復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院

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疾?。? 肌病
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我們建立難治性免疫介導(dǎo)壞死性肌肉病新的治療措施原創(chuàng)精讀要點1.IMNM可進一步分為抗SRP肌病、抗HMGCR肌病或抗體陰性IMNM。與其他特發(fā)性炎性肌病亞型相比，IMNM被認為是一種難治性肌炎，有27%-50%的IMNM患者即使在強化治療后仍會出現(xiàn)嚴重的肌肉無力。2.本研究發(fā)現(xiàn)，7例難治性IMNM患者，4例患者經(jīng)過4次艾加莫德治療后出現(xiàn)了臨床應(yīng)答，IgG水平、抗HMGCR/SRP抗體水平較基線有顯著降低，耐受性良好，只有1例出現(xiàn)輕度頭痛；同時，研究發(fā)現(xiàn)未應(yīng)答患者存在病程更長、骨骼肌病理存在肌內(nèi)衣增生等特征。3.研究表明，促進內(nèi)源性IgG的降低可能對IMNM患者有效。定期監(jiān)測IgG水平、臨床癥狀和不良反應(yīng)對于確定艾加莫德治療IMNM期間后續(xù)給藥的最佳時機至關(guān)重要。點評專家作者點睛本研究是全球首個FcRn拮抗劑用于難治性免疫介導(dǎo)壞死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyo-athhy,IMNM)的觀察性研究，通過分析一組小樣本難治型IMNM患者使用艾加莫德治療的有效性和安全性，提示艾加莫德可以用于IMNM的治療，是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。研究提示臨床醫(yī)生在患者的篩選方面要注意其臨床病程、骨骼肌病理改變以及核磁共振改變等特點，對于病程較長、骨骼肌出現(xiàn)慢性肌病或肌營養(yǎng)不良樣病理改變的患者、肌肉發(fā)生脂肪化改變，會影響該藥物的治療效果，也說明早期治療可能更合理。IMNM是特發(fā)性炎性肌病的一種重要亞型。診斷IMNM需要綜合考慮患者的臨床癥狀、肌炎特異性抗體、血清肌酸激酶水平和骨骼肌病理等檢查結(jié)果。目前，IMNM的治療主要基于臨床經(jīng)驗，包括使用糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑；對于難治性患者，傳統(tǒng)做法是給予利妥昔單抗、靜脈注射人免疫球蛋白和血漿置換等治療方案，盡管如此，還是有大批患者因各種原因而無法治愈。研究類型：單中心、觀察性研究。研究對象：難治性IMNM(詳見圖1)。研究方法：藥物使用方法艾加莫德10mg/kg，每周一次，共4次，允許中低劑量的口服強的松和他克莫司；肌炎特異性抗體檢測使用免疫印記法；療效評價使用總體改善度。圖1研究設(shè)計研究結(jié)果患者基線特征及既往治療史：7例難治性IMNM患者(患者基本特征詳見表1)，均接受過大劑量強的松激素和其他免疫抑制劑治療，包括甲氨蝶呤5例，他克莫司5例，硫唑嘌呤2例，環(huán)磷酰胺2例，IVIG5例，利妥昔單抗4例，奧法妥木單抗2例，仍存在疾病惡化或復(fù)發(fā)，判定為難治型患者。表1患者臨床特征表治療的臨床應(yīng)答評估：4例(57%)患者出現(xiàn)了早期臨床應(yīng)答，持續(xù)至用藥后8周。應(yīng)答患者總體改善度評分4周時分別為32.5、40.0、47.5和70；8周時分別為27.5、47.5、57.5和70.0(圖2A)。在總體改善度的核心集指標(CSM)中，醫(yī)生整體評估和肌酸激酶(CK)治療前后有明顯差異。相對于應(yīng)答者，非應(yīng)答者病程時間更長([8(-)vs2(1–5)年，P=0.03])，肌肉病理顯示出肌內(nèi)衣增生等慢性肌病特征(67%versus0.0%，P=0.046)。亞組分析表明，無論自身抗體狀態(tài)和類固醇和/或其他非類固醇免疫抑制藥物的劑量如何，艾加莫德的有益作用都是明顯的。圖2艾加莫德治療后總體改善度核心指標的變化＜左右滑動查看更多＞血清免疫球蛋白(Ig)和抗體水平：與基線相比，治療后血清IgG水平顯著降低(11.2±2.5vs5.7±2.5，P=0.007，圖3A)，應(yīng)答者與非應(yīng)答者之間沒有差異。與基線相比，治療后血清IgA和IgM水平?jīng)]有臨床相關(guān)的變化(圖3B，C)。與基線相比，治療后肌炎相關(guān)抗體強度顯著降低(97.2±6.9vs41.8±16.8，P=0.002；圖3D)，應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間沒有明顯差異。與基線相對，HMGCR抗體的滴度平均降低了56%，SRP抗體的滴度平均降低了60%。亞組分析表明，無論是否同時服用免疫抑制劑(他克莫司)血清IgG水平和抗體水平的變化均是明顯的。圖3血清免疫球蛋白和肌炎抗體治療前后的變化安全性：在研究階段的8周內(nèi)，7例患者中有1例出現(xiàn)輕微頭痛的不良事件，1例患者白細胞計數(shù)稍有異常。研究結(jié)論1.這是第一個評估FcRn拮抗劑治療難治性IMNM的有效性和安全性的研究。本研究結(jié)果表明，艾加莫德可能是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。2.雖然一項前瞻性臨床試驗仍有待進行，但我們的研究表明，促進內(nèi)源性IgG的降低可能對IMNM患者有效，這可能為未來特發(fā)性炎癥性肌病臨床試驗的有效設(shè)計提高思路。3.盡管對艾加莫德治療IMNM尚無共識方案，但我們建議應(yīng)考慮對疾病的早期階段進行艾加莫德的初步試驗。在選擇患者時應(yīng)考慮臨床及病理特點。骨骼肌存在明顯肌內(nèi)衣增生的肌營養(yǎng)不良樣病理改變應(yīng)作為進一步研究的排除標準，因為這些病理變化提示患者對藥物治療無明顯應(yīng)答。參考文獻：1.MengTingYang,JingChuYuanetal.Treatmentofrefractoryimmune-mediatednecrotizingmyopathywithefgartigimod.Front.lmmunol.,22October2024.Sec.AutoimmuneandAutoinflammatoryDisorders:AutoinflammatoryDisorders.Volume15-2024,https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1447182.END
要重視女性DMD 的管理女性DMD基因攜帶者可以無癥狀，也可以出現(xiàn)不同程度的肢體無力或心肌病，如何判斷三者之間的差異是臨床工作的難點，我們最近在國際神經(jīng)肌肉病雜志發(fā)表了最新的研究結(jié)果。對140名女性DMD基因變異攜帶者進行分析，包括104名無癥狀攜帶者和36名有癥狀攜帶者。對53名攜帶者進行了肌肉病理學(xué)分析，并對19名攜帶者進行了X染色體失活分析。無癥狀攜帶者中，中位年齡為35.0歲，血清CK水平為131IU/L。有癥狀攜帶者的發(fā)病年齡分別為6.3歲，血清CK水平為6659IU/L。其中4名X-常染色體錯位女性攜帶者均表現(xiàn)出DMD表型，70.0%的癥狀攜帶者存在性染色體失活?？梢钥闯霭Y狀者發(fā)病都比較早。過來這個年齡段肌肉就沒事了。與BMD基因攜帶者相比，DMD基因攜帶者更有可能出現(xiàn)早發(fā)、快速進行性肌無力、行走延遲、CK水平升高、肌營養(yǎng)不良蛋白嚴重減少和X染色體失活，后者影響更大。孩子母親在照顧孩子的時候，也注意自己的身體狀態(tài)。血清CK水平、肌肉力量、肌肉核磁共振和肌肉蛋白丟失程度決定了女性患者的疾病嚴重程度，也要注意觀察心臟功能和肢體的力量，而嚴重者需要進行藥物治療。無力達到什么程度需要治療，需要參考DMD的治療方案。LiuC,MaJ,LuY,LuY,MaiJ,BaiL,WangY,ZhengY,YuM,ZhengY,DengJ,MengL,ZhangW,WangZ,YuanY,XieZ.Clinical,pathological,andgeneticcharacterizationinalargeChinesecohortwithfemaledystrophinopathy.NeuromusculDisord.2023;33(10):728-736.