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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 如前所述,原發(fā)性干燥綜合征是一種以口眼干燥為主要臨床表現的系統(tǒng)性自身免疫病,肝臟亦為其主要的受累臟器之一。文獻報道該病導致肝臟損傷的發(fā)生率為5-35%不等。目前,pSS所致的肝損傷逐漸受到重視。 肝損傷的診斷標準:①丙氨酸轉氨酶(ALT)>40U/L;②天冬氨酸轉氨酶(AST)>40U/L;③總膽紅素(TBIL)>18.8mol/L、直接膽紅素(DBIL)>5.9mol/L;④堿性磷酸酶(AKP)>90U/L;⑤轉肽酶(r-GT)>40U/L。以上五項中至少兩項異常,并除外藥物、感染、溶血、肌炎或肝膽腫瘤等因素。SS患者肝臟受累的發(fā)病機制尚不清楚,普遍認為是由淋巴細胞和漿細胞對肝匯管區(qū)的浸潤,引起體液免疫和細胞免疫的異常,釋放各種炎性介質造成組織炎癥和破壞,可能與遺傳、性別、病程、自身抗體、T細胞的功能和調節(jié)有關。自身免疫性肝損傷和干燥綜合征的病理過程相似,分別是肝臟的導管上皮和唾液腺導管上皮的免疫炎癥和淋巴細胞浸潤。Abraham等的研究顯示,兩種疾病的起源均是于導管和上皮細胞不適當的表達II型HLA分子。而浸潤肝臟導管和唾液腺上皮的淋巴均為CD4陽性T細胞。pSS患者過強的免疫炎癥隨著病程的延長逐漸導致肝臟的損傷。我總結了2004年1月-2008年2月我院明確診斷pSS的144例住院病例,分析其肝損傷的臨床和實驗室特點。149例pSS患者中17例患者出現肝臟損傷,占11.4%。肝損傷患者均為女性,平均年齡為54.9±13.5歲,平均病程為13.7±10.5年,其中10例診斷為自身免疫性肝炎,7例診斷為原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化。SS患者的臨床表現各異,17例肝臟受累患者中8例以肝臟相關疾患首診,可表現為黃疸、惡心納差、腹脹、肝區(qū)不適、腹水、上消化道出血、肝脾大等非特異癥狀,而口眼干燥和腮腺腫大表現不明顯,也極少同時伴有關節(jié)炎、雙下肢紫癜等癥狀。干燥綜合征很可能通過某種機制如M2型線粒體抗體等,造成肝臟的特異性損傷。臨床研究顯示,14-18%PBC和AIH患者合并類風濕關節(jié)炎及干燥綜合征等自身免疫病,本研究中17例肝損傷患者中在診斷之前均出現了肝臟酶學的改變,臨床應重視原因不明的轉氨酶升高患者,進行免疫性疾病和免疫性肝病的診斷和鑒別。 排除了藥物、肝炎病毒和普通感染的影響后研究發(fā)現,患者病程越長,并發(fā)肝損傷的幾率越大,血清高球蛋白水平也是肝臟自身免疫性損傷的獨立危險因素。因此,及時的對pSS進行早期診斷和早期治療,應用免疫抑制劑改善患者過高的免疫球蛋白,糾正B細胞的亢進可能對預防肝損傷有一定的指導意義。 此外,我們比較了合并肝損傷和無肝損傷患者血清異常情況,顯示M2型線粒體抗體IgG、高球蛋白血癥及IgG、IgM的升高在有肝損傷患者明顯高于無肝損傷患者,這種免疫異常與肝損傷似乎是平行的,提示了免疫干預治療對于減少肝臟并發(fā)癥的意義。M2型線粒體抗體在有肝臟損傷的患者也明顯增多,顯示該抗體不僅是血清標志性抗體,而且對疾病的進展有一定的預測功能。國外對于M2型線粒體抗體陽性患者的5年的隨訪研究顯示,M2線粒體抗體陽性的患者會逐步出現自身免疫性肝損傷,但是否為其致病因素之一尚需進一步研究。 熊去氧膽酸通過刺激受損的肝細胞分泌膽汁酸和競爭性抑制回腸對內源性疏水性膽汁酸鹽的吸收,從而使熊去氧膽酸成為血清和膽汁中的主要膽汁酸,通過競爭性取代細胞膜和細胞器上的毒性膽汁酸分子,阻止毒性膽汁酸對肝細胞和膽管細胞的直接損害,并通過與膜非極性結構域結合,維持膜極性的穩(wěn)定和組織疏水性膽汁酸對膜的損害。盡管熊去氧膽酸是目前治療PBC的首選藥,但大多數學者認為其對早期PBC療效好,對晚期療效差。當TBIL大于34.2mol/L時,可選用糖皮質激素和/或免疫抑制劑改善病情。我科對16例干燥綜合征合并肝損的患者維持應用熊去氧膽酸,已應用1-4年,肝臟的酶學異?;镜靡约m正,臨床癥狀也得到很大的改善。因此熊去氧膽酸對自身免疫性肝病的治療是有效的,該藥還需繼續(xù)擴大臨床應用和隨訪患者以明確。2011年12月21日
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 尊敬的干燥綜合征患者朋友:首先特別感謝您長期在我們的門診隨診。通常我們都認為在整個風濕免疫性疾病中,干燥綜合征是最不需要治療的。因為它進展很緩慢,大多數患者在病情初期僅有輕微的不適,比如口眼干燥,關節(jié)疼,腮腺腫大,牙齒壞的比較多,而不會出現嚴重的不適。但是干燥綜合征也會慢慢進展,出現多種并發(fā)癥,這些我們在前幾個月都跟大家講過了,這里就不贅述了。在這里,我給大家介紹一種國外最常用的干燥綜合征評價病情活動度表,患者朋友們,我們來給自己對號入位,跟自己的大夫和家人一起來正確的認識自己的病情并進行得當的治療。那麼,我們都來給自己打個分,下次來就診時告我你的主治大夫,探討一下自己的疾病在什么程度,需要什么強度的治療,好嗎?歐洲干燥綜合征疾病活動度表全身癥狀[3]注意除外與疾病無關的系統(tǒng)癥狀:如原發(fā)感染性發(fā)熱,減肥所致體重下降。不活動無以下任何癥狀低活動度輕微或間斷發(fā)熱(37.5°-38.5°C)或夜間盜汗體重下降5%到10%中活動度高熱(>38.5°C)或夜間盜汗體重下降大于10%淋巴結病變[4]不活動無以下任何癥狀低活動度-任意部位淋巴結≥1cm 或腹股溝區(qū)淋巴結≥2cm中活動度-任意部位淋巴結≥2cm 或腹股溝區(qū)淋巴結≥3cm- 和/或脾臟腫大(臨床可觸及或影像學發(fā)現腫大)高活動度-存在惡性B細胞增殖腺體病變[2]注意除外與疾病無關的腺體腫脹,如結石,感染不活動無腺體腫大低活動度輕度腺體腫大:- 腮腺腫大(≤ 3cm), - 或局限性下頜下腺或淚腺腫大1中活動度重度腺體腫大:- 腮腺腫大(>3cm )- 或廣泛下頜下腺或淚腺腫大1關節(jié)病變[2]注意除外與疾病無關的關節(jié)受累,如骨關節(jié)炎不活動目前沒有活動性關節(jié)受累低活動度手,腕,踝及足關節(jié)疼痛伴晨僵(>30 min)中活動度28個關節(jié)中有1 到5 個滑膜炎高活動度28個關節(jié)中≥ 6 個滑膜炎粘膜病變[3]注意:與損傷相關的粘膜病變歸為不活動,排除與疾病活動度無關的粘膜病變不活動目前無活動性粘膜受累低活動度多形紅斑中活動度局限性皮膚血管炎,包括蕁麻疹性血管炎2,或足及踝部紫癜, 或亞急性皮膚狼瘡高活動度彌漫性皮膚血管炎,包括蕁麻疹性血管炎2,或彌漫性紫癜或與血管炎相關的潰瘍肺部病變[5]注意:損作所致的肺部病變歸為不活動性病變,除外與呼吸系統(tǒng)受累無關的病變(如吸煙)不活動目前無活動性肺部病變低活動度持續(xù)咳嗽或支氣管受累,但X線無異常表現或放射學或HRCT診斷的肺間質病變3: · 無呼吸困難· 肺功能正常中活動度中度活動性肺部病變, 如HRCT診斷的肺間質病變:· 活動后氣短(NHYA II) · 肺功能異常:- 40%≤ DLCO<70%和/或60% ≤ FVC <80%高活動度高度活動性肺間質病變,如HRCT診斷的肺間質病變:· 休息時氣短(NHYA III, IV)· 或肺功能異常:- DLCO< 40% 和/或FVC < 60%腎臟疾病[5]注意: 與損傷相關的穩(wěn)定的病變歸為不活動性病變,并排除與腎臟疾病無關的病變如有腎活檢結果,則首先按照組織特點確定疾病活動性.不活動目前無活動性腎臟病變:- 蛋白尿< 0.5g/d, 無血尿,無白細胞尿,無酸中毒.- 或由于損傷所致的持續(xù)穩(wěn)定的蛋白尿.低活動度腎臟活動性病變, 包括:腎小管酸中毒不伴腎功能損害(GFR4≥60ml/min)腎小球病變:- 蛋白尿 (0.5g/d 到 1 g/d) - 無血尿及腎功能衰竭 (GFR4 ≥60ml/min)中活動度中度腎臟活動性病變,如:腎小管酸中毒伴腎功能衰竭(GFR4< 60 ml/min)腎小球病變:- 蛋白尿1g/d 到 1.5g/d- 無蛋白尿及腎功能衰竭 (GFR4 ≥ 60ml/min)組織學證據:- 外膜性腎小球腎炎- 嚴重的間質淋巴細胞浸潤高活動度高度活動性腎臟病變,如:腎小球病變:- 蛋白尿大于 1.5 g/d- 或血尿- 或腎功能衰竭(GFR4< 60 ml/min)或組織學證據:- 增生性腎小球腎炎- 冷球蛋白相關的腎功能病變肌肉病變[6]注意排除與疾病無關的肌肉受累,如糖皮質激素引起的肌無力不活動目前無活動性肌肉病變低活動度肌電圖或肌肉活檢診斷的活動性肌炎:- 無肌無力- 肌酸肌酶 (N < CK ≤ 2N)中活動度經EMG或肌肉活檢證實的中度活動性肌炎:- 肌無力(肌力大于等于4級)- 或肌酸肌酶升高(2N < CK ≤ 4N)高活動度經EMG或肌肉活檢證實的高度活動性肌炎:- 肌無力(肌力≤ 3/5)- 或肌酸肌酶升高 (> 4N)外周神經病變[5]注意:與損傷相關的穩(wěn)定的病變歸為不活動性病變,并排除與疾病無關的PNS病變不活動目前無活動性外周神經病變低活動度活動性外周神經病變,如:- - NCS證實的單純感覺軸索神經病變- - 三叉神經(V)痛中活動度NCS證實的中度活動性外周神經病變,如:- 軸索感覺-運動神經病變伴運動功能缺失≤4/5- 單純感覺神經病變伴冷球蛋白血癥型血管炎- 神經節(jié)病變5所致的輕/中度運動失調- 炎癥性脫髓鞘性多發(fā)神經病變6 (CIDP)伴輕度功能障礙 (運動功能缺失最多為4/5或輕度運動失調)或腦神經的外周病變 (三叉神經(V)痛除外)高活動度- NCS證實的高度活動性外周神經病變,如:- 軸索感覺-運動神經病變伴運動功能缺失≤ 3/5- 血管炎導致的外周神經病變(復合性單神經炎等)- 神經節(jié)病變導致的重度共濟性運動失調5- 炎癥性脫髓鞘性多發(fā)神經病變6 (CIDP)伴重度功能障礙:運動功能缺失≤ 3/5或重度運動失調NCS: 神經傳導檢查.5單純感覺障礙伴運動失調和彌散性功能障礙或感覺缺失6多神經根病變存在以下4種臨床癥狀(四肢感覺運動缺失,近端運動障礙, 廣義的無反射,上肢感覺異常和/或相關的顱神經病變), 蛋白水平升高和/或NCS異常 (遠端運動電位潛伏期延長, 神經傳導速度下降,F波潛伏期延長, 傳導阻滯和/或時間上的離散)中樞神經病變[5]注意:與損傷相關的穩(wěn)定的病變歸為不活動性病變,并排除與疾病無關的CNS病變不活動目前無活動性CNS病變中活動度中度活動性CNS病變,如:-顱神經的中樞病變-視神經炎-多發(fā)性硬化樣綜合征出現單純感覺障礙或知覺障礙高活動度高度活動性CNS病變,如:- 腦血管炎伴意外或短暫失血發(fā)作- 失神小發(fā)作- 橫貫性脊髓炎- 淋巴細胞性腦膜炎-多發(fā)性硬化樣綜合征出現運動功能缺失血液系統(tǒng)[2]注意:- 僅包括自身免疫性貧血7,血小板減少8 和中性粒細胞減少癥9- 排除與疾病無關的血細胞減少癥 ( 如維生素或鐵缺乏引起的血細胞減少或藥物性血細胞減少,如環(huán)磷酰胺引起的淋巴細胞減少)不活動無自身免疫性血細胞減少低活動度自身免疫性血細胞減少:-中性粒細胞減少癥 (10002011年12月21日
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 原發(fā)性干燥綜合征是以外分泌腺受累為主要表現的系統(tǒng)性自身免疫疾病,盡管外分泌腺受累為主要的標志,腺體外的全身系統(tǒng)性受累可見于2/3的患者,肺臟因其富含血管及結締組織而成為最常見的受累靶器官之一,其發(fā)生率因診斷手段的不同波動于9-75%。在已發(fā)表的人群最大的原發(fā)性干燥綜合征患者(1,010)研究中發(fā)現,初次診斷干燥綜合征時有肺臟受累表現的患者達11%,隨訪10年后肺臟受累比例上升至19%。然而,對無呼吸系統(tǒng)癥狀的pSS患者進行篩查發(fā)現,55%患者的肺泡灌洗液提示肺泡炎,肺功能異常可高達80%。這提示亞臨床肺臟受累在pSS患者中非常常見。 盡管肺臟受累在大部分pSS患者中比較溫和穩(wěn)定,但亦會出現病情急劇惡化。在一項對30名pSS患者肺功能隨訪的研究中發(fā)現肺臟受累逐年增加,并且TLCO等肺功能逐步惡化。最終22人隨訪至第10年,其中1名患者死于肺部并發(fā)癥。另一項生存分析發(fā)現肺臟受累嚴重影響著患者的預后,5年生存率已降至84%,隨訪至15年時生存率不到20%。可見肺臟受累是pSS患者的常見并且嚴重的合并癥。 干燥綜合征患者肺臟受累類型繁多,并可在一名患者身上出現多種類型肺臟受累表現,部位以下葉受累為多。肺臟受累類型以線樣影、磨玻璃影、網格樣影及胸膜受累等為主。肺臟病理為診斷的金標準,但鑒于其為有創(chuàng)檢查,多數人難以接受,臨床應用不多。既往干燥綜合征肺臟受累的診斷多依賴于胸片,但其敏感性較低,會耽誤部分病人的早期診斷及早期干預。HRCT及肺功能為更敏感的診斷手段,我們認為該兩個檢查應做為干燥綜合征患者的常規(guī)篩查手段,并可作為肺臟受累患者的病情監(jiān)測和療效評價的監(jiān)測指標。 目前針對干燥綜合征的治療側重于使用局部用藥改善口眼干癥狀,局部用藥(人工淚液、人工唾液及催涎劑等)已被證明安全有效。使用激素及改善病情的抗風濕藥物(DMARDs)治療腺體外損害,目前研究顯示糖皮質激素、環(huán)磷酰胺、羥氯喹等對改善肺臟受累情況有效,但應嚴密監(jiān)測肝腎功能、血象、眼底及血糖等藥物不良反應等,調整藥物治療方案。利妥昔單抗等生物制劑可做為難治性患者的挽救性治療。 鑒于每名患者對每種DMARDs藥物的反應均不相同,應個體化用藥,并且嚴密監(jiān)測患者的病情變化和藥物不良反應。歡迎并鼓勵大家定期就診于正規(guī)的風濕免疫科,讓風濕免疫科臨床醫(yī)生共同為您的健康護航。2011年12月21日
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 尊敬的干燥綜合征患者朋友: 首先特別感謝您長期在我們的干燥綜合征門診隨診,您的這種做法是非常的有必要的。我剛剛收入院了一名中年女性干燥綜合征患者,患者2007年在我院明確診斷,入院檢查發(fā)現干燥綜合征損害腎臟導致腎小管酸中毒、低鉀血癥,經過激素和羥氯喹的治療后,口干明顯改善,治療大概兩年癥狀完全緩解,于是停用全部藥物,也未到??崎T診繼續(xù)定期復查。2周前患者全身肌肉關節(jié)疼痛,為進一步診治收入院。這位患者朋友當年診斷和治療的非常及時,那么病情為什么會復發(fā)呢?她究竟對干燥綜合征的認識有哪些誤區(qū)呢?患者特別真誠的和我講:“古語說‘是藥三分毒’,我不想老吃藥,我覺得病好了就停藥了?!? 下面我們先簡單的了解一下干燥綜合征這個疾病,正如您已經了解到的,干燥綜合征是慢性疾病,主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體,導致出現口干、眼干等癥狀。此外,更重要的是部分干燥綜合征侵犯肺部、肝臟、血液系統(tǒng)、腎臟等多個內臟器官,導致系統(tǒng)性損害。患者存在著自身免疫異常,個體差異非常大。對于輕型的患者我們往往給予眼藥、刺激唾液分泌的藥物等一些對癥治療措施。另對于已經損害到肺部、肝臟、腎臟等內臟器官的病情較重的患者我們往往會給予糖皮質激素及免疫抑制劑的治療。目前為止,干燥綜合征的患者還無法根治,但是經過正規(guī)、個體化的治療部分患者可以病情得到控制并長期完全緩解。 在治療的過程中,要求患者定期隨診復查,一方面了解血液中自身免疫異常的程度及治療過程中的變化,一方面了解有無發(fā)生內臟器官的損害,內臟損害有無改善或者加重。需要根據化驗檢查的情況調整治療藥物劑量。如果有的患者藥物的控制下病情長期穩(wěn)定,可以將藥物以“下樓梯的模式”逐漸減量,甚至有部分患者可以停藥,停藥后依然有患者可以長期維持穩(wěn)定。要強調的是即便在停藥長期穩(wěn)定的患者更要定期隨診復查,了解病情變化,及時的調整治療。 親愛的患者朋友,請您相信沒有人比醫(yī)生更了解疾病的發(fā)展,也沒有人比醫(yī)生更清楚藥物的不良反應,請讓我們陪伴在您的身旁,給您專業(yè)的指導、治療,共同戰(zhàn)勝疾病,迎接健康、美好的每一天。2011年12月21日
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 干燥綜合癥的口腔損害的特點是什么?干燥綜合征所至的猖獗齲,其發(fā)病情況可以認為:在長期缺乏唾液的基礎上,改變了牙齒的生理環(huán)境,細菌滋生,破壞牙釉質和牙骨質,而這種破壞蔓延整個口腔,不象一般齲病僅造成的單個或數個牙的破壞;猖獗齲是整個口腔牙齒幾乎同時發(fā)病,相繼齲壞。猖獗齲往往是和光紅無苔舌同時出現。舌體和牙齒的正常生理、形態(tài)狀況對唾液滋潤作用的依賴關系很大,這一點在人體正常生理狀況下并不被人注意,但在干燥綜合征患者長期缺乏唾液分泌的情況下表現尤為突出。當涎腺由于大量炎細胞浸潤,腺體結構與功能遭到破壞的時候,唾液分泌大量減少,舌體與牙齒失去唾液的滋潤,改變了長期適應的環(huán)境,造成舌乳頭萎縮,再加食物等摩擦,使舌乳頭消失而呈光滑一片,平如鏡面,望之發(fā)光,捫之干燥無津。由于舌背粘膜萎縮,舌乳頭之間產生裂紋。由于舌乳頭消失,故不再產生舌苔。同時由于長期缺乏唾液,牙齒脫鈣,牙骨質遭到破壞,成塊脫落,最后只留殘根。如何應對?干燥綜合征患者唾液分泌減少,易發(fā)生齲齒、化膿性腮腺炎、口腔潰瘍、舌皸裂等口腔問題,因此注意口腔衛(wèi)生,做好口腔護理十分必要。用液體濕潤口腔是緩解口腔干燥的簡便方法,早晚刷牙(宜選用軟毛牙刷),飯后漱口清除食物殘渣,并定期作口腔檢查,這樣作有助于預防口腔感染及齲齒的發(fā)生。發(fā)生口腔潰瘍、口腔繼發(fā)感染及唾液引流不暢引發(fā)的化膿性腮腺炎時應及早到醫(yī)院就診。2011年12月21日
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)是一種侵犯分泌腺體尤其是淚腺、唾液腺為主的全身性自身免疫性疾病。由于該病的免疫性炎癥反應主要表現在外分泌腺體的上皮細胞,故又名自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎或自身免疫性外分泌病。本病分為原發(fā)性(pSS)和繼發(fā)性(sSS)兩類,前者指不具另一診斷明確的結締組織?。–TD)的SS。后者是指發(fā)生于另一診斷明確的CTD,如:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節(jié)炎(RA)等的SS。干燥綜合征在我國的患病率用為0.29%~0.77%,在老年人群中患病率為3%~4%,全球有近千萬患者。本病女性多見,男女比為1:9~1:20。發(fā)病年齡多在40歲~50歲,也見于兒童。臨床除有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現口干、眼干外,尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現多系統(tǒng)損害的癥狀,如并發(fā)肺纖維化,肝硬化,腎小管酸中毒等,發(fā)生淋巴瘤的可能性較正常人群高44倍。通過對我院長期門診隨診的患者進行觀察,我們發(fā)現約有63.8%的患者未被及時診斷,主要是因為患者未予重視以及該病在人群甚至醫(yī)務工作者中的認識率并不高造成。臨床特點本病起病多隱匿,大多數患者很難說出明確起病時間,臨床表現多樣,病情輕重差異較大。1. 局部表現(1)口干燥癥:因唾液腺病變,使唾液粘蛋白缺少而引起下述常見癥狀:①有70%~80%患者訴有口干,但不一定都是首癥或主訴,嚴重者因口腔黏膜、牙齒和舌發(fā)粘以致在講話時需頻頻飲水,進固體食物時必需伴水或流食送下,有時夜間需起床飲水等。②猖獗性齲齒是本病的特征之一。約50%的患者出現多個難以控制發(fā)展的齲齒,表現為牙齒逐漸變黑,繼而小片脫落,最終只留殘根。③腮腺炎,50%患者表現有間歇性交替性腮腺腫痛,累及單側或雙側。大部分在10天左右可以自行消退,但有時持續(xù)性腫大。少數有頜下腺腫大,舌下腺腫大較少。有的伴有發(fā)熱。對部分有腮腺持續(xù)性腫大者應警惕有惡性淋巴瘤的可能。④舌部表現為舌痛、舌面干、裂、舌乳頭萎縮而光滑。⑤口腔黏膜出現潰瘍或繼發(fā)感染。(2)干燥性角結膜炎:此因淚腺分泌的粘蛋白減少而出現眼干澀、異物感、淚少等癥狀,嚴重者痛哭無淚。部分患者有眼瞼緣反復化膿性感染、結膜炎、角膜炎等。(3)其他淺表部位如鼻、硬腭、氣管及其分支、消化道黏膜、陰道黏膜的外分泌腺體均可受累,使其分泌較少而出現相應癥狀。2. 系統(tǒng)表現 除口眼干燥表現外患者還可出現全身癥狀如乏力、發(fā)熱等。約有2/3患者出現系統(tǒng)損害。(1)皮膚:皮膚病變的病理基礎為局部血管炎。有下列表現①過敏性紫癜樣皮疹:多見于下肢,為米粒大小邊界清楚的紅丘疹,壓之不褪色,分批出現。每批持續(xù)時間約為10天,可自行消退而遺有褐色色素沉著。②結節(jié)紅斑較為少見。③雷諾現象:多不嚴重,不引起指端潰瘍或相應組織萎縮。(2)骨骼肌肉:關節(jié)痛較為常見。僅小部分表現有關節(jié)腫脹,但多不嚴重,且呈一過性。關節(jié)結構的破壞非本病的特點。肌炎見于約5%的患者。(3)腎:國內報道約有30%~50%患者有腎損害,主要累及遠端腎小管,表現為因I型腎小管酸中毒而引起的低血鉀性肌肉麻痹,嚴重者出現腎鈣化、腎結石及軟骨病。表現為多飲、多尿的腎性尿崩亦常出現于腎小管酸中毒患者。通過氯化銨負荷試驗可以看到約50%患者有亞臨床型腎小管酸中毒。近端腎小管損害較少見。小部分患者出現較明顯的腎小球損害,臨床表現為大量蛋白尿、低白蛋白血癥甚至腎功能不全。(4)肺:大部分患者無呼吸道癥狀。輕度受累者出現干咳,重者出現氣短。肺部的主要病理為間質性病變,部分出現彌漫性肺間質纖維化,少數人可因此而呼吸功能衰竭而死亡。早期肺間質病變在肺X片上并不明顯,只有高分辨肺CT方能發(fā)現。另有小部分患者出現肺動脈高壓。有肺纖維化及重度肺動脈高壓者預后不佳。(5)消化系統(tǒng):胃腸道可以因其黏膜層的外分泌腺體病變而出現萎縮性胃炎、胃酸減少、消化不良等非特異性癥狀。約20%患者有肝臟損害,特別是部分患者合并自身免疫性肝炎或原發(fā)性膽汁性肝硬化。慢性胰腺炎亦非罕見。(6)神經:累及神經系統(tǒng)的發(fā)生率約為5%。以周圍神經損害為多見,不論是中樞或周圍神經損害均與血管炎有關。(7)血液系統(tǒng):本病可出現白細胞減少或/和血小板減少,血小板低下嚴重者可伴出血現象。本病淋巴腫瘤的發(fā)生率約為正常人群的44倍。國內已有pSS患者出現血管免疫母細胞性淋巴結?。ò榫耷虻鞍籽Y)、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等報道。臨床輔助檢查(1)眼部檢查:1)Schirmer(濾紙)試驗(+),即≤5mm/5min(正常人為>5mm/5min);2)角膜染色(+),雙眼各自的染點>10個;3)淚膜破碎時間(+),即≤10秒(正常人>10秒);(2)口腔科檢查:1)唾液流率(+),即15分鐘內只收集到自然流出唾液≤1.5ml(正常人>1.5ml);2)腮腺造影(+),即可見末端腺體造影劑外溢呈點狀、球狀的陰影;3)唾液腺核素檢查(+),即唾腺吸收、濃聚、排出核素功能差;4)唇腺活檢組織學檢查(+),即在4mm2組織內有50個淋巴細胞聚集則稱為一個灶,凡示有淋巴細胞灶≥1者為(+)。(3)實驗室檢查:有助于診斷,評價疾病的活動性及預后。血清中可以檢測到多種自身抗體。1)抗SSA抗體:是本病中最常見的自身抗體,見于70%的患者;2)抗SSB抗體:有稱是本病的標記抗體,見于45%的患者;3)線粒體抗體:對于肝損傷有意義。其中M2亞型的IgG抗體最有意義,大多抗體陽性的患者并發(fā)膽汁淤積性肝硬化。4)其他: SS患者血清中ANA和RF抗體的陽性率為30-70%。2005年,Fox在lancet發(fā)表文章指出SS具診斷意義的抗體包括抗SSA,抗SSB,RF和ANA(見表1)。治療方法目前對pSS的治療目的主要是緩解患者癥狀、阻止疾病的發(fā)展和延長患者的生存期,尚無可以根治疾病的方法。對pSS的理想治療不但是要緩解患者口、眼干燥的癥狀,更重要的是終止或抑制患者體內發(fā)生的異常免疫反應,保護患者臟器功能,并減少淋巴瘤的發(fā)生。pSS的治療包括三個層次①唾液和淚液的替代治療以改善癥狀;②增強pSS外分泌腺的殘余功能,刺激唾液和淚液分泌;③系統(tǒng)用藥改變pSS的免疫病理過程,最終保護患者的外分泌腺體和臟器功能。主要治療包括:(1)對輕癥患者,即口眼干燥的癥狀輕微,無腺體外器官受累,血清抗體及免疫球蛋白正?;騼H輕度升高者,可選用羥氯喹、白芍總苷及其他溫和的植物藥治療。(2)對于有臟器受累等系統(tǒng)損傷的中重度患者應給予硫唑嘌呤,環(huán)孢素,來氟密特等,嚴重內臟受累者可考慮使用環(huán)磷酰胺,以及早期控制患者的B細胞功能亢進狀態(tài)。(3)強調激素正規(guī)應用:對癥狀明顯的患者可給予小劑量激素,及時減量則不會帶來明顯不良反應。需要強調的是在應用激素的患者應加用適量的免疫抑制劑,盲目認為一律不用激素反而會延誤病情。(4)對癥及其他治療:應強調針對干燥綜合征患者口干、眼干的局部治療,這些措施對緩解癥狀,減少并發(fā)癥有重要意義。對血清中有廣譜或高滴度自身抗體且對內科治療反應不佳者,可考慮行免疫吸附機血漿置換治療,但必須嚴格掌握適應證,避免該方法的濫用。另外,生物制劑如Rituximab(美羅華、抗CD20單克隆抗體)和Epratuzumab (人源化抗CD22單克隆抗體)可以清楚SS患者體內活躍的自身反應性B細胞,證明不僅可以改善患者的癥狀,而且可以糾正免疫學異常,有很好的治療前景。部分中草藥對本病可能有一定的緩解口眼干燥或關節(jié)疼痛等癥狀的作用,但免疫抑制作用不明確,盲目使用有害無益。而且,中草藥也有一定的副作用,應用過程中應注意監(jiān)測有無肝臟、腎臟及性腺的損傷。2011年12月21日
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 目前,國內外醫(yī)師對干燥綜合征是否需要治療以及如何治療認識不一。治療上的誤區(qū)主要是認為該病無法治療或無需治療。由于長期坐待病情的變化,致使不少患者的病情日趨嚴重,最終出現肺間質纖維化、高球蛋白血癥、全血細胞減低,以及肝、腎功能受損等。由于干燥綜合征系統(tǒng)受累的病變,病理基礎是B細胞功能亢進及由此而致的抗體產生過多等免疫異常,進而引起淋巴細胞浸潤分泌腺體,肺臟和肝臟的損傷,甚至發(fā)生淋巴瘤。因此,在治療上除對癥治療外,重癥患者及有臟器受損的患者的治療的關鍵在于抑制過度異常的免疫反應,并應遵循個體化用藥原則?;颊邞撛卺t(yī)生的指導下,根據自己的病情選擇免疫抑制劑進行“治本”治療。在干燥綜合征的長期慢性治療中,首先需要針對口眼干燥對癥治療,如玻璃酸鈉眼液滴眼治療,不僅能緩解眼部的不適,同時預防了干燥性角結膜炎等危害。值得注意的是,多數干燥綜合征的患者不一定需要應用激素治療,但是應該根據不同患者的病情進行治療和干預。主要治療包括:(1)對輕癥患者,即口眼干燥的癥狀輕微,無腺體外器官受累,血清抗體及免疫球蛋白正?;騼H輕度升高者,可選用羥氯喹、白芍總苷及其他溫和的植物藥治療。(2)對于有臟器受累等系統(tǒng)損傷的中重度患者應給予硫唑嘌呤,環(huán)孢素,來氟密特等,嚴重內臟受累者可考慮使用環(huán)磷酰胺,以及早期控制患者的B細胞功能亢進狀態(tài)。(3)強調激素正規(guī)應用:對癥狀明顯的患者可給予小劑量激素,及時減量則不會帶來明顯不良反應。需要強調的是在應用激素的患者應加用適量的免疫抑制劑,盲目認為一律不用激素反而會延誤病情。(4)對癥及其他治療:應強調針對干燥綜合征患者應強調針對干燥綜合征患者口干、眼干的局部治療,這些措施對緩解癥狀,減少并發(fā)癥有重要意義。對血清中有廣譜或高滴度自身抗體且對內科治療反應不佳者,可考慮行免疫吸附機血漿置換治療,但必須嚴格掌握適應證,避免該方法的濫用。部分中草藥對本病可能有一定的緩解口眼干燥或關節(jié)疼痛等癥狀的作用,但免疫抑制作用不明確,盲目使用有害無益。而且,中草藥也有一定的副作用,應用過程中應注意監(jiān)測有無肝臟、腎臟及性腺的損傷。綜上所述,干燥綜合征不是不能治,通過科學的方法進行治療可以達到長期緩解,預防或減少肝臟、肺臟及腎臟受累,阻止腺外臟器等并發(fā)癥的發(fā)生。本文系何菁醫(yī)生授權好大夫在線(btabogados.com)發(fā)布,未經授權請勿轉載。2011年12月21日
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王海蛟主任醫(yī)師 漯河市中心醫(yī)院 脊柱外科 【概述】干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)是一個主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。由于其免疫性炎癥反應主要表現在外分泌腺體的上皮細胞,故又名自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎或自身免疫性外分泌病。臨床除有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現口干、眼干外,尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官的受累而出現多系統(tǒng)損害的癥狀。其血清中則有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥。本病分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類,前者指不具另一診斷明確的結締組織?。–TD)的干燥綜合征。后者是指發(fā)生于另一診斷明確的CTD如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節(jié)炎等的干燥綜合征。本指南主要敘述原發(fā)性干燥綜合征。原發(fā)性干燥綜合征屬全球性疾病,在我國人群的患病率為0.3%~0.7%,在老年人群中患病率為3%~4%。本病女性多見,男女比為1:9~20。發(fā)病年齡多在40歲~50歲。也見于兒童?!九R床表現】本病起病多隱匿,大多數患者很難說出明確起病時間。臨床表現多樣。病情輕重差異較大。1. 局部表現(1) 口干燥癥:因唾液腺病變,使唾液粘蛋白缺少而引起下述常見癥狀:①有70%~80%患者訴有口干,但不一定都是首癥或主訴,嚴重者因口腔粘膜、牙齒和舌發(fā)粘以致在講話時需頻頻飲水,進固體食物時必需伴水或流食送下,有時夜間需起床飲水等。②猖獗性齲齒,約50%的患者出現多個難以控制發(fā)展的齲齒,表現為牙齒逐漸變黑,繼而小片脫落,最終只留殘根。是本病的特征之一。③成人腮腺炎,50%患者表現有間歇性交替性腮腺腫痛,累及單側或雙側。大部分在10天左右可以自行消退,但有時持續(xù)性腫大。少數有頜下腺腫大,舌下腺腫大較少。有的伴有發(fā)熱。對部分有腮腺持續(xù)性腫大者應警惕有惡性淋巴瘤的可能。④舌部表現為舌痛、舌面干、裂、舌乳頭萎縮而光滑。⑤口腔粘膜出現潰瘍或繼發(fā)感染。(2) 干燥性角結膜炎 此因淚腺分泌的粘蛋白減少而出現眼干澀、異物感、淚少等癥狀,嚴重者痛哭無淚。部分患者有眼瞼緣反復化膿性感染、結膜炎、角膜炎等。(3) 其他淺表部位如鼻、硬腭、氣管及其分支、消化道粘膜、陰道粘膜的外分泌腺體均可受累,使其分泌較少而出現相應癥狀。2、 系統(tǒng)表現 除口眼干燥表現外患者還可出現全身癥狀如乏力、低熱等。約有2/3患者出現系統(tǒng)損害。(1) 皮膚 皮膚病變的病理基礎為局部血管炎。有下列表現①過敏性紫癜樣皮疹:多見于下肢,為米粒大小邊界清楚的紅丘疹,壓之不褪色,分批出現。每批持續(xù)時間約為10天,可自行消退而遺有褐色色素沉著。②結節(jié)紅斑較為少見。③雷諾現象 多不嚴重,不引起指端潰瘍或相應組織萎縮。(2) 骨骼肌肉 關節(jié)痛較為常見。僅小部分表現有關節(jié)腫脹但多不嚴重且呈一過性。關節(jié)結構的破壞非本病的特點。肌炎見于約5%的患者。(3) 腎 國內報道約有30%~50%患者有腎損害,主要累及遠端腎小管,表現為因I型腎小管酸中毒而引起的低血鉀性肌肉麻痹,嚴重者出現腎鈣化、腎結石及軟骨病。表現為多飲、多尿的腎性尿崩亦常出現于腎小管酸中毒患者。通過氯化銨負荷試驗可以看到約50%患者有亞臨床型腎小管酸中毒。近端腎小管損害較少見。小部分患者出現較明顯的腎小球損害,臨床表現為大量蛋白尿、低白蛋白血癥甚至腎功能不全。(4) 肺 大部分患者無呼吸道癥狀。輕度受累者出現干咳,重者出現氣短。肺部的主要病理為間質性病變,部分出現彌漫性肺間質纖維化,少數人可因此而呼吸功能衰竭而死亡。早期肺間質病變在肺X片上并不明顯只有高分辨肺CT方能發(fā)現。另有小部分患者出現肺動脈高壓。有肺纖維化及重度肺動脈高壓者預后不佳。(5) 消化系統(tǒng) 胃腸道可以因其粘膜層的外分泌腺體病變而出現萎縮性胃炎、胃酸減少、消化不良等非特異性癥狀。肝臟損害見約20%的患者,臨床譜從黃疸至無臨床癥狀而有肝功能損害不等。肝臟病理呈多樣,以肝內小膽管壁及其周圍淋巴細胞浸潤,界板破壞等改變?yōu)橥怀?。慢性胰腺炎亦非罕見。?) 神經 累及神經系統(tǒng)的發(fā)生率約為5%。以周圍神經損害為多見,不論是中樞或周圍神經損害均與血管炎有關。(7) 血液系統(tǒng) 本病可出現白細胞減少或/和血小板減少,血小板低下嚴重者可出現出血現象。本病淋巴腫瘤的發(fā)生率約為正常人群的44倍。國內已有原發(fā)性干燥綜合征患者出現血管免疫母細胞性淋巴結?。ò榫耷虻鞍籽Y)、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等報道?!驹\斷要點】1. 癥狀及體征(1) 口腔癥狀① 持續(xù)3月以上每日感到口干,需頻頻飲水,半夜起床飲水等;② 成人期后有腮腺反復或持續(xù)性腫大;③ 吞咽干性食物有困難,必須用水輔助;④ 有猖獗性齲齒,舌干裂,口腔往往繼發(fā)有霉菌感染;(2) 眼部癥狀① 持續(xù)3月以上的每日不能忍受的眼干;② 感到反復的“砂子”吹進眼內的感覺或磨砂感;③ 每日需用人工淚液3次或3次以上;(3) 其它有陰道干澀、皮膚干癢、臨床或亞臨床型腎小管酸中毒或上述其他系統(tǒng)癥狀。2. 輔助檢查(1) 眼部① Schirmer(濾紙)試驗(+),即≤5mm/5分(正常人為>5mm/5分);② 角膜染色(+),雙眼各自的染點>10個;③ 淚膜破碎時間(+),即≤10秒(正常人>10秒);(2) 口腔① 唾液流率(+),即15分鐘內只收集到自然流出唾液≤1.5ml(正常人>1.5ml);②腮腺造影(+),即可見末端腺體造影劑外溢呈點狀、球狀的陰影;④ 唾液腺核素檢查(+),即唾腺吸收、濃聚、排出核素功能差;⑤ 唇腺活檢組織學檢查(+),即在4mm2組織內有50個淋巴細胞聚集則稱為一個灶,凡示有淋巴細胞灶≥1者為(+)。(3) 尿PH多次>6則有必要進一步檢查腎小管酸中毒相關指標。(4) 周圍血檢測可以發(fā)現血小板低下,或偶有的溶血性貧血(5) 血清免疫學檢查① 抗SSA抗體 是本病中最常見的自身抗體,見于70%的患者;② 抗SSB抗體 有稱是本病的標記抗體,見于45%的患者;③ 高免疫球蛋白血癥,均為多克隆性,見于90%患者。(6) 其他如肺影像學,肝腎功能測定則可以發(fā)現有相應系統(tǒng)損害的患者。3. 診斷標準2002年干燥綜合征國際分類(診斷)標準如下:表1 干燥綜合征分類標準的項目I、口腔癥狀:3項中有1項或1項以上 1、每日感口干持續(xù)3個月以上; 2、成年后腮腺反復或持續(xù)腫大; 3、吞咽干性食物時需用水幫助。II、眼部癥狀:3項中有1項或1項以上 1、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個月以上; 2、有反復的砂子進眼或砂磨感覺; 3、每日需用人工淚液3次或3次以上。III、眼部體征:下述檢查任1項或1項以上陽性 1、Schirmer I 試驗(+)(5mm/5分); 2、角膜染色(+)(4 van Bijsterveld計分法)。IV、組織學檢查:下唇腺病理示淋巴細胞灶1(指4mm2組織內至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質者為一灶)。V、 唾液腺受損:下述檢查任1項或1項以上陽性; 1、唾液流率(+)(1.5ml/15分); 2、腮腺造影(+); 3、唾液腺同位素檢查(+)VI、自身抗體:抗SSA或抗SSB(+)(雙擴散法)表2 上述項目的具體分類1、原發(fā)性干燥綜合征:無任何潛在疾病的情況下,有下述2條則可診斷:a. 符合表1中4條或4條以上,但必須含有條目IV(組織學檢查)和/或條目VI(自身抗體);b. 條目III、IV、V、VI 4條中任3條陽性。2、繼發(fā)性干燥綜合征:患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y締組織?。?,而符合表1的I和II中任1條,同時符合條目III、IV、V中任2條。3、必須除外:頸頭面部放療史,丙肝病毒感染,AIDS,淋巴瘤,結節(jié)病,GVH病,抗乙酰膽堿藥的應用(如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等)。4. 本病需與以下疾病鑒別(1) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 干燥綜合征多出現在中老年婦女,發(fā)熱,尤其是高熱的不多見,無蝶形頰疹,口眼干明顯,腎小管酸中毒為其常見而主要的腎損,高球蛋白血癥明顯,低補體血癥少見,預后良好。(2) 類風濕關節(jié)炎干燥綜合征的關節(jié)炎癥癥狀遠不如類風濕關節(jié)炎明顯和嚴重,極少有關節(jié)骨破壞、畸形和功能受限。類風濕關節(jié)炎者很少出現抗SSA和抗SSB抗體。(3) 非自身免疫病的口干,如老年性腺體功能下降、糖尿病性或藥物性則有賴于病史及各個病的自身特點以鑒別。【治療方案與原則】本病目前尚無根治方法。主要是采取措施改善癥狀,控制和延緩因免疫反應而引起的組織器官損害的進展以及繼發(fā)性感染。1. 改善癥狀(1) 減輕口干較為困難,應停止吸煙、飲酒及避免服用引起口干的藥物如阿托品等。保持口腔清潔,勤漱口,減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能。國外有服用副交感乙酰膽堿刺激劑如匹羅卡品片及其同類產品以刺激唾液腺中尚未破壞的腺體分泌,改善口干癥狀。它們有一定療效但亦較多不良反應如出汗及尿頻。(2) 干燥性角結膜炎可給以人工淚液滴眼以減輕眼干癥狀并預防角膜損傷。有些眼膏也可用于保護角膜。國外有人以自體的血清經處理后滴眼。(3) 肌肉、關節(jié)痛者可用非甾類抗炎藥。(4) 低鉀血癥:糾正低鉀血癥的麻痹發(fā)作可采用靜脈補鉀(氯化鉀),待病情平穩(wěn)后改口服鉀鹽液或片,有的患者需終身服用,以防低血鉀再次發(fā)生。多數患者低血鉀糾正后尚可正常生活和工作。(5) 系統(tǒng)損害者應以受損器官及嚴重度而進行治療。對合并有神經系統(tǒng)、腎小球腎炎、肺間質性病變、肝臟損害、血細胞低下尤其是血小板低的、肌炎等則要給予腎上腺皮質激素,劑量與其他結締組織病治療用法相同。對于病情進展迅速者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。出現有惡性淋巴瘤者宜積極、及時地進行聯合化療?!绢A后】本病預后較好,有內臟損害者經恰當治療后大多可以控制病情達到緩解,但停止治療又可復發(fā)。內臟損害中出現進行性肺纖維化、中樞神經病變、腎小球受損伴腎功能不全、惡性淋巴瘤者預后較差,其余系統(tǒng)損害者經恰當治療大多病情緩解,甚至恢復日常生活和工作。2011年10月02日
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郭偉主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 急診科 干燥綜合征(Sjgren’s Syndrome)以口腔干燥,眼干燥和外分沁腺的淋巴細胞滲出為特征。干燥綜合征可以是原發(fā)的,也可以繼發(fā)于膠原血管病。至少10%的干燥綜合征患者有明顯的肺部并發(fā)癥,更多的是表現為無癥狀的肺部并發(fā)癥,原發(fā)性干燥綜合征經常表現有彌漫性間質性肺疾病改變(如非特異性間質性肺炎、淋巴細胞性間質性肺炎、BOOP 、普通型間質性肺炎),其他肺部并發(fā)癥有假性淋巴瘤、淋巴細胞增殖性疾病(包括淋巴瘤)、肺血管炎、肺動脈高壓、以及胸膜炎伴或不伴胸腔積液。診斷1. 呼吸系統(tǒng)癥狀和體征:常見的癥狀是活動時呼吸困難和干咳。常見體征是兩肺基底部羅音或爆裂音。2. X線胸片/HRCT:異常改變有彌漫性網狀或網結節(jié)狀滲出影、斑片或片狀密度增高影、和磨玻璃樣變,主要分布在兩肺基底部。胸部HRCT較X線胸片敏感,可能早期發(fā)現X線胸片未顯示的異常改變。3. 肺功能:肺容量降低、彌散量降低和靜息或運動時的低氧血癥。4. BAL:顯示淋巴細胞或中性粒細胞增加或二者均增加。5. 干燥綜合癥的特征性表現和實驗室檢查。治療對于有癥狀或進行性加重的CILD,BOOP,或淋巴細胞性間質性肺炎可以考慮使用糖皮質激素,對于病情嚴重并對激素抵抗的患者可以使用免疫抑制劑治療,并強調治療個體化。2011年09月26日
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