風(fēng)濕免疫科

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，以下簡稱AS）屬于風(fēng)濕病范疇，是一種慢性進(jìn)行性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直。 AS多發(fā)于10～40歲。男性較女性多見。 遺傳基因和環(huán)境因素在AS的發(fā)病中發(fā)揮著作用。已證實(shí)AS的發(fā)病和HLA-B27基因密切相關(guān)，我國AS患者的HLA-B27的陽性率為90%左右，而普通人群HLA-B27陽性率僅為8%~10%。另有資料顯示，AS的患病率在患者家系中為4%，而HLA-B27陽性的AS患者一級親屬中高達(dá)11%～25%，這提示HLA-B27陽性者或有AS家族史者患病的危險性增加。 1. 臀髖部疼痛 臀髖部疼痛是強(qiáng)直性脊柱炎最常見的早期癥狀，常為雙側(cè)交替性，夜間疼痛尤為明顯，?？蓪?dǎo)致行走受限。 2. 腰背痛 AS另一個常見的癥狀是腰背痛?；颊咧饾u出現(xiàn)腰背部疼痛或發(fā)僵，半夜痛醒，翻身困難，晨起或久坐后起立時腰部發(fā)僵明顯。這種腰背痛發(fā)僵可在活動后減輕。 3. 關(guān)節(jié)病變 部分AS患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變，發(fā)生關(guān)節(jié)炎，其中以膝、髖、踝和肩關(guān)節(jié)居多。 4. 眼部病變 25%的患者在病程中發(fā)生眼色素膜炎，病情越長發(fā)生率愈高，一般可以自行緩解，反復(fù)發(fā)作可致視力障礙。 5. 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀來自壓迫性脊神經(jīng)炎或坐骨神經(jīng)痛、椎骨骨折或不全脫位以及馬尾綜合征，后者可引起陽萎、夜間尿失禁、膀胱和直腸感覺遲鈍、踝反射消失。 6. 肺部病變 極少數(shù)患者出現(xiàn)肺上葉纖維化。有時伴有空洞形成而被認(rèn)為結(jié)核。 7. 其他 本病的全身表現(xiàn)輕微，少數(shù)重癥者有發(fā)熱、疲倦、消瘦、貧血。極少數(shù)患者會發(fā)生腎功能損害或淀粉樣變。 腰背痛大多數(shù)為機(jī)械性疼痛非炎性疼痛，而AS則為炎性疼痛。鑒別方式如下： ①背部不適發(fā)生在40歲以前； ②緩慢發(fā)?。?③癥狀持續(xù)至少3個月； ④背痛伴發(fā)晨僵； ⑤背部不適在活動后減輕或消失。 以上5項(xiàng)有4項(xiàng)符合則即為炎性背痛。 1. 化驗(yàn)檢查 血小板升高、貧血、血沉增快和C反應(yīng)蛋白升高都可能是AS病情活動導(dǎo)致，但并非絕對。AS類風(fēng)濕因子一般為陰性，免疫球蛋白可輕度升高。 HLA-B27基因陽性能為診斷AS增添籌碼，但不是決定性的，因?yàn)镠LA-B27陽性人群中僅有20%發(fā)生AS。大約10%的AS患者HLA-B27為陰性，因此B27陰性也不能排除AS。 2. X線 AS患者X線片骶髂關(guān)節(jié)軟骨下骨緣模糊，骨質(zhì)糜爛，關(guān)節(jié)間隙模糊，骨密度增高及關(guān)節(jié)融合。 脊柱的X線表現(xiàn)有椎體骨質(zhì)疏松和方形變，椎小關(guān)節(jié)模糊，椎旁韌帶鈣化以及骨橋形成。恥骨聯(lián)合、坐骨結(jié)節(jié)和肌腱附著點(diǎn)（如跟骨）的骨質(zhì)糜爛。 3. 骶髂關(guān)節(jié)CT 表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)密度增高、關(guān)節(jié)間隙模糊、骨質(zhì)輕度糜爛、明顯破壞及關(guān)節(jié)融合。 4. 骶髂關(guān)節(jié)MRI 表現(xiàn)為軟骨下脂肪堆積；骨髓水腫；軟骨不規(guī)則增粗、扭曲，軟骨表面不規(guī)則、碎裂；骨侵蝕。 5. 超聲影像學(xué) 適于肌腱受累、肌腱端炎、滑膜炎、滑囊炎、囊腫及關(guān)節(jié)面軟骨和軟骨下骨的糜爛、侵蝕等病變的診斷。 AS尚無根治方法。但是患者如能及時診斷，治療適當(dāng)，可以達(dá)到控制癥狀并改善預(yù)后。 1. 疾病知識科普。它有助于患者主動參與治療并與醫(yī)師的合作。 2. 適度的體育鍛煉，以取得和維持脊柱關(guān)節(jié)的最好位置，增強(qiáng)椎旁肌肉和增加肺活量。 3. 養(yǎng)成正確的生活習(xí)慣。站立時挺胸、收腹、雙眼平視前方。坐姿應(yīng)保持胸部直立。睡覺應(yīng)選擇硬板床，多取仰臥位，避免促進(jìn)屈曲畸形的體位，枕頭要矮。 4. 減少或避免引起持續(xù)性疼痛的體力活動。 5. 對疼痛或炎性關(guān)節(jié)或其他軟組織選擇必要的物理治療。 1. 非甾類抗炎藥 如：塞來昔布、美洛昔康、洛索洛芬鈉、依托考昔、雙氯芬酸鈉、布洛芬、阿西美辛等。此類藥物可迅速改善AS患者腰背部疼痛和發(fā)僵，減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，增加活動范圍。 非甾體抗炎藥最常見的不良反應(yīng)是胃腸不適，少數(shù)可引起潰瘍；其他較少見的有頭痛、頭暈，肝、腎損傷，血細(xì)胞減少，水腫，高血壓，及過敏反應(yīng)等。 2. 柳氮磺吡啶 用于改善AS的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和發(fā)僵，降低血清IgA水平及其他實(shí)驗(yàn)室活動性指標(biāo)，改善AS患者的外周關(guān)節(jié)炎，對并發(fā)的前色素膜炎有預(yù)防復(fù)發(fā)和減輕病變的作用。見效慢，一般可選用一種起效快的抗炎藥并用。 柳氮磺吡啶的不良反應(yīng)包括消化系癥狀，皮疹，血細(xì)胞減少，頭痛，頭暈以及男性精子減少及形態(tài)異常（停藥可恢復(fù)）?；前愤^敏者禁用。 3. 甲氨蝶呤 柳氮磺吡啶和抗炎藥治療無效時，可采用甲氨蝶呤。對外周關(guān)節(jié)炎、虹膜炎等表現(xiàn)，以及血沉和C-反應(yīng)蛋白水平有改善作用。 不良反應(yīng)包括胃腸不適，肝損傷，肺間質(zhì)炎癥和纖維化，血細(xì)胞減少，脫發(fā)，頭痛及頭暈等，故在用藥前后應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)，肝功能及其他有關(guān)項(xiàng)目。 4. 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素一般用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，在其他治療不能控制癥狀時使用。關(guān)節(jié)腔重復(fù)注射應(yīng)間隔3-4周，一般每年不超過2-3次。 5. 沙立度胺 一些男性難治性AS患者可使用沙立度胺（Thalidomide，反應(yīng)停）。不良反應(yīng)有嗜睡，口渴，血細(xì)胞下降，肝酶增高，鏡下血尿及指端麻刺感等，孕期婦女服用該藥物可導(dǎo)致海豹胎畸形發(fā)生。因此在用藥初期應(yīng)每周查血和尿常規(guī)，每2~4周查肝腎功能，對長期用藥者應(yīng)定期做神經(jīng)系統(tǒng)檢查。 6. 生物制劑 目前治療AS的生物制劑為腫瘤壞死因子-α拮抗劑，國內(nèi)常用的有依那西普（不同廠家商品名分別為：益賽普、強(qiáng)克、恩利），以及阿達(dá)木單抗（修美樂）和英夫利昔單抗（類克），該類藥物對AS療效顯著，可以迅速改善癥狀，降低血沉和C反應(yīng)蛋白，堅持應(yīng)用一段時間后對新近發(fā)生的脊柱僵直變形有改善作用。該類藥物在足量應(yīng)用一段時間完全控制病情之后減量維持應(yīng)用對疾病的長期控制療效尤佳。但擬應(yīng)用該類藥物者須行相關(guān)檢查排除存在結(jié)核病、活動期病毒性肝炎、嚴(yán)重感染、心力衰竭和惡性腫瘤等疾病。 髖關(guān)節(jié)受累引起的關(guān)節(jié)間隙狹窄，強(qiáng)直和畸形，是AS致殘的主要原因。為了改善關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量，人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是最佳選擇。置入關(guān)節(jié)的壽命90%達(dá)10年以上。 AS患者長期的軀體疼痛和功能受限、夜間腰背痛嚴(yán)重影響睡眠、對預(yù)后的心理負(fù)擔(dān)以及治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等常常引發(fā)抑郁和焦慮，而抑郁或焦慮常常引發(fā)表現(xiàn)為周身疼痛的纖維肌痛癥，從而使AS的癥狀復(fù)雜化。因此應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)AS患者存在的抑郁或焦慮，適時地給予相關(guān)抗抑郁焦慮藥物治療以及心理疏導(dǎo)治療。 強(qiáng)直性脊柱炎是一種慢性進(jìn)展性疾病。一旦發(fā)現(xiàn)存在患病的癥狀，需要尋找專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的診斷，以因免誤診或診療失誤而致殘。一般通過非藥物、藥物、和手術(shù)等綜合治療，緩解疼痛和發(fā)僵，控制或減輕炎癥，必要時矯正畸形關(guān)節(jié)，完全可以改善和提高患者生活質(zhì)量。

“韋格納肉芽腫”的重命名韋格納肉芽腫（Wegener's granulomatosis，WG）是一種病因尚未明確的自身免疫病，主要侵犯上呼吸道、肺及腎臟，還可累及耳、眼、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)多樣。診斷主要是依據(jù)臨床癥狀和組織病理學(xué)證實(shí)存在壞死性肉芽腫性血管炎。目前，臨床上仍廣泛采用1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的定義作為診斷依據(jù)， 即（1）鼻或口腔炎性反應(yīng)：痛性或無痛性潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物；（2）胸部X線檢查示肺內(nèi)結(jié)節(jié)、固定性浸潤灶或空洞形成；（3）尿沉渣異常：鏡下血尿（紅細(xì)胞＞5個/高倍視野）或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型；（4）病理性肉芽腫性炎性病變：動脈壁或動脈周圍，或血管旁區(qū)域有中性粒細(xì)胞浸潤形成肉芽腫性炎性病變，符合以上2條或2條以上時診斷為WG。 2011年初， 美國風(fēng)濕病學(xué)會、 美國腎臟病學(xué)會及歐洲風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合提出將 “ 韋格納肉芽腫” 這一以人名命名的疾病名稱更新為 “肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）” 。更名原因一方面緣于對韋格納其人歷史事件的重新評價；另一方面，也是更主要的原因是基于近20年來人們對本病病因、發(fā)病機(jī)制及病理學(xué)特點(diǎn)認(rèn)識的提高。另外，WG更名為GPA之后，Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）又于2012年提出了系統(tǒng)性血管炎的新分類方法，其中對Churg Strauss綜合征等疾病也進(jìn)行了重新命名（表1）。以下將重點(diǎn)介紹WG的新命名。 WG命名的歷史沿革 WG的命名最初是由于德國病理科醫(yī)生弗里德里克·韋格納（Friedrich Wegener，1907-1990）首次對該病的詳細(xì)描述而榮譽(yù)性地以其姓氏進(jìn)行命名。20世紀(jì)30年代初，弗里德里克·韋格納對幾例臨床表現(xiàn)相似的患者進(jìn)行了詳細(xì)尸檢，發(fā)現(xiàn)其組織病理學(xué)上具有肉芽腫性壞死性炎性反應(yīng)及壞死性腎小球腎炎的特點(diǎn)，并于1967年發(fā)表文章對其進(jìn)行了較為全面的描述。此后，這種以累及呼吸道的壞死性肉芽腫性炎性反應(yīng)、不同程度小血管炎及腎小球腎炎為主要病理學(xué)特征的疾病就被命名為“韋格納肉芽腫”。 但是，近年來人們通過對弗里德里克·韋格納生平歷史事件的深入研究發(fā)現(xiàn)，弗里德里克·韋格納是德國納粹黨早期成員，在其擔(dān)任病理專家時，曾有成千上萬人在猶太區(qū)死亡。雖然目前沒有證據(jù)表明弗里德里克·韋格納直接參與戰(zhàn)爭犯罪，但其主動積極參加納粹活動已成為不爭的事實(shí)，應(yīng)該受到譴責(zé)。而且，目前尚沒有證據(jù)表明他曾公開承認(rèn)其行為或?yàn)橹狼?。因此?007年美國胸科醫(yī)師學(xué)會委員會投票一致同意收回授予弗里德里克·韋格納的臨床大師獎，該委員會還經(jīng)投票同意支持其他組織對該病進(jìn)行重新命名，用更準(zhǔn)確、更能反映疾病特征的名稱代替WG。2009年，Gómez Puerta等在CHEST發(fā)表專文，提出用壞死性肉芽腫性血管炎（necrotizing granulomatous vasculitis，NGV）取代WG，但未獲得廣泛采納。此次美國風(fēng)濕病學(xué)會、美國腎臟病學(xué)會及歐洲風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合提 議將該病命名為“granulomatosis with polyangiitis”，這一新命名將取代“韋格納肉芽腫”，并逐漸為大家廣泛接受。 GPA病理學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識 經(jīng)典的GPA組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為肉芽腫、局灶性壞死和血管炎三聯(lián)征，其主要病變部位包括小動脈、靜脈及毛細(xì)血管，偶亦可累及大動脈。然而就GPA肉芽腫特征來說，與傳統(tǒng)意義上的肉芽腫是不同的。后者主要是由巨噬細(xì)胞及其衍生細(xì)胞局限性浸潤和增生所形成的境界清楚的結(jié)節(jié)狀病灶，而GPA肉芽腫則是有多種細(xì)胞浸潤的異質(zhì)性炎性反應(yīng)，其中心常存在血管壁纖維素樣壞死，周圍以巨噬細(xì)胞聚集為主，亦有單核細(xì)胞浸潤，并有上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增生，細(xì)胞聚集較多時，即被稱為肉芽腫性結(jié)節(jié)。由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞形成的多核巨細(xì)胞是肉芽腫性結(jié)節(jié)的組成部分，但對于診斷GPA并非必需。在上皮細(xì)胞性肉芽腫的中心，典型的GPA在疾病早期急性階段主要表現(xiàn)為大量中性粒細(xì)胞浸潤。通過誘捕網(wǎng)化作用，中心區(qū)不斷發(fā)生自身免疫介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞凋亡、壞死，形成微膿腫，并產(chǎn)生大量白細(xì)胞碎片伴有嗜酸性膠原組織或嗜堿性壞死，最終形成非干酪樣肉芽腫。中心區(qū)周圍分散著吞噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹突樣細(xì)胞形成濾泡樣結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步募集中性粒細(xì)胞，而吞噬細(xì)胞和多核巨細(xì)胞放射狀柵欄樣排列聚集則形成了通常所稱的多灶性肉芽腫性炎性反應(yīng)，并進(jìn)一步為自身激活的B細(xì)胞提供微環(huán)境，促進(jìn)產(chǎn)生自身抗體并進(jìn)而引起自身免疫介導(dǎo)的血管炎。 綜上所述，GPA早期階段的主要病理特征是以中性粒細(xì)胞浸潤、壞死為突出表現(xiàn)的微膿腫形成，之后可繼發(fā)多核巨細(xì)胞浸潤形成非典型肉芽腫性炎性反應(yīng)，并進(jìn)一步導(dǎo)致自身免疫介導(dǎo)的血管炎。值得一提的是，在壞死性炎性反應(yīng)階段，GPA的中性粒細(xì)胞凋亡和所產(chǎn)生的壞死性碎片可與多核巨細(xì)胞浸潤同時出現(xiàn)。雖然前述強(qiáng)調(diào)了疾病急性階段主要是中性粒細(xì)胞浸潤的炎性反應(yīng)，但在慢性階段則是以肉芽組織和纖維化形成的多灶性肉芽腫炎性反應(yīng)更為常見。 GPA與其他ANCA相關(guān)性血管炎的關(guān)系 隨著對抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）的不斷深入研究，人們常將臨床上有肺和腎臟受累、病理變化主要是小血管（包括微靜脈、毛細(xì)血管和微動脈）壞死性血管炎、血清學(xué)常檢出ANCA的GPA、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和Churg Strauss綜合征（Churg Strauss syndrome，CSS）統(tǒng)稱為ANCA相關(guān)性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）。ANCA是AAV的特征性血清學(xué)標(biāo)記之一，ANCA的主要靶抗原為中性蛋白酶3（PR3）和髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），但目前血清學(xué)標(biāo)志對其診斷并不是必需的。WG更名為GPA后將與另外2種AAV的命名更具一致性。雖然上述3種AAV的發(fā)病機(jī)制至今不很明確，但很可能存在內(nèi)在相關(guān)性。近期在2011年CHCC大會上也討論了將 ANCA做為血清學(xué)標(biāo)志納入GPA、MPA及CSS診斷標(biāo)準(zhǔn)的可行性，或?qū)⑵溥M(jìn)一步納入AAV的命名之中，如PR3-ANCA GPA、MPO-ANCA MPA及血清學(xué)陰性的GPA等。 總結(jié) 疾病的命名應(yīng)反映其最為突出的臨床和病理生理學(xué)特征，并能指引未來研究方向。然而，如果疾病的病理生理學(xué)機(jī)制尚未闡明，往往采用首次認(rèn)識或描述該疾病的醫(yī)學(xué)家的名字來命名，這種形式將隨著對疾病本質(zhì)的深入理解逐漸被以反映疾病特征的描述性命名所取代。雖然GPA這一名稱并不能覆蓋疾病的全部發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)，但隨著人們對其臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制和病因認(rèn)識地不斷深化，GPA和其他血管炎的命名及診斷策略的變化也是必然的。