復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

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疾病： 帕金森
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2024年干細(xì)胞治療帕金森病的最新研究進(jìn)展盤點(diǎn)前言前言：帕金森病是繼阿爾茨海默病之后的第二大神經(jīng)退行性疾病，主要影響中老年人群。其病理特征在于大腦黑質(zhì)區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的喪失，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙及其他非運(yùn)動(dòng)癥狀。近年來，干細(xì)胞療法作為潛在治愈帕金森病的方法之一，受到了廣泛關(guān)注。2024年，在這一領(lǐng)域取得了多項(xiàng)突破性進(jìn)展，為患者帶來了新的治療希望。帕金森病（PD），是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。ɑ蛏窠?jīng)退行性疾病），可見于青少年到老年的各個(gè)年齡段，男性略多于女性，老年人更多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，其中50歲以前發(fā)病的患者比例接近20%。隨著社會(huì)人口結(jié)構(gòu)的老齡化，帕金森病的發(fā)病率和患病率都在逐年上升，帕金森病已成為又一威脅我國(guó)中老年人身心健康的重要疾病。帕金森病的癥狀包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中運(yùn)動(dòng)癥狀是人們最熟悉的“抖、慢、硬、摔”。01帕金森的治療方式目前對(duì)于帕金森的治療手段主要集中在藥物和手術(shù)兩種。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制帕金森癥狀，但到了晚期會(huì)因多種因素失效且有副作用、成癮性。更重要的是，傳統(tǒng)的治療手段均無法逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性，無法增加多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)目。只能緩解癥狀，不能根治疾病。因此近年來，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞，并認(rèn)為使用干細(xì)胞療法來替換疾病發(fā)生過程中丟失的多巴胺神經(jīng)元是根治這項(xiàng)疾病的療法。以下是2024年度干細(xì)胞治療帕金森病的一些最新研究進(jìn)展：022024年干細(xì)胞治療帕金森病最新研究進(jìn)展案例一：iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞進(jìn)入臨床試驗(yàn)2024年1月，士澤生物醫(yī)藥有限公司與上海市東方醫(yī)院合作開展的“臨床級(jí)iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞治療中重度帕金森病”的項(xiàng)目獲得了國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的正式批準(zhǔn)，并開展了相應(yīng)的臨床研究。[1]據(jù)悉，這是中國(guó)首例臨床級(jí)iPS衍生細(xì)胞移植治療帕金森病，也是中國(guó)首例、世界第二例自體iPS衍生細(xì)胞替代性移植治療帕金森病。首例受試者接受臨床級(jí)iPS衍生細(xì)胞移植后，無手術(shù)及圍術(shù)期的并發(fā)癥或其他不良安全事件;各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)正常且已順利出院，平穩(wěn)度過觀察期并進(jìn)入正式隨訪期。案例二：ASPIRO1/2a期臨床試驗(yàn)2024年4月19日，阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司(AspenNeurosciences)在美國(guó)開展了一項(xiàng)ASPIRO1/2a期臨床試驗(yàn)(NCT06344026)。[2]ANPD001是阿斯彭神經(jīng)科學(xué)公司(AspenNeurosciences)的研究性干細(xì)胞療法，旨在替代因疾病而丟失的神經(jīng)細(xì)胞。研究評(píng)估了ANPD001對(duì)多達(dá)9名中度至重度帕金森病成人（年齡50至70歲）的安全性和耐受性。該試驗(yàn)于4月份開始對(duì)患者進(jìn)行給藥，得到了加州再生醫(yī)學(xué)研究所向阿斯彭提供的800萬(wàn)美元資助。在ANPD001的1/2a期臨床試驗(yàn)中，第一批完成給藥的帕金森病患者表現(xiàn)出了合理的安全性。接受治療的三名成年人在全身麻醉下接受了兩次連續(xù)劑量遞增的直接腦部注射治療。一至三個(gè)月后，他們沒有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，手術(shù)期間也沒有人出現(xiàn)嚴(yán)重失血，即所謂的術(shù)中出血。案例三：鼻黏膜途徑移植神經(jīng)干細(xì)胞的新方法2024年5月10日，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬(wàn)新華教授團(tuán)隊(duì)從5年前啟動(dòng)了一項(xiàng)《人類神經(jīng)干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病的安全性及初步療效的1期研究（ANGE-S003）》的臨床研究成果在國(guó)際期刊《JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry》上發(fā)表。[3]研究納入了18名患病5年以上的中晚期帕金森病患者?；颊弑环譃?個(gè)劑量組，分別經(jīng)鼻粘膜途徑接受每次150萬(wàn)、500萬(wàn)和1500萬(wàn)人源神經(jīng)干細(xì)胞治療。從第3個(gè)月開始一直持續(xù)到第12個(gè)月，在所有時(shí)間點(diǎn)均觀察到運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表總分顯著改善。最顯著的改善出現(xiàn)在第6個(gè)月，平均減少了19.9分。臨床結(jié)果指標(biāo)的改善與細(xì)胞劑量水平之間無關(guān)聯(lián)。在安全性評(píng)估中，研究團(tuán)隊(duì)未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的、有臨床意義的安全問題或嚴(yán)重不良事件，影像學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)腫瘤或其他異常。經(jīng)鼻黏膜途徑移植神經(jīng)干細(xì)胞的安全性和有效性得以證實(shí)。研究得出結(jié)論，人類神經(jīng)干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植治療是可行、通常安全且耐受性良好，與臨床結(jié)果的功能改善相關(guān)，在第6個(gè)月達(dá)到峰值療效。神經(jīng)干細(xì)胞鼻內(nèi)移植這種方法避免了傳統(tǒng)腦內(nèi)注射可能帶來的創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)代表了治療帕金森病的新途徑。案例四：嗅黏膜間充質(zhì)干細(xì)胞Ⅰ期臨床試驗(yàn)2024年7月22日，中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第921醫(yī)院在國(guó)際期刊《軍事醫(yī)學(xué)研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于《TGF-β1介導(dǎo)缺氧預(yù)處理的嗅粘膜間充質(zhì)干細(xì)胞改善帕金森病模型和患者的神經(jīng)功能恢復(fù)》的臨床研究成果。[4]研究展示I期首次人體臨床試驗(yàn)評(píng)估將嗅黏膜間充質(zhì)干細(xì)胞（hOM-MSC）移植到重度帕金森病患者脊柱內(nèi)的安全性和有效性的結(jié)果，5名患者接受椎管內(nèi)植入，之后進(jìn)行血清和腦脊液分析，隨訪1-6個(gè)月。這5個(gè)帕金森?。≒D）患者病例，年齡在62-79歲，患病時(shí)長(zhǎng)4-20年。他們接受hOM-MSCs植入后：左旋多巴口服維持劑量均降低，情緒、日常生活、運(yùn)動(dòng)和治療并發(fā)癥等方面均有改善；治療1個(gè)月后UPDRS總分、Hoehn和Yahr評(píng)分量表、Schwab和England日常活動(dòng)量表均有積極變化；術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)各指標(biāo)也有相應(yīng)情況，且手術(shù)耐受性良好，均無嚴(yán)重不良事件。總體而言，5名帕金森病患者在接受hOM-MSCs治療后神經(jīng)功能得到有效改善，術(shù)后未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良事件。案例五：全球首例iNSC-DAP自體細(xì)胞移植成功2024年11月13日，iNSC-DAP（誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞來源的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞）治療帕金森病首例患者治療后12個(gè)月的療效評(píng)估會(huì)在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院召開。[5]原文刊于《健康報(bào)》（2024年11月13日醫(yī)視野·學(xué)術(shù)?版）與會(huì)專家們對(duì)iNSC-DAP治療所取得的顯著成效給予了高度認(rèn)可。此項(xiàng)iNSC-DAP治療帕金森病項(xiàng)目，不僅標(biāo)志著國(guó)際上首次將iNSC-DAP應(yīng)用于帕金森病治療的臨床研究，也彰顯了我國(guó)科學(xué)家在干細(xì)胞治療領(lǐng)域攻克底層關(guān)鍵技術(shù)的突破。首例患者已罹患帕金森病8年，在術(shù)前遭受著嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥困擾。在藥物起效時(shí)（開期），患者尚能活動(dòng)；但藥效消失后（關(guān)期），則無法獨(dú)自站立，生活無法自理。經(jīng)過系統(tǒng)評(píng)估，該患者符合入組條件。2023年7月，趙國(guó)光教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用手術(shù)機(jī)器人與立體定位技術(shù)，成功將iNSC-DAP精準(zhǔn)移植至患者腦內(nèi)紋狀體區(qū)域。術(shù)后一年來，患者的開期時(shí)間明顯延長(zhǎng)，關(guān)期癥狀也顯著改善，能夠獨(dú)自站立及行走，姿勢(shì)穩(wěn)定性大幅提升，整體生活質(zhì)量得到了顯著提升。陳彪教授指出，該患者在移植治療前已接受了長(zhǎng)達(dá)2年多的密切隨訪，這為移植后療效的縱向比較提供了有力證據(jù)，展示了細(xì)胞移植的顯著效果。影像學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)，移植的多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞在患者體內(nèi)成功存活并釋放神經(jīng)遞質(zhì)，有效修復(fù)了神經(jīng)功能。同時(shí)，患者術(shù)后未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，充分證明了該治療方法的安全性。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)后期將嚴(yán)格遵照研究方案，加快更多入組患者的移植和評(píng)估，推進(jìn)后續(xù)研究，完善帕金森病的細(xì)胞治療體系。另悉，利用該技術(shù)獲得的其他類型神經(jīng)前體細(xì)胞也在同步開發(fā)中，有望為帕金森病以外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供全新的治療手段和策略。案例六：世界上首個(gè)利用新型干細(xì)胞方法的治療案例2024年11月19日，韓國(guó)領(lǐng)先的生物技術(shù)公司NatureCellCo.,Ltd.宣布，已確認(rèn)一種涉及靜脈和脊髓腔內(nèi)注射自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的新療法取得成功。該療法由該公司與日本AngelStemCell(JASC)和RBio合作開發(fā)，利用了NatureCell生產(chǎn)和供應(yīng)的干細(xì)胞培養(yǎng)基。這種新療法在帕金森病的治療中顯示出了良好的效果。[6]這也是世界上首個(gè)利用新型干細(xì)胞方法的治療案例。2024年11月18日下午，日本東京銀座診所召開新聞發(fā)布會(huì)，討論為期一年的干細(xì)胞治療帕金森病案例取得的成功結(jié)果。該治療方法在世界上首次使用了新型干細(xì)胞方法，因而備受矚目。治療方法包括靜脈注射2億個(gè)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，以及向帕金森病患者的脊髓腔注射5000萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。這些細(xì)胞是利用自然細(xì)胞公司的研究合作伙伴--韓國(guó)Biostar干細(xì)胞研究所的專利技術(shù)培養(yǎng)出來的。負(fù)責(zé)此次治療的荒木義雄博士介紹了過去一年的治療成果，重點(diǎn)介紹了患者治療的進(jìn)展和效果?；哪静┦繌?qiáng)調(diào)：“這次治療是日本再生醫(yī)學(xué)的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，是基于科學(xué)研究驗(yàn)證安全性和有效性的典范?！边^去一年，共有136位病患接受治療，共注射473次干細(xì)胞。接受治療的病患身體機(jī)能顯著改善，包括手部震顫減輕、行走穩(wěn)定性增強(qiáng)、癱瘓癥狀減輕等。此外，心理及心理健康也顯著改善，如睡眠質(zhì)量恢復(fù)、情緒穩(wěn)定性提高、抑郁癥狀減少等。這些變化使病患的整體生活質(zhì)量（QOL）顯著提高。治療期間的副作用主要是輕微和暫時(shí)的。有些病患表示注射部位有頭痛或不適，但這些癥狀通常在采取止痛措施和充分休息后三天內(nèi)消失。綜上所述，靜脈和脊柱內(nèi)給藥的安全性和有效性在全球范圍內(nèi)得到確認(rèn)，這是一項(xiàng)重大進(jìn)步，也是通過過去一年的大量臨床經(jīng)驗(yàn)建立起來的。這一新型干細(xì)胞治療方法的成功，為帕金森病的治療帶來了新的希望。案例七：TED-A9干細(xì)胞治療帕金森病的1/2a期臨床試驗(yàn)2024年11月26日，韓國(guó)首爾--(BUSINESSWIRE)--S.BIOMEDICS公司公布了其TED-A9干細(xì)胞療法治療帕金森病的1/2a期臨床試驗(yàn)的移植后一年數(shù)據(jù)，結(jié)果令人鼓舞。數(shù)據(jù)顯示，在為期一年的隨訪中，TED-A9對(duì)試驗(yàn)低劑量組和高劑量組的6名參與者的療效概況。[7]利用評(píng)估帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度的關(guān)鍵參數(shù)Hoehn和Yahr量表3名低劑量患者平均改善了19.4%（從3.7級(jí)到3.0級(jí)），而3名高劑量患者的改善更為顯著，達(dá)到44.4%（從3.7級(jí)到2.0級(jí)），表明疾病狀態(tài)從嚴(yán)重明顯轉(zhuǎn)變?yōu)檩^輕。通過MDS-統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表第三部分（關(guān)閉）(MDS-UPDRS第三部分（關(guān)閉）)觀察到了另一個(gè)積極趨勢(shì)，該趨勢(shì)表明參與者的行為顯著恢復(fù)，證實(shí)了治療的有效性。低劑量患者改善了22.7%（減少了12.7分），而高劑量患者改善了25.3%（減少了13分）。值得注意的是，步態(tài)凍結(jié)（一種導(dǎo)致暫時(shí)停止運(yùn)動(dòng)的副作用）在2名低劑量患者中的1名（改善50%）和所有3名高劑量患者（改善100%）中完全消失，表明已恢復(fù)正常。此外，患者的藥效減退也有所改善。使用FP-CITPET評(píng)估行為恢復(fù)機(jī)制，這是一種評(píng)估多巴胺能移植和突觸形成的神經(jīng)成像技術(shù)。它檢測(cè)移植細(xì)胞形成的突觸中多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)的增加。TED-A9顯示FP-CITPET總體增加，高劑量組的增加幅度高于低劑量組，進(jìn)一步證實(shí)了潛在機(jī)制。TED-A9在非運(yùn)動(dòng)評(píng)估中也表現(xiàn)出了積極的結(jié)果，包括：非運(yùn)動(dòng)癥狀量表(NMS)、帕金森病問卷-39(PDQ-39)、MDS-UPDRS第II部分以及施瓦布和英格蘭日常生活活動(dòng)量表(SEADL)。在安全性方面，沒有觀察到與移植細(xì)胞相關(guān)的問題。12名參與者中有一名在與移植部位無關(guān)的區(qū)域出現(xiàn)輕微出血，但沒有觀察到特定的神經(jīng)系統(tǒng)異?；蚱渌弊饔?。03干細(xì)胞治療帕金森病最新臨床進(jìn)展截止2024年11月28日，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究項(xiàng)目有39項(xiàng)，已完成的到達(dá)6項(xiàng)。04小結(jié)2024年，干細(xì)胞治療帕金森病的研究取得了顯著進(jìn)展，包括iPSC技術(shù)的應(yīng)用、非侵入性移植方法的探索、基因工程化干細(xì)胞的開發(fā)等成果。這些重要進(jìn)展不僅增強(qiáng)了我們對(duì)這種疾病的理解，同時(shí)也為開發(fā)更為有效的治療手段提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。盡管仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但科學(xué)家們正不斷努力優(yōu)化干細(xì)胞制備工藝、提高移植效率并降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，以期早日實(shí)現(xiàn)帕金森病的根本性治療。未來，我們可以期待更多創(chuàng)新性的研究成果問世，為全球數(shù)百萬(wàn)帕金森病患者帶來福音。參考資料：[1]http://www.xellsmart.com/news9/245.html[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1[3]JiangS,?WangH,?YangC,etalPhase1studyofsafetyandpreliminaryefficacyofintranasaltransplantationofhumanneuralstemcells(ANGE-S003)inParkinson’sdiseaseJournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry2024;95:1102-1111.[4]Zhuo,Y.,Li,WS.,Lu,W.?etal.?TGF-β1mediateshypoxia-preconditionedolfactorymucosamesenchymalstemcellsimprovedneuralfunctionalrecoveryinParkinson’sdiseasemodelsandpatients.?MilitaryMedRes?11,48(2024).https://doi.org/10.1186/s40779-024-00550-7[5]原文刊于《健康報(bào)》[6]StemcellBio,Inc.[7]https:?//www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/免責(zé)聲明：本文僅作健康科普，不能替代醫(yī)院的檢查和治療。如有相關(guān)疾病，請(qǐng)及時(shí)去正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，謹(jǐn)遵醫(yī)囑。如有侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系刪除。