肺移植

在免疫耐受尚未臨床應(yīng)用前，免疫抑制劑在器官移植排斥反應(yīng)的防治中起到了關(guān)鍵作用。它的每一個新進展都推動了臨床移植的發(fā)展。免疫抑制治療最常用的是免疫抑制藥物，過去臨床使用的放射線照射、胸導(dǎo)管引流及脾臟切除等，由于效果不理想，有不良副反應(yīng)，除骨髓移植還采用放射線照射外，現(xiàn)已很少應(yīng)用。一、臨床免疫抑制劑使用原則使用免疫抑制劑時，首先要認識該類藥物的使用除了受者因免疫功能的降低導(dǎo)致感染、腫瘤的發(fā)生率增高以外，藥物自身的毒副作用還會影響移植物的長期存活和受者的生活質(zhì)量。臨床免疫抑制劑一般采用的聯(lián)合用藥方法，利用免疫抑制藥之間的協(xié)同作用，增強藥物的免疫抑制效果，同時減少各種藥物的劑量，降低其毒副作用。此外，更重要的是要實施個體化的用藥方案，即根據(jù)不同的個體，同一個體不同的階段以及個體對藥物的敏感性和毒副作用調(diào)整用藥種類和劑量；不同移植種類也有不同的用藥方案；最后應(yīng)該注意的是國人與西方人在用藥方案特別是使用劑量也有差別，一般比國外推薦劑量要小，所以不能照搬國外方案，應(yīng)該研究我們自己的用藥經(jīng)驗。二、基本方案1. 聯(lián)合用藥 理想的免疫抑制治療應(yīng)該既保證移植物不被排斥，同時對受者免疫系統(tǒng)影響盡可能小，而且藥物的毒副作用也要盡量少。免疫抑制治療的基本原則是聯(lián)合用藥，利用免疫抑制藥之間的協(xié)同作用，增強藥物的免疫抑制效果，同時減少各種藥物的劑量，降低其毒副作用。一般說來，對器官移植術(shù)后病人應(yīng)有一組基礎(chǔ)的免疫抑制藥物，以后再酌情選擇加用有效制劑，保持移植器官的良好功能及病人的長期存活。2. 個體化用藥方案個體化的免疫抑制治療方案的制定根據(jù)：（1） 供受者的配型、受者的免疫功能；（2） 患者年齡、種族、致敏狀態(tài)；（3） 手術(shù)后不同時期；（4） 受者對藥物的順應(yīng)性或耐受性，調(diào)整用藥種類和配伍；（5） 根據(jù)血藥濃度和相關(guān)指標(biāo)調(diào)整用藥劑量；國際肺移植協(xié)會FK506血濃度監(jiān)測及應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)FK506血濃度分為6級，以便于監(jiān)測和指導(dǎo)治療：1度4 --- 7 ng/ml 2度 8---10 ng/ml 3度10---15 ng/ml 4度15---20 ng/ml 5度20---30 ng/ml 6度30---40 ng/ml一般術(shù)日到術(shù)后21日使FK506血濃度保持4度；60天左右可逐漸減量，維持3度；60-90日，降至2度；三月后維持1度。3. 免疫抑制劑均有各自的毒副作用，并影響移植物的存活和病人生活質(zhì)量；監(jiān)測和預(yù)防藥物的毒副作用，這些毒副作用可導(dǎo)致肝、腎、骨髓的毒性以及導(dǎo)致新生腫瘤、機會感染、肝炎病毒復(fù)發(fā)等以及高血壓、高血脂、高血糖、骨質(zhì)疏松、感染、心腦血管并發(fā)癥和移植腎慢性失功、甚至危及患者生命。三、免疫抑制劑常用方案臨床器官移植的免疫抑制的應(yīng)用可分為預(yù)防排斥反應(yīng)和治療排斥反應(yīng)措施。當(dāng)發(fā)生急性排斥反應(yīng)或加速性排斥反應(yīng)時，需加大免疫抑制劑用量或調(diào)整免疫抑制方案，以逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)，此即挽救性治療排斥反應(yīng)。（一）預(yù)防排斥反應(yīng)措施預(yù)防排斥反應(yīng)即應(yīng)用免疫抑制劑有效預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生。由于移植物血流開通后即開始了免疫應(yīng)答過程，故在術(shù)后早期免疫抑制劑用量較大，這一階段稱為誘導(dǎo)階段。隨后可逐漸減量，最終達到維持量以預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，此即維持階段，多數(shù)情況下免疫抑制需終身維持。1. 誘導(dǎo)期免疫抑制劑 （1） 腎上腺皮質(zhì)類固醇術(shù)后早期使用激素仍有爭議，大多數(shù)醫(yī)療中心選擇中等劑量甲基強的松龍0.5-1mg/kg/day，逐漸過度到口服強的松0.15mg/kg/day。（2）抗體誘導(dǎo)治療對于可能存在高危和高致敏因素的患者，排斥反應(yīng)發(fā)生的機率就高，比如高PRA水平、再次移植、移植物功能延遲恢復(fù)以及黑人患者等，常建議應(yīng)用抗體誘導(dǎo)治療，可以顯著的降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率，改善患者的預(yù)后。常用于誘導(dǎo)治療的抗體可分為清除性抗體和抑制性抗體。清除性抗體可以破壞并清除體內(nèi)特異性的淋巴細胞亞群，從而阻斷排斥反應(yīng)。常用的清除性抗體包括多克隆抗體和單克隆抗體。多克隆抗體包括抗胸腺細胞球蛋白和多克隆抗淋巴細胞球蛋白等，單克隆抗體主要為CD3抗體(OKT3)。對于未致敏的患者，誘導(dǎo)治療同樣可以明顯降低肺移植急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。目前因價格較高，應(yīng)用抗體治療可能會增加患者的治療費用。不過由于降低了排斥反應(yīng)的發(fā)生率，整體的治療費用并不會顯著的上升。2. 維持期治療 免疫抑制誘導(dǎo)期結(jié)束后，即進入維持期治療。維持期治療是在預(yù)防急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)和防治藥物副作用之間取得平衡的一個個體化治療過程。維持期治療的任何時間均可以發(fā)生急性排斥反應(yīng)，發(fā)生的急性排斥反應(yīng)的強度和頻度是影響移植肺長期存活的重要因素。未被發(fā)現(xiàn)和治療的亞臨床急性排斥反應(yīng)同樣是影響移植肺長期存活的重要因素。維持期的治療方案是關(guān)系到提高長期存活率和提高受者生活質(zhì)量的重要措施。二聯(lián)用藥方案：以鈣調(diào)素抑制劑（如 CsA或普樂可復(fù)）作為免疫抑制的基本藥物與抗代謝藥物 （如Aza或MMF或咪唑立賓）聯(lián)合用藥；三聯(lián)用藥方案：是目前最常用的方案，在鈣調(diào)素抑制劑（如CsA或普樂可復(fù)）與抗代謝藥物（ 如Aza或MMF或咪唑立賓）二聯(lián)用藥方案的基礎(chǔ)上增加皮質(zhì)類固醇激素；經(jīng)典的三聯(lián)免疫抑制療法：①環(huán)孢素A（CsA）、硫唑嘌呤+皮質(zhì)激素②驍悉、FK506、皮質(zhì)激素③環(huán)孢素A（CsA）、驍悉、皮質(zhì)激素CsA：術(shù)后第二天開始口服給藥，以減少腎功能損傷術(shù)后第一個月血濃度維持在250-300mg/ml（放射免疫法）或300-350mg/ml（單克隆抗體法），以后維持在250-300mg/ml （單克隆抗體法）。硫唑嘌呤：術(shù)前靜脈2-3mg/kg，術(shù)后1-2mg/kg*d維持，保持WBC>3.5*109 /L對于難治性排斥，除上述措施外，可用溶細胞療法包括給予5-10日ATG或5日OKT3治療，或多克隆抗胸腺細胞制劑。3.急性排斥反應(yīng)治療急性排斥反應(yīng)術(shù)后早期即可發(fā)生，3個月后逐漸減少，1年以后不再有急性排斥反應(yīng)。發(fā)生急性細胞性排斥反應(yīng)時，可用大劑量皮質(zhì)類固醇激素沖擊治療。無效者可改用抗淋巴細胞制劑（如ALG或OKT3）；亦可調(diào)整基本的免疫抑制方案，如鈣調(diào)素抑制劑和抗代謝藥物劑量，也可試行將CsA和普樂可復(fù)互換或轉(zhuǎn)換使用雷帕霉素、加用MMF等。關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學(xué)論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊

一、供肺的選擇（一）供肺來源 ：腦死亡供者 腦死亡的判斷，須符合以下六點條件：嚴重昏迷、瞳孔放大、固定、腦干反應(yīng)能力消失、腦電波無起伏、呼吸停頓。以上六項連續(xù)出現(xiàn)6個小時而毫無變化。（二）供者的標(biāo)準(zhǔn)條件①年齡<40歲，性別無特殊，無明顯心肺疾病史，無肺內(nèi)感染或全身感染，無嚴重胸部外傷。②胸廓大小應(yīng)盡量與受體相近，避免相差懸殊。一般供受體體重及表面積差應(yīng)小于20kg或0.5m2，最大胸圍差小于250px③ABO血型完全相同④HLA配型：在可能條件下應(yīng)查HLA配型，盡量選擇最佳供體，以減少術(shù)后急、慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率。⑤腦死亡時間越短越好。每小時尿量30ml即可，限制補液以防肺水腫機械通氣時間越短越好，以不超過60小時為宜。⑥胸部X線檢查肺野完全清晰，肺聽診無干濕羅音。⑦痰、氣管分泌物或氣管沖洗液涂片培養(yǎng)應(yīng)無明顯致病菌及真菌感染。⑧ABC型肝炎、HIV均陰性，CMV應(yīng)與受體相配，陰性受體最好用陰性供體，術(shù)后基本可排除CMV感染的危險。（三）供者的絕對禁忌證1. 有明確肺疾病病史者2. 細菌性敗血癥3. HIV陽性5. 不可矯正的解剖異常和病變（四）供者相對禁忌證1. 年齡 > 45歲。2. 冷缺血時間超過規(guī)定保存時間的供肺。（五）擴大的供者標(biāo)準(zhǔn)（邊緣性供者）1．年齡 <50y 2．吸煙指數(shù)大于400，但無明顯的肺部疾病。3．胸部損傷后沒有明顯的廣泛的胸部損害。 4．一側(cè)肺的肺部浸潤陰影、吸入性肺炎、廣泛損傷，利用對側(cè)肺進行移植。5．痰菌陽性，但術(shù)前得到控制。二、供體與受體匹配標(biāo)準(zhǔn) 除了供體要有適當(dāng)?shù)姆喂δ芗皼]有感染外，ABO血型要匹配，供肺大小是否匹配也很重要，把太大的肺放入胸腔后可能影響靜脈回流，也會使移植肺膨脹不全，還會減弱手術(shù)后早期排除分泌物的能力，供肺不要超過受體肺的1.5倍；一般來說肺總量要適合受體，因為肺總量是身高、年齡和性別的綜合指標(biāo)，受體身高是最重要的單一指標(biāo)。阻塞性肺部疾病患者的胸腔常過度膨脹，需要一個比預(yù)計要大的肺；而與此相反，限制性肺部疾病患者的胸腔常由于肺實質(zhì)的纖維化改變而體積變小。移植后胸腔會有所改變，無論是膈肌高度還是胸圍都會有變化。大的供肺經(jīng)過處理可以適應(yīng)小的胸腔，可以用包括肺葉切除或用縫合器做非解剖部位的切除等各種方法來縮小，包括中葉和舌段切除。植入過小的肺不僅要冒留有胸膜殘腔的危險，也可能只提供了很少的肺血管床，過度膨脹的小肺可能是有害的，可導(dǎo)致肺損傷。實際工作中，從胸片直接比較一下肺的大小是很方便的。關(guān)于HLA配型對肺移植或心肺移植的價值還不明確，在環(huán)孢素時代以前HLA配型對腎移植是有益的，但由于當(dāng)前肺保護方法的限制，目前肺移植HLA配型還沒有開始臨床應(yīng)用。不過，肺移植隨訪發(fā)現(xiàn)HLA配型好的在長期存活的患者中所占比例非常高，因此目前正在研究快速HLA配型臨床應(yīng)用的可能性。一些中心提倡CMV配型，也就是說避免把CMV陽性的供體移植給CMV陰性的受體，因為免疫抑制狀態(tài)下的受體CMV肺炎會很嚴重。丙氧鳥苷治療肺移植后CMV疾病的成功使CMV匹配問題不那么嚴峻了。不過還是應(yīng)該盡量避免將CMV陽性的供肺給CMV陰性的受體，但實際工作中嚴格執(zhí)行這個原則是較困難的。乙型或丙型肝炎血清病毒陽性是否可以作為供體目前意見尚不一致。巨細胞病毒陽性、EB病毒陽性、單純皰疹病毒陽性、弓形體病毒或梅毒陽性并不被認為是供體的禁忌癥，因為對血清陰性受體的預(yù)防性治療可以避免感梁。HIV陽性是移植的絕對禁忌證。關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學(xué)論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊

一、肺移植的適應(yīng)證對于藥物或其他治療失敗的終末期肺部疾病或迅速惡化的肺部疾病可以考慮肺移植。（一）單肺移植適應(yīng)癥單肺移植適應(yīng)癥多達二十幾種，主要包括：1、特發(fā)性彌漫性肺纖維化(idcopathic diffused pulmonary fibrosis)2、石棉肺(asbestosis)3、矽肺4、毒氣中毒性肺纖維化5、COPD6、肺氣腫7、肺大泡8、a1 – 抗胰蛋白酶缺乏癥（ a1 –antitrypsin deficiency）9、先天性支氣管肺發(fā)育不全10、結(jié)節(jié)病11、淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis）12、閉塞性細支氣管炎（obliterative brochiolitis-OB）13、原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓14、Eisenmenger綜合癥15、嗜酸性肉芽腫16、硬皮病17、外源性過敏性肺泡炎18、纖維化縱隔炎19、成人呼吸窘迫綜合癥（ARDS）20、移植肺功能衰竭21、間質(zhì)性肺炎，肺纖維化總之，凡心功能良好，或移植后心功能可以恢復(fù)的各種晚期肺病，無論先天的或是后天的，無論肺實質(zhì)病或是肺血管病，只要不合并肺部感染，均可行單肺移植。（二）雙肺移植適應(yīng)癥雙肺移植能最大限度地改善肺功能，避免通氣血流失衡，如患者能夠耐受雙肺移植手術(shù)打擊，同時又能得到合適的供體，應(yīng)行雙肺移植。從廣義上講，凡合并肺部感染的各種晚期肺實質(zhì)或肺血管疾病，只要心功能尚好，或右心功能可能恢復(fù)，不合并嚴重的冠心病或心瓣膜病等，都是雙肺移植的適應(yīng)癥。主要適應(yīng)癥包括：1、COPD2、囊性肺纖維化（Cystic fibrosis）3、囊性支氣管擴張4、a1 – 抗胰蛋白酶缺乏癥5、彌漫性肺纖維化6、嗜酸性肉芽腫7、OB肺泡顯微結(jié)石?。╝lveolar microlithiasis）8、雙側(cè)大皰性肺氣腫9、毒氣吸入性肺纖維化10、組織細胞?。╤istocytosis）11、原發(fā)性肺動脈高壓12、Eisenmenger綜合癥13、移植肺功能衰竭及移植肺支氣管軟化（三）肺葉移植主要為兒童和青少年囊性肺纖維化患者，由親屬或自愿者提供活體肺葉（通常為左、右下葉）進行順序或雙肺移植，通常需體外循環(huán)輔助。（四）受體選擇標(biāo)準(zhǔn)1、內(nèi)科保守治療不能有效控制病情進展的終末期患者肺移植2、單肺移植年齡<65歲，雙肺移植年齡<60歲(這個年齡不是絕對限制)3、無其它系統(tǒng)性疾病，肝腎功能正常，右心射血分數(shù)>25%4、無免疫抑制禁忌5、心理穩(wěn)定6、近期無酗酒，戒煙超過6個月7、強的松已減量至20mg/日當(dāng)前國際上COPD病人的手術(shù)適應(yīng)癥：（1） 應(yīng)用支氣管擴張劑后FEV1<25%預(yù)計值；（2） 休息時PaO2<55至60mmhg；（3） PaCO2增高；（4） 有繼發(fā)性肺動脈壓增高表現(xiàn)；（5） 臨床上FEV1下降迅速，生理狀況惡化。二、肺移植的禁忌證（一）絕對禁忌癥 目前，絕對禁忌癥包括： （1）活動性肺部或肺外感染（2）其它臟器尤其肝腎功能損害，冠心病或左室功能不全（3）惡液質(zhì)（4）酗酒、吸毒、嗜煙未戒及精神病等（5）有惡性疾病史者，無瘤生存期>5年（6）對側(cè)有明顯肺大皰應(yīng)視為單肺移植禁忌癥（二）相對禁忌癥（1）年齡 ：心肺聯(lián)合移植 ＞55歲 單肺移植 ＞65歲 雙肺移植 ＞60歲（2）骨質(zhì)疏松癥（3）營養(yǎng)狀況（4）機械通氣依賴（5）多種藥物耐藥的細菌感染（6）霉菌和分枝桿菌帶菌或感染（7）藥物濫用成癮（8）心理問題關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學(xué)論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊

腫瘤是肺移植術(shù)后遠期并發(fā)癥，由于長期應(yīng)用免疫抑制劑，肺移植術(shù)后患者，發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險升高。因此肺移植術(shù)后的隨訪復(fù)查中，全身腫瘤的預(yù)防性檢查也是非常重要的。 免疫抑制通常會引起某些腫瘤發(fā)生的風(fēng)險增加。包括非何杰金氏淋巴瘤，皮膚和嘴唇的鱗癌，肺癌，卡波濟氏肉瘤，會陰和陰道處的癌變，以及腎臟和肝膽系統(tǒng)的腫瘤。（Use of cyclosporine in lung transplantation）受者接受免疫抑制治療會有增高的患惡性腫瘤的風(fēng)險。通常會有淋巴組織增生失調(diào)以及其他腫瘤。根據(jù)報道肺移植術(shù)后發(fā)生淋巴組織增生失調(diào)大約在3.3% to 7.9%之間[1-3]。根據(jù)K. Parekh,等[4]的經(jīng)驗，在1988至2000年之間在494例肺移植患者中大約有6.1%出現(xiàn)PTLD 。除外淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，皮膚腫瘤也是在肺移植受者中最常見的惡性腫瘤。根據(jù)國際心肺移植協(xié)會的注冊報告[5]在5年內(nèi)接近20%的接受肺移植手術(shù)的患者出現(xiàn)各種形式的腫瘤。Parekh等[4]在1988至1997年之間的一個回顧性研究中一個未經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)表明他們的研究機構(gòu)中接受肺移植患者中共有15名患者出現(xiàn)了21種惡性腫瘤。其中中位發(fā)生時間為3.8年。根據(jù)2005第22期的國際心肺移植協(xié)會的官方注冊報告[6]，自1994年至2004年共有19296名患者接受了肺移植，3154名患者接受了心肺聯(lián)合移植。在肺移植患者中1年生存患者中共有284例患者發(fā)生惡性腫瘤（發(fā)生率為3.9%）其中皮膚腫瘤59例，淋巴系統(tǒng)145例，其他58例未報道類型的22例；5年的生存者中有213例發(fā)生腫瘤（發(fā)生率13%），其中皮膚腫瘤110例，淋巴系統(tǒng)45例，其他60例，未報道類型的11例；7年的生存者中有124例（發(fā)生率18.3%）其中皮膚腫瘤81例，淋巴系統(tǒng)25例，其他32例，未報道類型的21例。心肺聯(lián)合移植的患者中，1年的生存者中23例發(fā)生惡性腫瘤發(fā)生率（8.0%），其中皮膚腫瘤2例，淋巴系統(tǒng)16例，其他1例，未報道類型的4例；5年的生存者中11例發(fā)生惡性腫瘤發(fā)生率（12.5%），其中皮膚腫瘤3例，淋巴系統(tǒng)5例，其他1例，未報道類型的2例。 表1 肺移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生情況（隨訪1994年4月到2004年6月）惡性腫瘤/類型1年生存者5年生存者7年生存者非腫瘤7025（96.1%）1427（87%）553（81.7%）腫瘤284（3.9%）213（13%）124（18.3%）皮膚5911081淋巴系統(tǒng)1454525其他586032類型未報221121表2 心肺聯(lián)合移植術(shù)后患者惡性腫瘤發(fā)生情況（隨訪1994年4月至2004年6月）惡性腫瘤/類型1年生存患者5年生存患者非腫瘤264（92.0%）77（87.5%）腫瘤（所有類型）23（8.0%）11（12.5%）皮膚23淋巴系統(tǒng)165其他11類型未報42 幾種主要肺移植術(shù)后發(fā)生腫瘤淋巴系統(tǒng)的腫瘤 Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD)移植后淋巴組織增生疾病特指一系列異常的B-細胞增殖反應(yīng)，從良性的多克隆到增生到惡性的淋巴瘤的疾病譜。PTLD在肺移植人群中的發(fā)生率：單肺移植患者為1.8–7.9%，總的匯總分析為4.9%[7-9]。一個最近的研究發(fā)現(xiàn)在一個109例肺移植患者的人群中，PTLD 的發(fā)生率約為1.8%，可能真正的PTLD 的發(fā)生率約為1.8%以及 7.9%[8]。PTLD 通常與EB病毒有關(guān)，并且可以導(dǎo)致B細胞或者T細胞的增殖。主要是由于免疫抑制引起的。體外的光化學(xué)治療被用于治療PTLD[10]，以及針對CD-20的單克隆抗體的制備[11]。在發(fā)生于移植后的各種惡性腫瘤中，PTLD發(fā)生率僅次于非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)生率，列第二位。Epstein-Barr病毒(EBV)被確認為B-細胞增殖的刺激因素，這種細胞增殖通常以一種不受抑制的方式發(fā)展，這是由于處于免疫抑制狀態(tài)的宿主體內(nèi)細胞毒T細胞的沉默造成的。從未感染過EBV的宿主如果在器官移植時感染EBV，發(fā)生PTLD的風(fēng)險最高。在一個報道中，那些血清中EBV陰性的肺移植患者PTLD發(fā)生率為33%，而那些曾經(jīng)感染過的肺移植患者發(fā)生率為1.7%[7]。 應(yīng)用抗淋巴細胞的抗體被認為可以增加患PTLD的風(fēng)險，這很可能反映了這些抗體對于內(nèi)在T細胞的活性的深刻影響[12]。PTLD的發(fā)生率在移植后的第一年通常最高，而那些早期發(fā)生的（第一年內(nèi)）PTLD的發(fā)生模式與那些遲發(fā)的也是有區(qū)別的[2, 9]。早期發(fā)生的大多數(shù)累及移植物，典型表現(xiàn)是一個或多個的結(jié)節(jié)，通常伴有mediastinal adenopathy。與之相反，一年之后發(fā)生的PTLD多出現(xiàn)在腹內(nèi)散在的形式為主。 盡管細針穿刺有時可以獲得足夠的材料來完成一個細胞學(xué)的診斷，PTLD的診斷主要依靠組織學(xué)活檢。在進行經(jīng)氣管肺活檢穿刺時必須認真檢查，與急性排斥相關(guān)的淋巴細胞聚集在鏡下看起來與這些少量組織標(biāo)本中的PTLD的表現(xiàn)非常相似。通過原位雜交或者免疫組織化學(xué)染色表現(xiàn)EBV感染的細胞的情況能夠有助于在一些疑難病例中協(xié)助診斷。通過脫氧核糖核酸擴增的技術(shù)來確定外周血中EBV病毒感染情況的方法也被認為是一種輔助診斷的工具。兩個預(yù)先進行的與肺移植受者相關(guān)的研究表明增加的病毒感染的負荷與PTLD的表現(xiàn)相關(guān)[13, 14]，盡管這一檢查手段的特異性有待進一步考察[15]。后續(xù)的研究提倡采用統(tǒng)一的分析技術(shù)以及對于陽性結(jié)果定義的域值。初期的針對PTLD的治療主要集中在減低免疫抑制的程度，從而保留一部分宿主的細胞免疫來直接對抗EBV病毒。那些病變集中于移植肺的患者通常對于這種治療方式比較敏感，但是通常會有一些伴隨引起急性或者慢性的排斥反應(yīng)的增高的風(fēng)險。利妥昔單抗（rituximab） 一種新型的人-鼠單克隆抗體，主要針對B細胞標(biāo)記物CD20。 使用利妥昔單抗可以引起完全的腫瘤退縮以及最小的副反應(yīng)[16-18]。該藥物對于那些侵襲性的腫瘤以及對于降低免疫抑制不能耐受的患者提供了一個很好的治療選擇。對于那些難治性的病例通常采用標(biāo)準(zhǔn)的化療，但是同時引起的嗜中性粒細胞減少癥對于那些已經(jīng)進行免疫抑制治療的患者所耐受。 盡管有初步的證據(jù)表明在病毒開始快速復(fù)制之前預(yù)防性地使用抗病毒制劑可以減低發(fā)生PTLD的風(fēng)險[2, 8, 9, 19]，但是目前還沒有證實抗病毒治療對于已經(jīng)發(fā)生的PTLD有確切療效。最終有可能采用免疫治療，并且涉及體外擴增以及輸注受者特異性的細胞毒性T細胞的技術(shù)有可能成為一種新的治療PTLD的治療方法。與PTLD相關(guān)的死亡率根據(jù)報道大約在37–50%之間。早期發(fā)病的并且僅局限于移植肺的病變通常是一個較為良性的進程。與之相反，播散性的疾病通常具有相對嚴重的預(yù)后[9, 20]。皮膚腫瘤移植術(shù)后發(fā)生的皮膚腫瘤有以下幾種類型，鱗狀細胞癌，基底細胞癌，混合癌（鱗狀細胞癌以及基底細胞癌）。根據(jù)一個關(guān)于全美器官移植術(shù)后的皮膚腫瘤的報道[21]，大約鱗癌與基底細胞癌發(fā)生率的比例約為1.9比1。中位發(fā)生時間為4年。腫瘤相關(guān)死亡率為鱗癌8%，混合癌6.8%，基底細胞癌為3.6%。一個以色列的相關(guān)報道發(fā)現(xiàn)[22]：他們在回顧性地分析在以色列進行的121例肺移植患者中發(fā)生淋巴系統(tǒng)腫瘤3例，而非黑色素瘤的皮膚腫瘤患者共有7例，這個比例與ISHLT提供的數(shù)據(jù)相比，皮膚癌的患者明顯增高，研究者分析認為，以色列是一個陽光照射比較強烈的國家，因此導(dǎo)致皮膚癌患者比例較高。由此可以認為在進行肺移植手術(shù)，同時應(yīng)用免疫治療后一些外在的因素可以促進腫瘤的發(fā)生。肺癌肺移植術(shù)后發(fā)生肺癌的情況主要出現(xiàn)在患有慢性阻塞性肺病(COPD)以及肺纖維化，這兩種疾病都可以成為肺癌的前期病變。另外，這些患者通常都有明確的吸煙史。根據(jù)報道，慢性阻塞性肺氣腫患者肺移植術(shù)后出現(xiàn)肺癌的發(fā)生率2.0–3.7%，而肺纖維化的患者肺移植術(shù)后出現(xiàn)肺癌的發(fā)生率為3.4–4.0%[23, 24]。目前獲得的數(shù)據(jù)還存在沖突，是否肺移植使得發(fā)生這種形式的肺癌的可能性增加，以及是否在總?cè)巳褐性谙嗨频奈ｋU因素下發(fā)生率與肺移植患者具有可比性。還有肺移植時，在患者原固有肺中發(fā)現(xiàn)有先前沒有發(fā)現(xiàn)的肺癌，這樣也使得受體復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加[23]。 在有些情況下，肺移植作為一種治療支氣管肺泡癌的手段。在這種情形下，移植肺中存在肺癌復(fù)發(fā)的高風(fēng)險[25]。肺腫瘤在接受肺移植術(shù)患者體內(nèi)可以在短時間內(nèi)出現(xiàn)快速進展，[23]這種侵襲性的方式反映了宿主在免疫抑制治療后缺乏對于抗腫瘤的免疫監(jiān)控機制，或者是由于環(huán)孢霉素A在促進腫瘤生長的特異性作用[26]。單肺移植治療支氣管肺泡癌后，腫瘤有可能在存留的另一側(cè)固有肺中再次出現(xiàn)。曾有研究者報道支氣管肺泡癌患者肺移植術(shù)后的表現(xiàn)[25]，在10到48個月中，7例患者中有4例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[2]。B細胞性淋巴組織增生性疾病發(fā)生率以及引起的死亡率在肺移植患者中都相當(dāng)高。許多研究都認為移植后淋巴組織增生性疾病(PTLD)作為肺移植患者中除圍手術(shù)期外的列第三位的死因，大約占7.9%。關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學(xué)論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊

肺移植是終末期肺疾病唯一的治療方式，供體短缺已成為阻礙肺移植發(fā)展的主要障礙，兒童供體短缺尤為顯著。為緩解這一矛盾，活體肺葉移植(living-donor lobar lung transplantations,LDLLT) 于1990年由Starnes首先應(yīng)用于臨床[1]，隨后Starnes博士主要在南加利福尼亞大學(xué)(USC組)及洛杉基兒童醫(yī)院開展活體肺葉移植[2]。華盛頓大學(xué)（SLCH組）[3- 5]報道了38例LT， 日本崗山大學(xué)的Date H從1998年至2004年也報道了30例LDLLT[6, 7]。一些關(guān)于肺葉移植的基礎(chǔ)研究也在豬[8]，狗[9- 12]，鼠[13]等動物模型上開展，隨著LDLLT的開展，其倫理問題也日益凸現(xiàn)，成為探討的熱點[14, 15]。截至2006年，全世界范圍內(nèi)已開展LDLLT300余例，其長期生存率類似于或優(yōu)于ISHLT報道的尸體肺葉移植。目前，其適應(yīng)人群包括成人和兒童，可用于治療阻塞性、限制性、感染性及高壓性終末期肺疾病?，F(xiàn)探討其供受體的選擇，手術(shù)，圍手術(shù)期處理，供受體近遠期效果,倫理以及基礎(chǔ)實驗研究等問題：一、供受體選擇標(biāo)準(zhǔn)：供體必須通過社會心理評估，為自愿捐獻者；供體可以是直系親屬、旁系親屬或無血緣關(guān)系者；供體年齡在18-55歲 ；捐獻側(cè)未作過胸部手術(shù)，既往體健，無近期的病毒感染；供體身高高于受體者能保留更多的肺活量；供受體血型相匹配，供受體胸廓大小相匹配；供體正常和應(yīng)激下的肺功能良好，F(xiàn)EV1 >85%，吸入正?？諝鈺r，動脈氧分壓>80mmHg；EKG，心超，肺部CT均無異常[3, 6, 16, 17]。受體的選擇標(biāo)準(zhǔn)需符合雙肺移植的標(biāo)準(zhǔn)，患者的臨床狀態(tài)較差，不可能長期生存到有可用的尸體肺作移植；供體相對更缺乏的兒童患者。在美國，囊性肺纖維化是LDLLT的最主要的適應(yīng)癥。因為這類病人的身材比較矮小，這樣一個普通身材的供體提供的雙側(cè)下肺葉就可以提供有效的肺功能[16]。目前的適應(yīng)癥擴大到：原發(fā)性肺動脈高壓，閉塞性細支氣管炎（OB）,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，特異性肺纖維化，繼發(fā)性肺動脈高壓等[6, 16, 18]。供肺肺葉與受者胸廓的大小匹配目前仍無理想方法判斷，CT掃描和肺功能檢查可用于評估肺容積大小[6] ，有學(xué)者提出應(yīng)用3D血管重建來指導(dǎo)術(shù)前供體的選擇和術(shù)前評估[19]。一般而言，供體的胸廓大于受體胸廓為佳。二、手術(shù)技術(shù) LDLLT通常需要三個手術(shù)小組同步進行手術(shù)，以最大程度上縮短缺血時間。手術(shù)一般取供體的左下葉或右下葉。從目前看來，左下葉是最易取出而且并發(fā)癥最少的。切取單側(cè)下肺葉對供者的肺功能影響較小，而移植雙側(cè)肺下葉也能滿足受者的肺功能需要[16, 17, 20]。1.供體手術(shù)：LDLLT供體手術(shù)的原則是盡量避免損傷健康的志愿者，同時保留足夠長的肺葉支氣管，動靜脈以供移植重建。麻醉誘導(dǎo)成功后，行纖維支氣管鏡檢查，明確有無肺部感染，或支氣管解剖變異。雙套管氣管插管，患者取側(cè)臥位，后外側(cè)切口入路，經(jīng)第五肋間入胸，采用直線切割吻合器處理肺裂，打開肺下靜脈周圍的心包組織游離肺下靜脈，確認右肺中葉動脈，或左上肺舌段動脈，游離肺動脈。如果右中肺動脈或左上葉舌段動脈較細小，可結(jié)扎斷離之。依次鉗夾肺動脈，肺靜脈，支氣管后，斷離肺動靜脈，支氣管。按肺葉切除方式常規(guī)處理肺動脈、靜脈支氣管殘端[3, 16, 17]。2.2供肺保存 供肺迅速移至冰鹽水中保存,肺動脈插管，以4℃改良的Euro-Collins保護液至少2000 ml交替灌洗供肺動靜脈，直至流出液清亮、肺實質(zhì)變成均勻的白色為止。肺支氣管內(nèi)持續(xù)通氣,以防止肺葉不張。然后無創(chuàng)鉗夾支氣管，將供肺浸泡在4℃的冰鹽水中，移至受體房間[16, 17]。3.受體手術(shù) 雙肺移植經(jīng)胸骨殼式切口，清理粘連組織，分離肺門結(jié)構(gòu)，然后注入肝素，開始心肺轉(zhuǎn)流，并實施受體全肺切除術(shù)。盡可能在肺動靜脈遠端游離切斷，以便保留足夠長度的血管以供吻合；而在上葉支氣管管口平面用縫切器分離支氣管。供肺移植時，先從一側(cè)肺開始，結(jié)束后再移植對側(cè)。首先重建支氣管，將供體支氣管縫于受體支氣管內(nèi)，注意保護外周支氣管。支氣管重建后，將供體肺靜脈與受體上葉肺靜脈吻合。由于直接將肺靜脈與左房相連比較困難，更加強調(diào)受體肺血管的保留。然后，端端吻合肺動脈。重建結(jié)束后，開放血管鉗，雙肺通氣，逐步撤除體外循環(huán)。最后行經(jīng)食道心臟超聲和支氣管鏡檢查，排除吻合口漏或吻合口狹窄[17]。三、 術(shù)后管理與免疫抑制治療供體術(shù)后管理同常規(guī)肺葉切除術(shù)。受者術(shù)后改為單腔氣管插管呼吸機輔助呼吸，給予5～10 cm H2O的呼氣末正壓(PEEP)，以減少肺不張，盡可能地膨脹移植肺，PEEP呼吸至少維持48~72 h。每12 h進行纖維支氣管鏡檢查。術(shù)后24 h胸腔引流管給予10 cm H2O負壓吸引，間斷開放，然后持續(xù)吸引，并逐漸將負壓增到20cm H2O，胸腔引流管一般保留2～3周，以減少胸腔積液對肺的壓迫[17, 21]?？古懦庵委煵捎萌?lián)免疫抑制療法，即環(huán)孢素A(或他克莫司)、硫唑嘌呤 (或霉酚酸酯)及激素[16, 21]。日本學(xué)者Date H[22]報道了一組以環(huán)孢霉素為主體的免疫移植治療，采用鼻飼近端空腸給藥的方式，對于有感染性肺疾病和兒童患者使用CSA+AZA，對于無肺部感染的成人患者使用FK+MMF。 對于受體感染的預(yù)防與治療，術(shù)中術(shù)后預(yù)防性地使用廣譜抗生素和抗病毒制劑，預(yù)防并監(jiān)測細菌，真菌和病毒的感染，一旦有感染證據(jù)即刻早期治療[23]。四、受體并發(fā)癥與結(jié)果：1 生存率：活體肺移植受體生存率與尸體肺移植比較接近。Vaughn A等[24]報道128例活體肺移植患者，其1年，3年，5年生存率分別是70％，54％，45％，成人與兒童之間實際生存率沒有顯著差異。導(dǎo)致受體死亡的最主要的原因是感染[21]，假單胞菌、葡萄球菌和曲霉菌是導(dǎo)致感染的主要菌屬。其他死亡原因為：閉塞性細支氣管炎和原發(fā)性移植器官功能衰竭。術(shù)后30天到術(shù)后1年，受體死亡原因主要是感染。遠期死亡（術(shù)后1年以后）原因主要是感染和BOS?；颊叩哪挲g、性別、適應(yīng)癥、供體受體的關(guān)系、術(shù)前住院的狀態(tài)、術(shù)前是否使用激素及HLA-A、HLA-B、HLA-DR的類型等因素均不影響最終的生存率。而對于再次移植和移植前氣管插管的病人，LDLLT風(fēng)險較高。對于接受再次肺移植的兒童患者而言，SLCH組報道采用LDLLT對比尸體肺移植，可以降低圍手術(shù)期死亡率（7.7%對比42.3%），并延長了生存時間[4]。肺移植生存率與生活質(zhì)量很大程度上取決于有無BOS的發(fā)生，在兒童中，活體肺移植與尸體肺移植相比，有更少的BOS發(fā)生率，以及更好的肺功能[2]。在成人受體中，無BOS發(fā)生的比率，在1年，3年，5年分別為98%, 82%,and 76% 這顯著高于尸體肺移植的數(shù)據(jù)[25]。2 急性排異反應(yīng) 在傳統(tǒng)的肺移植中，經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)被認為是鑒別診斷肺感染和急性排異的金標(biāo)準(zhǔn)。但LDLLT術(shù)后，由于相對小的移植物接受了相對多的肺血流量，此時行TBLB引發(fā)氣胸或出血的可能性增高。因此急性排異主要依靠影象學(xué)檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)來判斷[22]。急性細胞排異反應(yīng)的發(fā)生率，LDLLT與尸體肺移植相比并無明顯不同。雙側(cè)肺葉來自不同的供體，故急性排異反應(yīng)往往是單側(cè)的，而且弱于尸體肺移植。治療和常規(guī)肺移植一樣，采用激素沖擊療法。3 慢性排異 慢性排斥表現(xiàn)為細支氣管炎性阻塞是肺移植晚期發(fā)病和死亡的主要原因。在活體肺移植患者中，BOS發(fā)生率相對下降[26]，其原因至今不清楚?？赡芘c引入了2種抗原負擔(dān)有關(guān)。而且LDLLT的患者中，BOS的發(fā)生往往是單側(cè)的，對側(cè)肺功能并不受其影響，因而癥狀相對較輕。治療方法主要是考慮再次移植。 4 肺功能 受體術(shù)后的肺功能主要與移植物FVC相關(guān)，Yoon H等報道一組兒童患者術(shù)后一年時，平均FVC占預(yù)測值的80.1%，平均FEV1占預(yù)測值的75.2%[27]。USC組報道，LDLLT受體的長期的肺功能和運動耐量的隨訪結(jié)果，與尸體雙肺移植受體相似[28]。五、供體并發(fā)癥與結(jié)果溫格華論壇肺臟組[29]總結(jié)了大約550名供體的經(jīng)驗，60%的供體為男性，76%的供體為親屬供體，24%為非親屬供體。迄今為止，供體術(shù)后無死亡報道，大約4%供體出現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥，部分供體被迫切除右肺中葉。USC組[30]報道253例活體肺移植供體，其并發(fā)癥發(fā)生率為19.8%，其中手術(shù)并發(fā)癥為3.6％，3.2％的病人需要開胸再手術(shù)，主要同右中葉動脈或靜脈解剖變異相關(guān)，其它主要并發(fā)癥是胸管留置時間延長。右側(cè)供體發(fā)生圍手術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險高于左側(cè)。Bowdish等報道供體肺功能術(shù)后與術(shù)前相比，F(xiàn)EV1平均下降15%－21%， FVC平均下降16%-17% [30, 31]。Prager LM等對供體進行心理評估，顯示所有患者均無臨床抑郁表現(xiàn)[31]。六、倫理問題:LDLLT的倫理問題與其本身一樣備受關(guān)注,供體承擔(dān)以下風(fēng)險, 0.5％－1％的預(yù)期死亡率，10%－20%左右的圍手術(shù)期并發(fā)癥，15%的肺功能不可逆性喪失。而受體是主要的受益者。因此更強調(diào)供體的知情同意權(quán)，供體必須充分了解手術(shù)過程，及可能帶來的風(fēng)險，接受獨立的倫理審核后，方可接受手術(shù)[6, 16]?；铙w肺移植不能替代尸體肺移植，而應(yīng)是后者的補充。七、實驗研究進展: 目前，關(guān)于肺葉移植的基礎(chǔ)研究已經(jīng)在狗，豬，鼠等動物模型上開展。研究主要集中在供受體肺葉可耐受的肺容量的差異[10]、新的手術(shù)設(shè)計[11]和移植后肺葉的生長。Hislop等[13]發(fā)現(xiàn)成年lewis鼠肺葉移植入幼年鼠胸腔內(nèi)，植入的肺葉保持了正常的組織結(jié)構(gòu)，同時肺泡體積增大，肺葉容量增大，受體自身肺在肺泡數(shù)目及肺泡體積上也均有所增加。八、問題與展望：目前主要問題在于：(1).成體肺葉移植到幼年受體后，肺葉會否生長的問題。如果不會生長，長遠來看，移植的肺葉，能否滿足兒童生長發(fā)育的需要? (2).可耐受的肺容量的差異究竟有多大，又如何準(zhǔn)確評估？(3).活體肺移植可作為一個模型，它面臨一個獨特的問題，一個受體接受兩個供體的供肺，兩種抗原負擔(dān)對移植生存率的影響，一開始被認為可能加重免疫反應(yīng)，后來逐漸認識到可能降低免疫反應(yīng)，但具體機制不詳。目前急需的工作是篩選我國活體肺葉移植的主要適應(yīng)癥,建立相關(guān)模型研究,在嚴格選擇供受體的前提下,在有條件的單位開展活體肺葉移植。 參考文獻1 Goldsmith MF. Mother to child: first living donor lung transplant. JAMA, 1990,264:2724.2 Starnes VA, Woo MS, MacLaughlin EF, et al. Comparison of outcomes between living donor and cadaveric lung transplantation in children. Ann Thorac Surg, 1999,68:2279-83; discussion 2283-4.3 Battafarano RJ, Anderson RC, Meyers BF, et al. Perioperative complications after living donor lobectomy. J Thorac Cardiovasc Surg, 2000,120:909-15.4 Kozower BD, Sweet SC, de la Morena M, et al. Living donor lobar grafts improve pediatric lung retransplantation survival. J Thorac Cardiovasc Surg, 2006,131:1142-7.5 Sweet SC. Pediatric living donor lobar lung transplantation. Pediatr Transplant, 2006,10:861-8.6 Date H, Aoe M, Nagahiro I, et al. Living-donor lobar lung transplantation for various lung diseases. J Thorac Cardiovasc Surg, 2003,126:476-81.7 Date H, Aoe M, Sano Y, et al. Improved survival after living-donor lobar lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg, 2004,128:933-40.8 Crombleholme TM, Adzick NS, Hardy K, et al. Pulmonary lobar transplantation in neonatal swine: a model for treatment of congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 1990,25:11-8.9 Backer CL, Ohtake S, Zales VR, et al. Living-related lobar lung transplantation in beagle puppies. J Pediatr Surg, 1991,26:429-32; discussion 432-3.10 Fujita T, Date H, Ueda K, et al. Experimental study on size matching in a canine living-donor lobar lung transplant model. J Thorac Cardiovasc Surg, 2002,123:104-9.11 Okutani D, Date H, Hayama M, et al. The technique of unilateral double lobar lung transplantation in a canine model. J Thorac Cardiovasc Surg, 2004,127:563-7.12 Sugimoto S, Date H, Sugimoto R, et al. Bilateral native lung-sparing lobar transplantation in a canine model. J Thorac Cardiovasc Surg, 2006,132:1213-8.13 Hislop AA, Lee RJ, McGregor CG, et al. Lung growth after transplantation of an adult lobe of lung into a juvenile rat. J Thorac Cardiovasc Surg, 1998,115:644-51.14 Shaw LR, Miller JD, Slutsky AS, et al. Ethics of lung transplantation with live donors. Lancet, 1991,338:678-81.15 Wells WJ, Barr ML. The ethics of living donor lung transplantation. Thorac Surg Clin, 2005,15:519-25.16 Starnes VA, Barr ML,Cohen RG. Lobar transplantation. Indications, technique, and outcome. J Thorac Cardiovasc Surg, 1994,108:403-10; discussion 410-1.17 Barr ML, Baker CJ, Schenkel FA, et al. Living donor lung transplantation: selection, technique, and outcome. Transplant Proc, 2001,33:3527-32.18 Starnes VA, Barr ML, Schenkel FA, et al. Experience with living-donor lobar transplantation for indications other than cystic fibrosis. J Thorac Cardiovasc Surg, 1997,114:917-21; discussion 921-2.19 Duong PA, Ferson PF, Fuhrman CR, et al. 3D-multidetector CT angiography in the evaluation of potential donors for living donor lung transplantation. J Thorac Imaging, 2005,20:17-23.20 Cohen RG, Barr ML, Schenkel FA, et al. Living-related donor lobectomy for bilateral lobar transplantation in patients with cystic fibrosis. Ann Thorac Surg, 1994,57:1423-7; discussion 1428.21 Starnes VA, Barr ML, Cohen RG, et al. Living-donor lobar lung transplantation experience: intermediate results. J Thorac Cardiovasc Surg, 1996,112:1284-90; discussion 1290-1.22 Date H. Experience with cyclosporine in living-donor lobar lung transplantation. Transplant Proc, 2004,36:349S-351S.23 Horn MV, Schenkel FA, Woo MS, et al. Pediatric recipients of living donor lobar lung transplants: postoperative care. Prog Transplant, 2002,12:81-5.24 Starnes VA, Bowdish ME, Woo MS, et al. A decade of living lobar lung transplantation: recipient outcomes. J Thorac Cardiovasc Surg, 2004,127:114-22.25 Arcasoy SM, Kotloff RM. Lung transplantation. N Engl J Med, 1999,340:1081-91.26 Woo MS, MacLaughlin EF, Horn MV, et al. Bronchiolitis obliterans is not the primary cause of death in pediatric living donor lobar lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant, 2001,20:491-6.27 Yoon H, Huddleston CB, Miyoshi S, et al. Pulmonary function after living donor lung transplantation. Transplant Proc, 2001,33:1626-7.28 Bowdish ME, Pessotto R, Barbers RG, et al. Long-term pulmonary function after living-donor lobar lung transplantation in adults. Ann Thorac Surg, 2005,79:418-25.29 Barr ML, Belghiti J, Villamil FG, et al. A report of the Vancouver Forum on the care of the live organ donor: lung, liver, pancreas, and intestine data and medical guidelines. Transplantation, 2006,81:1373-85.30 Bowdish ME, Barr ML, Schenkel FA, et al. A decade of living lobar lung transplantation: perioperative complications after 253 donor lobectomies. Am J Transplant, 2004,4:1283-8.31 Prager LM, Wain JC, Roberts DH, et al. Medical and psychologic outcome of living lobar lung transplant donors. J Heart Lung Transplant, 2006,25:1206-12.關(guān)于肺移植的問題，謝大夫已經(jīng)幫您總結(jié)如下：肺移植供體來源的探索與思考（發(fā)表于中國醫(yī)學(xué)論壇報）活體肺移植/活體肺葉移植的現(xiàn)狀與展望肺移植術(shù)后近期管理策略肺移植術(shù)后并發(fā)癥——近期和遠期并發(fā)癥肺移植 ——塵肺病的早期癥狀，塵肺病能活多久？晚期塵肺病...肺移植——如何選擇供體肺與配型國內(nèi)肺移植發(fā)展歷史與現(xiàn)狀肺移植 目前尚未解決問題的思考肺移植——遇到肺淋巴管平滑肌瘤病莫慌張肺移植遠期并發(fā)癥——肺移植術(shù)后腫瘤肺移植供體的解決方案——異種肺移植肺移植——什么是心肺聯(lián)合移植？肺移植需要多少錢 肺移植能活多久 成功率多少？肺移植腦死亡供體的維護，供體的選擇、評估與離體保護肺移植受體的評估、移植時機、術(shù)前檢測以及體外生存支持系...肺移植排異反應(yīng)的癥狀，排異反應(yīng)如何治療？肺移植手術(shù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)肺移植團隊建設(shè)——上海市肺科醫(yī)院肺移植團隊

肺移植術(shù)是目前終末期肺疾病可選擇的唯一有效方法，已成為當(dāng)今器官移植領(lǐng)域和胸外科界最有潛力的課題之一，盡管肺移植術(shù)后存在感染、免疫排斥等諸多問題，但是作為終末期肺疾病患者唯一治療有效的方法，絕大部分患者能夠獲得癥狀的改善、生存質(zhì)量的提高和壽命的延長。美國最新的關(guān)于間質(zhì)性肺病治療指南將肺移植作為推薦使用的治療方法。

作者單位：214023 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院 胸外科、肺移植科Email：chenjingyu333@yahoo.com.cn 與肝、腎移植相比，肺移植手術(shù)的發(fā)展在我國相對滯后。據(jù)統(tǒng)計，2008年我國人體器官移植總量居世界第二位：全國累計完成腎移植86800例，占全球54%；肝移植14643例，占全球40%~45%；而肺移植165例，僅占全球的0.86%。根子據(jù)衛(wèi)生部肺移植注冊登記系統(tǒng)的統(tǒng)計2010年全國肺移植只有31例, 與肝、腎移植相比懸殊很大。步伐待加速1983年多倫多肺移植中心首次成功實施肺移植后，20年來肺移植已在實驗成功的基礎(chǔ)上發(fā)展成為治療終末期肺病的惟一方法，使越來越多的終末期肺病患者獲得了新生。目前，肺移植手術(shù)的適應(yīng)證包括肺間質(zhì)纖維化、肺氣腫、支氣管擴張、肺結(jié)核、肺動脈高壓以及淋巴管平滑肌瘤病等，主要以肺氣腫和肺纖維化為主。據(jù)統(tǒng)計，2000年后全世界肺移植總量基本穩(wěn)定在每年2500多例，到2009年年底全世界共完成肺移植約32000多例。我國大陸地區(qū)的肺移植要追溯到1979年，北京結(jié)核病研究所辛育齡教授等嘗試為兩例肺結(jié)核患者進行肺移植，因急性排斥及感染無法控制，分別于術(shù)后7及12天把移植肺切除。經(jīng)過長期停頓后，從1994年1月~1998年1月期間，我國北京、廣州等地共開展了近20例肺移植術(shù)，但只有北京安貞醫(yī)院陳玉平報導(dǎo)的兩例患者長期生存，余下患者均在術(shù)后短期內(nèi)死亡。當(dāng)時肺移植因為術(shù)后并發(fā)癥多、存活率低，全國臨床肺移植工作停滯了5年。2002年9月無錫市人民醫(yī)院成功實施了國內(nèi)首例肺移植治療肺氣腫，隨后在江蘇無錫相繼召開了五次全國肺移植會議，對我國的肺移植工作的發(fā)展起到很大的推進作用，隨后至今我國又一次掀起了開展肺移植的高潮。目前根據(jù)2006年5月起實施的《人體器官移植條例》、《人體器官移植技術(shù)臨床應(yīng)用管理暫行規(guī)定》，全國有87家醫(yī)院作為第一批通過衛(wèi)生部人體器官移植技術(shù)臨床應(yīng)用委員會審核的單位，但其中有資質(zhì)開展肺移植的醫(yī)院僅有20多家。據(jù)統(tǒng)計，自2002年以來，全國至少有十多家醫(yī)院開展了肺移植手術(shù)，除了親屬活體捐贈肺葉移植沒有長期存活的病人外，其他肺移植術(shù)式：單肺、雙肺、肺葉移植手術(shù)均已成功開展，而且大部分病人長期存活，但目前全國肺移植總數(shù)仍僅有200多例，全國每年僅有無錫市人民醫(yī)院肺移植數(shù)量超過10例以上，與肝、腎移植相比我國開展肺移植技術(shù)的數(shù)量和質(zhì)量還有待提高。近年來無錫市人民醫(yī)院已完成了102例肺移植，歷經(jīng)8年探索，術(shù)后管理經(jīng)驗的積累，肺移植技術(shù)及術(shù)前、術(shù)后管理得到大步發(fā)展，在患者年齡大、身體條件差的情況下，無錫人民醫(yī)院肺移植1、3、5年的生存率達到了74%、58%和42%，接近了國際水平。目前醫(yī)院成為國家衛(wèi)生部負責(zé)肺移植的注冊單位，2010年肺移植項目獲得了中華醫(yī)學(xué)獎。肺移植患者術(shù)后生活質(zhì)量得到了極大的提高，許多肺移植術(shù)后多年的病人先后參加了4次全國移植受者運動會，與肝、腎移植受者同場競技毫不遜色。技術(shù)待成熟當(dāng)前，制約心肺移植發(fā)展的主要技術(shù)障礙是受體死亡率高、術(shù)后早期肺移植物失功、慢性排斥長期生存率低等，這也是目前國際上肺移植研究的重點。肺不同于肝、腎，它是一個空腔臟器，冷缺血保存時間只有4~6小時，而且有嚴重的缺血再灌注損傷，可能導(dǎo)致早期移植肺再灌注水腫，肺功能喪失。因此，移植過程中對供肺的獲取、保存、植入、再灌注的要求較高。由于肺是對外開放的器官，肺移植后的早期感染（包括細菌、病毒、霉菌三大感染）非常常見，并且是導(dǎo)致受體死亡的主要原因。同時，國內(nèi)的肺移植患者在術(shù)前身體條件普遍較差，多數(shù)曾大量使用抗生素，耐藥現(xiàn)象嚴重，這反過來加大了肺移植術(shù)后感染控制的難度。此外急性排斥反應(yīng)作為移植后常見的并發(fā)癥之一，也是影響肺移植發(fā)展的重要因素。盡管肺移植后患者須終身服用抗免疫抑制劑，用藥劑量和藥物濃度水平均超過了其他的實質(zhì)性器官移植的水平，但肺移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)要多于肝、腎移植。因此肺移植病人的長期成活與擁有一個多學(xué)科合作團隊，包括外科醫(yī)師、呼吸內(nèi)科醫(yī)師、麻醉科醫(yī)師、ICU監(jiān)護醫(yī)師、物理治療師和護士等的配合及圍手術(shù)期管理是密切相關(guān)的。觀念待更新除了技術(shù)原因之外，導(dǎo)致肺移植手術(shù)在我國發(fā)展相對滯后的最大原因在于，患者對肺移植的認識不夠。由于文化、理念的差異，我國的患者不到萬不得已不選擇肺移植。目前我國每年肝移植總數(shù)為1500例，腎移植3000例左右，而肺移植每年僅有30-40例左右，僅利用了2%的供肺資源。這和國外發(fā)達國家完全不同，在美國因為供體缺乏，能得到供肺進行肺移植的病人控制在65歲以下，也就是說大于65歲的病人就無法肺移植了，法律規(guī)定要將有限的肺源給相對年輕的病人用，國外的病人預(yù)計生存期為2年時就開始排隊等待肺源進行肺移植準(zhǔn)備了，但盡量如此在在美國列入肺移植等候名單的病人每年還是有40%的病人沒有等到肺源而死亡。相比我國大量的肺源都浪費了，但為什么還有病人等不到肺源而死亡呢，關(guān)鍵是我們的病人目前幾乎到了瀕死狀態(tài)才來尋求肺移植，不要說等二年，就是等一、二周有時都不行了。而目前肺移植病人除了呼吸機支持外，沒有其他有效辦法，而腎移植病人不做移植也能依靠血液透析長期生存。目前我院嘗試引進國外人工心肺機（ECMO）應(yīng)用于等待肺移植的病人支持，但此技術(shù)最多也只能維持數(shù)周，而且時間長了，移植成功率低，因此我們目前不缺肺源，缺的是觀念。據(jù)統(tǒng)計來無錫行肺移植術(shù)前評估的患者絕大部分均是終末期肺病患者，甚至是高齡患者，全身情況較差，其中不少經(jīng)救護車轉(zhuǎn)運來，并在等待供體的過程中死亡。更有甚者，生命垂危瀕臨死亡時，才考慮來我無錫緊急行肺移植術(shù)搶救治療。8年來無錫人民醫(yī)院百例肺移植患者中，有12例是長期呼吸機依賴（占了12%）的，最長的病人氣管切開呼吸機維持了20個月才來肺移植；而在美國，呼吸機依賴患者接受肺移植者僅占1.2%。另外，我國不少患者對生活質(zhì)量要求不高，寧愿在呼吸很困難的痛苦情況下生活，也不愿意冒手術(shù)的風(fēng)險，這種生活觀念是很難在短期內(nèi)改變的。此外，還有部分醫(yī)務(wù)人員對肺移植尚不理解，至少是認為肺移植尚不成熟，不愿建議患者接受肺移植。1998年美國和歐洲已經(jīng)有了統(tǒng)一的“肺移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)”，如果按照此標(biāo)準(zhǔn)選擇肺移植患者的話，在我國至少有數(shù)萬人是肺移植的潛在受者。我國目前接受肺移植的患者年齡大、基礎(chǔ)條件差、高危因素多，很多患者直到呼吸機依賴才要求實施肺移植，國外的患者接受肺移植是為了改善生存質(zhì)量，而在我國是為了救命。制度待完善美國曾統(tǒng)計，做1例肺移植手術(shù)本身要支付30萬美元，是幾種大器官移植中費用最高的，其中還不包括術(shù)后隨訪、長期應(yīng)用免疫抑制劑的經(jīng)費。而我國肺移植受者病情重、體質(zhì)弱、術(shù)后恢復(fù)慢，我們在精打細算的情況下開展這項工作，也需30萬~50萬元人民幣。另外，目前我國肝、腎移植手術(shù)費用分別為30萬、10萬人民幣左右，且均已經(jīng)列入國家醫(yī)療保險，而肺移植在我國大部份省市卻沒有列入醫(yī)療保險。30萬~50萬元人民幣的肺移植費用對大部分普通居民來講，確實昂貴不易承受。目前，在江蘇省肺移植已列入二類醫(yī)保報銷范圍，患者個人僅需支付40%的費用，而且術(shù)后免疫抑制劑的經(jīng)費個人僅需支付10%，其余費用列入醫(yī)保報銷，由國家補貼，大大減輕了患者的負擔(dān)。今后我國應(yīng)該一視同仁，其他地區(qū)也應(yīng)盡快將肺移植列入醫(yī)保報銷范圍?？傊?、肺移植是治療終末期肺病的唯一有效方法，盡管肺移植已是一項成熟的技術(shù)。但是鑒于以上因素，肺移植在我國難以推廣，但相信只要不斷努力，隨著社會的進步，人們觀念的改變，相關(guān)制度的不斷完善，肺移植一定會恩澤廣大患者。

肺移植術(shù)適應(yīng)癥：特發(fā)性肺纖維化、囊性肺纖維化、原發(fā)性肺動脈高壓、肺氣腫、α-1抗胰蛋白酶缺乏性肺氣腫、終末期肺疾病、無冠狀動脈病、肝腎功能正常、左心功能正常、右心功能尚好、射血分數(shù)＞25%、無免疫抑制劑禁忌證、心理穩(wěn)定、無煙酒史、未濫用藥史、無精神病史、無過度肥胖、激素（強的松）每日＜20mg者、單肺移植受體＜60歲、雙肺移植受體＜50歲。肺移植術(shù)受體絕對禁忌證有：單肺移植受體＞65歲、雙肺移植受體＞60歲，全身有活動性感染灶、明顯的肺外全身性疾病而導(dǎo)致生存期有限、左心射血分數(shù)＜35%、不可逆的肝腎功能減退、進展期惡性腫瘤、腦血管疾病、靜脈血栓、不可控制的高血壓、活動性消化性潰瘍、艾滋病、不可逆的凝血系統(tǒng)疾病、限制離床活動的神經(jīng)肌肉骨骼肌肉疾病、患者及家屬不合作者。相對禁忌證有：精神病、肺部感染、患者正用呼吸機、惡病質(zhì)、體重在預(yù)計±10%以上、康復(fù)能力差、吸煙者、應(yīng)用激素者、既往曾施行過胸部或腹部手術(shù)者。肺移植術(shù)供體禁忌證：年齡＞50歲、既往有原發(fā)性肺部疾病史及胸部手術(shù)史者、乙肝表面抗原陽性、艾滋病病毒陽性、梅毒及弓形蟲感染者。

隨著人們健康體檢意識的提高和低劑量螺旋CT的普及，越來越多的肺部小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)。很多肺部小結(jié)節(jié)經(jīng)過評估后需要進行外科手術(shù)切除，這部分患者在做完手術(shù)后可能會有這樣一個疑問：為什么我在手術(shù)前沒有咳嗽過，但做了手術(shù)怎么咳嗽起來了，而且都出院一段時間了咳嗽的癥狀怎么還沒有好？在這里我給大家解答一下這個疑問。對于部分因出現(xiàn)咳嗽等癥狀前來就診的肺部腫瘤患者，由于腫瘤對支氣管的壓迫造成患者術(shù)前嚴重的刺激性咳嗽，術(shù)后腫瘤的切除解除了腫瘤對支氣管的壓迫，使這部分患者在術(shù)后咳嗽癥狀明顯減輕。而對于這些因體檢發(fā)現(xiàn)的肺小結(jié)節(jié)患者，肺部小結(jié)節(jié)往往體積較小，對支氣管的壓迫或者刺激并不明顯，很多患者在手術(shù)之前并沒有咳嗽等不適癥狀?，F(xiàn)在是微創(chuàng)的時代，廖教授團隊絕大多數(shù)患者的手術(shù)是通過微創(chuàng)方式進行的。就是在患者的身上切開一個或幾個小洞，所有器械通過這個小洞在胸腔里面操作，進而將病變所在的肺葉或者肺段切除。在切除的過程中，需要將切除部位的動脈、靜脈、支氣管等分別游離，再通過一次性切割閉合器（有兩個功能：第一是切割功能；第二是釘合功能）分別將動脈、靜脈和支氣管切斷，切斷的同時在發(fā)揮其釘合功能（如同訂書機一般）通過特殊的釘子將切斷的殘端訂合起來。在手術(shù)過程中，需要對氣管、血管等進行游離，游離后的氣管呈裸露狀態(tài)，并且在游離切除后，氣管的正常形態(tài)和角度也發(fā)生了變化，使得氣流不同于術(shù)前，這些都會在一定程度上引起刺激性咳嗽；再加上閉合支氣管殘端的釘子相當(dāng)于“異物”，也會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)刺激支氣管從而誘發(fā)刺激性咳嗽；另外，肺術(shù)后可能會產(chǎn)生一定量的胸腔積液，在拔出胸管之后，留存在胸腔里面的積液會產(chǎn)生胸膜刺激也會造成咳嗽。正是基于以上各種原因，才會出現(xiàn)術(shù)后老是咳嗽的現(xiàn)象，但是您也不必過分擔(dān)心，術(shù)后的咳嗽是會緩解的，需要一個恢復(fù)和適應(yīng)過程?？人缘陌Y狀的緩解受多方面影響，因此住院期間積極配合醫(yī)生的治療，積極主動的咳嗽咳痰，促進肺復(fù)張，出院后適當(dāng)?shù)纳眢w鍛煉，都有利于咳嗽的緩解。同時隨著支氣管殘端炎癥反應(yīng)將釘子包裹、瘢痕的成熟重塑、胸腔積液的吸收，咳嗽癥狀會有所緩解或者消失。一般這個過程需要3-6月，但每個人體質(zhì)和恢復(fù)狀態(tài)不盡相同，有些人咳嗽癥狀的恢復(fù)可能會需要更長的時間，甚至需要多年才能恢復(fù)。如果感覺咳嗽影響到了你的生活，可以口服止咳藥如阿斯美等緩解癥狀。相信通過上述講解應(yīng)該使你了解了手術(shù)后為什么會出現(xiàn)咳嗽。但是如果你在手術(shù)后除了咳嗽，還伴有其他癥狀如發(fā)熱、咳黃痰、咯血等，或者咳嗽癥狀加重，建議您及時至醫(yī)院就診，查明原因。最后祝您疾病恢復(fù)順利，早日康復(fù)。出院后若有問題或不適也可通過好大夫在線（liaoyongde.haodf.com ）向我們咨詢，我們與您同在，提供及時的解答，也歡迎大家有問題時通過患友會進行交流。

肺移植是一種姑息治療法，移植的目的是為了延長患者的生命，改善生活質(zhì)量。因此，肺移植主要適用于慢性肺疾病終末期的治療。慢性肺疾病患者，經(jīng)最大努力和合理的治療，肺功能仍進行性降低，無進一步的內(nèi)科或外科治療可能，預(yù)期存活時間短（短于2年），即應(yīng)考慮肺移植。肺移植的主要適應(yīng)證包括慢性阻塞性肺疾?。–OPD）或a１抗胰蛋白酶缺乏/肺氣腫、特發(fā)性肺纖維化（IPF），囊性纖維化（CF）， 特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）等?？v觀肺移植病譜的年度變化，發(fā)現(xiàn)自1995年后，IPF的比例呈增加趨勢，而CF、IPAH、和a１抗胰蛋白酶缺乏的比例呈輕度減少趨勢。肺移植活動中，單肺移植數(shù)目與雙肺移植基本相同。對于COPD和IPF而言，單肺移植是雙肺移植的2倍多；a1-抗胰蛋白酶缺陷性肺氣腫，單肺移植與雙肺移植被采用的頻率相似；肺血管病如特發(fā)性肺動脈高壓、先天性心臟病/Eisenmenger綜合征以雙肺移植為主，囊性肺纖維化及其相關(guān)的支氣管擴張幾乎都是雙肺移植。