白血病

移植后淋巴增生性疾?。≒TLD）武漢市第六醫(yī)院腫瘤科簡介-202403191例（男/16歲）皮質(zhì)T-ALL放療（LA-TBI）后移植后雙側(cè)視神經(jīng)受侵全腦放療-TOMO放療1例（男/24歲）T淋巴母/前TCRI-mTBI（海馬保護(hù)+睪丸/生育功能保護(hù)）-TOMO放療1例（女/9歲）急B淋并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）移植前(海馬+口腔粘膜+卵巢保護(hù))TOMO放療移植后的工作與婚育/生育/四肢無力/乏力自適應(yīng)放療(adaptiveradiationtherapy,ART)-Ethosposttransplantlymphoproliferativedisorders，PTLD移植后淋巴增殖性疾病(posttransplantlymphoproliferativedisorders，PTLD)作為器官和細(xì)胞移植后發(fā)生的最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，在30多年前已被認(rèn)識，但是當(dāng)時(shí)提出的有關(guān)問題至今仍不能完全回答。目前認(rèn)為PTLD并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是包括多種疾病形式的綜合征，盡管在發(fā)病機(jī)制上多數(shù)與Epstein-Barr病毒(Epstein-BarrVirus，EBV)有關(guān)，但各種疾病形式之間存在不同的生物學(xué)和臨床特征。在臨床上多歸于三種類型：①表現(xiàn)為感染性單核細(xì)胞增多癥樣的急性疾患，常在抗排異治療后的2～8周發(fā)生；細(xì)胞和分子遺傳學(xué)分析顯示為多克隆B細(xì)胞增殖，即無細(xì)胞核型異常及IgH基因重排等惡性轉(zhuǎn)化的證據(jù)；約占PTL病例的55%。②臨床表現(xiàn)與前者相似；也為多克隆B細(xì)胞增殖，但存在早期惡性轉(zhuǎn)化的依據(jù)如克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常和(或)IgH基因重排；約占30%。③臨床上常表現(xiàn)為結(jié)外的局部實(shí)體瘤病變；為單克隆B細(xì)胞增殖，伴惡性細(xì)胞遺傳學(xué)異常和IgH基因重排；約占15%。臨床表現(xiàn)最新的WHO分型又進(jìn)一步地對PTL進(jìn)行單獨(dú)分型，為將來深入認(rèn)識本病奠定基礎(chǔ)。Cincinnati移植腫瘤登記處(CincinnatiTransplantTumorRegistry，CTTR)的6000多例病人的資料顯示，PTLD是最常見的器官移植并發(fā)的惡性腫瘤(非黑色素瘤皮膚癌和原位宮頸癌除外)，占所有并發(fā)腫瘤的16%，在兒童移植病人并發(fā)的腫瘤中則高達(dá)52%。PTL與普通人群發(fā)生的淋巴增殖性疾病具有不同的特征，在前者約93%為非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’slymphoma，NHL)，而后者中NHL占65%。PTL中的大部分NHL為大細(xì)胞淋巴瘤，其中絕大部分為B細(xì)胞性，結(jié)外病變常見，約占70%病例。PTLD也可以起源于T淋巴細(xì)胞，有一組報(bào)道占12.5%。與普通人群發(fā)生的淋巴增殖性疾病比較，PTLD對治療反應(yīng)差，預(yù)后不良。癥狀體征50%以上PTL病人表現(xiàn)為結(jié)外腫塊，累及器官包括胃腸道、肺、皮膚、肝、CNS和移植物自身，尤其CNS受累，見于20%～25%病人，這在普通人群少見。移植物受累的概率也很高，與CNS的相似。移植物受累可以導(dǎo)致移植臟器的功能異常。用藥治療1.減低免疫抑制強(qiáng)度減低免疫抑制強(qiáng)度后大部分多克隆淋巴增殖性疾病能得到完全控制或明顯改善。對于嚴(yán)重病人可將潑尼松減至維持量7.5～10mg/d，并停用其他免疫抑制劑，如果無療效(指在10～20天內(nèi)腫瘤腫塊無縮小)則需考慮其他治療。對于病灶局限的病情較輕的病人，停用硫唑嘌呤，潑尼松和環(huán)孢素(或他克莫司(FK506))劑量減半，必要時(shí)在2周后再減半免疫抑制強(qiáng)度。2.抗病毒治療阿昔洛韋有或更昔洛韋與其他方法一起用于治療PTL。3.化學(xué)治療和放射治療對于單克隆惡性轉(zhuǎn)化的PTL，首選的治療方法也是減少免疫抑制強(qiáng)度，如果沒有效果再選擇化療或其他方法。新近的資料表明強(qiáng)烈化療如CHOP或ProMACE-CytaBOM等方案對于這些病人具有更好的療效。在化療期間停用所有的免疫抑制治療，在最后一個(gè)療程化療結(jié)束后再重新開始應(yīng)用。對有局灶性病變或CNS受累的病人，在受累部位進(jìn)行放療是有益的。4.干擾素α干擾素α具有抗病毒作用，因此也用于本病的治療。干擾素α(500萬U，每周3次)治療3個(gè)月為一療程。5.免疫治療(1)抗B細(xì)胞抗體：應(yīng)用小鼠單克隆抗體CD21和CD24治療。此外，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)也在臨床試驗(yàn)之中，并已初步取得較好的療效。(2)過繼免疫治療：LAK細(xì)胞治療。另一用于嚴(yán)重的多克隆PTL和一些單克隆B細(xì)胞淋巴瘤的過繼免疫治療的方法是供者淋巴細(xì)胞輸注或EBV特異的T細(xì)胞株細(xì)胞輸注。(3)靜脈輸注免疫球蛋白：常與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾?。≒TLD）是一種惡性血液疾病，其主要治療方法包括抗病毒治療、免疫抑制劑減量或停藥以及化療等。1、抗病毒治療：抗病毒治療是PTLD治療中的一項(xiàng)重要手段，如使用阿昔洛韋、更昔洛韋等但對于是否能夠降低PTLD危險(xiǎn)性尚不能確定；2、免疫抑制劑減量或停藥：通過減少或停止使用免疫抑制劑，可以恢復(fù)機(jī)體對腫瘤的免疫監(jiān)視和清除能力，從而有效地控制疾病的發(fā)展。但對于廣泛侵犯和器官功能損害明顯的患者，此種治療反應(yīng)較差，且會(huì)引發(fā)嚴(yán)重移植物抗宿主?。℅VHD）；3、化學(xué)治療：化學(xué)治療是PTLD治療中的一種重要手段，采用化療藥物可以直接作用于腫瘤細(xì)胞，抑制其增殖和分裂，但不良反應(yīng)明顯；4、其他：除上述外還可進(jìn)行局部治療、細(xì)胞因子治療、細(xì)胞免疫治療、單克隆抗體等。

第一步：病毒感染刺激淋巴細(xì)胞活化第二步：活化淋巴細(xì)胞克隆增殖，釋放細(xì)胞因子，自分泌刺激自身單克隆性增殖，形成大顆粒細(xì)胞白血病第三步：大顆粒細(xì)胞Fasl脫落，F(xiàn)as介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡消失，大顆粒細(xì)胞進(jìn)一步增殖。脫落的Fasl靶向中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞凋亡，故而大顆粒細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞減少。

門診經(jīng)常遇到因“白細(xì)胞高”前來就診的患者，患者最關(guān)心的問題是：白細(xì)胞高是不是得了白血?。?答案是：白細(xì)胞高不一定是白血病。引起白細(xì)胞增高的因素很多，常見原因有：1、感染或炎癥：當(dāng)人體某個(gè)部位感染或發(fā)生炎癥時(shí)，可出現(xiàn)白細(xì)胞增高，一般不伴有貧血和血小板減少，一旦感染或炎癥得到控制，白細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)恢復(fù)正常。2、應(yīng)激反應(yīng)：劇烈運(yùn)動(dòng)、精神緊張、嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)等情況會(huì)觸發(fā)人體的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致白細(xì)胞一過性升高。3、炎癥性疾?。耗承┞匝装Y性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可以引起持續(xù)性的白細(xì)胞升高。4、藥物因素：糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等藥物可引起白細(xì)胞增高，為一過性，停藥后可自行恢復(fù)。5、白血?。憾鄶?shù)白血病患者的血常規(guī)表現(xiàn)為白細(xì)胞增高，少部分白血病患者白細(xì)胞正?；驕p低。除白細(xì)胞高外，常伴有貧血及血小板減低，部分患者外周血可見幼稚細(xì)胞。因此，遇到白細(xì)胞高不要過于擔(dān)心，建議到正規(guī)醫(yī)院的血液科就診，查找白細(xì)胞增高的具體原因。

Z女士，56歲，罹患高危的由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)來的急髓白血病?；煙o效。因?yàn)橛刑K醫(yī)團(tuán)隊(duì)的支持，還找到了骨髓庫的非常不錯(cuò)的一個(gè)全相合供體，愛心人士愿意捐獻(xiàn)，因此家人決定搏一搏——這個(gè)決定非常正確，移植后，疾病獲得了深度完全緩解。雖然在移植后發(fā)生過腦白的不利事件，還好通過腰穿鞘注化療治好了腦白，有驚無險(xiǎn)的來到了移植后5個(gè)多月。此時(shí)，誰也料不到的意外發(fā)生了：新冠放開了......Z女士非常不幸，在家高熱，逐步透不過氣來，新冠檢測陽性，趕緊趕到蘇州，住進(jìn)附一院急診。那時(shí)候的急診室無創(chuàng)呼吸機(jī)都非常緊張。她兒子找到移植后病區(qū)何雪峰主任，一看片子：白肺；一看脈氧：不到90了，妥妥的新冠重癥肺炎。趕緊收治住院，住院期間，病情繼續(xù)加重，氧飽和度最低只有60。上了兩路的氧氣供給無創(chuàng)呼吸機(jī)?；颊呙咳辗浅Ｍ纯?，全科醫(yī)護(hù)人員都鼓勵(lì)她，為她打氣。在移植組C主任和移植后何主任的精心醫(yī)療下，經(jīng)過一個(gè)月的治療，終于基本康復(fù)，還非常順利的在春節(jié)前回到老家，和家人度過了平安祥和的春節(jié)。到寫稿時(shí)，已經(jīng)無復(fù)發(fā)生存14個(gè)月余，肺部完全康復(fù)。

Z女士，33歲，蘇州本地人士，有個(gè)幸福的家庭，孩子努力，老公對她極好，幸福的一家人，卻被命運(yùn)妒忌，因?yàn)榕及l(fā)膝關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，在另一家醫(yī)院查出白細(xì)胞異常升高，來到蘇附一血液科，不幸確診B-急性淋巴白血病。經(jīng)過化療緩解后，用半相合的胞妹做供體，做了異基因移植，移植后剛開始雖然有些小排異、小感染之類，總算順利度過了一年多。結(jié)果，隨之來的是大麻煩，接近2年的時(shí)候，骨髓復(fù)查復(fù)發(fā)了。她見到何雪峰主任時(shí)候，哭的特別傷心，老公也沒有信心，家里經(jīng)濟(jì)也不寬裕，一家人在做放棄治療的打算。何主任勸他們再試試。于是抱著試試看態(tài)度，再打化療，再次緩解了。家人還是想通過排異來爭取長期生存的機(jī)會(huì)，于是用供體的淋巴細(xì)胞進(jìn)行了回輸，回輸后，如愿以償出現(xiàn)了廣泛的排異，并且經(jīng)過治療得到了控制。一家人似乎看到了長期生存的曙光?？擅\(yùn)總愛捉弄他們，1年多以后，骨髓復(fù)查：原幼淋巴10%，MRD38%，移植后第二次復(fù)發(fā)了，這下可怎么辦？先給與了干擾素想辦法再次活化免疫系統(tǒng)來攻擊白血病細(xì)胞，可這次失敗了，原幼淋巴漲到了36%，此時(shí)反映排異的指標(biāo)已經(jīng)很高了，無法再去誘發(fā)排異，否則可能帶來不可收拾的下場。這下該怎么辦？經(jīng)費(fèi)也用的差不多了。此時(shí)，命運(yùn)之神似乎也被感動(dòng)，送來了新型細(xì)胞治療——CART的免費(fèi)名額，通過前期化療減低腫瘤負(fù)荷后，制備好的妹妹來源的CART細(xì)胞帶著希望一滴滴回輸進(jìn)Z女士體內(nèi)，終于，奇跡發(fā)生了，她再次獲得了緩解，此后，CART細(xì)胞一直存留在她體內(nèi)，象巡警一樣巡邏，殺滅任何試圖冒頭的殘留白血病細(xì)胞。CART后至寫稿為止已經(jīng)2年半，雖然又經(jīng)歷了慢性排異、肺部感染、新冠風(fēng)波，Z女士還是頑強(qiáng)的無病生存，每1-2個(gè)月都會(huì)來門診看望何主任。

N小伙子，瘦弱靦腆，看不出已經(jīng)有27歲，卻在花季診斷為急髓白血病。緩解后，接受了父親供體的異基因造血干細(xì)胞移植。移植非常順利，移植后康復(fù)期也順利從移植后病房出院?？磥?，后續(xù)似乎一路平順。移植后不到三個(gè)月，門診隨診時(shí)，發(fā)現(xiàn)血小板跳水一樣掉到了個(gè)位數(shù)。家人非常進(jìn)展，馬上收治到移植后病房，檢查發(fā)現(xiàn)，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶顯著升高，乳酸脫氫酶升高，肝區(qū)叩痛，腹水，超聲發(fā)現(xiàn)門靜脈流速顯著下降，患者小便開始減少，體重增加。移植后團(tuán)隊(duì)診斷為肝靜脈竇閉塞綜合征，也就是微血栓栓到肝臟了。這是要命的并發(fā)癥。立即開始針對性的組合治療。經(jīng)過何雪峰主任團(tuán)隊(duì)近一個(gè)月的治理，終于癥狀消失，異常的指標(biāo)恢復(fù)正常，康復(fù)出院，再次從閻王手里搶回一條生命。

H女士，罹患急髓白血病做了女兒供體的半相合移植，移植過程很不平順，移植前就有供體特異性抗體，做了免疫吸附去除抗體，移植的預(yù)處理化療中就有嚴(yán)重細(xì)菌感染，移植后反復(fù)腹瀉、黏膜炎、發(fā)熱，移植倉還發(fā)現(xiàn)糞便中有腺病毒。開局非常的不順利，就這樣造血重建后轉(zhuǎn)入了移植后病房。一來，發(fā)現(xiàn)腎功能就不行了，到了正常值2倍（后續(xù)最高升到4倍），乳酸脫氫酶升高。惡心嘔吐，并且開始出現(xiàn)說話不清楚，記不住東西，有些糊里糊涂，還有之前沒有的高血壓。外周血又見到了特征性的破碎紅細(xì)胞。移植后團(tuán)隊(duì)知道，這是碰到嚴(yán)重威脅生命的微血管病（簡稱TMA）了。趕緊爭分奪秒，給患者進(jìn)行了治療調(diào)整，積極的血漿置換，持續(xù)血透等措施，終于把H從死亡線拉了回來，最終順利出院，門診康復(fù)。在何主任門診復(fù)診。

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）已經(jīng)發(fā)展成為難治復(fù)發(fā)血液腫瘤的有效治療手段。在其臨床應(yīng)用不斷增加的同時(shí)，治療相關(guān)毒副反應(yīng)受到越來越廣泛的重視。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是CAR-T細(xì)胞治療過程中常見的毒副反應(yīng)之一，發(fā)生率為21%~66%[1,2,3]。隨著CAR-T細(xì)胞治療的不斷開展，國內(nèi)外對于治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的診斷和處理有了更深入的了解，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組和中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞免疫治療學(xué)組組織相關(guān)專家編寫此共識，旨在幫助臨床醫(yī)務(wù)工作者對CAR-T細(xì)胞治療過程中神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展有更系統(tǒng)的認(rèn)識，從而做到有效預(yù)防和治療，提高CAR-T細(xì)胞治療的安全性。一、定義及發(fā)生機(jī)制2017年Neelapu團(tuán)隊(duì)首先提出"CAR-T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征（CRES）"的概念，是指在CAR-T細(xì)胞治療過程中，部分患者出現(xiàn)的頭痛、譫妄、震顫、精神狀態(tài)改變、注意力下降、語言障礙等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)[4,5,6,7,8]。2019年美國移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASTCT）進(jìn)一步提出了"免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）"的概念[9]，即包括CAR-T細(xì)胞在內(nèi)的免疫治療后，患者內(nèi)源性或外源性T細(xì)胞和（或）其他免疫效應(yīng)細(xì)胞激活或參與而引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)。ICANS的定義較CRES更為準(zhǔn)確地反映了神經(jīng)系統(tǒng)病變的病理生理學(xué)特征，在目前臨床診斷和治療中獲得了更廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。本文使用ICANS命名CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)。ICANS的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。目前認(rèn)為與CAR-T細(xì)胞治療過程中單核/巨噬細(xì)胞活化介導(dǎo)的大量炎癥因子釋放有關(guān)[10]，而內(nèi)皮細(xì)胞激活導(dǎo)致血管通透性增加、血腦屏障的完整性被破壞，IL-6、IFN-γ和TNF-α等多種細(xì)胞因子選擇性通過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)了ICANS的發(fā)展[11,12]。在發(fā)生嚴(yán)重ICANS患者的尸檢病理中發(fā)現(xiàn)腦組織水腫，血管周圍間隙擴(kuò)大、液體外滲，皮質(zhì)和白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷,小膠質(zhì)細(xì)胞激活等，證實(shí)炎癥和血腦屏障破壞參與了ICANS的發(fā)生發(fā)展過程[13,14]。目前已上市的針對CD19、BCMACAR-T細(xì)胞產(chǎn)品[15,16,17,18,19]治療相關(guān)ICANS發(fā)生率為28%~87%。在兩項(xiàng)套細(xì)胞淋巴瘤患者接受CAR-T細(xì)胞治療的真實(shí)世界研究中，ICANS發(fā)生率均在60%左右[20,21]。最近研究報(bào)道供者來源CD19CAR-T細(xì)胞治療急性B淋巴細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者的ICANS發(fā)生率為21%[22]。ICANS發(fā)生率差異較大，與患者原發(fā)病、疾病狀態(tài)、CAR-T細(xì)胞類型和輸注劑量等因素有關(guān)。目前認(rèn)為CAR-T細(xì)胞治療前腫瘤負(fù)荷高、既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤累及、輸注高劑量CAR-T細(xì)胞，以及CAR分子結(jié)構(gòu)包含鼠源單鏈可變片段（scFv）、使用CD28共刺激分子等，與ICANS發(fā)生率高有關(guān)[23,24]。二、臨床表現(xiàn)ICANS臨床表現(xiàn)多樣，早期癥狀常表現(xiàn)為注意力減弱、語言障礙、書寫能力減退等，可進(jìn)一步發(fā)展為定向力障礙、情緒異常、失語、嗜睡、意識模糊和震顫等[3,12,25]，大多數(shù)患者ICANS臨床癥狀呈可逆性[26]。少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神錯(cuò)亂、顱內(nèi)壓增高等。最嚴(yán)重的ICANS臨床表現(xiàn)是急性腦水腫，患者可在數(shù)小時(shí)內(nèi)從輕度的嗜睡進(jìn)展為神志不清，進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致死亡[11,13,27]。ICANS的癥狀和體征通常在CAR-T細(xì)胞輸注后第3~6天出現(xiàn)，第7~8天達(dá)到高峰，后隨著時(shí)間推移而逐漸改善，持續(xù)2~3周癥狀消失[10]。早期發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的患者常合并嚴(yán)重ICANS[11]。大約10%的患者在CAR-T細(xì)胞治療后第3~4周發(fā)生癲癇或譫妄等延遲性神經(jīng)毒副反應(yīng)。鑒于ICANS臨床表現(xiàn)復(fù)雜性和多樣性，可運(yùn)用量表對其進(jìn)行分級[9]，指導(dǎo)疾病治療。國際評分量表包括通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0（CTCAE5.0）、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒性評分（CARTOX）和對CARTOX改良后的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)腦病評分量表（ICE）。臨床工作中通常應(yīng)用CARTOX-10和ICE評分系統(tǒng)，將ICANS分為四個(gè)等級。三、輔助檢查在ICANS的診斷過程中，全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查非常重要，尤其是在疾病早期神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀表現(xiàn)不典型時(shí)。因此，對于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，或腫瘤累及中樞的患者，在CAR-T細(xì)胞輸注前，需接受全面的神經(jīng)系統(tǒng)評估，必要時(shí)請神經(jīng)專科醫(yī)師會(huì)診。對于CAR-T細(xì)胞輸注后所有患者，建議運(yùn)用CARTOX-10或ICE評分量表，進(jìn)行每天2次神經(jīng)系統(tǒng)評估。當(dāng)患者出現(xiàn)ICANS的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)增加評估次數(shù)。除密切監(jiān)測患者血常規(guī)、血生化、凝血功能、鐵蛋白、細(xì)胞因子水平等指標(biāo)，還需要進(jìn)行以下幾個(gè)方面檢測。1．腦脊液檢查：排除禁忌證后，可行腰椎穿刺和腦脊液（CSF）檢查。發(fā)生ICANS時(shí)，常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高，CSF檢查可出現(xiàn)蛋白異常升高，偶爾可超過10g/L，過高的CSF蛋白水平與預(yù)后不良相關(guān)[10]。CSF細(xì)胞計(jì)數(shù)通常輕度升高[21]，以淋巴細(xì)胞為主，部分患者CSF中通過流式細(xì)胞術(shù)可檢測到CAR-T細(xì)胞[7]。大部分CAR-T細(xì)胞治療后患者因骨髓抑制而并發(fā)血小板減少，腰椎穿刺術(shù)前應(yīng)認(rèn)真評估穿刺風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)輸注血小板后再行穿刺術(shù)。2．頭顱CT/磁共振（MRI）：頭顱CT有助于發(fā)現(xiàn)腦出血、腦梗死和腦水腫。頭顱MRI表現(xiàn)多樣，無特異性。T2WI或者FLAIR顯示腦室旁、丘腦、延髓出現(xiàn)高信號，有時(shí)病變累及雙側(cè)，部分患者彌散加權(quán)成像（DWI）發(fā)現(xiàn)皮層高信號，提示出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫。小腦彌漫性水腫也有個(gè)例報(bào)道。大部分患者的影像學(xué)異常在癥狀緩解后可消失。及時(shí)的影像學(xué)檢查有助于排除其他疾病，同時(shí)也有利于動(dòng)態(tài)觀察患者的神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)[10,14,28]。3．腦電圖：常見的表現(xiàn)是彌漫性的慢波伴/不伴1-2Hz的三相波，部分患者出現(xiàn)紡錘波或癲癇波。大多數(shù)情況下，腦電圖變化與臨床癥狀發(fā)生具有一致性，腦電圖異常與神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)[20]，對高?；颊撸扑]腦電圖動(dòng)態(tài)監(jiān)測[29]。四、診斷及鑒別診斷鑒于ICANS的臨床表現(xiàn)多樣，推薦多學(xué)科聯(lián)合診療（MDT）模式進(jìn)行臨床診療。ICANS的診斷依據(jù)包括：1．患者在CAR-T細(xì)胞治療后出現(xiàn)神經(jīng)和（或）精神癥狀及相應(yīng)體征。2．經(jīng)CSF、頭顱MRI、腦電圖等檢查，符合ICANS表現(xiàn)。3．排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括：①顱內(nèi)感染：可有精神癥狀，如譫妄、嗜睡等，常伴有發(fā)熱等感染表現(xiàn)，推薦頭顱增強(qiáng)CT或MRI評估顱內(nèi)情況，可進(jìn)行CSF常規(guī)、培養(yǎng)、病原學(xué)宏基因組二代測序等檢查進(jìn)一步明確病原學(xué)依據(jù)。②顱內(nèi)出血：根據(jù)出血部位和出血量不同，臨床表現(xiàn)有差異，多發(fā)生在患者骨髓抑制期嚴(yán)重血小板減少時(shí)；常起病較急，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征在短時(shí)間內(nèi)加重，伴有嚴(yán)重血小板減少時(shí)應(yīng)警惕顱內(nèi)出血發(fā)生可能，頭顱CT平掃可進(jìn)一步明確是否存在顱內(nèi)出血。③原發(fā)病中樞累及：對于治療前已有中樞累及或可能發(fā)生中樞累及的高?；颊?，應(yīng)注意鑒別原發(fā)病的進(jìn)展，必要時(shí)可進(jìn)行CSF流式細(xì)胞術(shù)檢測、頭顱MRI等檢查。五、治療ICANS臨床處理主要根據(jù)評分量表進(jìn)行分層治療（圖1）。對已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，應(yīng)依據(jù)量表進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，根據(jù)患者病情變化，隨時(shí)調(diào)整治療策略。對于評分達(dá)到3~4級ICANS患者，建議轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，必要時(shí)予機(jī)械通氣支持。在處置ICANS過程中，建議多學(xué)科聯(lián)合治療。1．對癥支持治療：無論ICNAS等級如何，CAR-T細(xì)胞治療后患者均應(yīng)注意休息，可選擇頭部抬高體位（通常與床面呈30度），以增加靜脈回流，防止誤吸。吸氧補(bǔ)液，暫禁食禁飲，評估吞咽功能；加強(qiáng)營養(yǎng)支持，注意水、電解質(zhì)平衡。積極控制體溫，出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)可予物理降溫措施和布洛芬等非甾體類藥物，高熱持續(xù)不退患者可使用冰毯輔助降溫。2．糖皮質(zhì)激素：在臨床實(shí)踐中，糖皮質(zhì)激素常作為ICANS的一線治療手段[3,8]。糖皮質(zhì)激素的使用是否會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的療效，目前尚無統(tǒng)一意見[30,31,32]。因此在密切監(jiān)測患者病情變化的前提下，可遵循最低治療劑量、最短治療時(shí)間、快速減量的原則使用糖皮質(zhì)激素，對于≥2級ICANS患者，可予地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1mg/kg每12h1次方案治療，直到ICANS等級降為1級后，開始減量，3d內(nèi)減停[33,34]。病情特別嚴(yán)重者可予甲潑尼龍每天1g的方案沖擊治療2~3d[34]。3．抗IL-6治療：目前沒有證據(jù)表明抗IL-6治療可以降低ICANS的發(fā)生和延緩進(jìn)展[10]，建議對所有等級的ICANS患者評估有無合并CRS。對于ICANS并發(fā)CRS的患者，可使用抗IL-6的治療，建議IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab）每次8mg/kg，單次最大劑量800mg，必要時(shí)每8h可以重復(fù)1次，最多使用4次。對于沒有合并CRS的ICANS患者，不推薦使用托珠單抗治療，因其有可能會(huì)導(dǎo)致IL-6濃度升高，誘發(fā)嚴(yán)重ICANS[35,36]。國外有研究報(bào)告使用IL-6抗體司妥昔單抗（siltuximab）每次11mg/kg治療，可直接結(jié)合IL-6，不會(huì)引起外周血或CSF中IL-6濃度升高。4．抗癲癇治療：對于接受CAR-T細(xì)胞治療的患者，尤其是既往有癲癇發(fā)作史、腫瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或頭顱MRI、腦電圖有異常的患者，在開始進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療時(shí)，可常規(guī)使用左乙拉西坦750mg每12h1次口服預(yù)防癲癇的發(fā)生[12]。若出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可選用經(jīng)典的抗癲癇藥物口服（卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英納等），或選用新型抗癲癇藥物（拉莫三嗪、加巴噴丁、左乙拉西坦、奧卡西平和托吡酯等）。對于驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，初始治療首選靜脈地西泮10mg，10~20min內(nèi)可酌情重復(fù)1次，或肌肉注射10mg咪達(dá)唑侖。如果治療效果不佳，可選擇丙戊酸鈉15~45mg/kg（<6mg·kg-1·h-1）靜脈推注5min后，續(xù)以1~2mg·kg-1·h-1靜脈泵注。若出現(xiàn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，可選擇靜脈輸注麻醉藥物（丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥鈉與咪達(dá)唑侖等）[37]。對于非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，通常靜脈給予地西泮10mg，如治療10min后癲癇持續(xù)狀態(tài)仍未終止，可相同劑量重復(fù)1次。如發(fā)作仍未控制，則靜脈注射丙戊酸鈉。如患者癲癇發(fā)作持續(xù)>60min，建議開始應(yīng)用麻醉藥物，包括丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥鈉與咪達(dá)唑侖等[38]?？拱d癇治療過程中，需要密切關(guān)注患者呼吸循環(huán)系統(tǒng)，防止發(fā)生呼吸抑制。5．降顱內(nèi)壓治療：對于存在1級或2級視乳頭水腫，CSF壓力<20mmHg（272mmH2O），且無腦水腫的患者：①床頭抬高30度；②控制躁動(dòng)，維持顱內(nèi)壓穩(wěn)定；③盡可能縮短患者胸部物理護(hù)理（氣管內(nèi)吸痰、震動(dòng)排痰、體位引流、叩背）時(shí)間（<30min），以避免顱內(nèi)壓進(jìn)一步增高。對于存在3~5級視乳頭水腫，伴影像學(xué)任何腦水腫征象，或CSF壓力≥20mmHg（272mmH2O）的患者，應(yīng)給予積極治療[8,39]，包括：①過度通氣，PaCO2維持28~30mmHg，不超過24h。②脫水治療：首先推薦使用20%甘露醇，初始劑量為0.25~1g/kg；維持劑量每3~6h0.25~0.5g/kg，同時(shí)每6h監(jiān)測電解質(zhì)、內(nèi)環(huán)境、容量狀態(tài)及血漿滲透壓等，治療目標(biāo)一般為維持血漿滲透壓在300~320mOsm/L，對于老年患者及腎功能容易受損的患者，治療目標(biāo)可為290~300mOsm/L[40]。脫水治療也可考慮使用高滲鹽水（建議3%），推薦初始劑量3%高滲鹽水250ml，維持劑量每小時(shí)50~75ml，同時(shí)每4h1次監(jiān)測電解質(zhì)，如果血清鈉離子水平≥155mmol/L，則停用高滲鹽水。呋塞米聯(lián)合甘露醇有助于提高降顱壓療效，可用于甘露醇單用療效不佳患者。若腎功能不全，也可選用甘油果糖，但甘油果糖存在短時(shí)間顱壓反彈現(xiàn)象，使用時(shí)需警惕。脫水治療過程中，需嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征，防止發(fā)生腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂、血容量不足和低血壓等，并需警惕腦水腫復(fù)發(fā)。③如果裝有ommaya囊，可直接抽取CSF，直至CSF壓力<20mmHg（272mmH2O）。④如上述治療效果不佳，可請神經(jīng)外科醫(yī)師評估是否可行手術(shù)治療。六、預(yù)后通常情況下ICANS預(yù)后良好，但少部分患者可進(jìn)展為急性腦水腫等重癥。在靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療時(shí)，致命性神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率約3%[11]，不容忽視?？傊?，目前ICANS的治療方法有限，早診斷、早預(yù)防是管理ICANS的重要手段。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(2)?:96-101.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.02.002

巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）是一種屬于皰疹病毒目乙型皰疹病毒亞科的雙鏈DNA病毒，又稱皰疹病毒5型，是導(dǎo)致異基因造血干細(xì)胞移植患者感染和預(yù)后不良的主要原因之一。近年來，隨著單倍型和非親緣造血干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用以及CMV診療技術(shù)的發(fā)展，國外多個(gè)學(xué)術(shù)組織對造血干細(xì)胞移植后CMV感染的管理規(guī)范進(jìn)行了更新。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)干細(xì)胞應(yīng)用學(xué)組組織國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜一谖覈鴩楹脱C醫(yī)學(xué)證據(jù)，參考?xì)W洲白血病感染會(huì)議和美國移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)等相關(guān)指南[1,2,3,4]制定我國第一版異基因造血干細(xì)胞移植患者CMV感染管理的專家共識。一、CMV感染相關(guān)定義[5,6]CMV感染定義為患者體液或組織中分離出病毒或檢出病毒蛋白/核酸，包括以下5種類型：1．原發(fā)CMV感染：首次發(fā)生的CMV感染。2．CMV激活：內(nèi)源性潛伏CMV所導(dǎo)致的感染。3．CMV病毒血癥：在血標(biāo)本中分離出病毒或檢出病毒蛋白/核酸。包括：①CMV-DNA血癥：在血標(biāo)本中檢測到病毒DNA；②CMV抗原血癥：在外周血白細(xì)胞中檢測到病毒PP65抗原。4．CMV?。河信R床癥狀和體征的CMV感染。包括：①CMV綜合征：在CMV血癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高等非特異性癥狀，并排除其他原因引起的發(fā)熱且無CMV終末器官疾?。虎贑MV終末器官疾?。篊MV侵犯組織器官并導(dǎo)致相應(yīng)癥狀和體征（如CMV肺炎、CMV胃腸炎）。5．難治性CMV感染：①難治性CMV病毒血癥：接受合理的抗CMV治療2周后，CMV病毒載量維持不變或上升。②難治性CMV?。航邮芎侠淼目笴MV治療2周后，CMV病的癥狀、體征無改善或持續(xù)進(jìn)展。二、CMV感染的流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素根據(jù)移植類型的差異，CMV感染的發(fā)生率為18%~85%，中位起病時(shí)間為移植后32~41d[7,8,9,10,11,12,13,14]。親緣全相合移植患者CMV感染的發(fā)生率為18%~55%[11,12,15,16]，非親緣相合移植為65%~70%[16,17]，臍血造血干細(xì)胞移植可達(dá)70%~85%[18,19]。單倍型移植在我國以抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）方案為主，CMV感染的發(fā)生率為60%~83%，中位起病時(shí)間為移植后32~37d[11,12,13,16,20,21]。近期研究顯示，ATG方案和歐美國家常用的移植后環(huán)磷酰胺（PT-Cy）方案CMV感染的發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。CMV可導(dǎo)致CMV病、急/慢性移植物抗宿主病（GVHD）、機(jī)會(huì)感染、骨髓抑制等多種不良事件，嚴(yán)重影響移植患者預(yù)后[20,23,24]。其中CMV病在臨床上最受關(guān)注。既往文獻(xiàn)顯示，CMV病的發(fā)生率為10%~40%，最主要類型為病死率高達(dá)70%的CMV肺炎[1]。目前由于預(yù)防和搶先治療的廣泛應(yīng)用，CMV病的發(fā)生率已降至10%以下，但病死率仍高達(dá)20%~60%[1,25,26,27,28]。綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，CMV感染高危因素包括年齡≥40歲、CMVIgG陽性、非同胞相合移植（臍血造血干細(xì)胞移植、單倍型移植、非親緣移植）、GVHD預(yù)防方案（PT-Cy方案、大劑量ATG或阿倫單抗）、發(fā)生Ⅱ度以上急性GVHD及應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松≥1mg·kg-1·d-1）等[2,7,8,27,29]。三、CMV感染的診斷（一）CMV檢測1．實(shí)時(shí)定量PCR（RT-qPCR）檢測CMV-DNA：RT-qPCR被廣泛應(yīng)用于CMV感染的監(jiān)測與診斷，其中血標(biāo)本RT-qPCR因其高敏感性，成為CMV病毒血癥首選的診斷技術(shù)[30]。但RT-qPCR也存在一些局限性，如檢測方法尚未統(tǒng)一，不同檢測技術(shù)的結(jié)果具有較大差異。建議各實(shí)驗(yàn)室采用WHO標(biāo)準(zhǔn)[31]并將結(jié)果報(bào)告為"每毫升國際標(biāo)準(zhǔn)單位（IU/ml）"。2．CMV-PP65抗原檢測：CMV-PP65抗原檢測主要用于CMV血癥的診斷，其檢測結(jié)果與血標(biāo)本RT-qPCR有著良好的一致性，但敏感性差于RT-qPCR[32,33]。CMV-PP65檢測對于標(biāo)本的采集、制備和檢測人員操作熟練程度要求較高，目前不推薦作為CMV血癥的首選診斷方法。3．病毒分離培養(yǎng)：傳統(tǒng)的CMV培養(yǎng)技術(shù)費(fèi)時(shí)費(fèi)力，往往需要數(shù)周才能獲得檢測報(bào)告，因此不適用于臨床診斷?？焖倥囵B(yǎng)技術(shù)可通過識別CMV即刻早期抗原而在24h內(nèi)得出結(jié)論，但是診斷的可靠性高度依賴操作者的熟練程度，敏感性也差于RT-qPCR和CMV-PP65抗原檢測[34,35]。4．組織病理學(xué)檢查：組織病理學(xué)具有高度的特異性，可作為CMV終末器官疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[34,35]。具體的方法包括傳統(tǒng)的蘇木精-伊紅染色法和免疫組織化學(xué)分析。前者可在組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的包涵體，呈現(xiàn)典型的"鷹眼征"，后者通過檢測組織中的CMV蛋白或核酸進(jìn)行診斷。（二）CMV病CMV病多表現(xiàn)為非特異性臨床癥狀，診斷主要依賴微生物學(xué)證據(jù)。目前國際上對CMV病采用"確診"、"臨床診斷"、"擬診"的分級診斷（表1）[5]。本共識僅對常見的肺炎、胃腸炎以及視網(wǎng)膜炎進(jìn)行論述。CMV病診斷標(biāo)準(zhǔn)詳見表2。1．CMV肺炎：CMV肺炎是最常見的CMV病，臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、氣促、咯痰等非特異性表現(xiàn)，個(gè)別患者初期無癥狀，病情可迅速進(jìn)展為急性呼吸衰竭。CMV肺炎影像學(xué)表現(xiàn)多樣，"小葉中心結(jié)節(jié)"、"彌漫磨玻璃影"等間質(zhì)性肺炎改變是CMV肺炎最主要的影像學(xué)特點(diǎn)[36]。支氣管肺泡灌洗液CMV-DNA檢測診斷陰性預(yù)測值可達(dá)100%，但對于支氣管肺泡灌洗液CMV-DNA載量診斷折點(diǎn)仍有爭議[1]。2．CMV胃腸炎：CMV胃腸炎可發(fā)生于消化道的任何部位，但主要累及結(jié)腸，臨床癥狀包括腹痛、發(fā)熱、腹瀉、便血等[37]。內(nèi)鏡下黏膜病損表現(xiàn)多樣，"深大潰瘍"是CMV結(jié)腸炎典型鏡下特征[38]。血和糞便標(biāo)本RT-qPCR對CMV胃腸炎的診斷價(jià)值仍有爭議[26,39,40,41]。初步研究顯示，RT-qPCR檢測新鮮組織標(biāo)本CMV-DNA對診斷的陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為93%、100%[42]。3．CMV視網(wǎng)膜炎：CMV視網(wǎng)膜炎的臨床表現(xiàn)包括飛蚊征、視物模糊、視力下降、畏光、視野缺損等，診斷主要依賴眼底鏡檢查，如發(fā)現(xiàn)出血和黃白色壞死灶混雜而成的典型"番茄炒雞蛋"樣表現(xiàn)，即可確診[43]。如無條件進(jìn)行眼底鏡檢查，也可以根據(jù)玻璃體抽取液檢出CMV-DNA進(jìn)行確診[5]。四、CMV監(jiān)測（一）移植前CMV血清學(xué)監(jiān)測供者與患者CMV血清學(xué)狀態(tài)是影響移植后CMV感染的高危因素之一，也是供者選擇的重要參考指標(biāo)。我國人群中血清CMVIgG陽性比例大于90%，提示CMV潛伏比例高，因此供、患者IgG均為陽性的情況常見。供者IgG陰性患者IgG陽性的組合在中國人群中比例較低，但仍有發(fā)生，雖不影響CMV病的發(fā)生率，但會(huì)導(dǎo)致難治性CMV感染的比例增加[44]。（二）移植后CMV病毒血癥的監(jiān)測血標(biāo)本RT-qPCR是移植后CMV病毒血癥監(jiān)測的首選方法。由于90%以上初次CMV病毒血癥發(fā)生于移植后100d內(nèi)[27]，因此在這一時(shí)期應(yīng)至少每周檢測1次CMV血癥。高危人群在移植100d后仍有較高的CMV病毒血癥風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生率可達(dá)36%~54%，因此建議在該類人群適當(dāng)延長監(jiān)測時(shí)長、縮短檢測間隔[1,2,27,45,46]。建議：①移植前檢測供、患者的CMVIgG水平以指導(dǎo)供者選擇，IgG陽性患者應(yīng)盡可能選擇IgG陽性供者，IgG陰性患者應(yīng)盡可能選擇IgG陰性供者；②RT-qPCR作為CMV病毒血癥首選的診斷方法；③移植后每周進(jìn)行1~2次CMV病毒血癥檢測，持續(xù)至移植后100d，對于高危人群建議適當(dāng)延長監(jiān)測時(shí)長、縮短檢測間隔。五、預(yù)防（一）原發(fā)性CMV感染的預(yù)防對于CMVIgG陰性患者，為了避免發(fā)生輸血傳播的原發(fā)性CMV感染，建議輸注CMV血清學(xué)陰性或去白細(xì)胞血制品[47]。（二）CMV激活預(yù)防CMV激活預(yù)防是指CMVIgG陽性患者在診斷CMV病毒血癥前應(yīng)用抗CMV藥物以防止CMV激活。更昔洛韋曾被用于移植后CMV預(yù)防，但因其嚴(yán)重骨髓抑制，目前臨床應(yīng)用較少。近期發(fā)表的隨機(jī)對照研究顯示，移植后28d內(nèi)至100d使用來特莫韋進(jìn)行預(yù)防能有效減少CMV激活，因此來特莫韋也獲得國際指南的推薦[48]。但從性價(jià)比考慮，國外有中心將來特莫韋用于高?；颊撸▎伪缎鸵浦病⒛氀煅杉?xì)胞移植、接受ATG預(yù)處理等）的CMV激活預(yù)防[2]。我國目前尚無來特莫韋用于預(yù)防的報(bào)道，相關(guān)研究有待開展。（三）預(yù)防的啟動(dòng)時(shí)機(jī)和療程國際指南建議CMV激活預(yù)防應(yīng)從移植后28d內(nèi)啟動(dòng)，持續(xù)至移植后100d[2]。對于高危人群，特別是急慢性GVHD患者，可考慮適當(dāng)延長療程或重新啟動(dòng)CMV激活預(yù)防，應(yīng)用至免疫抑制劑減量[49,50]。建議：①對于CMVIgG陰性患者，優(yōu)先選用CMV血清學(xué)陰性或去白細(xì)胞的血制品；②對于CMVIgG陽性患者可在高危人群中使用來特莫韋預(yù)防，移植后28d內(nèi)啟動(dòng)，持續(xù)至移植后100d，也可根據(jù)患者免疫重建狀況酌情調(diào)整預(yù)防療程。六、CMV病毒血癥的治療為預(yù)防CMV病發(fā)生而實(shí)施的針對CMV病毒血癥的治療，稱為搶先治療。（一）一線治療更昔洛韋和膦甲酸鈉均為一線藥物，后者適用于血細(xì)胞減少的患者[51]。纈更昔洛韋也可考慮作為一線治療的選擇，治療有效率為56.0%~91.4%，但不適合用于口服吸收困難的患者[52,53,54]。（二）二線治療難治性CMV血癥的治療稱為二線治療，可選擇一線方案中未使用的抗CMV藥物進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療，也可加用細(xì)胞毒性T細(xì)胞。研究顯示加用細(xì)胞毒性T細(xì)胞（包括CMV特異性T細(xì)胞）治療有效率可達(dá)60%~90%[55,56,57]。我國相關(guān)研究顯示，CMV特異性T細(xì)胞治療4、6周CMV轉(zhuǎn)陰率分別為76.8%、89.5%[58]。靜脈注射免疫球蛋白用于難治性CMV感染的療效尚存爭議[3]。（三）治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)一旦檢出CMV血癥陽性，原則上需積極干預(yù)，但治療啟動(dòng)閾值在各中心之間差異較大[59]。近年來發(fā)現(xiàn)部分CMV病患者前期并無CMV血癥或診斷時(shí)不伴CMV血癥，這給CMV治療啟動(dòng)閾值的設(shè)定提出了挑戰(zhàn)[26]。臨床工作中可結(jié)合患者具體情況選擇治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)，如一周內(nèi)連續(xù)2次檢測陽性或單次檢測高拷貝水平。（四）治療停藥時(shí)機(jī)我國多數(shù)中心采用連續(xù)2次CMV-DNA檢測陰性或連續(xù)2次檢測均低于搶先治療啟動(dòng)閾值作為停藥指標(biāo)[11,18,26,60]。在歐洲，這一標(biāo)準(zhǔn)也得到了多數(shù)中心和相關(guān)指南的推薦，并規(guī)定2次檢測應(yīng)至少間隔3~4d[4,59]?；谖覈R床診療的現(xiàn)狀，建議連續(xù)2次檢測（每周2次）CMV-DNA均為陰性或低于搶先治療閾值作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。建議：①更昔洛韋或膦甲酸鈉可作為搶先治療的一線藥物，纈更昔洛韋也可考慮用于一線治療；②二線治療可選擇一線未使用的抗CMV藥物進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療，可加用CMV特異性T細(xì)胞；③一旦檢出CMV血癥陽性，原則上需積極干預(yù)，啟動(dòng)搶先治療的閾值可根據(jù)患者具體情況和各單位所采用的檢測方法進(jìn)行調(diào)整；④連續(xù)2次檢測（每周2次的頻率）CMV-DNA陰性或低于搶先治療閾值作為搶先治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)。七、CMV病的治療（一）CMV肺炎更昔洛韋單藥治療作為一線方案，膦甲酸鈉作為更昔洛韋不耐受時(shí)的替代，也有學(xué)者采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為二線治療方案[1,36,61,62]。加用靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素是否能夠帶來獲益仍然存在爭議[61]。（二）CMV視網(wǎng)膜炎通常采用玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋聯(lián)合全身抗CMV治療的策略[63]。建議邀請有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師進(jìn)行評估及局部治療。（三）CMV腦炎CMV腦炎最常采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉治療，其次為更昔洛韋或膦甲酸鈉單藥治療[64]。由于現(xiàn)有抗CMV藥物在腦脊液中的濃度僅為血清的24%~67%，且更昔洛韋與膦甲酸鈉在體外具有一定的協(xié)同作用，因此聯(lián)合治療可能是更佳選擇[64,65]。也有研究者采用CMV特異性T細(xì)胞成功治療難治性CMV腦炎[65,66]。（四）其他類型CMV病針對其他類型CMV病的研究較少，可參照CMV肺炎的建議進(jìn)行治療。建議：①CMV肺炎：更昔洛韋作為CMV肺炎的一線治療選擇，膦甲酸鈉作為替代，更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為二線方案；②CMV視網(wǎng)膜炎：玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋聯(lián)合全身抗CMV治療為一線方案；③CMV腦炎：更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為治療CMV腦炎的一線選擇，難治性CMV腦炎患者可加用CMV特異性T細(xì)胞。八、結(jié)語CMV感染是嚴(yán)重影響造血干細(xì)胞移植患者預(yù)后的重要合并癥。本共識的發(fā)表應(yīng)有助于提高國內(nèi)CMV感染的診療水平，進(jìn)而改善該類患者的預(yù)后。隨著新藥研發(fā)以及臨床研究的深入，未來將會(huì)有更多的治療方法問世并推動(dòng)本共識的持續(xù)更新。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(8)?:617-623.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.001

????有臨床意義的單克隆免疫球蛋白血癥（monoclonalgammopathiesofclinicalsignificance,MGCS）是一組以血或尿中存在單克隆免疫球蛋白（M蛋白）及其所造成的器官損害為主要臨床特征的疾病。MGCS的疾病譜非常廣泛、疾病表現(xiàn)多樣，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，而且大多為少見/罕見疾病，因此容易被漏診和誤診。為提高中國醫(yī)師對這類疾病的認(rèn)識及診斷水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)和中國少見漿細(xì)胞病協(xié)作組特組織相關(guān)專家經(jīng)過多次討論，制定了本版MGCS的診斷與鑒別診斷專家共識。一、概述1．定義：確診MGCS通常需要滿足以下條件：①血或尿中存在M蛋白；②M蛋白造成了直接或間接的器官損害；③排除多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和B細(xì)胞淋巴瘤等腫瘤性疾病。2．疾病分類：按照M蛋白類型可以將MGCS分成非IgM型MGCS和IgM型MGCS兩大類，兩種類型包含不同的疾病譜。非IgM型MGCS主要包括原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變、POEMS綜合征、輕鏈沉積病、輕鏈近端腎小管病、硬化性黏液水腫、Clarkson病、散發(fā)遲發(fā)性桿狀體肌?。⊿LONM）和TEMPI綜合征等。而IgM型MGCS則主要包括原發(fā)性冷凝集素?。–AD）、冷球蛋白血癥、IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病、CANOMAD綜合征和Schnitzler綜合征等。按照疾病的生物學(xué)行為及M蛋白在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，可將MGCS分成以下幾類：①以M蛋白或其組分沉積為主要表現(xiàn)的MGCS：如原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變、輕鏈沉積病和輕鏈近端腎小管病等；②以M蛋白相關(guān)的自身抗體效應(yīng)為主要表現(xiàn)的MGCS：CAD、冷球蛋白血癥和IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病等；③M蛋白在疾病發(fā)生中的作用尚不清楚的MGCS：POEMS綜合征、硬化性黏液水腫、Clarkson病、SLONM和TEMPI綜合征等。二、M蛋白的檢測方法血清蛋白電泳（SPEP）、血/尿免疫固定電泳（IFE）及血清游離輕鏈（FLC）比值、重輕鏈（HLC）比值都可用于檢測患者是否存在M蛋白。每種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中應(yīng)聯(lián)合上述多種方法進(jìn)行M蛋白的定性及定量檢測。1．SPEP：SPEP檢測較為簡便和普遍，技術(shù)要求較低。其不僅可以發(fā)現(xiàn)血中異常M蛋白，還可以對M蛋白進(jìn)行定量。但是，SPEP的敏感性低，檢測下限為0.3~0.5g/L；且SPEP不能進(jìn)行M蛋白分型。2．血/尿IFE：通過血/尿IFE檢測可以對M蛋白進(jìn)行具體分型。IFE的檢測敏感度高于SPEP。血IFE可檢出血中高于0.2g/L的M蛋白，而尿IFE可檢出尿中低至0.04g/L的M蛋白。IFE不能定量檢測。對于單純輕鏈型患者，應(yīng)加做IgD免疫固定電泳鑒定是否為IgD型M蛋白。3．FLC檢測：一般采用免疫散射比濁法檢測血清FLC。通過可特異性結(jié)合FLC的針對免疫球蛋白輕鏈結(jié)合面表位的抗體，可進(jìn)行極低濃度的FLC檢測；并通過計(jì)算游離κ和游離λ的比值判讀出輕鏈的克隆性。血清游離κ/λ比值的正常值為0.26~1.65，超過1.65代表存在單克隆κ型輕鏈；低于0.26則代表存在單克隆λ型輕鏈。其檢測靈敏度（10~30mg/L）較SPEP和IFE進(jìn)一步提高，可以對微量M蛋白進(jìn)行定量監(jiān)測[1]。4．血清HLC檢測：是近年來發(fā)展的利用免疫法特異性定量檢測血清中同型特異性重/輕鏈對（如IgGκ和IgGλ），并利用HLC比值判斷克隆性的方法[2]。例如，IgGκ/IgGλ正常值為1.3~3.7，IgAκ/IgAλ正常值為0.7~2.2，IgMκ/IgMλ正常值為1.0~2.4，超出上述范圍意味著存在單克隆M蛋白。其臨床應(yīng)用尚在探索中，有條件的單位可以開展。三、MGCS的診斷和鑒別診斷1．原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變診斷：需滿足以下5條標(biāo)準(zhǔn)：①有典型的器官受累的臨床表現(xiàn)和體征；②血尿中存在單克隆免疫球蛋白；③組織活檢可見無定形粉染物質(zhì)沉積，剛果紅染色陽性；④沉積物鑒定為免疫球蛋白輕鏈沉積；⑤除外癥狀性多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥或其他B細(xì)胞淋巴腫瘤。危險(xiǎn)分層：建議采用梅奧診所的臨床分期（2004分期或2012分期）。梅奧2004分期包括：Ⅰ期，肌鈣蛋白T<0.035μg/L或肌鈣蛋白I<0.1μg/L及NT-proBNP<332ng/L；Ⅱ期，肌鈣蛋白T≥0.035μg/L或肌鈣蛋白I≥0.1μg/L或NT-proBNP≥332ng/L；Ⅲ期，肌鈣蛋白T≥0.035μg/L或肌鈣蛋白I≥0.1μg/L及NT-proBNP≥332ng/L[3]。可以按照NT-proBNP是否≥8500ng/L，將Ⅲ期患者進(jìn)一步分為Ⅲa期和Ⅲb期[4]。梅奧2012分期包括3個(gè)危險(xiǎn)因素：肌鈣蛋白T≥0.025μg/L；NT-proBNP≥1800ng/L；FLC差值（dFLC）≥180mg/L。按照危險(xiǎn)因素?cái)?shù)目對患者分期：1期：0個(gè)危險(xiǎn)因素；2期：1個(gè)危險(xiǎn)因素；3期：2個(gè)危險(xiǎn)因素；4期：3個(gè)危險(xiǎn)因素[5]。治療目標(biāo)及原則：輕鏈型淀粉樣變的治療目標(biāo)是高質(zhì)量的血液學(xué)緩解，即達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）及以上的血液學(xué)緩解。器官緩解往往發(fā)生在獲得血液學(xué)緩解的6~12個(gè)月后。輕鏈型淀粉樣變現(xiàn)有的核心治療是抗?jié){細(xì)胞治療，包括達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合化療、硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松、自體造血干細(xì)胞移植或者美法侖聯(lián)合地塞米松等[6,7,8]。2．POEMS綜合征診斷：強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)周圍神經(jīng)病；②單克隆漿細(xì)胞異常增殖（幾乎均為λ輕鏈）。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①Castleman??；②硬化性骨病；③血清或血漿血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平升高。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臟器腫大（肝大、脾大或淋巴結(jié)大）；②血管外容量過多（外周水腫、腹腔積液或胸腔積液）；③內(nèi)分泌改變（腎上腺、甲狀腺、垂體功能、性腺、甲狀旁腺、胰腺）（單純糖尿病或甲狀腺功能異常不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)）；④皮膚病變（皮膚變黑、多毛、腎小球樣血管瘤、多血質(zhì)、發(fā)紺和白甲）；⑤視乳頭水腫；⑥血小板增多或紅細(xì)胞增多。診斷需同時(shí)滿足兩條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)、1條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和1條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。預(yù)后和治療：POEMS綜合征為慢性病程，其預(yù)后明顯優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤和原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變，10年生存率約為75%[10]。治療主要為抗?jié){細(xì)胞治療，如來那度胺聯(lián)合地塞米松、硼替佐米聯(lián)合地塞米松、美法侖聯(lián)合地塞米松和自體造血干細(xì)胞移植[11,12,13]。3．輕鏈沉積病診斷：①臨床表現(xiàn)為無癥狀性鏡下血尿、蛋白尿、高血壓和（或）腎功能不全等。②腎活檢病理是診斷輕鏈沉積病的金標(biāo)準(zhǔn)：光鏡下可見結(jié)節(jié)硬化性腎小球腎炎、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化伴無定形物質(zhì)沉積；剛果紅染色陰性；免疫熒光可見單一輕鏈沿基底膜線狀沉積；電鏡可見特征性顆粒狀電子致密物沿基底膜下沉積。③血尿中存在單克隆免疫球蛋白，大部分為κ型輕鏈。腎臟受累最為常見，其他器官如心臟、肝臟、肺臟等亦可受累[14,15]。治療和預(yù)后：治療原則與治療目標(biāo)均遵從輕鏈型淀粉樣變的治療。4．輕鏈近端腎小管?。菏禽p鏈（主要為κ型輕鏈）沉積在近端腎小管造成獲得性近端腎小管功能障礙，臨床上可表現(xiàn)為Fanconi綜合征。診斷：①主要臨床表現(xiàn)：尿糖陽性（血糖正常）、氨基酸尿、低尿酸血癥、低鈣血癥和低磷血癥，以及高尿磷、代謝性酸中毒和骨軟化。②血或尿中可檢測到M蛋白，κ型輕鏈最為常見。③腎活檢：光鏡：腎小球病變輕微，腎小管上皮空泡樣變性；免疫熒光：免疫熒光常陰性或單一輕鏈在近端小管內(nèi)點(diǎn)狀沉積；電鏡：可見近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)晶狀體沉積和溶酶體增多[16]。預(yù)后和治療：輕鏈近端腎小管病的腎臟病變進(jìn)展緩慢。治療方面，應(yīng)積極糾正酸中毒和鈣磷代謝異常。積極抗?jié){細(xì)胞治療可逆轉(zhuǎn)腎功能，改善臨床癥狀[17]。5．硬化性黏液水腫：是一種慢性黏蛋白沉積伴纖維細(xì)胞增生及纖維化的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)主要為丘疹樣皮疹和皮膚硬化，也可出現(xiàn)咽部和上氣道受累、阻塞性肺病和肺動(dòng)脈高壓等[18]。診斷：①廣泛的丘疹樣皮疹和皮膚硬化；②黏蛋白沉積伴成纖維細(xì)胞增生及纖維化；③IgG型M蛋白；④排除甲狀腺疾病。預(yù)后和治療：以抗?jié){細(xì)胞治療為主，局部治療無效。6．Clarkson?。河址Q特發(fā)性系統(tǒng)性毛細(xì)血管滲漏綜合征。發(fā)病機(jī)制不明。診斷：①有前驅(qū)期：多表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛、乏力等；②有誘發(fā)因素；③發(fā)作期表現(xiàn)為分布性休克、高血紅蛋白和低白蛋白血癥；④恢復(fù)期可出現(xiàn)多尿及肺水腫；⑤自發(fā)緩解；⑥同時(shí)存在M蛋白，多為IgG-κ型，M蛋白在本病中作用機(jī)制不明；⑦除外其他繼發(fā)因素[19]。預(yù)后和治療：主要死亡原因在于休克發(fā)作期沒有得到及時(shí)救治。積極抗休克治療可有效降低并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率。氨茶堿和特布他林可能有助于預(yù)防復(fù)發(fā)?？?jié){細(xì)胞治療可能有效。7．TEMPI綜合征診斷：需要滿足以下五聯(lián)征：毛細(xì)血管擴(kuò)張（telangiectasias），毛細(xì)血管擴(kuò)張主要發(fā)生在面部、軀干和上肢；促紅細(xì)胞生成素（EPO）升高和紅細(xì)胞增多；M蛋白；腎周積液（perinephricfluidcollections）；肺內(nèi)分流（intrapulmonaryshunting），肺內(nèi)分流可造成低氧血癥甚至呼吸衰竭[20,21]。部分患者還可以出現(xiàn)多漿膜腔積液。預(yù)后和治療：TEMPI綜合征為慢性病程，預(yù)后相對較好，抗?jié){細(xì)胞治療有效，少數(shù)難治復(fù)發(fā)患者也可考慮自體造血干細(xì)胞移植。8．SLONM診斷：①主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肌無力、肌肉萎縮；②肌電圖提示肌源性損害；③肌肉活檢：光鏡和電鏡下可見桿狀體；④成人起病，無家族史；⑤同時(shí)存在M蛋白，多為IgG型。預(yù)后和治療：發(fā)病時(shí)間短的患者早期治療預(yù)后好，而發(fā)病時(shí)間較長患者預(yù)后較差。抗?jié){細(xì)胞治療有效[22]。9．有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS）MGRS指的是一組M蛋白直接或間接累及腎臟，并造成腎臟功能損害的疾病。診斷：①存在M蛋白；②存在腎臟病變；③M蛋白和腎臟病變之間存在著直接的因果關(guān)系。腎活檢病理是診斷MGRS的關(guān)鍵，是建立M蛋白和腎病因果關(guān)系的主要手段；完整的腎活檢病理至少應(yīng)當(dāng)包括光鏡、免疫熒光（包括免疫球蛋白重鏈和輕鏈染色）和電鏡[23]。分類：根據(jù)電鏡下的沉積物形態(tài)可將MGRS分為纖維素樣沉積（如AL），微管樣沉積（Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白血癥和免疫觸須樣腎?。瑹o定形物質(zhì)沉積（如輕鏈沉積病、重鏈沉積病、輕重鏈沉積病和伴免疫球蛋白沉積的增殖性腎病），晶狀體樣沉積（FS）及非沉積性疾病（POEMS綜合征和C3腎炎）。預(yù)后和治療：治療目標(biāo)主要為保護(hù)并逆轉(zhuǎn)腎功能，并預(yù)防移植腎復(fù)發(fā)。具體治療方案可依據(jù)不同的致病細(xì)胞選擇抗?jié){細(xì)胞治療或去B細(xì)胞治療。10．CAD：為一種少見的冷抗體型自身免疫性溶血性貧血。診斷：①有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)和體征；②Coombs試驗(yàn)：C3d陽性和（或）IgM陽性；③血中冷凝集素滴度≥1∶64；④除外其他感染和腫瘤導(dǎo)致的繼發(fā)性CAD[24]。預(yù)后和治療：基于利妥昔單抗的聯(lián)合化療如苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗或硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗等?？笴1s單抗對于難治復(fù)發(fā)性CAD也有較好的療效。BTK抑制劑對于難治復(fù)發(fā)性CAD也有效。糖皮質(zhì)激素或脾切除的效果不佳[25]。11．冷球蛋白血癥：冷球蛋白是一種當(dāng)溫度<37℃時(shí)沉淀，當(dāng)溫度≥37℃時(shí)可以重新溶解的免疫球蛋白。診斷：①典型臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)痛、皮膚紫癜、蛋白尿、血尿、腎功能不全以及周圍神經(jīng)病等；皮膚病理可見白細(xì)胞破碎性血管炎。腎臟病理可見膜增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管血栓形成或小血管炎表現(xiàn)。②血中存在冷球蛋白[26]。分類：根據(jù)冷球蛋白的蛋白組成可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型冷球蛋白血癥為單克隆免疫球蛋白（IgG或IgM），常見于多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥和淋巴瘤；Ⅱ型冷球蛋白血癥為多克隆IgG和單克隆IgM，多見于丙型肝炎感染、自身免疫性疾?。ㄈ绺稍锞C合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）；Ⅲ型冷球蛋白血癥為多克隆IgM和多克隆IgG。Ⅲ型冷球蛋白血癥不屬于MGCS范疇。預(yù)后和治療：治療原發(fā)病為主。如丙型肝炎相關(guān)的冷球蛋白血癥首先要抗丙肝治療；MM相關(guān)需要抗骨髓瘤治療。對于血管炎表現(xiàn)嚴(yán)重的可以予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和（或）利妥昔單抗等免疫抑制治療[27,28]。12．IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病變（IgM-PN）診斷：①周圍神經(jīng)病變：以緩慢進(jìn)展的、對稱性的、遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)病為主要表現(xiàn)，感覺異常多見。少數(shù)也可表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹和單發(fā)或多發(fā)周圍神經(jīng)病。神經(jīng)病理多為脫髓鞘病變。②IgM型M蛋白。③血抗髓磷脂相關(guān)糖蛋白（MAG）抗體陽性（約占50%）或抗神經(jīng)節(jié)苷脂（GM）抗體陽性（占10%~20%）；抗體陰性不能排除IgM-PN可能。④除外冷球蛋白血癥、腫瘤直接浸潤或淀粉樣變等引起的神經(jīng)病變[28]。其中出現(xiàn)IgM-PN（GM抗體相關(guān)）、并發(fā)眼肌麻痹以及血冷凝集素陽性的患者則可診斷為CANOMAD綜合征[29]。預(yù)后和治療：以含利妥昔單抗方案為主。對于發(fā)病時(shí)間短的患者，早期治療可能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變；對于發(fā)病時(shí)間較長患者，治療并不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變?？梢月?lián)合BTK抑制劑治療[30]。13．Schnitzler綜合征：是一種罕見的MGCS。疾病發(fā)生可能與NLRP3基因突變造成IL-1β大量生成有關(guān)，M蛋白在疾病中的作用機(jī)制不明[31]。診斷：強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)發(fā)作的慢性蕁麻疹；②IgM單克隆免疫球蛋白血癥（主要為IgM-κ型，少見為IgG型）。次要標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)發(fā)熱；②提示骨骼異常重塑的客觀指標(biāo)（ALP升高或骨骼X線、MRI中看到成骨性改變）；③C反應(yīng)蛋白水平升高；④白細(xì)胞增多；⑤皮膚活檢可見白細(xì)胞浸潤。診斷需滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)。若滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和1條次要標(biāo)準(zhǔn)，提示可能診斷。若為IgG型，則診斷需滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和3條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和2條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)提示可能診斷。預(yù)后和治療：首選白細(xì)胞介素受體拮抗劑（阿那白滯素）。15%~20%的患者最終可進(jìn)展為淋巴增殖性疾病。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(8)?:631-635.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.00