復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院

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疾?。? 中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾...
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中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病科普知識(shí) 查看全部

致命性藥疹——卡馬西平誘發(fā)的SJS/TEN前言：關(guān)于這個(gè)話(huà)題，想寫(xiě)很久了，卻遲遲沒(méi)有完成。去年下半年，有好幾個(gè)患者服用卡馬西平后出現(xiàn)藥疹，有的輕，有的重，所幸發(fā)現(xiàn)得早，早早處理，患者很快就完全恢復(fù)了。昨天會(huì)診了一個(gè)病人，經(jīng)過(guò)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，也是考慮止痛藥物所致重癥藥疹，病人很重，全身多器官功能受損，曾命懸一線(xiàn)，特地120救護(hù)車(chē)從福建送到上海來(lái)救治，這么嚴(yán)重的病情，如果能早發(fā)現(xiàn)，早處理，那患者也就不用吃這么多苦頭了，預(yù)后也會(huì)大有不同。因此，乘今天，也就是2024年新年第一天值班的機(jī)會(huì)，趕緊完成多年前一直拖欠的這件事情。皮膚受累的藥物不良反應(yīng)俗稱(chēng)“藥疹”，亦稱(chēng)“藥物性皮炎”，指藥物通過(guò)口服、注射、吸入等各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚黏膜炎癥性皮損。大多數(shù)藥疹是一個(gè)良性病程，然而有2%的藥疹卻是嚴(yán)重而致命的，可累及機(jī)體的其它系統(tǒng)，稱(chēng)為“重癥藥疹”（severecutaneousadversereactions，SCARs）。SCARs主要包括以下3種類(lèi)型：Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP）。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（toxicepidermalnecrolysis，TEN）(簡(jiǎn)稱(chēng)SJS/TEN)是以表皮剝脫和黏膜損害為特征的可危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（Severecutaneousadversereactions，SCARs)。1922年，由Stevens和Johnson對(duì)本病進(jìn)行了詳細(xì)描述。SJS和TEN是同一疾病譜的不同致病階段，根據(jù)其所累及皮膚粘膜面積分類(lèi)：表皮剝脫面積<10%時(shí)被定義為SJS，表皮剝脫面積在10%-30%時(shí)定義為SJS/TEN并存，表皮剝脫面積≥30%時(shí)被定于為T(mén)EN。SJS和TEN通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn)，也可能延遲至治療數(shù)月后，通常發(fā)生在藥物暴露后的4-28天。SJS臨床表現(xiàn)為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀干，可出現(xiàn)黏膜和生殖器潰瘍。皮損的類(lèi)型及受累情況差異較大，早期皮損多初發(fā)于軀干上部、四肢近端和面部，為靶型或紫癜樣表現(xiàn)，逐漸擴(kuò)散至軀干和四肢遠(yuǎn)端，嚴(yán)重者可出現(xiàn)水皰、大皰甚至大面積融合成片的表皮松解。大面積表皮松解可導(dǎo)致真皮外露形成大片糜爛、滲出，易導(dǎo)致出血和感染。眼、口、鼻及生殖器黏膜損傷是SJS/TEN的臨床特征之一，可出現(xiàn)黏膜侵蝕、糜爛和出血。可伴有發(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛或腹痛。臨床上，SJS/TEN需與表現(xiàn)為皮膚或黏膜水皰、潰瘍的疾病相鑒別。有報(bào)道顯示SJS/TEN發(fā)病率較低（1.58-2.26例/百萬(wàn)人），但其死亡率較高(SJS：4.8%；TEN：14.8%)。70%-90%的SJS/TEN由藥物導(dǎo)致，感染、自身免疫性疾病、放射線(xiàn)治療和惡性腫瘤等也可誘發(fā)。發(fā)病機(jī)制為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化參與的皮膚免疫反應(yīng)。SJS病理顯示為角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，真皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和表皮分離。TEN病理表現(xiàn)為界面皮炎，真表皮交界處T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。最常見(jiàn)的致敏藥物包括抗癲癇藥、抗生素、非甾體類(lèi)抗炎藥和別嘌醇等，有報(bào)道PD-1也可能誘發(fā)本病。常見(jiàn)的致敏危險(xiǎn)因素：抗癲癇藥：卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪；抗生素：復(fù)方新諾明大牛股磺胺類(lèi)藥物、青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)；非甾體抗炎藥：對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛；其他藥物：別嘌呤醇、柳氮磺吡啶、PD-1、中藥、減肥藥；感染：支原體肺炎、單純皰疹病毒或腺病毒感染卡馬西平是神經(jīng)內(nèi)科常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變痛性痙攣等的藥物，是我們神經(jīng)內(nèi)科的“神”藥之一，但因其副作用而常不作為一線(xiàn)首選?？R西平引起的可能具有已知?jiǎng)┝炕驖舛纫蕾?lài)性的不良反應(yīng)包括頭暈、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫，其他不良反應(yīng)，如再生障礙性貧血、低鈉血癥、白細(xì)胞減少、骨質(zhì)疏松癥、肝損傷和超敏反應(yīng)（如MPE、DRESS、SJS/TEN）具有復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系，難以描述明確的線(xiàn)性劑量反應(yīng)關(guān)系。奧卡西平是卡馬西平的衍生物，安全性、耐受性更佳，但卡馬西平價(jià)格便宜，更容易買(mǎi)到，且效果較奧卡西平更強(qiáng)，臨床應(yīng)用仍較廣泛。卡馬西平是亞洲人中引起藥物性SJS/TEN最常見(jiàn)的藥物，占病例的25%至33%，在白種人中占5%至6%。有研究顯示人白細(xì)胞抗原（HLA）基因與SJS/TEN等重癥藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)：HLA-B1502—卡馬西平；HLA-A3101—奧卡西平；HLA-B5801—?jiǎng)e嘌呤醇；HLA-B1301—氨苯砜、柳氮磺吡啶和復(fù)方磺胺甲噁唑等。HLA-B1502等位基因存在于8%的漢族，在白種人只有1-2%。但將SJS/TEN與HLA-B1502等位基因聯(lián)系起來(lái)的證據(jù)非常有限，另在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，患者用藥的方法，尤其加量方法可能對(duì)SJS/TEN的發(fā)生有關(guān)系，因此在臨床中并沒(méi)有強(qiáng)行對(duì)使用卡馬西平的病人進(jìn)行HLAB1502基因檢測(cè)，而是告知患者用藥過(guò)程中緩慢加量，并注意監(jiān)測(cè)藥物副作用，尤其是觀察有無(wú)皮疹、皮膚發(fā)癢等癥狀，如果出現(xiàn)，則立刻停藥，并及時(shí)到醫(yī)院就診，如皮損嚴(yán)重，需要到皮膚科專(zhuān)科就診。我們?cè)谂R床也會(huì)遇到有的患者因停用卡馬西平后痛性痙攣無(wú)法忍受，自行加藥后皮疹再增加的。處理：SJS/TEN是由遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素參與的一種全身性的危重癥疾病，如何行之有效的治療目前仍存在著各種異議。初步確定誘發(fā)SJS/TEN的藥物并盡快停止服用是控制病情發(fā)展的重要因素。越早停用誘發(fā)藥物，預(yù)后越好。注意創(chuàng)面局部處理，重癥患者加強(qiáng)補(bǔ)液和營(yíng)養(yǎng)、對(duì)癥、支持以及防治感染等綜合治療。參考文獻(xiàn)：Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專(zhuān)家共識(shí)部分資料來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)
滲透性脫髓鞘（橋腦中央髓鞘溶解癥CPM和/或 橋外髓鞘溶解癥EPM）滲透性脫髓鞘綜合征（osmoticdemyelinationsyndrome，ODS），也稱(chēng)滲透性髓鞘溶解綜合征（osmoticmyelinolysissyndrome,OMS）,是一種少見(jiàn)的急性非炎性中樞脫髓鞘性疾病。Adams等于1959年首次詳細(xì)報(bào)道了腦橋中央對(duì)稱(chēng)性非炎性的髓鞘溶解，并命名為腦橋中央髓鞘溶解癥(centralpontinemyelinolysis,CPM)，1962年人們發(fā)現(xiàn)髓鞘脫失病變尚可累及腦橋外的其他部位，如基底節(jié)、丘腦、皮質(zhì)下白質(zhì)等，并可出現(xiàn)相似的病理改變和相應(yīng)的臨床癥狀和體征，約占CPM的10%左右，稱(chēng)為腦橋外髓鞘溶解癥(extrapontinemyelinolysis,EPM)，二者可以單獨(dú)發(fā)生也可以合并出現(xiàn)，統(tǒng)稱(chēng)為ODS。此病在臨床各科室都有可能出現(xiàn)，突出的特點(diǎn)是臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)不同步，往往有1～2周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間差，容易造成誤診、漏診而延誤病情，因此，此病例分析對(duì)提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)、早期預(yù)防及診治具有十分重要的意義。?病因慢性酒精中毒、營(yíng)養(yǎng)不良是比較肯定的病因，約占39%。低鈉血癥的過(guò)快糾正成為第二大病因，引起低鈉的疾病有肝硬化、大量補(bǔ)液、吸毒、抗利尿激素分泌異常綜合征、垂體手術(shù)、肺癌及腸癌、長(zhǎng)期使用利尿劑等。肝移植為第三大病因。其它的原因有葉酸缺乏、血磷酸鹽減少、藥物（利尿劑、生長(zhǎng)抑素、降糖藥、抗抑郁藥、巴比妥類(lèi)、安妥明、腸外鎂制劑、精氨酸過(guò)量、鋰鹽中毒等。?發(fā)病機(jī)制目前本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，很多觀點(diǎn)認(rèn)為與BBB破壞、內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性損害及少突膠質(zhì)細(xì)胞有害代謝致髓鞘中毒有關(guān)。?臨床表現(xiàn)依病灶的大小、定位，輕者可以沒(méi)無(wú)癥狀，重者會(huì)出現(xiàn)昏迷。CPM表現(xiàn)為四肢癱和不同程度的腦干功能障礙，如假性延髓麻痹，偶有閉鎖綜合征、緘默癥。EPM主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、帕金森綜合征等，僅出現(xiàn)小腦體征者罕見(jiàn)。大腦皮層病變可出現(xiàn)精神癥狀，如行為異常、認(rèn)知和情感障礙、緊張、情緒不穩(wěn)、緘默、興奮、妄想、幻覺(jué)等。影像學(xué)ODS在CT上表現(xiàn)為腦橋中央或腦橋外病灶處的低密度影，但CT不能反映疾病的真實(shí)程度，MRI能更好地反映病灶的數(shù)量和程度。早期可無(wú)異常，出現(xiàn)癥狀后1周DWI上可發(fā)現(xiàn)高信號(hào)。各序列均可出現(xiàn)異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR顯示病灶高信號(hào)更清楚，能更好地顯示臨近腦脊液的病灶，比如大腦皮質(zhì)，DWI對(duì)于CPM的早期診斷較為敏感，CPM患者發(fā)病24h內(nèi)即可在腦橋出現(xiàn)異常的高信號(hào)，呈典型的“蝙蝠翼”或“三叉戟”樣改變，在出現(xiàn)臨床癥狀約1個(gè)月后，DWI彌散受限高信號(hào)逐漸減低。皮質(zhì)層及皮質(zhì)下也可出現(xiàn)異常信號(hào)，可出現(xiàn)釓增強(qiáng)。顱腦磁共振大約在發(fā)病2～3周時(shí)異常信號(hào)最為明顯，所以結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)如果考慮ODS的診斷，在MRI檢查正常的情況下，在出現(xiàn)癥狀后10～14天復(fù)查MRI是十分重要和必要的。有的病灶縮小可能提示水腫、脫髓鞘以及星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的減輕，但患者好轉(zhuǎn)并不依賴(lài)于MRI的表現(xiàn)，有的可能終身不消失。MRI隨診可動(dòng)態(tài)觀察病灶及表面彌散系數(shù)（ADC）的變化，也可行MRS或PWI等檢查以協(xié)助診斷、指導(dǎo)治療、預(yù)測(cè)預(yù)后。治療本病目前缺乏特別有效的治療，首先重在預(yù)防。臨床糾正低鈉血癥要緩慢，應(yīng)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為依據(jù)，而不以血鈉的絕對(duì)值為依據(jù)；無(wú)癥狀且神經(jīng)系統(tǒng)未受累的患者，無(wú)論血鈉值多少，均不應(yīng)輸高滲鈉溶液；主張以生理鹽水逐漸糾正并限制液體入量，糾正血鈉速度每天不超過(guò)8mmol/L；處理中應(yīng)個(gè)體化，考慮其嚴(yán)重程度、病因和發(fā)生低鈉血癥的時(shí)間。急性期除常規(guī)對(duì)癥支持、治療原發(fā)病外，可給予利尿藥、脫水劑控制腦水腫等?？赡苡行У闹委煱ㄆべ|(zhì)類(lèi)固醇激素沖擊療法、血漿置換療法、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白及高壓氧療等。靜脈注射大劑量類(lèi)固醇在一些患者中成功逆轉(zhuǎn)了滲透性脫髓鞘。也有病例報(bào)道提示，低鈉血癥的再誘導(dǎo)可有效恢復(fù)神經(jīng)功能障礙。?預(yù)后早期報(bào)道的CPM在住院3個(gè)月后幾乎100%的死亡，近年來(lái)有一些遺留輕度神經(jīng)功能缺損而存活或完全康復(fù)的報(bào)道。一般認(rèn)為1/3可完全康復(fù)，1/3遺留一定的神經(jīng)功能障礙，1/3死亡。從神經(jīng)影像學(xué)的角度出發(fā)，MRI上病灶的消退時(shí)間長(zhǎng)于病程。MRI異常存在與否，與本病預(yù)后無(wú)關(guān)。在隨訪中發(fā)現(xiàn)MRI信號(hào)可以減少、全部消失或者終生存在，而ADC值的異常與臨床表現(xiàn)之間具有密切關(guān)系，DWI有助于早期預(yù)測(cè)ODS預(yù)后。