白血病
(又稱:血癌)就診科室: 血液科

精選內(nèi)容
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移植后淋巴增生性疾?。≒TLD)
移植后淋巴增生性疾?。≒TLD)武漢市第六醫(yī)院腫瘤科簡(jiǎn)介-202403191例(男/16歲)皮質(zhì)T-ALL放療(LA-TBI)后移植后雙側(cè)視神經(jīng)受侵全腦放療-TOMO放療1例(男/24歲)T淋巴母/前TCRI-mTBI(海馬保護(hù)+睪丸/生育功能保護(hù))-TOMO放療1例(女/9歲)急B淋并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL)移植前(海馬+口腔粘膜+卵巢保護(hù))TOMO放療移植后的工作與婚育/生育/四肢無(wú)力/乏力自適應(yīng)放療(adaptiveradiationtherapy,ART)-Ethosposttransplantlymphoproliferativedisorders,PTLD移植后淋巴增殖性疾病(posttransplantlymphoproliferativedisorders,PTLD)作為器官和細(xì)胞移植后發(fā)生的最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,在30多年前已被認(rèn)識(shí),但是當(dāng)時(shí)提出的有關(guān)問(wèn)題至今仍不能完全回答。目前認(rèn)為PTLD并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病,而是包括多種疾病形式的綜合征,盡管在發(fā)病機(jī)制上多數(shù)與Epstein-Barr病毒(Epstein-BarrVirus,EBV)有關(guān),但各種疾病形式之間存在不同的生物學(xué)和臨床特征。在臨床上多歸于三種類型:①表現(xiàn)為感染性單核細(xì)胞增多癥樣的急性疾患,常在抗排異治療后的2~8周發(fā)生;細(xì)胞和分子遺傳學(xué)分析顯示為多克隆B細(xì)胞增殖,即無(wú)細(xì)胞核型異常及IgH基因重排等惡性轉(zhuǎn)化的證據(jù);約占PTL病例的55%。②臨床表現(xiàn)與前者相似;也為多克隆B細(xì)胞增殖,但存在早期惡性轉(zhuǎn)化的依據(jù)如克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常和(或)IgH基因重排;約占30%。③臨床上常表現(xiàn)為結(jié)外的局部實(shí)體瘤病變;為單克隆B細(xì)胞增殖,伴惡性細(xì)胞遺傳學(xué)異常和IgH基因重排;約占15%。臨床表現(xiàn)最新的WHO分型又進(jìn)一步地對(duì)PTL進(jìn)行單獨(dú)分型,為將來(lái)深入認(rèn)識(shí)本病奠定基礎(chǔ)。Cincinnati移植腫瘤登記處(CincinnatiTransplantTumorRegistry,CTTR)的6000多例病人的資料顯示,PTLD是最常見(jiàn)的器官移植并發(fā)的惡性腫瘤(非黑色素瘤皮膚癌和原位宮頸癌除外),占所有并發(fā)腫瘤的16%,在兒童移植病人并發(fā)的腫瘤中則高達(dá)52%。PTL與普通人群發(fā)生的淋巴增殖性疾病具有不同的特征,在前者約93%為非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’slymphoma,NHL),而后者中NHL占65%。PTL中的大部分NHL為大細(xì)胞淋巴瘤,其中絕大部分為B細(xì)胞性,結(jié)外病變常見(jiàn),約占70%病例。PTLD也可以起源于T淋巴細(xì)胞,有一組報(bào)道占12.5%。與普通人群發(fā)生的淋巴增殖性疾病比較,PTLD對(duì)治療反應(yīng)差,預(yù)后不良。癥狀體征50%以上PTL病人表現(xiàn)為結(jié)外腫塊,累及器官包括胃腸道、肺、皮膚、肝、CNS和移植物自身,尤其CNS受累,見(jiàn)于20%~25%病人,這在普通人群少見(jiàn)。移植物受累的概率也很高,與CNS的相似。移植物受累可以導(dǎo)致移植臟器的功能異常。用藥治療1.減低免疫抑制強(qiáng)度減低免疫抑制強(qiáng)度后大部分多克隆淋巴增殖性疾病能得到完全控制或明顯改善。對(duì)于嚴(yán)重病人可將潑尼松減至維持量7.5~10mg/d,并停用其他免疫抑制劑,如果無(wú)療效(指在10~20天內(nèi)腫瘤腫塊無(wú)縮小)則需考慮其他治療。對(duì)于病灶局限的病情較輕的病人,停用硫唑嘌呤,潑尼松和環(huán)孢素(或他克莫司(FK506))劑量減半,必要時(shí)在2周后再減半免疫抑制強(qiáng)度。2.抗病毒治療阿昔洛韋有或更昔洛韋與其他方法一起用于治療PTL。3.化學(xué)治療和放射治療對(duì)于單克隆惡性轉(zhuǎn)化的PTL,首選的治療方法也是減少免疫抑制強(qiáng)度,如果沒(méi)有效果再選擇化療或其他方法。新近的資料表明強(qiáng)烈化療如CHOP或ProMACE-CytaBOM等方案對(duì)于這些病人具有更好的療效。在化療期間停用所有的免疫抑制治療,在最后一個(gè)療程化療結(jié)束后再重新開(kāi)始應(yīng)用。對(duì)有局灶性病變或CNS受累的病人,在受累部位進(jìn)行放療是有益的。4.干擾素α干擾素α具有抗病毒作用,因此也用于本病的治療。干擾素α(500萬(wàn)U,每周3次)治療3個(gè)月為一療程。5.免疫治療(1)抗B細(xì)胞抗體:應(yīng)用小鼠單克隆抗體CD21和CD24治療。此外,抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)也在臨床試驗(yàn)之中,并已初步取得較好的療效。(2)過(guò)繼免疫治療:LAK細(xì)胞治療。另一用于嚴(yán)重的多克隆PTL和一些單克隆B細(xì)胞淋巴瘤的過(guò)繼免疫治療的方法是供者淋巴細(xì)胞輸注或EBV特異的T細(xì)胞株細(xì)胞輸注。(3)靜脈輸注免疫球蛋白:常與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾?。≒TLD)是一種惡性血液疾病,其主要治療方法包括抗病毒治療、免疫抑制劑減量或停藥以及化療等。1、抗病毒治療:抗病毒治療是PTLD治療中的一項(xiàng)重要手段,如使用阿昔洛韋、更昔洛韋等但對(duì)于是否能夠降低PTLD危險(xiǎn)性尚不能確定;2、免疫抑制劑減量或停藥:通過(guò)減少或停止使用免疫抑制劑,可以恢復(fù)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視和清除能力,從而有效地控制疾病的發(fā)展。但對(duì)于廣泛侵犯和器官功能損害明顯的患者,此種治療反應(yīng)較差,且會(huì)引發(fā)嚴(yán)重移植物抗宿主病(GVHD);3、化學(xué)治療:化學(xué)治療是PTLD治療中的一種重要手段,采用化療藥物可以直接作用于腫瘤細(xì)胞,抑制其增殖和分裂,但不良反應(yīng)明顯;4、其他:除上述外還可進(jìn)行局部治療、細(xì)胞因子治療、細(xì)胞免疫治療、單克隆抗體等。
武漢市第六醫(yī)院科普號(hào)2024年03月28日172
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大顆粒T/NK細(xì)胞白血病發(fā)病機(jī)制是怎么樣的?
第一步:病毒感染刺激淋巴細(xì)胞活化第二步:活化淋巴細(xì)胞克隆增殖,釋放細(xì)胞因子,自分泌刺激自身單克隆性增殖,形成大顆粒細(xì)胞白血病第三步:大顆粒細(xì)胞Fasl脫落,F(xiàn)as介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡消失,大顆粒細(xì)胞進(jìn)一步增殖。脫落的Fasl靶向中性粒細(xì)胞,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞凋亡,故而大顆粒細(xì)胞增多,中性粒細(xì)胞減少。
許俊輝醫(yī)生的科普號(hào)2023年12月07日149
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白細(xì)胞高是不是得了白血???
門診經(jīng)常遇到因“白細(xì)胞高”前來(lái)就診的患者,患者最關(guān)心的問(wèn)題是:白細(xì)胞高是不是得了白血?。?答案是:白細(xì)胞高不一定是白血病。引起白細(xì)胞增高的因素很多,常見(jiàn)原因有:1、感染或炎癥:當(dāng)人體某個(gè)部位感染或發(fā)生炎癥時(shí),可出現(xiàn)白細(xì)胞增高,一般不伴有貧血和血小板減少,一旦感染或炎癥得到控制,白細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)恢復(fù)正常。2、應(yīng)激反應(yīng):劇烈運(yùn)動(dòng)、精神緊張、嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)等情況會(huì)觸發(fā)人體的應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致白細(xì)胞一過(guò)性升高。3、炎癥性疾病:某些慢性炎癥性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可以引起持續(xù)性的白細(xì)胞升高。4、藥物因素:糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等藥物可引起白細(xì)胞增高,為一過(guò)性,停藥后可自行恢復(fù)。5、白血?。憾鄶?shù)白血病患者的血常規(guī)表現(xiàn)為白細(xì)胞增高,少部分白血病患者白細(xì)胞正?;驕p低。除白細(xì)胞高外,常伴有貧血及血小板減低,部分患者外周血可見(jiàn)幼稚細(xì)胞。因此,遇到白細(xì)胞高不要過(guò)于擔(dān)心,建議到正規(guī)醫(yī)院的血液科就診,查找白細(xì)胞增高的具體原因。
王焱醫(yī)生的科普號(hào)2023年12月07日777
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異基因移植后病例-21
Z女士,56歲,罹患高危的由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)來(lái)的急髓白血病?;煙o(wú)效。因?yàn)橛刑K醫(yī)團(tuán)隊(duì)的支持,還找到了骨髓庫(kù)的非常不錯(cuò)的一個(gè)全相合供體,愛(ài)心人士愿意捐獻(xiàn),因此家人決定搏一搏——這個(gè)決定非常正確,移植后,疾病獲得了深度完全緩解。雖然在移植后發(fā)生過(guò)腦白的不利事件,還好通過(guò)腰穿鞘注化療治好了腦白,有驚無(wú)險(xiǎn)的來(lái)到了移植后5個(gè)多月。此時(shí),誰(shuí)也料不到的意外發(fā)生了:新冠放開(kāi)了......Z女士非常不幸,在家高熱,逐步透不過(guò)氣來(lái),新冠檢測(cè)陽(yáng)性,趕緊趕到蘇州,住進(jìn)附一院急診。那時(shí)候的急診室無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)都非常緊張。她兒子找到移植后病區(qū)何雪峰主任,一看片子:白肺;一看脈氧:不到90了,妥妥的新冠重癥肺炎。趕緊收治住院,住院期間,病情繼續(xù)加重,氧飽和度最低只有60。上了兩路的氧氣供給無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)。患者每日非常痛苦,全科醫(yī)護(hù)人員都鼓勵(lì)她,為她打氣。在移植組C主任和移植后何主任的精心醫(yī)療下,經(jīng)過(guò)一個(gè)月的治療,終于基本康復(fù),還非常順利的在春節(jié)前回到老家,和家人度過(guò)了平安祥和的春節(jié)。到寫(xiě)稿時(shí),已經(jīng)無(wú)復(fù)發(fā)生存14個(gè)月余,肺部完全康復(fù)。
何雪峰醫(yī)生的科普號(hào)2023年11月26日154
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異基因移植后病例-11
Z女士,33歲,蘇州本地人士,有個(gè)幸福的家庭,孩子努力,老公對(duì)她極好,幸福的一家人,卻被命運(yùn)妒忌,因?yàn)榕及l(fā)膝關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱,在另一家醫(yī)院查出白細(xì)胞異常升高,來(lái)到蘇附一血液科,不幸確診B-急性淋巴白血病。經(jīng)過(guò)化療緩解后,用半相合的胞妹做供體,做了異基因移植,移植后剛開(kāi)始雖然有些小排異、小感染之類,總算順利度過(guò)了一年多。結(jié)果,隨之來(lái)的是大麻煩,接近2年的時(shí)候,骨髓復(fù)查復(fù)發(fā)了。她見(jiàn)到何雪峰主任時(shí)候,哭的特別傷心,老公也沒(méi)有信心,家里經(jīng)濟(jì)也不寬裕,一家人在做放棄治療的打算。何主任勸他們?cè)僭囋?。于是抱著試試看態(tài)度,再打化療,再次緩解了。家人還是想通過(guò)排異來(lái)爭(zhēng)取長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì),于是用供體的淋巴細(xì)胞進(jìn)行了回輸,回輸后,如愿以償出現(xiàn)了廣泛的排異,并且經(jīng)過(guò)治療得到了控制。一家人似乎看到了長(zhǎng)期生存的曙光。可命運(yùn)總愛(ài)捉弄他們,1年多以后,骨髓復(fù)查:原幼淋巴10%,MRD38%,移植后第二次復(fù)發(fā)了,這下可怎么辦?先給與了干擾素想辦法再次活化免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊白血病細(xì)胞,可這次失敗了,原幼淋巴漲到了36%,此時(shí)反映排異的指標(biāo)已經(jīng)很高了,無(wú)法再去誘發(fā)排異,否則可能帶來(lái)不可收拾的下場(chǎng)。這下該怎么辦?經(jīng)費(fèi)也用的差不多了。此時(shí),命運(yùn)之神似乎也被感動(dòng),送來(lái)了新型細(xì)胞治療——CART的免費(fèi)名額,通過(guò)前期化療減低腫瘤負(fù)荷后,制備好的妹妹來(lái)源的CART細(xì)胞帶著希望一滴滴回輸進(jìn)Z女士體內(nèi),終于,奇跡發(fā)生了,她再次獲得了緩解,此后,CART細(xì)胞一直存留在她體內(nèi),象巡警一樣巡邏,殺滅任何試圖冒頭的殘留白血病細(xì)胞。CART后至寫(xiě)稿為止已經(jīng)2年半,雖然又經(jīng)歷了慢性排異、肺部感染、新冠風(fēng)波,Z女士還是頑強(qiáng)的無(wú)病生存,每1-2個(gè)月都會(huì)來(lái)門診看望何主任。
何雪峰醫(yī)生的科普號(hào)2023年11月26日52
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異基因移植后病例-7
N小伙子,瘦弱靦腆,看不出已經(jīng)有27歲,卻在花季診斷為急髓白血病。緩解后,接受了父親供體的異基因造血干細(xì)胞移植。移植非常順利,移植后康復(fù)期也順利從移植后病房出院??磥?lái),后續(xù)似乎一路平順。移植后不到三個(gè)月,門診隨診時(shí),發(fā)現(xiàn)血小板跳水一樣掉到了個(gè)位數(shù)。家人非常進(jìn)展,馬上收治到移植后病房,檢查發(fā)現(xiàn),膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶顯著升高,乳酸脫氫酶升高,肝區(qū)叩痛,腹水,超聲發(fā)現(xiàn)門靜脈流速顯著下降,患者小便開(kāi)始減少,體重增加。移植后團(tuán)隊(duì)診斷為肝靜脈竇閉塞綜合征,也就是微血栓栓到肝臟了。這是要命的并發(fā)癥。立即開(kāi)始針對(duì)性的組合治療。經(jīng)過(guò)何雪峰主任團(tuán)隊(duì)近一個(gè)月的治理,終于癥狀消失,異常的指標(biāo)恢復(fù)正常,康復(fù)出院,再次從閻王手里搶回一條生命。
何雪峰醫(yī)生的科普號(hào)2023年11月26日57
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異基因移植病例-5
H女士,罹患急髓白血病做了女兒供體的半相合移植,移植過(guò)程很不平順,移植前就有供體特異性抗體,做了免疫吸附去除抗體,移植的預(yù)處理化療中就有嚴(yán)重細(xì)菌感染,移植后反復(fù)腹瀉、黏膜炎、發(fā)熱,移植倉(cāng)還發(fā)現(xiàn)糞便中有腺病毒。開(kāi)局非常的不順利,就這樣造血重建后轉(zhuǎn)入了移植后病房。一來(lái),發(fā)現(xiàn)腎功能就不行了,到了正常值2倍(后續(xù)最高升到4倍),乳酸脫氫酶升高。惡心嘔吐,并且開(kāi)始出現(xiàn)說(shuō)話不清楚,記不住東西,有些糊里糊涂,還有之前沒(méi)有的高血壓。外周血又見(jiàn)到了特征性的破碎紅細(xì)胞。移植后團(tuán)隊(duì)知道,這是碰到嚴(yán)重威脅生命的微血管?。ê?jiǎn)稱TMA)了。趕緊爭(zhēng)分奪秒,給患者進(jìn)行了治療調(diào)整,積極的血漿置換,持續(xù)血透等措施,終于把H從死亡線拉了回來(lái),最終順利出院,門診康復(fù)。在何主任門診復(fù)診。
何雪峰醫(yī)生的科普號(hào)2023年11月26日52
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嵌合抗原受體T細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)管理中國(guó)專家共識(shí)(2022年版)
嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)已經(jīng)發(fā)展成為難治復(fù)發(fā)血液腫瘤的有效治療手段。在其臨床應(yīng)用不斷增加的同時(shí),治療相關(guān)毒副反應(yīng)受到越來(lái)越廣泛的重視。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是CAR-T細(xì)胞治療過(guò)程中常見(jiàn)的毒副反應(yīng)之一,發(fā)生率為21%~66%[1,2,3]。隨著CAR-T細(xì)胞治療的不斷開(kāi)展,國(guó)內(nèi)外對(duì)于治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的診斷和處理有了更深入的了解,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞免疫治療學(xué)組組織相關(guān)專家編寫(xiě)此共識(shí),旨在幫助臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)CAR-T細(xì)胞治療過(guò)程中神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展有更系統(tǒng)的認(rèn)識(shí),從而做到有效預(yù)防和治療,提高CAR-T細(xì)胞治療的安全性。一、定義及發(fā)生機(jī)制2017年Neelapu團(tuán)隊(duì)首先提出"CAR-T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征(CRES)"的概念,是指在CAR-T細(xì)胞治療過(guò)程中,部分患者出現(xiàn)的頭痛、譫妄、震顫、精神狀態(tài)改變、注意力下降、語(yǔ)言障礙等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)[4,5,6,7,8]。2019年美國(guó)移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ASTCT)進(jìn)一步提出了"免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)"的概念[9],即包括CAR-T細(xì)胞在內(nèi)的免疫治療后,患者內(nèi)源性或外源性T細(xì)胞和(或)其他免疫效應(yīng)細(xì)胞激活或參與而引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)。ICANS的定義較CRES更為準(zhǔn)確地反映了神經(jīng)系統(tǒng)病變的病理生理學(xué)特征,在目前臨床診斷和治療中獲得了更廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。本文使用ICANS命名CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)。ICANS的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。目前認(rèn)為與CAR-T細(xì)胞治療過(guò)程中單核/巨噬細(xì)胞活化介導(dǎo)的大量炎癥因子釋放有關(guān)[10],而內(nèi)皮細(xì)胞激活導(dǎo)致血管通透性增加、血腦屏障的完整性被破壞,IL-6、IFN-γ和TNF-α等多種細(xì)胞因子選擇性通過(guò)血腦屏障,進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),促進(jìn)了ICANS的發(fā)展[11,12]。在發(fā)生嚴(yán)重ICANS患者的尸檢病理中發(fā)現(xiàn)腦組織水腫,血管周圍間隙擴(kuò)大、液體外滲,皮質(zhì)和白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷,小膠質(zhì)細(xì)胞激活等,證實(shí)炎癥和血腦屏障破壞參與了ICANS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[13,14]。目前已上市的針對(duì)CD19、BCMACAR-T細(xì)胞產(chǎn)品[15,16,17,18,19]治療相關(guān)ICANS發(fā)生率為28%~87%。在兩項(xiàng)套細(xì)胞淋巴瘤患者接受CAR-T細(xì)胞治療的真實(shí)世界研究中,ICANS發(fā)生率均在60%左右[20,21]。最近研究報(bào)道供者來(lái)源CD19CAR-T細(xì)胞治療急性B淋巴細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者的ICANS發(fā)生率為21%[22]。ICANS發(fā)生率差異較大,與患者原發(fā)病、疾病狀態(tài)、CAR-T細(xì)胞類型和輸注劑量等因素有關(guān)。目前認(rèn)為CAR-T細(xì)胞治療前腫瘤負(fù)荷高、既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤累及、輸注高劑量CAR-T細(xì)胞,以及CAR分子結(jié)構(gòu)包含鼠源單鏈可變片段(scFv)、使用CD28共刺激分子等,與ICANS發(fā)生率高有關(guān)[23,24]。二、臨床表現(xiàn)ICANS臨床表現(xiàn)多樣,早期癥狀常表現(xiàn)為注意力減弱、語(yǔ)言障礙、書(shū)寫(xiě)能力減退等,可進(jìn)一步發(fā)展為定向力障礙、情緒異常、失語(yǔ)、嗜睡、意識(shí)模糊和震顫等[3,12,25],大多數(shù)患者ICANS臨床癥狀呈可逆性[26]。少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀,表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神錯(cuò)亂、顱內(nèi)壓增高等。最嚴(yán)重的ICANS臨床表現(xiàn)是急性腦水腫,患者可在數(shù)小時(shí)內(nèi)從輕度的嗜睡進(jìn)展為神志不清,進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致死亡[11,13,27]。ICANS的癥狀和體征通常在CAR-T細(xì)胞輸注后第3~6天出現(xiàn),第7~8天達(dá)到高峰,后隨著時(shí)間推移而逐漸改善,持續(xù)2~3周癥狀消失[10]。早期發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)的患者常合并嚴(yán)重ICANS[11]。大約10%的患者在CAR-T細(xì)胞治療后第3~4周發(fā)生癲癇或譫妄等延遲性神經(jīng)毒副反應(yīng)。鑒于ICANS臨床表現(xiàn)復(fù)雜性和多樣性,可運(yùn)用量表對(duì)其進(jìn)行分級(jí)[9],指導(dǎo)疾病治療。國(guó)際評(píng)分量表包括通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0(CTCAE5.0)、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒性評(píng)分(CARTOX)和對(duì)CARTOX改良后的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)腦病評(píng)分量表(ICE)。臨床工作中通常應(yīng)用CARTOX-10和ICE評(píng)分系統(tǒng),將ICANS分為四個(gè)等級(jí)。三、輔助檢查在ICANS的診斷過(guò)程中,全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查非常重要,尤其是在疾病早期神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀表現(xiàn)不典型時(shí)。因此,對(duì)于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史,或腫瘤累及中樞的患者,在CAR-T細(xì)胞輸注前,需接受全面的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估,必要時(shí)請(qǐng)神經(jīng)專科醫(yī)師會(huì)診。對(duì)于CAR-T細(xì)胞輸注后所有患者,建議運(yùn)用CARTOX-10或ICE評(píng)分量表,進(jìn)行每天2次神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。當(dāng)患者出現(xiàn)ICANS的臨床表現(xiàn)時(shí),應(yīng)及時(shí)增加評(píng)估次數(shù)。除密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、血生化、凝血功能、鐵蛋白、細(xì)胞因子水平等指標(biāo),還需要進(jìn)行以下幾個(gè)方面檢測(cè)。1.腦脊液檢查:排除禁忌證后,可行腰椎穿刺和腦脊液(CSF)檢查。發(fā)生ICANS時(shí),常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高,CSF檢查可出現(xiàn)蛋白異常升高,偶爾可超過(guò)10g/L,過(guò)高的CSF蛋白水平與預(yù)后不良相關(guān)[10]。CSF細(xì)胞計(jì)數(shù)通常輕度升高[21],以淋巴細(xì)胞為主,部分患者CSF中通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)可檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞[7]。大部分CAR-T細(xì)胞治療后患者因骨髓抑制而并發(fā)血小板減少,腰椎穿刺術(shù)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估穿刺風(fēng)險(xiǎn),必要時(shí)輸注血小板后再行穿刺術(shù)。2.頭顱CT/磁共振(MRI):頭顱CT有助于發(fā)現(xiàn)腦出血、腦梗死和腦水腫。頭顱MRI表現(xiàn)多樣,無(wú)特異性。T2WI或者FLAIR顯示腦室旁、丘腦、延髓出現(xiàn)高信號(hào),有時(shí)病變累及雙側(cè),部分患者彌散加權(quán)成像(DWI)發(fā)現(xiàn)皮層高信號(hào),提示出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫。小腦彌漫性水腫也有個(gè)例報(bào)道。大部分患者的影像學(xué)異常在癥狀緩解后可消失。及時(shí)的影像學(xué)檢查有助于排除其他疾病,同時(shí)也有利于動(dòng)態(tài)觀察患者的神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)[10,14,28]。3.腦電圖:常見(jiàn)的表現(xiàn)是彌漫性的慢波伴/不伴1-2Hz的三相波,部分患者出現(xiàn)紡錘波或癲癇波。大多數(shù)情況下,腦電圖變化與臨床癥狀發(fā)生具有一致性,腦電圖異常與神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)[20],對(duì)高?;颊撸扑]腦電圖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[29]。四、診斷及鑒別診斷鑒于ICANS的臨床表現(xiàn)多樣,推薦多學(xué)科聯(lián)合診療(MDT)模式進(jìn)行臨床診療。ICANS的診斷依據(jù)包括:1.患者在CAR-T細(xì)胞治療后出現(xiàn)神經(jīng)和(或)精神癥狀及相應(yīng)體征。2.經(jīng)CSF、頭顱MRI、腦電圖等檢查,符合ICANS表現(xiàn)。3.排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,主要包括:①顱內(nèi)感染:可有精神癥狀,如譫妄、嗜睡等,常伴有發(fā)熱等感染表現(xiàn),推薦頭顱增強(qiáng)CT或MRI評(píng)估顱內(nèi)情況,可進(jìn)行CSF常規(guī)、培養(yǎng)、病原學(xué)宏基因組二代測(cè)序等檢查進(jìn)一步明確病原學(xué)依據(jù)。②顱內(nèi)出血:根據(jù)出血部位和出血量不同,臨床表現(xiàn)有差異,多發(fā)生在患者骨髓抑制期嚴(yán)重血小板減少時(shí);常起病較急,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征在短時(shí)間內(nèi)加重,伴有嚴(yán)重血小板減少時(shí)應(yīng)警惕顱內(nèi)出血發(fā)生可能,頭顱CT平掃可進(jìn)一步明確是否存在顱內(nèi)出血。③原發(fā)病中樞累及:對(duì)于治療前已有中樞累及或可能發(fā)生中樞累及的高?;颊撸瑧?yīng)注意鑒別原發(fā)病的進(jìn)展,必要時(shí)可進(jìn)行CSF流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)、頭顱MRI等檢查。五、治療ICANS臨床處理主要根據(jù)評(píng)分量表進(jìn)行分層治療(圖1)。對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者,應(yīng)依據(jù)量表進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),根據(jù)患者病情變化,隨時(shí)調(diào)整治療策略。對(duì)于評(píng)分達(dá)到3~4級(jí)ICANS患者,建議轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房,必要時(shí)予機(jī)械通氣支持。在處置ICANS過(guò)程中,建議多學(xué)科聯(lián)合治療。1.對(duì)癥支持治療:無(wú)論ICNAS等級(jí)如何,CAR-T細(xì)胞治療后患者均應(yīng)注意休息,可選擇頭部抬高體位(通常與床面呈30度),以增加靜脈回流,防止誤吸。吸氧補(bǔ)液,暫禁食禁飲,評(píng)估吞咽功能;加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持,注意水、電解質(zhì)平衡。積極控制體溫,出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)可予物理降溫措施和布洛芬等非甾體類藥物,高熱持續(xù)不退患者可使用冰毯輔助降溫。2.糖皮質(zhì)激素:在臨床實(shí)踐中,糖皮質(zhì)激素常作為ICANS的一線治療手段[3,8]。糖皮質(zhì)激素的使用是否會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的療效,目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)[30,31,32]。因此在密切監(jiān)測(cè)患者病情變化的前提下,可遵循最低治療劑量、最短治療時(shí)間、快速減量的原則使用糖皮質(zhì)激素,對(duì)于≥2級(jí)ICANS患者,可予地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1mg/kg每12h1次方案治療,直到ICANS等級(jí)降為1級(jí)后,開(kāi)始減量,3d內(nèi)減停[33,34]。病情特別嚴(yán)重者可予甲潑尼龍每天1g的方案沖擊治療2~3d[34]。3.抗IL-6治療:目前沒(méi)有證據(jù)表明抗IL-6治療可以降低ICANS的發(fā)生和延緩進(jìn)展[10],建議對(duì)所有等級(jí)的ICANS患者評(píng)估有無(wú)合并CRS。對(duì)于ICANS并發(fā)CRS的患者,可使用抗IL-6的治療,建議IL-6受體拮抗劑托珠單抗(tocilizumab)每次8mg/kg,單次最大劑量800mg,必要時(shí)每8h可以重復(fù)1次,最多使用4次。對(duì)于沒(méi)有合并CRS的ICANS患者,不推薦使用托珠單抗治療,因其有可能會(huì)導(dǎo)致IL-6濃度升高,誘發(fā)嚴(yán)重ICANS[35,36]。國(guó)外有研究報(bào)告使用IL-6抗體司妥昔單抗(siltuximab)每次11mg/kg治療,可直接結(jié)合IL-6,不會(huì)引起外周血或CSF中IL-6濃度升高。4.抗癲癇治療:對(duì)于接受CAR-T細(xì)胞治療的患者,尤其是既往有癲癇發(fā)作史、腫瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或頭顱MRI、腦電圖有異常的患者,在開(kāi)始進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療時(shí),可常規(guī)使用左乙拉西坦750mg每12h1次口服預(yù)防癲癇的發(fā)生[12]。若出現(xiàn)癲癇發(fā)作,可選用經(jīng)典的抗癲癇藥物口服(卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英納等),或選用新型抗癲癇藥物(拉莫三嗪、加巴噴丁、左乙拉西坦、奧卡西平和托吡酯等)。對(duì)于驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài),初始治療首選靜脈地西泮10mg,10~20min內(nèi)可酌情重復(fù)1次,或肌肉注射10mg咪達(dá)唑侖。如果治療效果不佳,可選擇丙戊酸鈉15~45mg/kg(<6mg·kg-1·h-1)靜脈推注5min后,續(xù)以1~2mg·kg-1·h-1靜脈泵注。若出現(xiàn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài),可選擇靜脈輸注麻醉藥物(丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥鈉與咪達(dá)唑侖等)[37]。對(duì)于非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài),通常靜脈給予地西泮10mg,如治療10min后癲癇持續(xù)狀態(tài)仍未終止,可相同劑量重復(fù)1次。如發(fā)作仍未控制,則靜脈注射丙戊酸鈉。如患者癲癇發(fā)作持續(xù)>60min,建議開(kāi)始應(yīng)用麻醉藥物,包括丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥鈉與咪達(dá)唑侖等[38]??拱d癇治療過(guò)程中,需要密切關(guān)注患者呼吸循環(huán)系統(tǒng),防止發(fā)生呼吸抑制。5.降顱內(nèi)壓治療:對(duì)于存在1級(jí)或2級(jí)視乳頭水腫,CSF壓力<20mmHg(272mmH2O),且無(wú)腦水腫的患者:①床頭抬高30度;②控制躁動(dòng),維持顱內(nèi)壓穩(wěn)定;③盡可能縮短患者胸部物理護(hù)理(氣管內(nèi)吸痰、震動(dòng)排痰、體位引流、叩背)時(shí)間(<30min),以避免顱內(nèi)壓進(jìn)一步增高。對(duì)于存在3~5級(jí)視乳頭水腫,伴影像學(xué)任何腦水腫征象,或CSF壓力≥20mmHg(272mmH2O)的患者,應(yīng)給予積極治療[8,39],包括:①過(guò)度通氣,PaCO2維持28~30mmHg,不超過(guò)24h。②脫水治療:首先推薦使用20%甘露醇,初始劑量為0.25~1g/kg;維持劑量每3~6h0.25~0.5g/kg,同時(shí)每6h監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、內(nèi)環(huán)境、容量狀態(tài)及血漿滲透壓等,治療目標(biāo)一般為維持血漿滲透壓在300~320mOsm/L,對(duì)于老年患者及腎功能容易受損的患者,治療目標(biāo)可為290~300mOsm/L[40]。脫水治療也可考慮使用高滲鹽水(建議3%),推薦初始劑量3%高滲鹽水250ml,維持劑量每小時(shí)50~75ml,同時(shí)每4h1次監(jiān)測(cè)電解質(zhì),如果血清鈉離子水平≥155mmol/L,則停用高滲鹽水。呋塞米聯(lián)合甘露醇有助于提高降顱壓療效,可用于甘露醇單用療效不佳患者。若腎功能不全,也可選用甘油果糖,但甘油果糖存在短時(shí)間顱壓反彈現(xiàn)象,使用時(shí)需警惕。脫水治療過(guò)程中,需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征,防止發(fā)生腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂、血容量不足和低血壓等,并需警惕腦水腫復(fù)發(fā)。③如果裝有ommaya囊,可直接抽取CSF,直至CSF壓力<20mmHg(272mmH2O)。④如上述治療效果不佳,可請(qǐng)神經(jīng)外科醫(yī)師評(píng)估是否可行手術(shù)治療。六、預(yù)后通常情況下ICANS預(yù)后良好,但少部分患者可進(jìn)展為急性腦水腫等重癥。在靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療時(shí),致命性神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率約3%[11],不容忽視。總之,目前ICANS的治療方法有限,早診斷、早預(yù)防是管理ICANS的重要手段。引自:中華血液學(xué)雜志,2022,43(2)?:96-101.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.02.002
賈晉松醫(yī)生的科普號(hào)2023年11月12日178
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異基因造血干細(xì)胞移植患者巨細(xì)胞病毒感染管理中國(guó)專家共識(shí)(2022年版)
巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)是一種屬于皰疹病毒目乙型皰疹病毒亞科的雙鏈DNA病毒,又稱皰疹病毒5型,是導(dǎo)致異基因造血干細(xì)胞移植患者感染和預(yù)后不良的主要原因之一。近年來(lái),隨著單倍型和非親緣造血干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用以及CMV診療技術(shù)的發(fā)展,國(guó)外多個(gè)學(xué)術(shù)組織對(duì)造血干細(xì)胞移植后CMV感染的管理規(guī)范進(jìn)行了更新。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)干細(xì)胞應(yīng)用學(xué)組組織國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)<一谖覈?guó)國(guó)情和循證醫(yī)學(xué)證據(jù),參考?xì)W洲白血病感染會(huì)議和美國(guó)移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)等相關(guān)指南[1,2,3,4]制定我國(guó)第一版異基因造血干細(xì)胞移植患者CMV感染管理的專家共識(shí)。一、CMV感染相關(guān)定義[5,6]CMV感染定義為患者體液或組織中分離出病毒或檢出病毒蛋白/核酸,包括以下5種類型:1.原發(fā)CMV感染:首次發(fā)生的CMV感染。2.CMV激活:內(nèi)源性潛伏CMV所導(dǎo)致的感染。3.CMV病毒血癥:在血標(biāo)本中分離出病毒或檢出病毒蛋白/核酸。包括:①CMV-DNA血癥:在血標(biāo)本中檢測(cè)到病毒DNA;②CMV抗原血癥:在外周血白細(xì)胞中檢測(cè)到病毒PP65抗原。4.CMV病:有臨床癥狀和體征的CMV感染。包括:①CMV綜合征:在CMV血癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高等非特異性癥狀,并排除其他原因引起的發(fā)熱且無(wú)CMV終末器官疾?。虎贑MV終末器官疾?。篊MV侵犯組織器官并導(dǎo)致相應(yīng)癥狀和體征(如CMV肺炎、CMV胃腸炎)。5.難治性CMV感染:①難治性CMV病毒血癥:接受合理的抗CMV治療2周后,CMV病毒載量維持不變或上升。②難治性CMV?。航邮芎侠淼目笴MV治療2周后,CMV病的癥狀、體征無(wú)改善或持續(xù)進(jìn)展。二、CMV感染的流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素根據(jù)移植類型的差異,CMV感染的發(fā)生率為18%~85%,中位起病時(shí)間為移植后32~41d[7,8,9,10,11,12,13,14]。親緣全相合移植患者CMV感染的發(fā)生率為18%~55%[11,12,15,16],非親緣相合移植為65%~70%[16,17],臍血造血干細(xì)胞移植可達(dá)70%~85%[18,19]。單倍型移植在我國(guó)以抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)方案為主,CMV感染的發(fā)生率為60%~83%,中位起病時(shí)間為移植后32~37d[11,12,13,16,20,21]。近期研究顯示,ATG方案和歐美國(guó)家常用的移植后環(huán)磷酰胺(PT-Cy)方案CMV感染的發(fā)生率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。CMV可導(dǎo)致CMV病、急/慢性移植物抗宿主?。℅VHD)、機(jī)會(huì)感染、骨髓抑制等多種不良事件,嚴(yán)重影響移植患者預(yù)后[20,23,24]。其中CMV病在臨床上最受關(guān)注。既往文獻(xiàn)顯示,CMV病的發(fā)生率為10%~40%,最主要類型為病死率高達(dá)70%的CMV肺炎[1]。目前由于預(yù)防和搶先治療的廣泛應(yīng)用,CMV病的發(fā)生率已降至10%以下,但病死率仍高達(dá)20%~60%[1,25,26,27,28]。綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,CMV感染高危因素包括年齡≥40歲、CMVIgG陽(yáng)性、非同胞相合移植(臍血造血干細(xì)胞移植、單倍型移植、非親緣移植)、GVHD預(yù)防方案(PT-Cy方案、大劑量ATG或阿倫單抗)、發(fā)生Ⅱ度以上急性GVHD及應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松≥1mg·kg-1·d-1)等[2,7,8,27,29]。三、CMV感染的診斷(一)CMV檢測(cè)1.實(shí)時(shí)定量PCR(RT-qPCR)檢測(cè)CMV-DNA:RT-qPCR被廣泛應(yīng)用于CMV感染的監(jiān)測(cè)與診斷,其中血標(biāo)本RT-qPCR因其高敏感性,成為CMV病毒血癥首選的診斷技術(shù)[30]。但RT-qPCR也存在一些局限性,如檢測(cè)方法尚未統(tǒng)一,不同檢測(cè)技術(shù)的結(jié)果具有較大差異。建議各實(shí)驗(yàn)室采用WHO標(biāo)準(zhǔn)[31]并將結(jié)果報(bào)告為"每毫升國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)單位(IU/ml)"。2.CMV-PP65抗原檢測(cè):CMV-PP65抗原檢測(cè)主要用于CMV血癥的診斷,其檢測(cè)結(jié)果與血標(biāo)本RT-qPCR有著良好的一致性,但敏感性差于RT-qPCR[32,33]。CMV-PP65檢測(cè)對(duì)于標(biāo)本的采集、制備和檢測(cè)人員操作熟練程度要求較高,目前不推薦作為CMV血癥的首選診斷方法。3.病毒分離培養(yǎng):傳統(tǒng)的CMV培養(yǎng)技術(shù)費(fèi)時(shí)費(fèi)力,往往需要數(shù)周才能獲得檢測(cè)報(bào)告,因此不適用于臨床診斷??焖倥囵B(yǎng)技術(shù)可通過(guò)識(shí)別CMV即刻早期抗原而在24h內(nèi)得出結(jié)論,但是診斷的可靠性高度依賴操作者的熟練程度,敏感性也差于RT-qPCR和CMV-PP65抗原檢測(cè)[34,35]。4.組織病理學(xué)檢查:組織病理學(xué)具有高度的特異性,可作為CMV終末器官疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[34,35]。具體的方法包括傳統(tǒng)的蘇木精-伊紅染色法和免疫組織化學(xué)分析。前者可在組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的包涵體,呈現(xiàn)典型的"鷹眼征",后者通過(guò)檢測(cè)組織中的CMV蛋白或核酸進(jìn)行診斷。(二)CMV病CMV病多表現(xiàn)為非特異性臨床癥狀,診斷主要依賴微生物學(xué)證據(jù)。目前國(guó)際上對(duì)CMV病采用"確診"、"臨床診斷"、"擬診"的分級(jí)診斷(表1)[5]。本共識(shí)僅對(duì)常見(jiàn)的肺炎、胃腸炎以及視網(wǎng)膜炎進(jìn)行論述。CMV病診斷標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)表2。1.CMV肺炎:CMV肺炎是最常見(jiàn)的CMV病,臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、氣促、咯痰等非特異性表現(xiàn),個(gè)別患者初期無(wú)癥狀,病情可迅速進(jìn)展為急性呼吸衰竭。CMV肺炎影像學(xué)表現(xiàn)多樣,"小葉中心結(jié)節(jié)"、"彌漫磨玻璃影"等間質(zhì)性肺炎改變是CMV肺炎最主要的影像學(xué)特點(diǎn)[36]。支氣管肺泡灌洗液CMV-DNA檢測(cè)診斷陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)100%,但對(duì)于支氣管肺泡灌洗液CMV-DNA載量診斷折點(diǎn)仍有爭(zhēng)議[1]。2.CMV胃腸炎:CMV胃腸炎可發(fā)生于消化道的任何部位,但主要累及結(jié)腸,臨床癥狀包括腹痛、發(fā)熱、腹瀉、便血等[37]。內(nèi)鏡下黏膜病損表現(xiàn)多樣,"深大潰瘍"是CMV結(jié)腸炎典型鏡下特征[38]。血和糞便標(biāo)本RT-qPCR對(duì)CMV胃腸炎的診斷價(jià)值仍有爭(zhēng)議[26,39,40,41]。初步研究顯示,RT-qPCR檢測(cè)新鮮組織標(biāo)本CMV-DNA對(duì)診斷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為93%、100%[42]。3.CMV視網(wǎng)膜炎:CMV視網(wǎng)膜炎的臨床表現(xiàn)包括飛蚊征、視物模糊、視力下降、畏光、視野缺損等,診斷主要依賴眼底鏡檢查,如發(fā)現(xiàn)出血和黃白色壞死灶混雜而成的典型"番茄炒雞蛋"樣表現(xiàn),即可確診[43]。如無(wú)條件進(jìn)行眼底鏡檢查,也可以根據(jù)玻璃體抽取液檢出CMV-DNA進(jìn)行確診[5]。四、CMV監(jiān)測(cè)(一)移植前CMV血清學(xué)監(jiān)測(cè)供者與患者CMV血清學(xué)狀態(tài)是影響移植后CMV感染的高危因素之一,也是供者選擇的重要參考指標(biāo)。我國(guó)人群中血清CMVIgG陽(yáng)性比例大于90%,提示CMV潛伏比例高,因此供、患者IgG均為陽(yáng)性的情況常見(jiàn)。供者IgG陰性患者IgG陽(yáng)性的組合在中國(guó)人群中比例較低,但仍有發(fā)生,雖不影響CMV病的發(fā)生率,但會(huì)導(dǎo)致難治性CMV感染的比例增加[44]。(二)移植后CMV病毒血癥的監(jiān)測(cè)血標(biāo)本RT-qPCR是移植后CMV病毒血癥監(jiān)測(cè)的首選方法。由于90%以上初次CMV病毒血癥發(fā)生于移植后100d內(nèi)[27],因此在這一時(shí)期應(yīng)至少每周檢測(cè)1次CMV血癥。高危人群在移植100d后仍有較高的CMV病毒血癥風(fēng)險(xiǎn),其發(fā)生率可達(dá)36%~54%,因此建議在該類人群適當(dāng)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)長(zhǎng)、縮短檢測(cè)間隔[1,2,27,45,46]。建議:①移植前檢測(cè)供、患者的CMVIgG水平以指導(dǎo)供者選擇,IgG陽(yáng)性患者應(yīng)盡可能選擇IgG陽(yáng)性供者,IgG陰性患者應(yīng)盡可能選擇IgG陰性供者;②RT-qPCR作為CMV病毒血癥首選的診斷方法;③移植后每周進(jìn)行1~2次CMV病毒血癥檢測(cè),持續(xù)至移植后100d,對(duì)于高危人群建議適當(dāng)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)長(zhǎng)、縮短檢測(cè)間隔。五、預(yù)防(一)原發(fā)性CMV感染的預(yù)防對(duì)于CMVIgG陰性患者,為了避免發(fā)生輸血傳播的原發(fā)性CMV感染,建議輸注CMV血清學(xué)陰性或去白細(xì)胞血制品[47]。(二)CMV激活預(yù)防CMV激活預(yù)防是指CMVIgG陽(yáng)性患者在診斷CMV病毒血癥前應(yīng)用抗CMV藥物以防止CMV激活。更昔洛韋曾被用于移植后CMV預(yù)防,但因其嚴(yán)重骨髓抑制,目前臨床應(yīng)用較少。近期發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究顯示,移植后28d內(nèi)至100d使用來(lái)特莫韋進(jìn)行預(yù)防能有效減少CMV激活,因此來(lái)特莫韋也獲得國(guó)際指南的推薦[48]。但從性價(jià)比考慮,國(guó)外有中心將來(lái)特莫韋用于高?;颊撸▎伪缎鸵浦病⒛氀煅杉?xì)胞移植、接受ATG預(yù)處理等)的CMV激活預(yù)防[2]。我國(guó)目前尚無(wú)來(lái)特莫韋用于預(yù)防的報(bào)道,相關(guān)研究有待開(kāi)展。(三)預(yù)防的啟動(dòng)時(shí)機(jī)和療程國(guó)際指南建議CMV激活預(yù)防應(yīng)從移植后28d內(nèi)啟動(dòng),持續(xù)至移植后100d[2]。對(duì)于高危人群,特別是急慢性GVHD患者,可考慮適當(dāng)延長(zhǎng)療程或重新啟動(dòng)CMV激活預(yù)防,應(yīng)用至免疫抑制劑減量[49,50]。建議:①對(duì)于CMVIgG陰性患者,優(yōu)先選用CMV血清學(xué)陰性或去白細(xì)胞的血制品;②對(duì)于CMVIgG陽(yáng)性患者可在高危人群中使用來(lái)特莫韋預(yù)防,移植后28d內(nèi)啟動(dòng),持續(xù)至移植后100d,也可根據(jù)患者免疫重建狀況酌情調(diào)整預(yù)防療程。六、CMV病毒血癥的治療為預(yù)防CMV病發(fā)生而實(shí)施的針對(duì)CMV病毒血癥的治療,稱為搶先治療。(一)一線治療更昔洛韋和膦甲酸鈉均為一線藥物,后者適用于血細(xì)胞減少的患者[51]。纈更昔洛韋也可考慮作為一線治療的選擇,治療有效率為56.0%~91.4%,但不適合用于口服吸收困難的患者[52,53,54]。(二)二線治療難治性CMV血癥的治療稱為二線治療,可選擇一線方案中未使用的抗CMV藥物進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療,也可加用細(xì)胞毒性T細(xì)胞。研究顯示加用細(xì)胞毒性T細(xì)胞(包括CMV特異性T細(xì)胞)治療有效率可達(dá)60%~90%[55,56,57]。我國(guó)相關(guān)研究顯示,CMV特異性T細(xì)胞治療4、6周CMV轉(zhuǎn)陰率分別為76.8%、89.5%[58]。靜脈注射免疫球蛋白用于難治性CMV感染的療效尚存爭(zhēng)議[3]。(三)治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)一旦檢出CMV血癥陽(yáng)性,原則上需積極干預(yù),但治療啟動(dòng)閾值在各中心之間差異較大[59]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)部分CMV病患者前期并無(wú)CMV血癥或診斷時(shí)不伴CMV血癥,這給CMV治療啟動(dòng)閾值的設(shè)定提出了挑戰(zhàn)[26]。臨床工作中可結(jié)合患者具體情況選擇治療啟動(dòng)時(shí)機(jī),如一周內(nèi)連續(xù)2次檢測(cè)陽(yáng)性或單次檢測(cè)高拷貝水平。(四)治療停藥時(shí)機(jī)我國(guó)多數(shù)中心采用連續(xù)2次CMV-DNA檢測(cè)陰性或連續(xù)2次檢測(cè)均低于搶先治療啟動(dòng)閾值作為停藥指標(biāo)[11,18,26,60]。在歐洲,這一標(biāo)準(zhǔn)也得到了多數(shù)中心和相關(guān)指南的推薦,并規(guī)定2次檢測(cè)應(yīng)至少間隔3~4d[4,59]。基于我國(guó)臨床診療的現(xiàn)狀,建議連續(xù)2次檢測(cè)(每周2次)CMV-DNA均為陰性或低于搶先治療閾值作為停藥標(biāo)準(zhǔn)。建議:①更昔洛韋或膦甲酸鈉可作為搶先治療的一線藥物,纈更昔洛韋也可考慮用于一線治療;②二線治療可選擇一線未使用的抗CMV藥物進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療,可加用CMV特異性T細(xì)胞;③一旦檢出CMV血癥陽(yáng)性,原則上需積極干預(yù),啟動(dòng)搶先治療的閾值可根據(jù)患者具體情況和各單位所采用的檢測(cè)方法進(jìn)行調(diào)整;④連續(xù)2次檢測(cè)(每周2次的頻率)CMV-DNA陰性或低于搶先治療閾值作為搶先治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)。七、CMV病的治療(一)CMV肺炎更昔洛韋單藥治療作為一線方案,膦甲酸鈉作為更昔洛韋不耐受時(shí)的替代,也有學(xué)者采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為二線治療方案[1,36,61,62]。加用靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素是否能夠帶來(lái)獲益仍然存在爭(zhēng)議[61]。(二)CMV視網(wǎng)膜炎通常采用玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋聯(lián)合全身抗CMV治療的策略[63]。建議邀請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估及局部治療。(三)CMV腦炎CMV腦炎最常采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉治療,其次為更昔洛韋或膦甲酸鈉單藥治療[64]。由于現(xiàn)有抗CMV藥物在腦脊液中的濃度僅為血清的24%~67%,且更昔洛韋與膦甲酸鈉在體外具有一定的協(xié)同作用,因此聯(lián)合治療可能是更佳選擇[64,65]。也有研究者采用CMV特異性T細(xì)胞成功治療難治性CMV腦炎[65,66]。(四)其他類型CMV病針對(duì)其他類型CMV病的研究較少,可參照CMV肺炎的建議進(jìn)行治療。建議:①CMV肺炎:更昔洛韋作為CMV肺炎的一線治療選擇,膦甲酸鈉作為替代,更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為二線方案;②CMV視網(wǎng)膜炎:玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋聯(lián)合全身抗CMV治療為一線方案;③CMV腦炎:更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為治療CMV腦炎的一線選擇,難治性CMV腦炎患者可加用CMV特異性T細(xì)胞。八、結(jié)語(yǔ)CMV感染是嚴(yán)重影響造血干細(xì)胞移植患者預(yù)后的重要合并癥。本共識(shí)的發(fā)表應(yīng)有助于提高國(guó)內(nèi)CMV感染的診療水平,進(jìn)而改善該類患者的預(yù)后。隨著新藥研發(fā)以及臨床研究的深入,未來(lái)將會(huì)有更多的治療方法問(wèn)世并推動(dòng)本共識(shí)的持續(xù)更新。引自:中華血液學(xué)雜志,2022,43(8)?:617-623.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.001
賈晉松醫(yī)生的科普號(hào)2023年11月12日197
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有臨床意義的單克隆免疫球蛋白血癥的診斷及鑒別診斷中國(guó)專家共識(shí)(2022年版)
????有臨床意義的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonalgammopathiesofclinicalsignificance,MGCS)是一組以血或尿中存在單克隆免疫球蛋白(M蛋白)及其所造成的器官損害為主要臨床特征的疾病。MGCS的疾病譜非常廣泛、疾病表現(xiàn)多樣,臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性,而且大多為少見(jiàn)/罕見(jiàn)疾病,因此容易被漏診和誤診。為提高中國(guó)醫(yī)師對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)及診斷水平,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)少見(jiàn)漿細(xì)胞病協(xié)作組特組織相關(guān)專家經(jīng)過(guò)多次討論,制定了本版MGCS的診斷與鑒別診斷專家共識(shí)。一、概述1.定義:確診MGCS通常需要滿足以下條件:①血或尿中存在M蛋白;②M蛋白造成了直接或間接的器官損害;③排除多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥和B細(xì)胞淋巴瘤等腫瘤性疾病。2.疾病分類:按照M蛋白類型可以將MGCS分成非IgM型MGCS和IgM型MGCS兩大類,兩種類型包含不同的疾病譜。非IgM型MGCS主要包括原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變、POEMS綜合征、輕鏈沉積病、輕鏈近端腎小管病、硬化性黏液水腫、Clarkson病、散發(fā)遲發(fā)性桿狀體肌?。⊿LONM)和TEMPI綜合征等。而IgM型MGCS則主要包括原發(fā)性冷凝集素?。–AD)、冷球蛋白血癥、IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病、CANOMAD綜合征和Schnitzler綜合征等。按照疾病的生物學(xué)行為及M蛋白在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用,可將MGCS分成以下幾類:①以M蛋白或其組分沉積為主要表現(xiàn)的MGCS:如原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變、輕鏈沉積病和輕鏈近端腎小管病等;②以M蛋白相關(guān)的自身抗體效應(yīng)為主要表現(xiàn)的MGCS:CAD、冷球蛋白血癥和IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病等;③M蛋白在疾病發(fā)生中的作用尚不清楚的MGCS:POEMS綜合征、硬化性黏液水腫、Clarkson病、SLONM和TEMPI綜合征等。二、M蛋白的檢測(cè)方法血清蛋白電泳(SPEP)、血/尿免疫固定電泳(IFE)及血清游離輕鏈(FLC)比值、重輕鏈(HLC)比值都可用于檢測(cè)患者是否存在M蛋白。每種方法各有優(yōu)缺點(diǎn),在臨床應(yīng)用中應(yīng)聯(lián)合上述多種方法進(jìn)行M蛋白的定性及定量檢測(cè)。1.SPEP:SPEP檢測(cè)較為簡(jiǎn)便和普遍,技術(shù)要求較低。其不僅可以發(fā)現(xiàn)血中異常M蛋白,還可以對(duì)M蛋白進(jìn)行定量。但是,SPEP的敏感性低,檢測(cè)下限為0.3~0.5g/L;且SPEP不能進(jìn)行M蛋白分型。2.血/尿IFE:通過(guò)血/尿IFE檢測(cè)可以對(duì)M蛋白進(jìn)行具體分型。IFE的檢測(cè)敏感度高于SPEP。血IFE可檢出血中高于0.2g/L的M蛋白,而尿IFE可檢出尿中低至0.04g/L的M蛋白。IFE不能定量檢測(cè)。對(duì)于單純輕鏈型患者,應(yīng)加做IgD免疫固定電泳鑒定是否為IgD型M蛋白。3.FLC檢測(cè):一般采用免疫散射比濁法檢測(cè)血清FLC。通過(guò)可特異性結(jié)合FLC的針對(duì)免疫球蛋白輕鏈結(jié)合面表位的抗體,可進(jìn)行極低濃度的FLC檢測(cè);并通過(guò)計(jì)算游離κ和游離λ的比值判讀出輕鏈的克隆性。血清游離κ/λ比值的正常值為0.26~1.65,超過(guò)1.65代表存在單克隆κ型輕鏈;低于0.26則代表存在單克隆λ型輕鏈。其檢測(cè)靈敏度(10~30mg/L)較SPEP和IFE進(jìn)一步提高,可以對(duì)微量M蛋白進(jìn)行定量監(jiān)測(cè)[1]。4.血清HLC檢測(cè):是近年來(lái)發(fā)展的利用免疫法特異性定量檢測(cè)血清中同型特異性重/輕鏈對(duì)(如IgGκ和IgGλ),并利用HLC比值判斷克隆性的方法[2]。例如,IgGκ/IgGλ正常值為1.3~3.7,IgAκ/IgAλ正常值為0.7~2.2,IgMκ/IgMλ正常值為1.0~2.4,超出上述范圍意味著存在單克隆M蛋白。其臨床應(yīng)用尚在探索中,有條件的單位可以開(kāi)展。三、MGCS的診斷和鑒別診斷1.原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變?cè)\斷:需滿足以下5條標(biāo)準(zhǔn):①有典型的器官受累的臨床表現(xiàn)和體征;②血尿中存在單克隆免疫球蛋白;③組織活檢可見(jiàn)無(wú)定形粉染物質(zhì)沉積,剛果紅染色陽(yáng)性;④沉積物鑒定為免疫球蛋白輕鏈沉積;⑤除外癥狀性多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥或其他B細(xì)胞淋巴腫瘤。危險(xiǎn)分層:建議采用梅奧診所的臨床分期(2004分期或2012分期)。梅奧2004分期包括:Ⅰ期,肌鈣蛋白T<0.035μg/L或肌鈣蛋白I<0.1μg/L及NT-proBNP<332ng/L;Ⅱ期,肌鈣蛋白T≥0.035μg/L或肌鈣蛋白I≥0.1μg/L或NT-proBNP≥332ng/L;Ⅲ期,肌鈣蛋白T≥0.035μg/L或肌鈣蛋白I≥0.1μg/L及NT-proBNP≥332ng/L[3]??梢园凑誑T-proBNP是否≥8500ng/L,將Ⅲ期患者進(jìn)一步分為Ⅲa期和Ⅲb期[4]。梅奧2012分期包括3個(gè)危險(xiǎn)因素:肌鈣蛋白T≥0.025μg/L;NT-proBNP≥1800ng/L;FLC差值(dFLC)≥180mg/L。按照危險(xiǎn)因素?cái)?shù)目對(duì)患者分期:1期:0個(gè)危險(xiǎn)因素;2期:1個(gè)危險(xiǎn)因素;3期:2個(gè)危險(xiǎn)因素;4期:3個(gè)危險(xiǎn)因素[5]。治療目標(biāo)及原則:輕鏈型淀粉樣變的治療目標(biāo)是高質(zhì)量的血液學(xué)緩解,即達(dá)到非常好的部分緩解(VGPR)及以上的血液學(xué)緩解。器官緩解往往發(fā)生在獲得血液學(xué)緩解的6~12個(gè)月后。輕鏈型淀粉樣變現(xiàn)有的核心治療是抗?jié){細(xì)胞治療,包括達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合化療、硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松、自體造血干細(xì)胞移植或者美法侖聯(lián)合地塞米松等[6,7,8]。2.POEMS綜合征診斷:強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn):①多發(fā)周圍神經(jīng)?。虎趩慰寺{細(xì)胞異常增殖(幾乎均為λ輕鏈)。主要診斷標(biāo)準(zhǔn):①Castleman病;②硬化性骨?。虎垩寤蜓獫{血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平升高。次要診斷標(biāo)準(zhǔn):①臟器腫大(肝大、脾大或淋巴結(jié)大);②血管外容量過(guò)多(外周水腫、腹腔積液或胸腔積液);③內(nèi)分泌改變(腎上腺、甲狀腺、垂體功能、性腺、甲狀旁腺、胰腺)(單純糖尿病或甲狀腺功能異常不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn));④皮膚病變(皮膚變黑、多毛、腎小球樣血管瘤、多血質(zhì)、發(fā)紺和白甲);⑤視乳頭水腫;⑥血小板增多或紅細(xì)胞增多。診斷需同時(shí)滿足兩條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)、1條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和1條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。預(yù)后和治療:POEMS綜合征為慢性病程,其預(yù)后明顯優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤和原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變,10年生存率約為75%[10]。治療主要為抗?jié){細(xì)胞治療,如來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松、硼替佐米聯(lián)合地塞米松、美法侖聯(lián)合地塞米松和自體造血干細(xì)胞移植[11,12,13]。3.輕鏈沉積病診斷:①臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀性鏡下血尿、蛋白尿、高血壓和(或)腎功能不全等。②腎活檢病理是診斷輕鏈沉積病的金標(biāo)準(zhǔn):光鏡下可見(jiàn)結(jié)節(jié)硬化性腎小球腎炎、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化伴無(wú)定形物質(zhì)沉積;剛果紅染色陰性;免疫熒光可見(jiàn)單一輕鏈沿基底膜線狀沉積;電鏡可見(jiàn)特征性顆粒狀電子致密物沿基底膜下沉積。③血尿中存在單克隆免疫球蛋白,大部分為κ型輕鏈。腎臟受累最為常見(jiàn),其他器官如心臟、肝臟、肺臟等亦可受累[14,15]。治療和預(yù)后:治療原則與治療目標(biāo)均遵從輕鏈型淀粉樣變的治療。4.輕鏈近端腎小管?。菏禽p鏈(主要為κ型輕鏈)沉積在近端腎小管造成獲得性近端腎小管功能障礙,臨床上可表現(xiàn)為Fanconi綜合征。診斷:①主要臨床表現(xiàn):尿糖陽(yáng)性(血糖正常)、氨基酸尿、低尿酸血癥、低鈣血癥和低磷血癥,以及高尿磷、代謝性酸中毒和骨軟化。②血或尿中可檢測(cè)到M蛋白,κ型輕鏈最為常見(jiàn)。③腎活檢:光鏡:腎小球病變輕微,腎小管上皮空泡樣變性;免疫熒光:免疫熒光常陰性或單一輕鏈在近端小管內(nèi)點(diǎn)狀沉積;電鏡:可見(jiàn)近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)晶狀體沉積和溶酶體增多[16]。預(yù)后和治療:輕鏈近端腎小管病的腎臟病變進(jìn)展緩慢。治療方面,應(yīng)積極糾正酸中毒和鈣磷代謝異常。積極抗?jié){細(xì)胞治療可逆轉(zhuǎn)腎功能,改善臨床癥狀[17]。5.硬化性黏液水腫:是一種慢性黏蛋白沉積伴纖維細(xì)胞增生及纖維化的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)主要為丘疹樣皮疹和皮膚硬化,也可出現(xiàn)咽部和上氣道受累、阻塞性肺病和肺動(dòng)脈高壓等[18]。診斷:①?gòu)V泛的丘疹樣皮疹和皮膚硬化;②黏蛋白沉積伴成纖維細(xì)胞增生及纖維化;③IgG型M蛋白;④排除甲狀腺疾病。預(yù)后和治療:以抗?jié){細(xì)胞治療為主,局部治療無(wú)效。6.Clarkson病:又稱特發(fā)性系統(tǒng)性毛細(xì)血管滲漏綜合征。發(fā)病機(jī)制不明。診斷:①有前驅(qū)期:多表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛、乏力等;②有誘發(fā)因素;③發(fā)作期表現(xiàn)為分布性休克、高血紅蛋白和低白蛋白血癥;④恢復(fù)期可出現(xiàn)多尿及肺水腫;⑤自發(fā)緩解;⑥同時(shí)存在M蛋白,多為IgG-κ型,M蛋白在本病中作用機(jī)制不明;⑦除外其他繼發(fā)因素[19]。預(yù)后和治療:主要死亡原因在于休克發(fā)作期沒(méi)有得到及時(shí)救治。積極抗休克治療可有效降低并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率。氨茶堿和特布他林可能有助于預(yù)防復(fù)發(fā)???jié){細(xì)胞治療可能有效。7.TEMPI綜合征診斷:需要滿足以下五聯(lián)征:毛細(xì)血管擴(kuò)張(telangiectasias),毛細(xì)血管擴(kuò)張主要發(fā)生在面部、軀干和上肢;促紅細(xì)胞生成素(EPO)升高和紅細(xì)胞增多;M蛋白;腎周積液(perinephricfluidcollections);肺內(nèi)分流(intrapulmonaryshunting),肺內(nèi)分流可造成低氧血癥甚至呼吸衰竭[20,21]。部分患者還可以出現(xiàn)多漿膜腔積液。預(yù)后和治療:TEMPI綜合征為慢性病程,預(yù)后相對(duì)較好,抗?jié){細(xì)胞治療有效,少數(shù)難治復(fù)發(fā)患者也可考慮自體造血干細(xì)胞移植。8.SLONM診斷:①主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肌無(wú)力、肌肉萎縮;②肌電圖提示肌源性損害;③肌肉活檢:光鏡和電鏡下可見(jiàn)桿狀體;④成人起病,無(wú)家族史;⑤同時(shí)存在M蛋白,多為IgG型。預(yù)后和治療:發(fā)病時(shí)間短的患者早期治療預(yù)后好,而發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)患者預(yù)后較差???jié){細(xì)胞治療有效[22]。9.有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白血癥(MGRS)MGRS指的是一組M蛋白直接或間接累及腎臟,并造成腎臟功能損害的疾病。診斷:①存在M蛋白;②存在腎臟病變;③M蛋白和腎臟病變之間存在著直接的因果關(guān)系。腎活檢病理是診斷MGRS的關(guān)鍵,是建立M蛋白和腎病因果關(guān)系的主要手段;完整的腎活檢病理至少應(yīng)當(dāng)包括光鏡、免疫熒光(包括免疫球蛋白重鏈和輕鏈染色)和電鏡[23]。分類:根據(jù)電鏡下的沉積物形態(tài)可將MGRS分為纖維素樣沉積(如AL),微管樣沉積(Ⅰ型和Ⅱ型冷球蛋白血癥和免疫觸須樣腎病),無(wú)定形物質(zhì)沉積(如輕鏈沉積病、重鏈沉積病、輕重鏈沉積病和伴免疫球蛋白沉積的增殖性腎?。?,晶狀體樣沉積(FS)及非沉積性疾?。≒OEMS綜合征和C3腎炎)。預(yù)后和治療:治療目標(biāo)主要為保護(hù)并逆轉(zhuǎn)腎功能,并預(yù)防移植腎復(fù)發(fā)。具體治療方案可依據(jù)不同的致病細(xì)胞選擇抗?jié){細(xì)胞治療或去B細(xì)胞治療。10.CAD:為一種少見(jiàn)的冷抗體型自身免疫性溶血性貧血。診斷:①有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)和體征;②Coombs試驗(yàn):C3d陽(yáng)性和(或)IgM陽(yáng)性;③血中冷凝集素滴度≥1∶64;④除外其他感染和腫瘤導(dǎo)致的繼發(fā)性CAD[24]。預(yù)后和治療:基于利妥昔單抗的聯(lián)合化療如苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗,氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗或硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗等。抗C1s單抗對(duì)于難治復(fù)發(fā)性CAD也有較好的療效。BTK抑制劑對(duì)于難治復(fù)發(fā)性CAD也有效。糖皮質(zhì)激素或脾切除的效果不佳[25]。11.冷球蛋白血癥:冷球蛋白是一種當(dāng)溫度<37℃時(shí)沉淀,當(dāng)溫度≥37℃時(shí)可以重新溶解的免疫球蛋白。診斷:①典型臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)痛、皮膚紫癜、蛋白尿、血尿、腎功能不全以及周圍神經(jīng)病等;皮膚病理可見(jiàn)白細(xì)胞破碎性血管炎。腎臟病理可見(jiàn)膜增生性腎小球腎炎、毛細(xì)血管血栓形成或小血管炎表現(xiàn)。②血中存在冷球蛋白[26]。分類:根據(jù)冷球蛋白的蛋白組成可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型冷球蛋白血癥為單克隆免疫球蛋白(IgG或IgM),常見(jiàn)于多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥和淋巴瘤;Ⅱ型冷球蛋白血癥為多克隆IgG和單克隆IgM,多見(jiàn)于丙型肝炎感染、自身免疫性疾?。ㄈ绺稍锞C合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等);Ⅲ型冷球蛋白血癥為多克隆IgM和多克隆IgG。Ⅲ型冷球蛋白血癥不屬于MGCS范疇。預(yù)后和治療:治療原發(fā)病為主。如丙型肝炎相關(guān)的冷球蛋白血癥首先要抗丙肝治療;MM相關(guān)需要抗骨髓瘤治療。對(duì)于血管炎表現(xiàn)嚴(yán)重的可以予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和(或)利妥昔單抗等免疫抑制治療[27,28]。12.IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病變(IgM-PN)診斷:①周圍神經(jīng)病變:以緩慢進(jìn)展的、對(duì)稱性的、遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)病為主要表現(xiàn),感覺(jué)異常多見(jiàn)。少數(shù)也可表現(xiàn)為顱神經(jīng)麻痹和單發(fā)或多發(fā)周圍神經(jīng)病。神經(jīng)病理多為脫髓鞘病變。②IgM型M蛋白。③血抗髓磷脂相關(guān)糖蛋白(MAG)抗體陽(yáng)性(約占50%)或抗神經(jīng)節(jié)苷脂(GM)抗體陽(yáng)性(占10%~20%);抗體陰性不能排除IgM-PN可能。④除外冷球蛋白血癥、腫瘤直接浸潤(rùn)或淀粉樣變等引起的神經(jīng)病變[28]。其中出現(xiàn)IgM-PN(GM抗體相關(guān))、并發(fā)眼肌麻痹以及血冷凝集素陽(yáng)性的患者則可診斷為CANOMAD綜合征[29]。預(yù)后和治療:以含利妥昔單抗方案為主。對(duì)于發(fā)病時(shí)間短的患者,早期治療可能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變;對(duì)于發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)患者,治療并不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變??梢月?lián)合BTK抑制劑治療[30]。13.Schnitzler綜合征:是一種罕見(jiàn)的MGCS。疾病發(fā)生可能與NLRP3基因突變?cè)斐蒊L-1β大量生成有關(guān),M蛋白在疾病中的作用機(jī)制不明[31]。診斷:強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn):①反復(fù)發(fā)作的慢性蕁麻疹;②IgM單克隆免疫球蛋白血癥(主要為IgM-κ型,少見(jiàn)為IgG型)。次要標(biāo)準(zhǔn):①反復(fù)發(fā)熱;②提示骨骼異常重塑的客觀指標(biāo)(ALP升高或骨骼X線、MRI中看到成骨性改變);③C反應(yīng)蛋白水平升高;④白細(xì)胞增多;⑤皮膚活檢可見(jiàn)白細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷需滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)。若滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和1條次要標(biāo)準(zhǔn),提示可能診斷。若為IgG型,則診斷需滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和3條次要診斷標(biāo)準(zhǔn),滿足2條強(qiáng)制性診斷標(biāo)準(zhǔn)和2條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)提示可能診斷。預(yù)后和治療:首選白細(xì)胞介素受體拮抗劑(阿那白滯素)。15%~20%的患者最終可進(jìn)展為淋巴增殖性疾病。引自:中華血液學(xué)雜志,2022,43(8)?:631-635.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.00
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