR)是指胎兒受各種不利因素影響，未能達到其潛在所應有的生長速率。FGR時胎盤螺旋小動脈可表現(xiàn)為血管硬化和纖維蛋白原沉著及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，胎盤絨毛內(nèi)血管床減少，營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運受阻，胎兒血液供應不足，導致胎兒長期的缺血缺氧，胎兒生長受到影響。 低分子肝素能通過改善血液高凝狀態(tài)，降低血液黏稠度，降低血管阻力，保護血管內(nèi)皮細胞，減輕、防止胎盤絨毛的纖維蛋白沉積，改善子宮胎盤血液循環(huán)等方面，促進胎兒生長發(fā)育。 6 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠期特發(fā)性疾病，以皮膚瘙癢和黃疸為主要癥狀，伴膽酸、肝酶等生化異常，是導致胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)的主要原因。ICP患者體內(nèi)高水平膽酸可能損傷胎盤合體滋養(yǎng)細胞細胞器，影響胎盤對膽酸的運輸功能，使膽鹽沉積于胎盤絨毛膜板，胎盤絨毛血管痙攣，靜脈血管阻力增加。 低分子肝素可改變胎盤功能，降低ICP患者高粘度的血栓癥、微循環(huán)障礙、高脂血癥及高纖維蛋自血癥。研究表明，在常規(guī)應用護肝治療的同時，加用低分子肝素后，血生化指標下降迅速，效果明顯優(yōu)于單純使用保肝降酶藥。 7 羊水過少羊水的吸收和產(chǎn)生處于一個動態(tài)平衡，妊娠中晚期羊水的主要來源是胎兒尿，清除主要通過胎膜吸收。胎盤功能不良所致的胎盤循環(huán)灌注不足、胎兒腎血流減少是導致孕婦出現(xiàn)羊水量減少的主要原因。 低分子肝素的抗凝、抗血栓、抗腎素活性改善子宮胎盤血液循環(huán)，使胎兒血液循環(huán)量增加，排尿量增加，增加了羊水生成。 8 婦科腫瘤術(shù)后婦科腫瘤手術(shù)患者多數(shù)年齡偏大，血液表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，同時由于腹腔鏡手術(shù)中，CO2形成的氣腹壓力一般是正常下肢靜脈壓力的3～5倍，內(nèi)壓過大造成血管壓力高，血流緩慢更加重血栓形成。 低分子肝素具有較好的生物活性和較長的半衰期，能促進血液循環(huán)，改善血液黏稠度，有很好的抗血栓作用，抗凝作用穩(wěn)定，對預防靜脈血栓栓塞有顯著療效，且安全性好，無需進行連續(xù)的實驗室監(jiān)測。 9 產(chǎn)科感染嚴重的產(chǎn)科感染常激活凝血系統(tǒng)，主要是由于炎性細胞因子介導的生理性抗凝機制下調(diào)，纖維蛋白溶解受到抑制。多種細菌病毒及其他病原體感染可導致孕產(chǎn)婦發(fā)生感染性休克或?qū)е翫IC。治療產(chǎn)科感染性疾病主要給予抗感染治療外，還要輔以抗凝治療。 低分子肝素不但有廣泛的抗凝方面的藥理作用，還可中和組胺、5-羥色胺、緩激肽、白細胞趨化因子等多種致炎因子，而發(fā)揮其抗感染作用。 10 孕期子宮肌瘤變性子宮肌瘤紅色變性是一種特殊類型的退行性變，多常見于妊娠期和產(chǎn)褥期。由于妊娠時孕產(chǎn)婦血液處于高凝狀態(tài)，同時子宮肌纖維受體內(nèi)雌孕激素的影響而肥大，血液灌流不足，肌瘤生長迅速，造成局部血液循環(huán)障礙使肌瘤內(nèi)小血管發(fā)生退行性變，引起肌瘤組織缺血壞死，發(fā)生炎癥反應及局部血栓栓塞。 低分子肝素通過疏通微循環(huán)，使血液流動性加強，抑制炎癥反應，改善臟器的血液灌注，迅速緩解子宮肌瘤紅色變性患者的臨床癥狀，同時起到預防早產(chǎn)、流產(chǎn)的作用。 11 產(chǎn)科彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是毛細血管、小動脈、小靜脈內(nèi)廣泛纖維蛋白沉積和血小板聚集，形成廣泛的微血栓產(chǎn)生休克、出血等臨床表現(xiàn)，常見誘因為羊水栓塞、胎盤早剝，是產(chǎn)科最危險的并發(fā)癥。 低分子肝素通過抗凝、抗自由基形成及改善血液流變性和微循環(huán)保護血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能，改善紅細胞變形性以及抑制血小板活化聚集，改善微循環(huán)，改善組織供氧，從而起到治療DIC的作用。 12 死胎死胎3周后若仍未排除子宮，退行性變的胎盤組織釋放，凝血活酶進入母血循環(huán)激活血管內(nèi)凝血因子，消耗血中纖維蛋白原及血小板等凝血因子。引致彌散性血管內(nèi)凝血的機會大大增高，若纖維蛋白原含量和血小板明顯減少，可用肝素治療。使纖維蛋白原和血小板恢復到有效止血水平，再行引產(chǎn)，可避免彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生。雙胎妊娠中一個胎兒死亡的處理也同樣可以采用小劑量肝素治療，因其相對分子質(zhì)量大，不能通過胎盤故不影響胎兒凝血功能，可期待致胎兒成熟適時分娩。 參考文獻 1. Ghidini A. Overview of low molecular weight heparin for preventative treatment of adverse obstetric outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014 Jul;34(7):649-54. 2. Donnelly J. Obstetric outcome with low molecular weight heparin therapy during pregnancy. Ir Med J. 2012 Jan;105(1):27-9. 3. 袁燕,鄭九生.低分子肝素在產(chǎn)科應用中的研究進展[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展,2016,25(08):631-632. 4. 楊春鳳. 低分子肝素在病理產(chǎn)科中的應用[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),:1-2.

在我院保胎的女士們，對PLGF都不陌生，大家也都知道早期子癇、中晚期子癇主要關注PLGF及sFLT-1/PLGF的比值，但對于什么是PLGF以及PLGF的功能及PLGF為什么低，都會有所疑惑。下面簡單的介紹一下。 PLGF的概念PLGF為促細胞生長因子，屬于血管內(nèi)皮生長因子家族成員。主要由合體滋養(yǎng)層細胞合成，可與位于滋養(yǎng)層細胞和血管內(nèi)皮細胞的酪氨酸酶受體結(jié)合，是一個對滋養(yǎng)層細胞功能有自分泌作用和對血管生長有旁分泌作用的蛋白。PLGF對滋養(yǎng)層細胞和內(nèi)皮細胞功能有獨特的調(diào)節(jié)作用，能夠促進新生血管生成。檢測孕婦血液PLGF水平在臨床上可用于識別胎盤合體滋養(yǎng)層細胞存在供氧壓力，對子癇前期進行預測、鑒別和治療監(jiān)測。 PLGF的功能——促進血管生成（1）誘導血管內(nèi)皮細胞增殖，遷移激活。 （2）增強低濃度的血管內(nèi)皮的生物學活性。 （3）促進滋養(yǎng)細胞的增殖。在胎盤絨毛膜的血管形成中起重要作用，對胚胎發(fā)育也起重要的作用，在胎兒及成體發(fā)育過程中具有很強的血管形成特性。 （4）抗血管內(nèi)皮細胞凋亡。 PLGF水平在孕期變化規(guī)律1.在子宮螺旋動脈重塑過程中，合成滋養(yǎng)細胞分泌PLGF，促進血管生成，改善血流灌注。在正常情況下PLGF濃度在早、中孕期逐漸增加。在29周至32周達峰值，之后逐漸下降。 2.子癇前期婦女血PLGF濃度遵循相似的變化趨勢，但從13周至16周開始顯著低于正常人群。 3.在子癇前期的發(fā)病人群中PLGF的低水平從9周至11周開始出現(xiàn)，維持至高血壓或蛋白尿出現(xiàn)的5周前。在即將出現(xiàn)子癇的5周內(nèi)PLGF水平低至正常分娩期孕婦水平。 4.21周至24周開始，子癇前期孕婦的PLGF濃度相比正常孕婦降低明顯。 PLGF檢測的時間及方法1.首次檢測：①NT時（孕11+5周-孕13+6周）檢測PLGF及PAPP-A濃度；②結(jié)合孕婦的妊娠史，家族史，平均動脈壓，子宮動脈搏動指數(shù)等體指數(shù)；綜合以上血清指標及各項指數(shù)，通過西班牙SBP公司SSDW LB6軟件進行計算，得出子癇風險數(shù)值。因此孕13+6周前，若只單獨參考sFlt-1/PLGF比值進行子癇檢測是不準確的。 2.根據(jù)首次檢測的情況合理安排圍產(chǎn)期子癇風險預測（中晚期）的檢測時間（孕14周以上）。 早期低風險：建議孕20周檢測PLGF、sFLT-1及sFLT-1/PLGF的比值 早期高風險：建議孕16周、20周各復查一次以上指標 PLGF檢測的意義1.預測子癇的發(fā)生 2.預測胎盤功能 3.預測胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況 PLGF水平可能有助于鑒別那些確診為先兆子癇患者是否早產(chǎn)或其他不良圍產(chǎn)兒結(jié)局的風險。其產(chǎn)生減少與胎盤血管床疾病導致胎盤缺血性損傷有關。 在懷疑有先兆子癇的35周以下的婦女中，PLGF水平低與早產(chǎn)密切相關。 以上表明胎盤生長因子水平在預測疑似先兆子癇患者的不良妊娠方面優(yōu)于臨床指標。 孕期胎盤因子正常參考值見下表PLGF在子癇前期患者中明顯低于非子癇前期患者，單一應用特異度偏低，應用sFlt-1/PLGF比值進行篩查，靈敏度、特異度均高。PLGF及sFLT-1/PLGF比值是早發(fā)型子癇前期的最有效血清學標志物。 可溶性Fms樣絡氨酸激酶-1（sFlt-1）1.是一種具有絡氨酸激酶的糖蛋白，對PLGF具有高度親和力，主要生物學功能，下調(diào)并抑制PLGF的生物學功能，與PLGF結(jié)合，使其降低活性，影響血管生成。 2.sFlt-1可與血管內(nèi)皮生長因子受體-1結(jié)合，產(chǎn)生競爭性抑制作用，降低PLGF促進胎盤血管生長的生物活性。 3.sFlt-1可增加血管內(nèi)皮細胞對 TNF-α敏感性，更容易誘發(fā)“炎癥反應”。 故在保胎過程中，關注sFlt-1/PLGF比值比單測PLGF更有價值。 PAPP-A什么是PAPP-A？ PAPP-A 是妊娠相關血漿蛋白A的簡稱，英文全稱為 pregnancy-associated plasma protein A，是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞和蛻膜產(chǎn)生的大分子糖蛋白，屬α2巨球蛋白。 生物學功能 PAPP-A是一種胰島素樣生長因子結(jié)合的蛋白酶，可通過吞噬細胞內(nèi)蛋白酶對母體的免疫系統(tǒng)造成影響，具有激活補體，起到免疫抑制，繼而保護胎兒免遭母體排斥的作用，此外，PAPP-A可激活內(nèi)源性抗凝血酶阻斷母體吞噬細胞的蛋白水解作用，維持胎盤屏障。 臨床意義 孕早期在母血中即可檢測到PAPP-A，在正常妊娠過程中，隨孕周增加，母體PAPP-A水平持續(xù)上升，足月時達高峰。雖然PAPP-A生物學功能及作用機制尚不完全清楚，從分子水平上講可能與胎盤功能及成熟度有關，測定其血清濃度變化可直接監(jiān)測胎盤發(fā)育情況，間接反映胎兒生長情況。 PAPP-A與妊娠 PAPP-A是孕早期篩查唐氏綜合征(DS)的敏感指標，唐氏篩查又稱為血清學產(chǎn)前篩查，是在孕早期（11~13+6周）和孕中期（15~20+6周）抽取孕婦靜脈血，檢測孕早期血清β-HCG、PAPP-A 和孕中期血清 AFP、 β-HCG、uE3水平，再結(jié)合孕婦的年齡、體重、孕周等各種信息綜合分析，發(fā)現(xiàn)懷有某些先天性缺陷胎兒的孕婦。 唐氏篩查的依據(jù)是孕11周后，由于孕周的持續(xù)，血清中的PAPP-A、甲胎蛋白會明顯增加，而同步游離人絨毛膜促性腺激素會明顯下降。甲胎蛋白是一種類ɑ糖蛋白，在妊娠早期會從卵黃中持續(xù)分泌，中期變?yōu)樘ジ畏置凇＆?HCG最初來源于受精卵滋養(yǎng)層分泌物，后續(xù)由胎盤組織生成，在妊娠中期是唯一具有特異性的標記物。胎兒若伴有唐氏綜合征，生長發(fā)育遲緩，孕婦血清中PAPP-A、甲胎蛋白增加較慢，低于平均水平，而游離人絨毛膜促性腺激素下降也較慢，高于平均水平。 對于早唐結(jié)果，β-hCG比均值越小越好，所以一個小于1的β-HCG MoM值 (MOM值=檢測值/同孕周中位數(shù)值)有助于降低早唐篩查風險值。PAPP-A則越高越好，一個大于1的PAPP-A MoM值有助于降低早唐篩查的風險值。正常孕婦的β-HCG值達到峰值后隨著孕周開始下降，PAPP-A則開始上升，但是因為下降和上升的速度有個體上的差異，所以會產(chǎn)生高風險的誤報。理論上唐篩的檢出率只有60%~75%，有5%的假陽性率，檢測準確度是有限，建議復發(fā)性流產(chǎn)患者首選無創(chuàng)DNA篩查。 另有研究顯示在異位妊娠、流產(chǎn)、子癇前期、胎兒生長受限、早產(chǎn)、死胎、胎盤早剝時孕婦外周血中PAPP-A的含量低于同孕周正常孕婦。因此，PAPP-A作為一種靈敏度高、特異性強的早孕診斷指標及孕期胎兒健康情況的檢測指標受到研究者越來越大的關注。 友情提示 在早期唐氏篩查和早期子癇風險評估預測中，都有PAPP-A這一指標，但是因為個體差異性的影響，單一看PAPP-A一項數(shù)值的高低意義不大。兩項檢測都要關注最終評估結(jié)果，最終結(jié)果提示低風險就屬于正常。如果唐氏篩查高風險，需要進一步行無創(chuàng)DNA或羊水穿刺檢查進行確診。 PLGF治療措施：通過檢測PLGF，在早、中孕期評估子癇前期的發(fā)生風險，對高危人群我院通過提高胎盤生長因子、降低可溶性Fms樣絡氨酸激酶-1、結(jié)合病史對癥處理。顯著降低了子癇前期發(fā)生風險，大大提高了抱嬰率。 病案分析：王xx,30歲，病史回顧： 2014年，孕50余天，自然流產(chǎn) 2015年，孕50余天，不清 2016年，孕65天，空囊 2017年，孕55天，無芽無心 2018年，孕41天，生化 2019年，2月因“停經(jīng)38天”，來我院保胎治療，孕早期血HCG生長異常，雌二醇水平低（用藥后最高2600pmol/mL)。 異常化驗項目：A2↑ ，A5↑， R↓ ，PSPT↑ ，ATG↑ ，ATPO↑， ATM↑， 免疫球蛋白IgG ↑，APLA(-) ，PSPT（IgM）↑，NK毒性↑， TNF-α↑。 診斷為：早孕 RSA5次 APS （Atypical） Dysimmunity HT 給予抗凝、抗免疫等對癥治療。 孕12+2周，PLGF=30.28,早期子癇高風險，彩超提示胎兒比實際孕周大2天，中晚期復查結(jié)果如下： 給予病因治療、提高胎盤生長因子及抑制sFlt-1的生長等治療，保胎至孕孕31+2周，因臍血流高轉(zhuǎn)上級醫(yī)院剖宮產(chǎn)一女嬰，體重1100g。隨訪寶寶健康。 溫馨提示早孕期HCG生長不良者，有先兆子癇病史者，有子癇家族史者，高血壓患者，切記篩查子癇，以便早日發(fā)現(xiàn)，提前用藥干預。 參考文獻： 1.蘇雪梅.胎盤生長因子與妊娠期高血壓疾病的研究進展.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2011,9(2). 2.劉金航、邊磊、修瑞杰.胎盤生長因子在產(chǎn)科的研究進展.世界最新醫(yī)學信息文摘，2016,16(82):44. 3.付錦華絲綢之路課件.

具有超過一項高危因素或超過 2 項中危因素的女性，建議在 12 周至 28 周間（最好在16 周前）開始應用小劑量阿司匹林（81mg/d）預防子癇前期，并持續(xù)至分娩。 01 臨床高危因素與阿司匹林的應用（風險等級高） 02 臨床高危因素與阿司匹林的應用（風險等級中） 03 臨床高危因素與阿司匹林的應用（風險等級