白血病

話說(shuō)CART細(xì)胞治療基因工程突破助其成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步前沿CART細(xì)胞療法嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法通過將人體的T淋巴細(xì)胞或T細(xì)胞變成更有效的抗癌機(jī)器來(lái)治療某些癌癥。雖然研究人員仍在收集長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，但CART細(xì)胞療法已被證明是治療某些血液癌癥的一種非常有效的方法。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞。免疫系統(tǒng)通過追蹤一種叫做抗原的蛋白質(zhì)來(lái)監(jiān)測(cè)身體的入侵者，包括癌癥(也包括感染或其他異常細(xì)胞)?？乖挥谌肭旨?xì)胞的表面。T細(xì)胞有自己的蛋白質(zhì)，叫做受體。受體就像電腦上的殺毒軟件。當(dāng)T細(xì)胞保安團(tuán)隊(duì)感知到入侵者的抗原時(shí)，它們會(huì)用自己的受體抓住并阻止入侵者。不僅如此，T細(xì)胞還能殺死入侵者。但是入侵者抗原有自己的保護(hù)方式。它們可以偽裝自己來(lái)躲避T細(xì)胞。CART細(xì)胞療法確保人體的T細(xì)胞能夠通過入侵者的抗原偽裝或防御。CART細(xì)胞療法治療哪些癌癥米國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種CART細(xì)胞療法，用于對(duì)化療和其他治療無(wú)反應(yīng)的某些血液癌癥患者。這種療法也用于治療其他治療成功后復(fù)發(fā)的血癌患者。CART細(xì)胞療法是通過稱為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略(REMS)的特殊項(xiàng)目提供的。以下是目前使用CART細(xì)胞療法治療的癌癥的信息:急性B淋巴細(xì)胞白血病(ALL)這種癌癥會(huì)影響在骨髓中生長(zhǎng)的未成熟的B淋巴細(xì)胞或白細(xì)胞。治療通常采用化療和骨髓移植。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Tisagenlecleucel。品牌名稱:Kymriah。這種藥物用于治療患有ALL的兒童和年輕人。Brexucabtageneautoleucel。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤合并DLBCL和高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤。醫(yī)師通常采用化療、單克隆抗體和干細(xì)胞移植治療這些疾病。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Tisagenlecleucel。AxicabtageneCiloleucel。品牌名稱:Yescarta。Lisocabtagenemaraleucel。品牌名稱:Breyanzi。原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Axicabtageneciloleucel。套細(xì)胞淋巴瘤這是一種起源于B淋巴細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤。醫(yī)生通常采用化療和干細(xì)胞移植治療。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Brexucabtageneautoleucel(Tecartus)。多發(fā)性骨髓瘤這是漿細(xì)胞的癌癥，也就是產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。醫(yī)療保健提供者通過化療、靶向治療或干細(xì)胞移植來(lái)治療這種情況。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Idecabtagenevicleucel。品牌名稱:Abecma。Ciltacabtageneautoleucel。研究人員正在研究CART細(xì)胞療法是否可以幫助患有其他癌癥的人，如乳腺癌、腦癌和肺癌。CART細(xì)胞療法是一種相對(duì)較新的治療方法。截至2019年，有130家米國(guó)醫(yī)療中心被授權(quán)提供這種服務(wù)。這些中心總共用CAR-T細(xì)胞療法治療了不到2000人。風(fēng)險(xiǎn)/收益醫(yī)療保健提供者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在每個(gè)病例的基礎(chǔ)上評(píng)估CART細(xì)胞療法。一般而言，米國(guó)FDA批準(zhǔn)這些療法的前提是，臨床試驗(yàn)表明，與以往的療法相比，這些療法在治療特定癌癥方面取得了顯著成功。CART細(xì)胞療法并不完美。有時(shí)，CART細(xì)胞療法并不能像預(yù)期的那樣殺死癌細(xì)胞。有時(shí)，治療有效，但癌癥又復(fù)發(fā)了。CART細(xì)胞療法可能無(wú)效的一些原因包括:CART細(xì)胞是具有新的遺傳指令的T細(xì)胞，因此它們制造嵌合抗原受體(CAR)和分子。新的受體需要被激活或啟動(dòng)，以便T細(xì)胞找到并殺死癌癥。當(dāng)這種情況不發(fā)生時(shí)，CART細(xì)胞就不能工作。一旦它們進(jìn)入人的身體，CART細(xì)胞就會(huì)繁殖。如果不這樣做，它們可能就無(wú)法找到并殺死足夠多的癌細(xì)胞來(lái)阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散。有時(shí)，CART細(xì)胞只是停止殺傷癌細(xì)胞。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，它被稱為T細(xì)胞耗竭。研究人員認(rèn)為，T細(xì)胞耗竭可能與一種叫做轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)有關(guān)，這種蛋白質(zhì)可以幫助啟動(dòng)和關(guān)閉基因。癌細(xì)胞會(huì)改變或突變，失去CART細(xì)胞創(chuàng)建時(shí)要尋找的抗原。CART細(xì)胞療法常見的副作用與大多數(shù)癌癥治療一樣，CART細(xì)胞療法也有副作用，有時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的危及生命的問題。兩種最常見的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)問題。細(xì)胞因子釋放綜合征細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)可能發(fā)生在接受CART細(xì)胞后，它們開始增殖并攻擊癌細(xì)胞。細(xì)胞因子是激發(fā)免疫系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)。當(dāng)體內(nèi)的CART細(xì)胞開始工作時(shí)，免疫系統(tǒng)可能會(huì)做出反應(yīng)，釋放大量的細(xì)胞因子到血液中。CRS多發(fā)生在治療后1~2周。細(xì)胞因子釋放綜合征的癥狀CRS癥狀包括:頭痛。高燒和發(fā)冷。惡心、嘔吐和腹瀉。頭暈。感覺很累。心率快。CART細(xì)胞療法會(huì)出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)問題CART細(xì)胞療法會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致在治療后的最初幾周內(nèi)出現(xiàn)癥狀。一些癥狀會(huì)影響駕駛或操作機(jī)械的能力，所以應(yīng)該計(jì)劃在治療后的八周內(nèi)避免這些活動(dòng)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括:頭疼感到困惑或激動(dòng)。說(shuō)話有困難。癲癇發(fā)作。顫抖或抽搐。平衡問題。附：基因工程突破推動(dòng)細(xì)胞療法成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步前沿早期的細(xì)胞療法依賴于非工程細(xì)胞，由于輸入的細(xì)胞被快速清除或效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞之間無(wú)效的相互作用，往往顯示出較低的治療效果。通過非病毒基因遞送技術(shù)和精準(zhǔn)基因編輯工具(如CRISPR、堿基編輯和引導(dǎo)編輯[primeediting])的最新進(jìn)展，這些治療方面的許多缺點(diǎn)已得到解決。現(xiàn)在，研究者可以通過引入表達(dá)抗原特異性受體的基因來(lái)設(shè)計(jì)免疫細(xì)胞靶向腫瘤，還可以通過敲除編碼檢查點(diǎn)抑制劑或非自身HLA分子的基因來(lái)提高治療效力。還可以糾正致病突變，或增強(qiáng)干細(xì)胞的細(xì)胞修復(fù)能力，用于再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用。電穿孔技術(shù)電穿孔是一種通過電脈沖的短暫應(yīng)用對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生暫時(shí)擾動(dòng)的技術(shù)。電穿孔有多種應(yīng)用，但在細(xì)胞治療中，電穿孔主要用于將遺傳物質(zhì)和其他分子導(dǎo)入細(xì)胞。電穿孔是非常強(qiáng)大的，因?yàn)樗嫒輳V泛的細(xì)胞類型和負(fù)載劑，它能夠復(fù)雜的操作細(xì)胞功能，并提供了比其他轉(zhuǎn)染方法更大的可擴(kuò)展性和一致性。此外，通過適當(dāng)?shù)膬x器，該技術(shù)提供了監(jiān)管依從性，并且可以在對(duì)患者細(xì)胞活力影響最小的情況下用于臨床。電穿孔在細(xì)胞工程治療中的作用電穿孔可以將由核酸組成的基因序列引入細(xì)胞，產(chǎn)生增強(qiáng)或改善細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)?；蛘?，可以使用CRISPR和其他基因編輯技術(shù)引入分子來(lái)刪除或改變內(nèi)源性遺傳序列?；蚓庉嫷囊恍?yīng)用包括糾正導(dǎo)致疾病的突變或阻止抑制免疫細(xì)胞活性的蛋白質(zhì)的表達(dá)。MaxCyte電穿孔技術(shù)MaxCyte電穿孔技術(shù)提供了病毒載體基因遞送的替代方案，而病毒載體的制造成本較高，并且存在與隨機(jī)基因組整合和對(duì)病毒成分的潛在免疫反應(yīng)相關(guān)的挑戰(zhàn)。與其他只兼容有限范圍的細(xì)胞和負(fù)載劑的轉(zhuǎn)染技術(shù)相比，MaxCyte電穿孔促進(jìn)了復(fù)雜的細(xì)胞工程策略，其基礎(chǔ)是將大分子和分子組合引入廣泛的原代細(xì)胞類型，包括血細(xì)胞和干細(xì)胞。MaxCyte的電穿孔平臺(tái)提供了真正無(wú)縫的過程可擴(kuò)展性。在研究實(shí)驗(yàn)室中使用幾百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生的結(jié)果可以轉(zhuǎn)化到使用數(shù)十億個(gè)細(xì)胞的臨床中，而無(wú)需進(jìn)行復(fù)雜的重新優(yōu)化研究。電穿孔使各種基因載荷高效遞送到細(xì)胞中電穿孔的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是它允許用戶通過改變電穿孔方案和滴定加載劑濃度來(lái)控制所需的轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞活力水平。此外，與基于試劑的轉(zhuǎn)染方法相比，電穿孔在不到一秒的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，因此轉(zhuǎn)染的時(shí)間可以控制。這對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間暴露于裝載劑或轉(zhuǎn)染試劑可能產(chǎn)生不期望的生物學(xué)后果的應(yīng)用是重要的。細(xì)胞工程背景中，電穿孔相比其他轉(zhuǎn)染技術(shù)(如病毒載體和脂質(zhì)囊泡)的優(yōu)勢(shì)電穿孔允許同時(shí)引入多種類型的分子，包括核糖核蛋白(RNPs)、大分子DNA、信使RNA和較小的寡核苷酸或siRNAs。其他轉(zhuǎn)染技術(shù)(包括脂質(zhì)囊泡)通常不能提供這種多功能性，脂質(zhì)囊泡的配制通常只能適應(yīng)特定類別的載藥劑。電穿孔與病毒載體相比有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)受到制造成本高、對(duì)基因組整合缺乏控制和潛在免疫原性的影響。流動(dòng)電穿孔技術(shù)傳統(tǒng)電穿孔被稱為靜態(tài)電穿孔，因?yàn)榇蠖鄶?shù)電穿孔儀器在轉(zhuǎn)染過程中不允許細(xì)胞進(jìn)出電穿孔室，限制了一次可以處理的細(xì)胞數(shù)量。相比之下，流動(dòng)電穿孔(flowelectroporation)可以在一次運(yùn)行中轉(zhuǎn)染數(shù)十億細(xì)胞，基于一個(gè)過程，采用逐步和溫和地將較小的部分拉入電穿孔室。所有的部分都進(jìn)行相同的處理，并且在操作結(jié)束時(shí)將它們合并到一個(gè)一致的批處理中。細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)完全由儀器的軟件和硬件控制。與靜態(tài)電穿孔相比，自動(dòng)化細(xì)胞移動(dòng)提供了更大的可伸縮性和過程標(biāo)準(zhǔn)化。此外，通過MaxCyte的流動(dòng)電穿孔技術(shù)，通過泵入空氣實(shí)現(xiàn)的溫和負(fù)壓將細(xì)胞吸入室內(nèi)。這樣，細(xì)胞就不會(huì)暴露在蠕動(dòng)泵壓縮的剪切應(yīng)力中，從而保持了較高的細(xì)胞活力。流動(dòng)電穿孔技術(shù)是使細(xì)胞療法的生產(chǎn)流程化MaxCyte的流動(dòng)電穿孔技術(shù)可以一次性轉(zhuǎn)染數(shù)十億個(gè)細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)自體和同種異體細(xì)胞療法的制造。此外，MaxCyte的電穿孔儀器可以集成到一個(gè)完全封閉的、符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)的細(xì)胞工程工作流程中。這兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)，可擴(kuò)展性和封閉的工作流程集成，克服了傳統(tǒng)的靜態(tài)電穿孔和基于試劑的轉(zhuǎn)染方法的缺點(diǎn)，這些方法通常涉及多個(gè)手動(dòng)操作步驟，帶來(lái)了可變性和其他誤差來(lái)源。電穿孔用于CART細(xì)胞的發(fā)展及其對(duì)治療的影響CART療法正變得越來(lái)越復(fù)雜。除了引入CAR表達(dá)盒外，CART制造通常還涉及其他細(xì)胞工程步驟，包括敲除檢查點(diǎn)抑制劑、內(nèi)源性受體和靶抗原的編碼基因。CAR(嵌合抗原受體)基因通常通過病毒傳遞，而基因敲除通常通過電穿孔完成。此外，通過電穿孔引入CAR基因(使用轉(zhuǎn)座子代替病毒載體或通過CRISPR介導(dǎo)的同源重組整合CAR)的趨勢(shì)越來(lái)越明顯。因此，電穿孔為患者提供了多種益處，它使治療策略能夠通過更高的效力、一致的可擴(kuò)展性和增加輸注細(xì)胞的持久性而產(chǎn)生更大的療效。自動(dòng)化方案中使用MaxCyte電穿孔技術(shù)產(chǎn)生重組T細(xì)胞德國(guó)癌癥研究中心(GermanCancerResearchCenter,DKFZ)最近在自動(dòng)化方案中使用了MaxCyte電穿孔來(lái)產(chǎn)生重組T細(xì)胞。DKFZ開發(fā)了一種非病毒方法來(lái)表達(dá)CAR，使用非整合的DNA載體，通過MaxCyte的電穿孔技術(shù)引入患者的T細(xì)胞。除了克服了病毒基因遞送的局限性之外，MaxCyte符合GMP的電穿孔技術(shù)為DKFZ提供了可擴(kuò)展性，與上游和下游工藝步驟的緊密連接，并改善了對(duì)工藝結(jié)果的控制。最后，DKFZ組發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，與慢病毒CAR遞送相比，MaxCyte電穿孔對(duì)T細(xì)胞的基因表達(dá)模式產(chǎn)生的變化較少。米國(guó)團(tuán)隊(duì)使用MaxCyte電穿孔技術(shù)在臨床試驗(yàn)中改善T細(xì)胞療法的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和意義米國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)(UniversityofPennsylvania)CarlJune博士團(tuán)隊(duì)的論文描述了一項(xiàng)首次在人類中進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)，他們使用MaxCyte電穿孔遞送CRISPRRNPs。該試驗(yàn)證明了通過MaxCyte電轉(zhuǎn)染實(shí)現(xiàn)的多重CRISPR編輯技術(shù)的可行性，以提高T細(xì)胞的治療效果，這些T細(xì)胞也經(jīng)過基因工程改造，可表達(dá)腫瘤靶向T細(xì)胞受體。通過敲除編碼內(nèi)源性T細(xì)胞受體α和β鏈以及PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的基因，這些細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的體外細(xì)胞殺傷活性。對(duì)幾例患者的評(píng)估表明，工程細(xì)胞具有較長(zhǎng)的持久性，且無(wú)臨床毒性證據(jù)。米國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)(UniversityofPennsylvania)MaxCyte電穿孔技術(shù)加速臨床應(yīng)用的創(chuàng)新研究MaxCyte電穿孔方法的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是，相同的儀器可以用于數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的小規(guī)模靜態(tài)電穿孔，也可以用于數(shù)十億個(gè)細(xì)胞的臨床規(guī)模的流動(dòng)電穿孔。這使得數(shù)據(jù)和方案可以從研究實(shí)驗(yàn)室無(wú)縫轉(zhuǎn)化為符合GMP的臨床流程，消除了漫長(zhǎng)的重新優(yōu)化研究的需要。此外，MaxCyte的技術(shù)最初是為臨床應(yīng)用開發(fā)的，已在數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，用于廣泛的治療應(yīng)用。

急性淋巴細(xì)胞白血?。ㄏ路Q急淋白血病）是兒童最常見的惡性腫瘤，經(jīng)規(guī)范治療療效很好，目前5年生存率約為90%。?然而，與治療相關(guān)的遠(yuǎn)期副作用較常見的，超過一半的康復(fù)者成年以后會(huì)發(fā)生一種以上的致殘或致死的慢性疾病。??一些可能的長(zhǎng)期和慢性健康問題包括：心臟問題：如心肌病、心律失?；蚬跔顒?dòng)脈疾病。生殖健康問題：如不孕、早熟或其他性發(fā)育問題。骨骼問題：如骨折、骨密度下降或生長(zhǎng)障礙。第二腫瘤：如甲狀腺癌、乳腺癌或其他癌癥。內(nèi)分泌問題：如甲狀腺功能異常，生長(zhǎng)激素缺乏或糖尿病。肺部問題：如肺功能減退。精神健康問題：如認(rèn)知和學(xué)習(xí)障礙，抑郁、焦慮或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。?本文重點(diǎn)關(guān)注糖尿病。有資料顯示兒童急淋白血病康復(fù)者成年后患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生率和死亡率增加，甚至超過白血病治療期間出現(xiàn)的死亡。?患者康復(fù)多年以后出現(xiàn)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)到底有多高？發(fā)生率與哪些因素有關(guān)？?最近，美國(guó)St.Jude兒童醫(yī)院的KirstenK.Ness教授團(tuán)隊(duì)開展一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究，回答上述問題。?發(fā)生率?該研究回顧性分析了1044例生存期≥10年并已成年的兒童急淋白血病康復(fù)者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。368例正常人群作為對(duì)照。?納入分析的全部白血病康復(fù)者的平均年齡為34歲。其中男性占51%，女性占49%。正常對(duì)照者年齡、性別比例與康復(fù)者相近。?在全部康復(fù)者中，78例患者出現(xiàn)2型糖尿病，發(fā)生率為7.5%，顯著高于正常人群糖尿病的發(fā)生率，后者發(fā)生率為3.8%。?在全部康復(fù)者中，具有糖耐量下降等糖尿病前期表現(xiàn)的患者高達(dá)26.5%，而正常人群的發(fā)生率只有18.5%。?危險(xiǎn)因素?在兒童急淋白血病康復(fù)者中，隨著年齡的增大，糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。每增加一年，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.05倍。?肥胖也是危險(xiǎn)因素之一，當(dāng)體重指數(shù)≥30kg/m2時(shí)，康復(fù)者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7.40倍。?由于急淋白血病患者的治療須使用大量腎上腺皮質(zhì)激素和門冬酰胺酶，這些藥物會(huì)導(dǎo)致10%~20%的患者在治療期間出現(xiàn)糖尿病，在初診年齡為15歲以上的患者更多見。?這種藥物誘發(fā)的糖尿病雖然是短暫的，但卻是患者成年后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素，發(fā)生率比無(wú)藥物相關(guān)糖尿病病史的患者高4.67倍。這些藥物可能損傷胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致患者有胰島素抵抗傾向。?而性別、種族、體育運(yùn)動(dòng)、教育水平、顱腦照射等等都與兒童急淋白血病康復(fù)者糖尿病發(fā)生無(wú)關(guān)。?防治方法?針對(duì)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這種糖尿病是可以預(yù)防的。?例如，診斷年齡≥15歲的患兒使用門冬酰胺酶每增加1000IU/m2，其誘發(fā)的藥物相關(guān)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加1.12倍；診斷年齡<15歲的患兒使用地塞米松累積劑量每增加1000mg/m2，其誘發(fā)的藥物相關(guān)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加1.58倍。?因治療期間發(fā)生的藥物相關(guān)糖尿病與成年后的糖尿病發(fā)生有關(guān)，因此治療期間早期識(shí)別和干預(yù)這些藥物相關(guān)糖尿病有助于減少成年后的糖尿病的發(fā)生。?出現(xiàn)以下這些情況時(shí)，須警惕藥物相關(guān)糖尿病的發(fā)生:頻繁的尿頻和口渴:病人可能會(huì)經(jīng)常感到口渴，并且尿量可能增多。血糖水平增高:通過血糖監(jiān)測(cè)，可以確定血糖水平是否增高。體重下降:盡管食欲可能增加，但病人仍可能體重下降。疲勞和虛弱:由于身體不能有效地使用糖，病人可能會(huì)感到疲勞和虛弱。視覺模糊:高血糖可以影響眼球的形狀和能力，導(dǎo)致視覺模糊。?當(dāng)出現(xiàn)藥物相關(guān)糖尿病時(shí)，須采取以下措施進(jìn)行干預(yù):血糖監(jiān)測(cè):定期監(jiān)測(cè)血糖水平。調(diào)整藥物:如果確診為藥物引起的糖尿病，可能需要調(diào)整或更換引起高血糖的藥物。飲食和鍛煉:通過合理飲食和鍛煉來(lái)控制血糖。胰島素治療:在某些情況下，可能需要胰島素來(lái)控制血糖。?特別要注意的是，女性康復(fù)者中妊娠期糖尿病發(fā)生率為6.43%，她們當(dāng)中有37.5%在治療期間發(fā)生過藥物相關(guān)糖尿病。因此這些患者在懷孕期間須重點(diǎn)監(jiān)測(cè)糖尿病的發(fā)生。?有人建議采用2型糖尿病的治療藥物二甲雙胍來(lái)預(yù)防具有高危因素的康復(fù)者的糖尿病的發(fā)生，目前已有臨床研究正在評(píng)估其有效性。?與正常人群一樣，健康的生活方式以及控制體重增長(zhǎng)可預(yù)防急淋白血病康復(fù)者糖尿病的發(fā)生。?可能有用的建議包括以下幾個(gè)方面。?飲食建議：平衡膳食：強(qiáng)調(diào)吃多種食物，特別是全谷物、新鮮的蔬菜和水果。減少糖分?jǐn)z入：減少添加糖的食品和飲料，如糖分高的零食、甜飲料等?？刂品萘浚鹤⒁馐澄锏姆萘?，避免過度進(jìn)食。?鍛煉與體育活動(dòng)：規(guī)律鍛煉：建議每周進(jìn)行至少150分鐘的中度強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)或75分鐘的高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)。多樣化活動(dòng)：包括有氧運(yùn)動(dòng)、肌肉鍛煉和柔韌性訓(xùn)練。定期體檢：常規(guī)檢查：定期進(jìn)行體重、血壓和血糖等檢測(cè)。遵循醫(yī)生建議：根據(jù)醫(yī)生建議，定期進(jìn)行深入的健康檢查。心理健康：由于白血病治療可能帶來(lái)的心理負(fù)擔(dān)，考慮尋找心理治療師或心理咨詢。?避免吸煙和過度飲酒：這些都可能增加糖尿病和其他慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。?教育與意識(shí)：了解糖尿病的癥狀和風(fēng)險(xiǎn)因素，這樣可以早期發(fā)現(xiàn)和治療。?總的來(lái)說(shuō)，隨著兒童急淋白血病康復(fù)者的增多，成年后出現(xiàn)糖尿病的患者會(huì)越來(lái)越多，不容忽視。針對(duì)其發(fā)生危險(xiǎn)因素，這種并發(fā)癥可以有效預(yù)防或及早干預(yù)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

經(jīng)常有家長(zhǎng)帶著孩子來(lái)我門診面診，詢問耳朵附近、或者腮腺區(qū)域長(zhǎng)包，要不要處理？答案是：要處理的！家長(zhǎng)們因?yàn)樘珦?dān)心手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，以及留下疤痕，希望通過保守治療，比如藥物，或者觀察。但往往延誤病情，造成孩子更大的傷害。這些包塊有可能是先天性的，比如鰓裂瘺、多形性腺瘤、脈管畸形、各種全身疾?。馨土觥⒛敬宀?、I型神經(jīng)纖維瘤，等）首發(fā)在腮腺的表現(xiàn)；也有可能是后天性的，比如腮腺炎、淋巴結(jié)炎、甚至是結(jié)核以及少見菌群的感染。這些包塊，有些沒有任何癥狀，有些會(huì)破潰，有些會(huì)伴有疼痛，嚴(yán)重的還有面癱表現(xiàn)（眼睛閉不合、口角歪斜、喝水漏水等）。兒童不是“小大人”，其腫瘤特征并非成人的簡(jiǎn)單縮小版兒童惡性腫瘤中頭頸部占比卻高達(dá)12%，其惡性程度較高，治療效果相對(duì)較差，嚴(yán)重威脅兒童的生活質(zhì)量以及生命健康。兒童病例的治療較成人更加棘手。有不少全身性疾病最早以頭頸部腫物的形式表現(xiàn)，早診斷早治療就尤為重要，不應(yīng)因?yàn)閾?dān)心疤痕或者全麻風(fēng)險(xiǎn)而忌醫(yī)，耽誤了治療時(shí)機(jī)。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理，才是上策！當(dāng)然也不用過于擔(dān)心，口腔外科醫(yī)生的縫合技術(shù)是不賴的哦！【常見型】腮腺炎/腮腺腫大，請(qǐng)關(guān)注：兒童腮腺炎/腮腺腫大之【常見型】

對(duì)于大多數(shù)白血病患友和家屬來(lái)說(shuō)，“髓外侵犯”這個(gè)詞并不陌生。但很多人仍會(huì)心存疑惑，“髓外侵犯”和“髓外復(fù)發(fā)”是一回事兒?jiǎn)幔克柰馇址钢饕l(fā)生在哪些部位？出現(xiàn)哪些癥狀要警惕髓外侵犯？白血病髓外侵犯究竟應(yīng)該如何進(jìn)行防治……本文中，北京高博博仁醫(yī)院血液一科（普通血液病）趙德峰主任以“白血病髓外侵犯的防治”為主題，為大家詳細(xì)講解白血病髓外侵犯的表現(xiàn)與防治手段。1、髓外白血病與白血病髓外復(fù)發(fā)有什么區(qū)別？白血病是白血病細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生而引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。白血病細(xì)胞除了在骨髓里聚集，它還可以侵犯骨髓外的組織（比如中樞、睪丸、肝脾淋巴結(jié)等），從而引起髓外組織白血病細(xì)胞異常增殖，就是髓外白血病。髓外白血病可以發(fā)生在白血病之前或之后，也可與白血病同時(shí)存在。白血病髓外復(fù)發(fā)是指白血病患者經(jīng)過治療達(dá)到過完全緩解后，骨髓處于完全緩解的狀態(tài)，但骨髓以外的其他組織或臟器發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。髓外復(fù)發(fā)常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)（如男性睪丸、女性卵巢）或皮膚浸潤(rùn)如綠色瘤等。髓外復(fù)發(fā)可單獨(dú)存在，但常常是白血病全面復(fù)發(fā)的先驅(qū)癥狀。2、白血病髓外侵犯的主要部位及臨床表現(xiàn)白血病髓外侵犯的主要部位包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、肝脾淋巴結(jié)和骨骼系統(tǒng)。有時(shí)腫瘤細(xì)胞的惡性度很高，侵犯了腦實(shí)質(zhì)或腦膜組織，腦脊液中會(huì)發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞；白血病細(xì)胞侵犯到淋巴結(jié)，患者身體出現(xiàn)大包塊，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)已經(jīng)被破壞；白血病細(xì)胞侵犯到骨組織（比如長(zhǎng)骨）以及重要臟器（比如肝臟、腎臟、腸道、盆腔組織等）都屬于髓外侵犯。此外，白血病細(xì)胞侵犯到組織或器官后，相應(yīng)部位可能會(huì)出現(xiàn)壓迫癥狀，比如壓迫局部神經(jīng)可能出現(xiàn)疼痛，壓迫下肢血管可能出現(xiàn)下肢血栓等。3、如何發(fā)現(xiàn)骨髓侵犯？首先，患者每次入院、復(fù)查，醫(yī)生會(huì)給患者進(jìn)行仔細(xì)地體格檢查，尤其是患者自己發(fā)現(xiàn)身體有包塊的時(shí)候，更要警惕是不是有髓外的病灶。其次，醫(yī)生會(huì)進(jìn)行其他檢查對(duì)患者的病情進(jìn)行評(píng)估，比如超聲（腹部超聲、心臟超聲）、CT（肺CT、腹部CT、盆腔CT）、核磁共振MRI、PET-CT等。通過這些檢查能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些部位可能會(huì)有白血病侵犯。MRI對(duì)于軟組織、顱內(nèi)的檢出率更高一些；PET-CT對(duì)于評(píng)估微小髓外病灶更有優(yōu)勢(shì)。4、髓外白血病與白血病髓外復(fù)發(fā)有什么區(qū)別？臨床確診髓外侵犯最常用的檢測(cè)是病理檢測(cè)，包括組織穿刺活檢和包塊切除。博仁醫(yī)院針對(duì)白血病的檢測(cè)做得非常全面和詳細(xì)，常規(guī)的檢測(cè)項(xiàng)目包括組織學(xué)印片（穿刺物或者活檢組織做成印片）、活檢組織的流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、病理檢測(cè)、基因檢測(cè)以及染色體檢測(cè)。???活檢組織的病理檢測(cè)：可以進(jìn)一步確定腫瘤的性質(zhì)是白血病髓外侵犯還是其他病變；???活檢組織流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)：使用流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)活檢穿刺組織，查看腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原，可以針對(duì)抗原選擇靶向藥物或者CAR-T細(xì)胞治療；???活檢組織分子檢測(cè)和染色體檢測(cè)：分子檢測(cè)包括融合基因和基因變異的檢測(cè)，還會(huì)對(duì)活檢組織進(jìn)行染色體檢測(cè)。如果能發(fā)現(xiàn)更多有意義的基因變異或染色體異常，臨床會(huì)針對(duì)這些檢測(cè)結(jié)果尋找潛在的靶向藥物，為患者后續(xù)的治療提供更有利的基礎(chǔ)。也就是說(shuō)，基于MICM的檢測(cè)助力臨床治療更加有的放矢，針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫表型、分子標(biāo)記來(lái)選擇靶向性更強(qiáng)的藥物，為每一個(gè)患者制定個(gè)體化的治療方案。5、急性B淋巴細(xì)胞白血病髓外侵犯的防治趙德峰主任以急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）為例，為大家詳細(xì)講解了白血病髓外侵犯的防治。B-ALL髓外侵犯的治療主要包括全身治療和局部治療。全身治療B-ALL髓外侵犯的全身治療主要包括化療以及CAR-T細(xì)胞治療。??化療一般會(huì)應(yīng)用能滲透到髓外的藥物，比如大劑量地塞米松、阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、門冬酰胺酶、大劑量甲氨蝶呤和噻替哌等。??多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，CAR-T細(xì)胞可以滲透到髓外，臨床在腦脊液、胸水、腹水、軟組織中均查到過CAR-T細(xì)胞。局部治療對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，可采用全顱全脊髓放療。對(duì)于其他部位，也可以請(qǐng)放療科會(huì)診，協(xié)助單一局部，還是多部位放療。6、白血病中樞侵犯的治療針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，除了全身治療、全顱全脊髓放療，還有腰穿鞘內(nèi)化療（就是俗稱的“打鞘”）。臨床會(huì)定期給患者做腰穿進(jìn)行打藥。趙德峰主任著重對(duì)放療、CAR-T細(xì)胞免疫治療進(jìn)行講解。放療針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，全顱全脊髓放療確實(shí)有一定的療效，但是放療會(huì)有一些副作用。放療的副作用可能因照射野、劑量和治療時(shí)長(zhǎng)而有所差異，常見體征和癥狀包括垂體功能障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能下降、腦壞死、白質(zhì)腦病和脊髓脫髓鞘。放療并發(fā)癥的發(fā)生可分為急性（<6周）、早期延遲（6周-6個(gè)月）和晚期（≥6個(gè)月）。雖然急性和早期延遲癥狀通常是可逆的，但晚期效應(yīng)可能不可逆?？紤]到兒童的發(fā)育情況，應(yīng)該減少或避免照射，采用其他的可替代方法。CAR-T細(xì)胞治療目前有一些復(fù)發(fā)患者或中樞腦白患者，由于身體狀況無(wú)法做放療，接受CAR-T序貫治療后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病一直呈緩解狀態(tài)。這些結(jié)果提示我們，對(duì)于年齡較低的兒童患者，或許可以采用CAR-T細(xì)胞治療慢慢替代全顱全脊髓的放療，一方面可以減輕患兒整體的副作用，同時(shí)也會(huì)避免患兒生長(zhǎng)發(fā)育的后續(xù)不良影響。結(jié)語(yǔ)總的來(lái)說(shuō)，針對(duì)髓外復(fù)發(fā)的不同時(shí)間，醫(yī)生會(huì)給予相應(yīng)的治療。針對(duì)初發(fā)病時(shí)就有髓外侵犯的情況，患者的治療以化療為主，包括使用一些可以滲透到髓外的藥物；針對(duì)單純髓外復(fù)發(fā)的情況，采用化療聯(lián)合CAR-T治療，單獨(dú)病灶聯(lián)合放療；如果患者骨髓復(fù)發(fā)同時(shí)伴有髓外侵犯，需要化療聯(lián)合CAR-T治療，同時(shí)針對(duì)單獨(dú)病灶聯(lián)合放療；如果復(fù)發(fā)伴有多處病灶，除了化療聯(lián)合CAR-T治療，未來(lái)還需要進(jìn)行骨髓移植。