中國人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 膠質瘤
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膠質母細胞瘤治療方法的最新進展之前文章：膠質母細胞瘤是怎么回事？請點擊膠質母細胞瘤是怎么回事膠質母細胞瘤治療方法的最新進展膠質母細胞瘤（Glioblastomamultiforme,GBM）是中樞神經系統(tǒng)中最常見且預后最差的惡性腫瘤，其高度侵襲性和異質性使得治療極具挑戰(zhàn)性。盡管近年來在手術、放療和化療等方面取得了一些進展，但GBM患者的中位生存期仍僅為12-16個月，且復發(fā)率極高。本文將結合最新研究進展，為您提供關于GBM治療現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)及新興療法的詳細介紹。一、GBM的治療現(xiàn)狀1.手術切除手術切除是GBM治療的核心手段，其目標是最大限度地切除腫瘤組織，同時盡可能保留患者的神經功能。然而，由于GBM的侵襲性和邊界不清，完全切除腫瘤幾乎是不可能的。術中熒光引導技術（如5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）的應用顯著提高了手術切除的范圍，并延長了患者的生存期。研究表明，使用5-ALA引導的手術可使全切除率提高至76.8%，并延長總生存期（OS）3個月，無進展生存期（PFS）1個月。2.化療替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）是目前GBM化療的首選藥物，通過DNA烷基化作用導致腫瘤細胞死亡。然而，TMZ的療效受到腫瘤細胞DNA修復酶（如MGMT）的影響，許多患者對TMZ產生耐藥性。此外，貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為一種抗血管生成藥物，已被FDA批準用于復發(fā)性GBM的治療，但其對總生存期的改善有限。3.放療放療是GBM的標準治療手段之一，通常與TMZ聯(lián)合使用。盡管放療可以延長患者的生存期，但其對血腦屏障（BBB）的破壞可能導致神經毒性，并影響患者的生活質量。二、GBM治療的主要挑戰(zhàn)1.腫瘤異質性GBM的腫瘤細胞在基因和表型上高度異質，這導致了治療耐藥性的產生。研究表明，腫瘤內的不同亞群可能對同一治療方案產生不同的反應，從而增加了治療的復雜性。2.血腦屏障（BBB）BBB的存在限制了藥物進入腦組織，使得許多潛在的治療藥物無法達到有效濃度?？朔﨎BB是GBM治療的關鍵挑戰(zhàn)之一。3.耐藥機制GBM的耐藥機制包括DNA修復酶（如MGMT）、藥物外排泵（如ABC轉運蛋白）以及腫瘤干細胞（GSCs）的存在。這些機制使得腫瘤細胞能夠逃避傳統(tǒng)治療的作用。三、新興療法1.基因與細胞治療：精準打擊腫瘤細胞基因治療是一種新興的治療策略，通過將特定的基因導入腫瘤細胞來觸發(fā)其死亡或抑制其生長。腺病毒載體是基因治療中常用的工具之一，它能夠將自殺基因（如單純皰疹病毒胸苷激酶，HSV-TK）導入腫瘤細胞。這些基因能使腫瘤細胞對無毒的前藥（如更昔洛韋）產生反應，將其轉化為有毒物質，從而殺死腫瘤細胞。在一項隨機二期臨床試驗中，接受腺病毒載體結合更昔洛韋治療的復發(fā)性III級和IV級惡性膠質瘤患者顯示出改善的無進展生存期和總生存期。細胞治療則利用干細胞的特性，將它們作為治療載體。干細胞能夠遷移到腫瘤部位并釋放治療性分子，如腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL），從而誘導腫瘤細胞凋亡。此外，干細胞還可以被設計為攜帶酶類，激活腫瘤微環(huán)境中的前藥，增強治療效果。2.TumorTreatingFields（TTFields）療法：非侵入性治療新選擇TTFields療法是一種非侵入性、局部區(qū)域的抗癌治療方式，通過便攜式設備向腫瘤輸送交替電場。這種療法已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于新診斷和復發(fā)的膠質母細胞瘤。TTFields通過多種機制發(fā)揮作用，包括干擾癌細胞有絲分裂、抑制DNA復制和損傷反應、干擾細胞運動性以及增強系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應。在新診斷的膠質母細胞瘤患者中，TTFields療法與替莫唑胺化療聯(lián)合使用，顯著提高了患者的生存期。一項關鍵的全球隨機三期臨床研究（EF-14）顯示，與單獨使用替莫唑胺相比，TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療組的中位無進展生存期和總生存期分別延長了2.7個月和4.9個月。此外，TTFields療法在復發(fā)性膠質母細胞瘤患者中也顯示出與化療相當?shù)纳嫫冢哂懈玫陌踩院蜕钯|量。3.免疫治療：激發(fā)自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤免疫治療在膠質母細胞瘤治療中備受關注。疫苗治療是一種通過激活患者自身免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細胞的方法。例如，SurvaxM疫苗針對在惡性膠質瘤中高表達的存活素抗原，能夠增強或觸發(fā)免疫反應。在一項二期臨床試驗中，接受SurvaxM治療的新診斷膠質母細胞瘤患者顯示出更長的無進展生存期和總生存期。CAR-T細胞療法則通過改造患者自身的T細胞來攻擊特定的腫瘤抗原。盡管目前處于早期階段，但這種療法在新診斷和復發(fā)性膠質母細胞瘤中顯示出潛力。例如，一項I期臨床試驗評估了EGFRvIIICAR-T細胞與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的安全性和耐受性，盡管CAR-T細胞在腫瘤中的持久性有限，但該組合療法總體上是可耐受的。4.聚焦超聲：突破血腦屏障的限制血腦屏障是治療腦腫瘤的一大挑戰(zhàn)，因為它限制了許多藥物的輸送。聚焦超聲（FUS）技術提供了一種潛在的解決方案。通過結合微泡和超聲波，F(xiàn)US能夠暫時打開血腦屏障，使藥物更有效地滲透到腦腫瘤中。在一項I期臨床試驗中，F(xiàn)US設備被植入復發(fā)性膠質母細胞瘤患者的顱骨中，以增強卡鉑化療藥物的輸送。結果顯示，該方法安全且耐受性良好，并且在化療前進行超聲處理的患者中觀察到更慢的腫瘤生長速率。5.臨床試驗：不斷探索新療法目前，有多個針對膠質母細胞瘤的臨床試驗正在進行中，旨在評估新的治療方法和組合療法的效果。例如，一項名為TRIDENT的三期臨床試驗正在評估TTFields療法與化療和放療聯(lián)合使用在新診斷膠質母細胞瘤患者中的療效和安全性。此外，還有研究正在探索TTFields療法與其他治療方法（如免疫治療）的聯(lián)合應用，以及在兒童腦腫瘤患者中的應用潛力。四、未來方向1.個性化精準醫(yī)療根據患者的腫瘤分子特征制定個性化治療方案，是未來GBM治療的重要方向。通過基因組學和蛋白質組學分析，可以識別潛在的治療靶點，并優(yōu)化治療策略。2.克服耐藥性深入研究GBM的耐藥機制，開發(fā)新的治療靶點和藥物組合，是提高治療效果的關鍵。3.改善藥物遞送開發(fā)能夠有效穿透BBB的新型藥物遞送系統(tǒng)，如納米載體和磁性納米顆粒，是未來研究的重點。4.免疫療法的優(yōu)化結合多種免疫療法（如檢查點抑制劑和CAR-T細胞）以增強療效，并減少治療相關的副作用。五、結論GBM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，單一療法難以取得突破。未來的研究需要整合多種治療手段，包括免疫療法、納米技術和聯(lián)合治療，以提高患者的生存率和生活質量。神經外科醫(yī)生在這一過程中扮演著重要角色，通過與多學科團隊的合作，可以為患者提供更全面和個性化的治療方案。