白血病

患者，女性，64歲。2022年2月因頭暈就診，經過骨穿，診斷為急性混合細胞白血病。骨髓涂片：急性白血病。流式：急性混合細胞白血?。ㄋ柘?B系）。染色體：-7?；蛲蛔儯篋NMT3A,EZH2,IDH2,RUNX1突變，融合基因陰性?？紤]到患者年齡較大，采用不含化療的誘導方案：阿扎胞苷聯(lián)合維奈克拉。1療程即達血液學完全緩解，誘導期間未出現(xiàn)任何并發(fā)癥。繼續(xù)鞏固2療程后，流式微小殘留病灶陰性?；颊哂腥齻€高危因素：混合白血病、高危染色體-7、高?；蛲蛔僂ZH2、RUNX1，建議患者盡早進行移植。2022年5月12日患者進行移植，預處理方案為塞替哌1天+白舒非2天，考慮到患者年齡大于60歲，強度進行了調整，供者為女兒，單倍體移植。移植過程順利。高危白血病即使進行移植，移植后復發(fā)風險較大。因此，為患者安排移植后維持治療。移植后+93天，患者病情穩(wěn)定，骨髓緩解，無排異反應，無感染。開始進行維持治療。移植后+184天開始，出現(xiàn)口腔潰瘍，考慮為慢性排異，當程度較重時，予以糖皮質激素+免疫抑制劑治療，口腔潰瘍好轉。隨訪至2023年6月，移植后1年余，疾病緩解，存在口腔潰瘍中度，無其他并發(fā)癥。作者點評：患者為老年，有較多復發(fā)的高危因素。靶向誘導治療安全有效，緩解后盡早移植，是獲得長期生存的關鍵?；颊咭浦埠蟪霈F(xiàn)中度慢性排異，慢性排異可以減少移植后復發(fā)，我們適度采用免疫抑制劑，避免發(fā)展為重度，而輕度的排異有助于減少復發(fā)。

病友都知道，化療后進入骨髓抑制期以及長期口服抗腫瘤藥物均會使白細胞降低，而白細胞降低后引起感染、發(fā)熱，往往后果嚴重，因此化療過程中需要十分注意白細胞水平，在合適時機啟動升白細胞治療。什么時候啟動升白治療呢？我們需要注意兩個關鍵節(jié)點：一是中性粒細胞絕對值低于1.5×109/L，二是白細胞計數(shù)低于3.0×109/L（也就是Ⅱ度與Ⅲ度分界線）。它們是這兩項指標的警戒線，是需要給予干預的指征。如果白細胞只是稍微降低，在骨髓抑制Ⅱ度之前，可以吃一些升白藥物，比如芪膠升白膠囊、利可君、地榆升白片等。若是骨髓抑制到了Ⅱ度及以下，這會兒就該打升白針了。短效升白針（重組人粒細胞集落刺激因子等）效果維持時間短，需要每2-3天復查血常規(guī)，如果白細胞仍低需要繼續(xù)打升白針，直至正?；蚪咏?。所以它的缺點就是麻煩一些，需要密切監(jiān)測血常規(guī)，優(yōu)點是較長效升白針便宜。長效升白針（聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子、硫培非格司亭等)可以在化療的第二天或第三天使用，維持效力長達兩周，僅需注射一次，并且不需要頻繁復查血常規(guī)，在下次化療前復查即可。剛上市時長效升白針的缺點是需要自費，花費較高。但目前已經進醫(yī)保，報銷后費用便宜?？偟膩碚f，長效升白針與短效升白針各有優(yōu)缺點，需要臨床醫(yī)生根據(jù)病人具體情況進行選擇。

黃散在古代醫(yī)書《景岳全書》、《世醫(yī)得效方》、《奇效良方》等解毒章節(jié)中均有記載,主要用于解毒。青黛味咸寒,入肝經,可瀉腫散瘀，涼血解毒,成分含靛蘭、靛玉紅、蛋白質、鞣酸及大量無機鹽等。雄黃，味辛溫，可解百毒，消積聚的作用，主要成分為二硫化二砷及很少量的硅、鋁、鐵、鎂等重金屬。?可見青黃散有解毒、化瘀、消積聚的作用。?中醫(yī)學認為白血病是由邪毒所致，邪毒浸入，通過經絡到達臟腑及骨髓，使氣滯血瘀，瘀血不去，新血不生，因此出現(xiàn)貧血、發(fā)熱、骨痛、肝、脾、淋巴結腫大、骨髓有核細胞增多，因此可用解毒、化瘀、消積聚的青黃散進行治療。?青黃散的優(yōu)點：治療效果較好，發(fā)生療效快，副作用較輕，未發(fā)現(xiàn)有骨髓抑制者，對血小板抑制不明顯，可使血小板低者上升多者下降。?上世紀60年代開始用青黃散治療慢性粒細胞白血病，獲得較好療效，繼而用于治療急性白血病，發(fā)現(xiàn)對急性早幼粒細胞白血病也有較好療效。?但此藥有副作用，如胃腸道反應，皮膚色素沉著，手、腳掌皮膚增厚、角化等，所以病人一定要在醫(yī)生指導、觀察下用藥，并定期查肝、腎功能。?

疾病概述：毛細胞白血?。℉CL）是一種慢性惡性淋巴細胞增殖性疾病，以外周血和骨髓中出現(xiàn)毛細胞、脾大而無淺表淋巴結腫大為特征。此種病的本質尚未十分明確，多見于40歲以上男性。根據(jù)細胞表面的免疫球蛋白模式，推測毛細胞為分化阻滯在慢性淋巴細胞白血病與多發(fā)性骨髓瘤之間的比較成熟的B細胞階段。中數(shù)生存期為5～6年，最長可達30年。本病發(fā)病率占白血病的2%，男女發(fā)病比例：3.5～6：1，發(fā)病年齡一般在40～60歲之間，男性平均發(fā)病年齡為49歲，女性為47歲。本病的病因同其他白血病。目前認為HCL是一種有治愈可能的疾病。病案舉隅：患者女，34歲，2023.3.30與我院初診。毛細胞白血病一年余?；颊?021年因“乏力、血象異?！本驮\于當?shù)蒯t(yī)院。2021-11-23血常規(guī)示：WBC?3.82×10^9,RBC3.25×10^12,HGB111g/L,PLT57×10^9。流式細胞檢測：標本中可見單克隆B細胞占有核細胞11.67%。表達CD19，CD20，CD103，CD11c，CD25，sIgD、sIgM，kappa，HLA-DR。于2021-12-03給予克拉屈濱、利妥昔單抗治療。為求進一步治療于我院就診。刻診：患者無明顯不適，乏力，納眠可，二便調。西醫(yī)診斷：毛細胞白血??；中醫(yī)診斷：虛勞，治以益氣扶正，解毒散瘀。予中藥半夏瀉心湯加減，黃芩9g，陳皮9g，清半夏9g，黃連9g，甘草6g，紅參片9g，干姜6g，調夏枯草15g，延胡索9g，川楝子9g，雞內金9g，石斛9g，山慈菇6g，14劑，水煎服，日1劑。中藥膏方化巖方加減，酒女貞子150g，墨旱蓮200g，白花蛇舌草300g，蒲公英200g，小薊300g，半枝蓮300g，重樓200g，鹽荔枝核300g，漏蘆200g，夏枯草300g，調續(xù)斷300g，炒麥芽150g，炒六神曲150g，焦山楂150g，黃芪300g，靈芝300g，茯苓300g，淡竹葉90g，橘核150g，鹿角膠100g，冰糖300g。2023-4-16復診：服藥后乏力較前減輕，下午噯氣矢氣增多，嗜睡，納可。中藥上方調：蘆根30g，淡竹葉15g，茯神30g，豬苓15g。21劑，水煎服，日1劑。分析：膏方中荔枝核、半枝蓮、白花蛇舌草，清熱散結、解毒消腫。又加入墨旱蓮、女貞子、麥冬、黃芪、靈芝等滋陰化源，助補氣生血，在化去瘀血的同時，不致?lián)p害臟腑。炒麥芽，炒六神曲，焦山楂，茯苓健脾消積化滯，防止膏方滋膩礙胃。續(xù)斷補腎強骨，淡竹葉清熱利尿，橘核行氣止痛，頗具用意。慢性白血病起病隱匿，毒根深種，破血化瘀之藥力大而猛，驟然散之，雖初可見成效，然藥毒損害臟腑，于患者無益。且西醫(yī)治療帶來的副作用也會進一步破壞人體正氣平衡，故中藥選用半夏瀉心湯調寒熱陰陽之錯雜，兼顧脾胃中焦，防止克伐太過。延胡索、川楝子行氣止痛；夏枯草、山慈菇散結消腫；又加石斛益胃生津，滋陰清熱，辨證施治，量體裁衣，對癥下藥，頗具中醫(yī)特色。

慢性中性粒細胞白血病（CNL）是一種少見的骨髓增殖性腫瘤，CNL常見于老年人，發(fā)病隱匿，多數(shù)患者在就診時無明顯癥狀，或因脾大腹脹就診，或僅僅體檢出現(xiàn)外周血白細胞計數(shù)增高。2016年修訂的WHO髓系腫瘤及急性白血病分型中，對CNL的診斷標準修訂如下：1.?外周血WBC≥25×109／L，中性桿狀+分葉核粒細胞≥80%，不成熟粒細胞＜10%，原始細胞罕見，單核細胞＜1.0×109／L，無粒系發(fā)育異常；2.?骨髓增殖表現(xiàn)：中性粒細胞比例及絕對值增高，原始粒細胞＜5%，中性粒細胞成熟正常；3.?不符合WHO標準中CML，真性紅細胞增多癥，原發(fā)性血小板增多癥或原發(fā)性骨髓纖維化的診斷；4.?無PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2重排；5.?存在CSF3RT618I或其他活化CSF3R突變。如果無CSF3R突變，需3個月以上持續(xù)中性粒細胞增加，脾大、并除外感染，腫瘤，漿細胞疾病等因素，如存在，則需要用細胞遺傳學或分子生物學證實髓系細胞的克隆性。

對于白血病患者來說，個體有差異，治療方案不是千篇一律。尤其是對于老年白血病患者來說，受年齡、體能狀態(tài)、臟器功能等多種因素的影響，相較于年輕患者來說，在治療強度、治療方案的選擇上會有諸多差別，更需要進行個性化治療以達到最大的獲益。1、化療不緩解怎么辦？并且有一些并發(fā)癥比如脾大、骨髓長時間抑制，怎么處理？如果白血病不緩解，白血病細胞會抑制正常的血細胞生長，這也是為什么不緩解的患者治療之后血象老不漲的主要原因之一。最根本的解決辦法就是設法緩解，如果用化療不能緩解，能不能嘗試用新藥、靶向的抗體或者CAR-T幫助緩解。一旦緩解，血象就容易漲起來，脾臟也就縮回去了。所以如果原發(fā)病不能得到控制，其他的這些問題都比較難解決，比如輸血也就能管幾天，不是能維持住的。2、中危髓系老年患者（55+或60+）移植or不移植？特別高齡的患者（例如70+），在化療、靶向治療、自體移植和異基因移植上，如何個性化治療以達到最大獲益？中危、高危的老年急性髓系白血病的患者，如果緩解以后具備條件，應該選擇有治愈希望的減低強度的異基因移植，有百分之五六十的機會能治愈。如果臟器功能不允許的話，想要選擇自體移植，那前提是殘留一定要是陰性才可以；如果帶著殘留做自體移植是要復發(fā)的，就沒有意義。所以，能選擇減低強度的異基因移植是首選，患者如果不能耐受、殘留又是陰性，也有自體移植這個選項。移植前要盡量使疾病達到完全緩解，這樣可以降低移植后的復發(fā)風險，可以先通過化療、靶向治療等使疾病達到完全緩解再接受移植。3、不移植的老年白血病患者如果發(fā)生腦白，多發(fā)生于什么階段？其實腦白在疾病的各個階段都可能會發(fā)生，比如患者發(fā)病時白細胞特別高的那種，那么起病時就容易有腦白，特別是急性淋巴細胞白血病或者急性單核細胞白血病，腦白發(fā)生的機會更高。還有就是雖然給做了一些治療，但是有些藥物如果劑量不夠高，或者藥物不容易透過血腦屏障，到不了腦子里面，雖然骨髓緩解了，但仍然可能有殘存的白血病細胞在腦子里，有的人慢慢就會有癥狀，然后發(fā)現(xiàn)腦白。所以為了預防腦白，我們在誘導治療緩解以后，要給患者做預防性的腰穿，鞘注打藥，來減少腦白的發(fā)生。比如急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病等，這些我們都是要做這種預防性鞘注的。4、老年急性淋巴細胞白血病患者的治療方案，在CAR-T、單雙抗、自體移植和異基因移植中怎么選？其實對急性淋巴細胞白血病患者來說，年齡因素是個特別重要的危險因素，比如說老年的急淋，如果大于55歲，這一條就是高危的，化療是很難治愈的；即使達到完全緩解，也是緩解一段時間，容易復發(fā)。如果患者經過治療能夠達到殘留陰性的完全緩解，且能夠耐受減低強度的異基因移植，那么應該首選異基因移植，這樣是治愈率最高的。如果能達到緩解，但是殘留總是不能轉陰，那么移植后復發(fā)的風險就會增加。如果患者原發(fā)耐藥，怎樣治療都不容易緩解，我們就要選擇其他的方法先讓疾病緩解，可選擇的方法就是CAR-T和抗體治療。二者相比較來說，抗體治療的緩解率低于CAR-T，而且抗體比CAR-T作用時間短，經過抗體治療達到緩解后還需要后續(xù)治療，否則也不容易根治；而CAR-T如果在體內持續(xù)作用時間比較長，疾病能達到殘留陰性的完全緩解，那么即使不橋接移植，仍有1/3的患者可能通過CAR-T治愈。所以這兩個還是有區(qū)別的。如果說低-中危的急性髓系白血病，化療能夠達到殘留陰性的完全緩解，沒有特別好的靶向藥，也可以考慮自體移植。5、不同移植中心對于移植預處理和后續(xù)的方案有差異，比如有些中心不加TBI，有些中心移植后不鞏固，是否會影響復發(fā)率？如果是急性髓系白血病，用放療還是不放療的方案，其實是沒有明顯差別的，但是對急性淋巴細胞白血病是有顯著性差別的。急淋的患者如果完全緩解期做移植，預處理采用全身放療的方案，復發(fā)率約10%-15%；而采用非全身放療的方案，復發(fā)率約30%。像那些中-高危的急性白血病，比如FLT3-ITD陽性，異基因移植之后用索拉非尼做預防比不預防的復發(fā)率是明顯降低的；比如BCR-ABL1陽性的急性髓系白血病，移植后用伊馬替尼/達沙替尼/普納替尼做預防，比不預防的復發(fā)率也是明顯降低的。特別對那些高危的或者是沒有緩解做挽救性移植的患者，移植后更要重點預防復發(fā)，這樣的患者還是建議做維持治療。如果沒有特別的靶點做維持治療，就可以用去甲基化的藥物加維奈克拉這種通用的、廣譜的方案。6、相較于年輕人，老年白血病患者移植后在排異上有什么特點和差異？老年患者的移植多采用減低強度預處理，比如說65歲以上（65到75歲）的患者，有的甚至是用非清髓的預處理，會比用標準清髓預處理方案的患者排異的發(fā)生率、嚴重程度都低很多7、新藥的應用方面博仁一直走在各大中心的前面，能否分享一下這方面的臨床用藥經驗，比如很多血液腫瘤患友都很關注的XPO1抑制劑塞利尼索、CD38/CD33單抗、雙特異性免疫抗體新藥貝林妥歐單抗、IDH1抑制劑艾伏尼布、ADC藥物奧加伊妥珠單抗。我們用這些靶向藥用的多，主要是因為面對的患者群體大部分是難治復發(fā)的，他們有的是傳統(tǒng)治療已經失敗了，有的是曾經有效又復發(fā)，再用就無效了，或者說原發(fā)耐藥對治療沒有反應。這種情況下，我們肯定要想盡各種辦法讓患者的疾病得到控制，然后就會做深度測序查基因突變，根據(jù)基因突變還有融合基因、流式的分析，看白血病細胞表達什么樣的抗原和有哪些基因突變來選擇治療方案。也就是說，患者用細胞毒性藥物不好用，是不是可以換特異性更強一點兒的藥治療。給患者做基因突變，會提示臨床醫(yī)生還能選哪些靶向藥進行治療。XPO1抑制劑塞利尼索，實際上批準的是難治復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤和難治復發(fā)的彌漫大B細胞淋巴瘤的治療，但是現(xiàn)在也有人在難治復發(fā)的急性髓系白血病做臨床研究，發(fā)現(xiàn)它也有30%~50%的反應率。其實，這就是“異病同治”的理念。如果XPO1太多了，導致腫瘤細胞對治療不敏感，那么用了抑制劑以后，這種腫瘤細胞就容易死亡。它可能在骨髓瘤、淋巴瘤有這種表現(xiàn)，在一些難治復發(fā)的急性白血病可能也有這個機制，所以也可以用它來治療。比如說T急淋，本來CD38單抗設計的是給骨髓瘤的患者使用，但是我們發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)T急淋的患者，CD38的表達是非常高的，那么我們對于這種難治復發(fā)的T急淋，就可以用CD38單抗聯(lián)用比如維奈克拉或其他藥物治療，發(fā)現(xiàn)有80%的患者是有不同程度療效的。CD33單抗，是一個針對髓系白血病的單抗，它是一個單抗聯(lián)接了一個抗腫瘤的化療藥，因為髓系白血病細胞絕大多數(shù)都是表達CD33的，因此是可以選用的。但CD33單抗還沒有在中國大陸上市，據(jù)以往的使用經驗，它的有效率在30%多。CD33單抗最主要的副作用是對血象的抑制比較重，比如說粒缺時間比較長，容易合并感染；另外一個就是肝臟毒性，用過CD33單抗的人再做異基因移植，可能有1/5到1/4的人會出現(xiàn)肝靜脈閉塞綜合癥（VOD），表現(xiàn)為肝臟腫大疼痛、腹水、黃疸，所以如果這類患者準備做異基因移植，用這個抗體的話就要警惕VOD的發(fā)生。貝林妥歐單抗就是CD3-CD19雙特異性抗體，已經在中國上市，如果有患者殘留陽性，用它的話緩解率是非常高的，但是它的持續(xù)時間比較短，通常是用來做橋接移植的，不太容易單靠它獲得治愈，且對髓外白血病效果不好。IDH1抑制劑也有應用的報道，主要給難治復發(fā)急性髓系白血病有IDH1突變的患者使用，也顯示出一定的療效，但這種藥可能單藥應用還是不行。它有可能幫助患者控制疾病，但是需要橋接移植或其他的治療。靶向藥通常會有這個問題，長時間應用容易耐藥。CD22單抗跟CD33單抗類似，是連接了一個抗腫瘤的化療藥，使用之后也容易發(fā)生VOD，主要是肝臟毒性?，F(xiàn)在有研究報道，減量應用之后可以降低VOD的發(fā)生，所以準備做異基因移植的患者，如果前面選這個抗體治療，那之后用肝毒性藥建議要適當減量，還有預處理不要太強。

慢性淋巴細胞白血病，簡稱（慢淋），也叫小淋巴細胞淋巴瘤，主要是由成熟小B淋巴細胞突變而來，屬于惰性淋巴瘤/白血病，一般進展緩慢，腫瘤細胞增殖慢，病程長，口服藥以靶向藥如伊布替尼、澤布替尼等為主，或者待淋巴結變得巨大、脾巨大或者出現(xiàn)嚴重貧血、血小板減少等并發(fā)癥后再進行化療。一般情況下，初診的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者，很多時候醫(yī)生建議觀察，而不是急著治療。但是，等待的滋味并不好受，尤其是白細胞（淋巴細胞）持續(xù)升高，淋巴結持續(xù)增大的，還是讓人很難受、很害怕的。所以，中醫(yī)藥治療該病凸顯出一定的優(yōu)勢，就是不必等著淋巴細胞或淋巴結不斷變化，可以直接進行干預，且效果不錯。以下是個人治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的幾例驗案，供讀者們品鑒。例1馮某，男，北京本地人。例2鞏某，男，北京本地人。例3劉某，男，北京本地人。例4邢某，女，河北固安人。例5楊某，男，河北衡水人。例6鄭某，女，河北人。

其實不管是老年白血病還是年輕的白血病都是一樣的原則，我們強調要整合診斷，就是說要做骨髓形態(tài)、免疫分型、染色體檢查；另外還要做基因方面的檢查，主要包括兩大類，一類是融合基因，一類是基因突變。做這些綜合檢查的好處就是可以提高診斷的正確率，減少誤診。另外，可以根據(jù)染色體和基因把疾病分成低危、中危、高危，做危險度分層。對于低危的患者，可能化療治愈的希望就很高；中高危的患者，單靠化療和新藥，治愈率可能仍然比較低。法國一個比較大宗的臨床研究，對于60~70歲的中高危老年急性髓系白血病患者，達到第一次完全緩解后是繼續(xù)化療還是移植，做了十年的真實世界研究。一共是507例患者，中危占73%，高危占27%，最終這里面又有203例去做了異基因移植，也就是說2/5的患者做了移植，3/5沒有做移植。結果發(fā)現(xiàn)異基因移植還是有明顯獲益的，比如說三年無病生存率，沒有移植這組患者是19%，移植這組患者是51%，也就是說移植還是可以明顯改善患者的生存。而且他們把60~64歲和65~70歲這兩個年齡段分開來分析，發(fā)現(xiàn)其實這兩組患者的三年無病生存率都是一樣的，沒有移植組19%，移植組50~51%。所以說，做危險度分層的意義就是幫助患者來選擇治療方式，是容易用化療治愈，還是應該選擇做移植。