中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院

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疾?。? 心肌病
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法布雷病心肌病科普法布雷病是一種X連鎖的遺傳性疾病，因位于Xq22.1的GLA基因突變，導(dǎo)致其編碼的α半乳糖苷酶A活性降低或完全缺乏，造成代謝底物三己糖?；手糋b3以及衍生物Lyso?Gb3在心臟、腎臟、神經(jīng)和皮膚等器官中大量貯積，造成相應(yīng)臨床表現(xiàn)。心臟受累是法布雷病患者死亡的主要原因，因此早期診斷和治療法布雷病心肌病對于改善患者預(yù)后非常重要。法布雷病心肌病可分為經(jīng)典型和遲發(fā)型。經(jīng)典型多在兒童期發(fā)病，遲發(fā)型以成年后發(fā)病為主。女性患者起病通常較男性延遲10年左右，但是器官受累發(fā)生率與男性患者無明顯差異。法布雷病心肌病表現(xiàn)為心肌肥厚、心律失常和心功能不全。心肌肥厚以向心性為主。心律失常包括房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型和房顫室速等各種快速型，甚至惡性室性心律失常。心功能不全以舒張性為主，隨著疾病進展，可伴發(fā)收縮性心功能不全。法布雷病心肌病患者常伴發(fā)二尖瓣主動脈瓣增厚和關(guān)閉不全，少見狹窄。法布雷病心肌病患者可以伴發(fā)其他系統(tǒng)等表現(xiàn)，值得引起重視的有：皮膚血管角質(zhì)瘤；肢端感覺異常；少汗；早發(fā)卒中；角膜渦狀渾濁；腎功能異常伴蛋白尿；聽力減退。如果僅累及心臟稱為心臟變異型。心超是篩查法布雷病心肌病最重要的工具，可發(fā)現(xiàn)各種肥厚類型和雙邊征，也是隨訪的關(guān)鍵手段。心臟增強磁共振中nativeT1值降低是法布雷病心肌病的特異表現(xiàn)，釓延遲顯像通常見于左心室前外側(cè)和下外側(cè)壁基底段和中段的肌層內(nèi)。疑似男性患者需要進行α?GalA活性檢測，如果正?？梢耘懦５铅?GalA活性對于女性患者的診斷價值有限。血漿Lyso?Gb3水平比Gb3靈敏度更高。基因檢查是法布雷病的重要確診手段，目前已報道1000多種GLA基因變異。法布雷病心肌病的治療包括心臟對癥治療和對因治療。對因治療包括酶替代治療、分子伴侶治療和基因治療。外源性補充α半乳糖苷酶A，促進Gb3分解以避免Gb3和Lyso?Gb3儲積，也是目前首選的治療方法。法布雷病心肌病患者需要進行家系調(diào)查，育齡期患者遺傳咨詢。兒童時期建議每2-3年復(fù)診，多學科團隊隨訪，男性患者超過20歲，女性患者超過30歲，建議每年至少隨訪1次，隨訪項目包括心肌酶譜、利鈉肽、心電圖、超聲心動圖和動態(tài)心電圖檢查，每2年復(fù)查CMR檢查。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院于2021年1月26日成立了法布雷多學科診療團隊，并于周三下午設(shè)立了法布雷病心肌病專科門診，以方便患者得到專業(yè)及時的診治。（附：題圖為本團隊一例法布雷病心肌病心肌活檢透視電鏡圖片，呈特征性髓樣小體）
用藥對比：琥珀酸美托洛爾 vs 酒石酸美托洛爾臨床中常用的「倍他樂克」，主要成分為美托洛爾，包括兩種劑型：琥珀酸美托洛爾緩釋片及酒石酸美托洛爾片，經(jīng)常出現(xiàn)混淆。1）溶解度不同酒石酸美托洛爾（平片）溶解度＞700mg/mL，進入血液中迅速釋放。而為了得到緩慢持久釋放的目的，應(yīng)用琥珀酸鹽代替酒石酸鹽使得琥珀酸美托洛爾溶解度約為200mg/mL，有效緩解溶解速度，并通過多單位微囊系統(tǒng)穩(wěn)定持續(xù)釋放。2）劑型不同琥珀酸美托洛爾為緩釋劑型，由微囊化的顆粒組成；每個顆粒?聚合物薄膜包裹，以控制藥物的釋放速度。藥片接觸液體后快速崩解，顆粒分散于胃腸道表面，藥物的釋放不受周圍液體pH值的影響，血藥濃度平穩(wěn)以幾乎恒定的速度釋放約20小時。3）體內(nèi)過程不同酒石酸美托洛爾在服藥后1～2小時達到最大β?受體阻滯作用。血漿半衰期為3～5小時。琥珀酸美托洛爾緩釋片服藥后平穩(wěn)釋放，血藥濃度無明顯峰?現(xiàn)象。相同的給藥劑量，緩釋片的峰濃度僅為平片的1/4，控制心率更平穩(wěn)，安全性更?。4）服用方法不同酒石酸美托洛爾：口服，2～4次/日；受?物影響較?，應(yīng)空腹服藥。琥珀酸美托洛爾緩釋片：口服，1次/日；最好在早晨服?，可掰開服?，但不能咀嚼或壓碎，同時攝入食物不影響其?物利用度。5）平片與緩釋片的劑量轉(zhuǎn)換美托洛爾常用的劑型和規(guī)格：平片（酒石酸美托洛爾）規(guī)格有：25mg/片、50mg/片、100mg/片；緩釋片（琥珀酸美托洛爾）規(guī)格有：23.75mg/片、47.5mg/片、95mg/片。兩種劑型的劑量換算為：平片?50mg=緩釋片?47.5mg，若平片改用緩釋?，應(yīng)遵循日總劑量1:1的轉(zhuǎn)換原則。6）臨床應(yīng)用比較①心律失常根據(jù)動態(tài)心電圖檢查結(jié)果，對比平片及緩釋片兩組患者的QT離散度（QTd）以及心率變異性（HRV）水平，HRV包括RMSSD（相鄰RR間期差值的均方根）、SDNN（全部竇性心搏RR間期的標準差）以及SDANN（RR間期平均值標準差）。結(jié)果顯示緩釋片組患者的?QTd顯著低于平片組；緩釋片患者的SDANN、SDNN以及RMSSD顯著高于平片組[1]。由此證實緩釋片對于心率的穩(wěn)定性優(yōu)于平片，對于心律失常的控制更為安全有效。②心力衰竭在一項比較琥珀酸美托洛爾緩釋片與酒石酸美托洛爾片治療慢性心力衰竭臨床療效的Meta分析中顯示：琥珀酸美托洛爾緩釋片的有效率、LVEF、不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于酒石酸美托洛爾片[2]。