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2013年01月30日
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于守杰主治醫(yī)師 臨沂市人民醫(yī)院 風濕免疫科 1.干燥綜合征的患者應在風濕科、眼科、口腔科等多學科醫(yī)生的協(xié)商下制定治療方案。它為一種慢性炎癥性自身免疫病，目前尚不能根治，治療的目的主要是緩解癥狀，阻止疾病的發(fā)展，從而提高患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期。 2.無多系統(tǒng)損傷者予以對癥治療?？诟烧呖蛇m量飲水、咀嚼無糖口香糖以減輕癥狀，亦可口服環(huán)戊硫酮等對癥治療，眼干者可應用人工淚液減輕眼干癥狀，皮膚干燥可應用合適的潤膚品。對非特異性癥狀，如乏力、睡眠質(zhì)量差等可予以相應的中西醫(yī)藥物對癥治療。 3.繼發(fā)性干燥綜合征主要針對原發(fā)病治療。 4.有多系統(tǒng)損害者應在對癥治療的同時，予以相應的系統(tǒng)治療：（1）合并肌肉、關節(jié)痛者，口服非甾體類抗炎藥和羥氯喹治療。（2）出現(xiàn)腎小管酸中毒合并低鉀血癥者，要及時補鉀治療，高氯性酸中毒要應用枸櫞酸鉀，多數(shù)患者血鉀糾正后可以正常生活和工作。（3）并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病變、肺間質(zhì)病變、腎損害、血液系統(tǒng)病變、血管炎時，可酌情應用糖皮質(zhì)激素和（或）細胞毒藥物治療，具體用藥方法與治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡類似。 5.生物制劑：目前已經(jīng)明確自身反應性B細胞的異常激活是SS發(fā)病的重要因素，越來越多的臨床研究表明，使用CD20和抗CD22抗體進行B細胞清除治療可以改善SS病情。利妥昔單抗對那些pSS常規(guī)治療效果不佳，且有嚴重關節(jié)炎、嚴重血細胞減少、周圍神經(jīng)病變以及相關的淋巴瘤的患者，已取得了較好的療效，但該藥能否最終改變SS病程，消除SS外分泌腺體的異常免疫反應，還需要進一步的觀察研究。 6.臨床上根據(jù)SS的發(fā)病機制有針對性地采用新的生物制劑、免疫治療、基因治療以及中醫(yī)藥治療，給久治不愈的SS患者帶來了希望。2012年11月19日17374
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張振春主任醫(yī)師 臨沂市人民醫(yī)院 風濕免疫科 【概述】 干燥綜合征(Sjogren’ssyndrome，SS)是一個主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。由于其免疫性炎癥反應主要表現(xiàn)在外分泌腺體的上皮細胞，故又名自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎或自身免疫性外分泌病。臨床除有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官的受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。其血清中則有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥。本病分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，前者指不具另一診斷明確的結(jié)締組織?。–TD）的干燥綜合征。后者是指發(fā)生于另一診斷明確的CTD如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節(jié)炎等的干燥綜合征。本指南主要敘述原發(fā)性干燥綜合征。 原發(fā)性干燥綜合征屬全球性疾病，在我國人群的患病率為0.3%~0.7%，在老年人群中患病率為3%~4%。本病女性多見，男女比為1：9~20。發(fā)病年齡多在40歲～50歲。也見于兒童。 【臨床表現(xiàn)】 本病起病多隱匿，大多數(shù)患者很難說出明確起病時間。臨床表現(xiàn)多樣。病情輕重差異較大。 1．局部表現(xiàn) （1）口干燥癥：因唾液腺病變，使唾液粘蛋白缺少而引起下述常見癥狀：①有70％～80％患者訴有口干，但不一定都是首癥或主訴，嚴重者因口腔粘膜、牙齒和舌發(fā)粘以致在講話時需頻頻飲水，進固體食物時必需伴水或流食送下，有時夜間需起床飲水等。②猖獗性齲齒是本病的特征之一。約50％的患者出現(xiàn)多個難以控制發(fā)展的齲齒，表現(xiàn)為牙齒逐漸變黑，繼而小片脫落，最終只留殘根。③成人腮腺炎，50％患者表現(xiàn)有間歇性交替性腮腺腫痛，累及單側(cè)或雙側(cè)。大部分在10天左右可以自行消退，但有時持續(xù)性腫大。少數(shù)有頜下腺腫大，舌下腺腫大較少。有的伴有發(fā)熱。對部分有腮腺持續(xù)性腫大者應警惕有惡性淋巴瘤的可能。④舌部表現(xiàn)為舌痛、舌面干、裂、舌乳頭萎縮而光滑。⑤口腔粘膜出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)感染。 （2）干燥性角結(jié)膜炎 此因淚腺分泌的粘蛋白減少而出現(xiàn)眼干澀、異物感、淚少等癥狀，嚴重者痛哭無淚。部分患者有眼瞼緣反復化膿性感染、結(jié)膜炎、角膜炎等。 （3）其他淺表部位如鼻、硬腭、氣管及其分支、消化道粘膜、陰道粘膜的外分泌腺體均可受累，使其分泌較少而出現(xiàn)相應癥狀。 2、系統(tǒng)表現(xiàn)除口眼干燥表現(xiàn)外患者還可出現(xiàn)全身癥狀如乏力、低熱等。約有2/3患者出現(xiàn)系統(tǒng)損害。 （1）皮膚 皮膚病變的病理基礎為局部血管炎。有下列表現(xiàn)①過敏性紫癜樣皮疹：多見于下肢，為米粒大小邊界清楚的紅丘疹，壓之不褪色，分批出現(xiàn)。每批持續(xù)時間約為10天，可自行消退而遺有褐色色素沉著。②結(jié)節(jié)紅斑較為少見。③雷諾現(xiàn)象多不嚴重，不引起指端潰瘍或相應組織萎縮。 （2）骨骼肌肉 關節(jié)痛較為常見。僅小部分表現(xiàn)有關節(jié)腫脹但多不嚴重且呈一過性。關節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞非本病的特點。肌炎見于約5％的患者。 （3）腎 國內(nèi)報道約有30％～50％患者有腎損害，主要累及遠端腎小管，表現(xiàn)為因I型腎小管酸中毒而引起的低血鉀性肌肉麻痹，嚴重者出現(xiàn)腎鈣化、腎結(jié)石及軟骨病。表現(xiàn)為多飲、多尿的腎性尿崩亦常出現(xiàn)于腎小管酸中毒患者。通過氯化銨負荷試驗可以看到約50％患者有亞臨床型腎小管酸中毒。近端腎小管損害較少見。小部分患者出現(xiàn)較明顯的腎小球損害，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥甚至腎功能不全。 （4）肺 大部分患者無呼吸道癥狀。輕度受累者出現(xiàn)干咳，重者出現(xiàn)氣短。肺部的主要病理為間質(zhì)性病變，部分出現(xiàn)彌漫性肺間質(zhì)纖維化，少數(shù)人可因此而呼吸功能衰竭而死亡。早期肺間質(zhì)病變在肺X片上并不明顯只有高分辨肺CT方能發(fā)現(xiàn)。另有小部分患者出現(xiàn)肺動脈高壓。有肺纖維化及重度肺動脈高壓者預后不佳。 （5）消化系統(tǒng) 胃腸道可以因其粘膜層的外分泌腺體病變而出現(xiàn)萎縮性胃炎、胃酸減少、消化不良等非特異性癥狀。約20%患者有肝臟損害，臨床譜從黃疸至無臨床癥狀而有肝功能損害不等。肝臟病理呈多樣，以肝內(nèi)小膽管壁及其周圍淋巴細胞浸潤，界板破壞等改變?yōu)橥怀觥Ｂ砸认傺滓喾呛币姟? （6）神經(jīng)累及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生率約為5％。以周圍神經(jīng)損害為多見，不論是中樞或周圍神經(jīng)損害均與血管炎有關。 （7）血液系統(tǒng) 本病可出現(xiàn)白細胞減少或/和血小板減少，血小板低下嚴重者可出現(xiàn)出血現(xiàn)象。本病淋巴腫瘤的發(fā)生率約為正常人群的44倍。國內(nèi)已有原發(fā)性干燥綜合征患者出現(xiàn)血管免疫母細胞性淋巴結(jié)病（伴巨球蛋白血癥）、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等報道。 【診斷要點】 1．癥狀及體征 （1）口腔癥狀 ①持續(xù)3月以上每日感到口干，需頻頻飲水，半夜起床飲水等； ②成人期后有腮腺反復或持續(xù)性腫大； ③吞咽干性食物有困難，必須用水輔助； ④有猖獗性齲齒，舌干裂，口腔往往繼發(fā)有霉菌感染； （2）眼部癥狀 ①持續(xù)3月以上的每日不能忍受的眼干； ②感到反復的“砂子”吹進眼內(nèi)的感覺或磨砂感； ③每日需用人工淚液3次或3次以上； (3）其它有陰道干澀、皮膚干癢、臨床或亞臨床型腎小管酸中毒或上述其他系統(tǒng)癥狀。 2．輔助檢查 （1）眼部 ①Schirmer（濾紙）試驗（＋），即≤5mm/5分（正常人為>5mm/5分）； ②角膜染色（＋），雙眼各自的染點>10個； ③淚膜破碎時間（＋），即≤10秒（正常人>10秒）； （2）口腔 ①唾液流率（＋），即15分鐘內(nèi)只收集到自然流出唾液≤1.5ml（正常人>1.5ml）； ②腮腺造影（＋），即可見末端腺體造影劑外溢呈點狀、球狀的陰影； ④唾液腺核素檢查（＋），即唾腺吸收、濃聚、排出核素功能差； ⑤唇腺活檢組織學檢查（＋），即在4mm2組織內(nèi)有50個淋巴細胞聚集則稱為一個灶，凡示有淋巴細胞灶≥1者為（＋）。 （3）尿PH多次>6則有必要進一步檢查腎小管酸中毒相關指標。 （4）周圍血檢測可以發(fā)現(xiàn)血小板低下，或偶有的溶血性貧血 （5）血清免疫學檢查 ①抗SSA抗體是本病中最常見的自身抗體，見于70％的患者； ②抗SSB抗體有稱是本病的標記抗體，見于45％的患者； ③高免疫球蛋白血癥，均為多克隆性，見于90％患者。 （6）其他如肺影像學，肝腎功能測定則可以發(fā)現(xiàn)有相應系統(tǒng)損害的患者。 3．診斷標準 2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標準如下： 表1干燥綜合征分類標準的項目 I、口腔癥狀：3項中有1項或1項以上 1、每日感口干持續(xù)3個月以上； 2、成年后腮腺反復或持續(xù)腫大； 3、吞咽干性食物時需用水幫助。 II、眼部癥狀：3項中有1項或1項以上 1、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個月以上； 2、有反復的砂子進眼或砂磨感覺； 3、每日需用人工淚液3次或3次以上。 III、眼部體征：下述檢查任1項或1項以上陽性 1、SchirmerI試驗（＋）（?5mm/5分）； 2、角膜染色（＋）（?4vanBijsterveld計分法）。 IV、組織學檢查：下唇腺病理示淋巴細胞灶?1（指4mm2組織內(nèi)至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質(zhì)者為一灶）。 V、唾液腺受損：下述檢查任1項或1項以上陽性； 1、唾液流率（＋）（?1.5ml/15分）； 2、腮腺造影（＋）； 3、唾液腺同位素檢查（＋） VI、自身抗體：抗SSA或抗SSB（＋）（雙擴散法） 表2上述項目的具體分類 1、原發(fā)性干燥綜合征：無任何潛在疾病的情況下，有下述2條則可診斷： a.符合表1中4條或4條以上，但必須含有條目IV（組織學檢查）和/或條目VI（自身抗體）； b.條目III、IV、V、VI4條中任3條陽性。 2、繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y(jié)締組織病），而符合表1的I和II中任1條，同時符合條目III、IV、V中任2條。 3、必須除外：頸頭面部放療史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，結(jié)節(jié)病，GVH病，抗乙酰膽堿藥的應用（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。 4．本病需與以下疾病鑒別 （1）系統(tǒng)性紅斑狼瘡 干燥綜合征多見于中老年婦女，發(fā)熱，尤其是高熱的不多見，無顴部皮疹，口眼干明顯，腎小管酸中毒為其常見而主要的腎損，高球蛋白血癥明顯，低補體血癥少見，預后良好。 （2）類風濕關節(jié)炎 干燥綜合征的關節(jié)炎癥癥狀遠不如類風濕關節(jié)炎明顯和嚴重，極少有關節(jié)骨破壞、畸形和功能受限。類風濕關節(jié)炎者很少出現(xiàn)抗SSA和抗SSB抗體。 （3）非自身免疫病的口干，如老年性外分泌腺體功能下降、糖尿病性或藥物性口干則有賴于病史及各個病的自身特點以鑒別。 【治療方案與原則】 本病目前尚無根治方法。主要是采取措施改善癥狀，控制和延緩因免疫反應而引起的組織器官損害的進展以及繼發(fā)性感染。 1．改善癥狀 （1） 減輕口干較為困難，應停止吸煙、飲酒及避免服用引起口干的藥物如阿托品等。保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能。國外有服用副交感乙酰膽堿刺激劑如匹羅卡品片及其同類產(chǎn)品以刺激唾液腺中尚未破壞的腺體分泌，改善口干癥狀。它們有一定療效但亦較多不良反應如出汗及尿頻。 （2） 干燥性角結(jié)膜炎可給以人工淚液滴眼以減輕眼干癥狀并預防角膜損傷。有些眼膏也可用于保護角膜。國外有人以自體的血清經(jīng)處理后滴眼。 （3）肌肉、關節(jié)痛者可用非甾類抗炎藥以及羥氯喹。 低鉀血癥：糾正低鉀血癥的麻痹發(fā)作可采用靜脈補鉀（氯化鉀），待病情平穩(wěn)后改口服鉀鹽液或片，有的患者需終身服用，以防低血鉀再次發(fā)生。多數(shù)患者低血鉀糾正后尚可正常生活和工作。 系統(tǒng)損害者應以受損器官及嚴重度而進行相應治療。對合并有神經(jīng)系統(tǒng)、腎小球腎炎、肺間質(zhì)性病變、肝臟損害、血細胞低下尤其是血小板低的、肌炎等則要給予腎上腺皮質(zhì)激素，劑量與其他結(jié)締組織病治療用法相同。對于病情進展迅速者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。出現(xiàn)有惡性淋巴瘤者宜積極、及時地進行聯(lián)合化療。 【預后】 本病預后較好，有內(nèi)臟損害者經(jīng)恰當治療后大多可以控制病情達到緩解，但停止治療又可復發(fā)。內(nèi)臟損害中出現(xiàn)進行性肺纖維化、中樞神經(jīng)病變、腎小球受損伴腎功能不全、惡性淋巴瘤者預后較差，其余系統(tǒng)損害者經(jīng)恰當治療大多病情緩解，甚至恢復日常生活和工作。2012年03月20日12495
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 MTX（Methotrexate，MTX）是細胞周期特異性免疫抑制劑，它競爭性與二氫葉酸還原酶結(jié)合，并阻止二氫葉酸向活性四氫葉酸轉(zhuǎn)化，引起細胞內(nèi)葉酸缺乏，干擾DNA合成，從而抑制淋巴細胞增殖。MTX治療關節(jié)炎的機制未明。它一方面有免疫抑制作用，降低免疫球蛋白，抑制IgM型及IgA型類風濕因子（RF）的產(chǎn)生，抑制CD3+、CD4+及HLA-DR4+T細胞的增殖及其在滑膜內(nèi)的浸潤；另一方面通過抑制5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶下調(diào)炎癥因子，如TNF、IL-2、IL-8及干擾素-γ的分泌，抑制中性粒細胞對內(nèi)皮細胞的黏附及在炎癥部位的聚積而發(fā)揮抗炎作用。MTX口服吸收良好，生物利用度約為70％－90％，且與食物同服不影響其生物利用度，但存在個體差異。1h血藥濃度達高峰，半衰期為7-10h，4h后關節(jié)滑液的濃度與血漿相同。皮下和肌肉注射后2h血藥濃度達高峰。如果口服效果不佳，可肌肉、皮下或靜脈使用。吸收后廣泛分布于絕大部分組織，在腎、肝、膽囊、皮膚及紅細胞中濃度高，但很難通過血腦屏障，僅1%-10%進入腦脊液。該品在肝臟代謝，主要以原型從腎小球濾過及近端腎小管排泄，腎功能不全時藥物半衰期延長，毒性增加。MTX多用于類風濕關節(jié)炎的治療，其對關節(jié)病變的改善作用最佳，也用于干燥綜合征存在關節(jié)炎的患者。不僅能有效改善關節(jié)腫痛，還能改善皮膚損害如雙下肢紫癜樣皮疹。然而，MTX并不像我們想象的那樣只用于治療類風濕關節(jié)炎，還可用于治療腸病性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、成人Still病、皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及輕癥Wegener’s肉芽腫等疾病。小劑量MTX治療相對安全，嚴重不良反應少見，但在治療中應注意監(jiān)測。其不良反應可發(fā)生在整個治療過程中，但最初的6個月內(nèi)常見。最常見的不良反應為胃腸道反應。包括惡心、嘔吐、厭食、口腔潰瘍、腹瀉及體重下降。上述反應大都比較輕微，MTX減量或增加小劑量葉酸后可減輕。肝酶升高是MTX最常見的生化異常，肝酶通常比正常值高1－4倍，停藥或減量1－3周可恢復正常。肝纖維化或肝硬化很罕見。血液系統(tǒng)不良反應：1%-5%患者出現(xiàn)白細胞減少，亦可出現(xiàn)血小板減少、巨細胞性貧血，腎功能不全者更易出現(xiàn)。白細胞<3×109/L或血小板<50×109/L，應禁用或停用MTX。約2%-5%接受MTX治療的患者出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，兩者之間的關系還不清楚。因此，有肺間質(zhì)纖維化的患者不用MTX。MTX還可引起脫發(fā)、頭痛、眩暈、閉經(jīng)及精子減少等。2012年02月27日13995
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 LEF是人工合成的小分子異噁唑衍生物。LEF通過其活性代謝產(chǎn)物A77 1726抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，抑制嘧啶的從頭合成途徑，從而抑制T、B細胞增殖和抗體的合成；抑制NF KB的活化，下調(diào)多種炎性因子包括IL-1、TNF等；抑制金屬蛋白酶的表達，延緩骨質(zhì)破壞。LEF口服后在肝細胞內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A77 1726及其他微量代謝物。6－7h血藥濃度達高峰，99％與血漿蛋白結(jié)合。由于腸肝循環(huán)，其半衰期長達15-18d，活性炭或消膽胺可促進排泄。體內(nèi)分布廣泛，但以肝、腎和皮膚組織內(nèi)濃度最高，腦組織中含量低。A77 1726經(jīng)雙通道排泄，服藥最初96h主要經(jīng)腎從尿排泄，以后以糞便排泄為主。LEF最早應用于類風濕關節(jié)炎的患者，2008年臨床研究顯示其對干燥綜合征有很好的治療作用，可以改善癥狀、降低免疫球蛋白。LEF不良反應發(fā)生率與劑量相關。常規(guī)劑量可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、口腔潰瘍、脫發(fā)、皮疹及肝酶升高，偶見白細胞或血小板降低。動物試驗發(fā)現(xiàn)LEF有致畸作用，妊娠或計劃妊娠的婦女禁用。2012年02月27日7754
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 Aza是一種嘌呤類似物，細胞周期特異性抗代謝藥，對淋巴和單核細胞的增殖、抗體的產(chǎn)生、自然殺傷細胞的活性及細胞和體液免疫反應均有抑制作用。Aza經(jīng)腸道吸收迅速而完全，服藥后1h血藥濃度達高峰，血漿半衰期約3~4h。主要在肝臟和紅細胞內(nèi)在谷胱甘肽作用下轉(zhuǎn)化為有活性的6-巰基嘌呤起作用，經(jīng)腎臟排泄。目前也常用于有肺臟病變的患者，而且常作為CTX的序貫治療。Aza的不良反應主要為惡心、嘔吐、腹痛、口腔潰瘍、骨髓抑制包括白細胞或血小板減少及貧血；其他可見皮疹、肝酶或血尿酸升高、脫發(fā)、周圍神經(jīng)炎、蛋白尿及繼發(fā)感染等；嚴重的超敏反應少見但嚴重，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、急性間質(zhì)性腎炎、肝炎等。2012年02月27日12564
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 應該有很多有肺間質(zhì)病變的患者和腮腺腫大的患者都用過或聽說過這種藥物。 CTX是一種細胞周期非特異性烷化劑，為細胞毒性免疫抑制劑，其活性代謝產(chǎn)物可與細胞成分中的功能基發(fā)生烷化作用，影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能，最后導致細胞死亡。CTX具有細胞毒、免疫抑制和抗炎作用，與其他細胞毒藥物相比，其免疫抑制作用強而持久，而抗炎作用相對較弱。CTX多用于治療多種系統(tǒng)損害，包括肺間質(zhì)病變、各種血管炎等，常根據(jù)病人的病情來調(diào)整用量。CTX主要不良反應見下：（1）胃腸道反應：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和厭食等，多發(fā)生在用藥后6~18h，與劑量正相關。（2）骨髓抑制：引起白細胞或血小板減少、貧血及全血細胞減少。白細胞減少最常見，發(fā)生率與劑量相關，一般出現(xiàn)在用藥后7－10d。（3）泌尿生殖系統(tǒng)：可發(fā)生出血性膀胱炎（9%-17%）、膀胱腫瘤、膀胱纖維化、精子減少、閉經(jīng)、卵巢纖維化或畸胎。（4）感染：以肺炎和帶狀皰疹多見，其他少見的有感染性關節(jié)炎和敗血癥。另外，也有病例報道顯示，長期應用CTX可能出現(xiàn)淋巴瘤、皮膚腫瘤和膀胱腫瘤。（5）其他不良反應還有脫發(fā)、皮疹、皮膚色素沉著、乏力及倦怠。大劑量沖擊時，極少數(shù)病人可引起心包積液、心肌損傷、心肺功能不全、關節(jié)痛和一過性滑膜炎。鑒于上述不良反應，在應用CTX前，醫(yī)生常常建議患者查血尿常規(guī)及肝功能情況來評價是否耐受此次治療。并建議患者在應用當天多飲水促進CTX排泄以減少對膀胱的影響。2012年02月27日10784
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 MMF通常是被認為是傳統(tǒng)的免疫抑制劑里最貴但副作用也相對較小的一種。MMF通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，干擾鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑，對T和B淋巴細胞有高度選擇性及免疫抑制作用，多用于器官移植。在風濕病方面主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡及狼瘡腎炎的治療。在干燥綜合征中通常用于其它免疫抑制劑效果不好或者不能耐受的患者。由于它對B細胞的免疫抑制作用，很多臨床資料顯示，MMF能降低免疫球蛋白和多種自身抗體。但是治療風濕病時，它不列在醫(yī)保報銷藥物范圍內(nèi)，我們現(xiàn)在不把它做為首選治療。 MMF常見不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛。少見的有白細胞減少、貧血、肝酶異常及增加感染機會。該藥物對動物有致畸作用，妊娠患者禁用。2012年02月27日12932
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 1、糖皮質(zhì)激素：嚴重者可予大劑量激素沖擊治療2、靜脈給予丙種球蛋白3、免疫抑制劑：如環(huán)孢素，環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長春新堿等，對于維持血小板有重要作用4、雄激素治療：如達那唑。達那唑治療血小板減少的機制可能為減少吞噬細胞上的Fc受體的表達，減少血小板的破壞。其毒副作用有肝功能損害、體重增加、水腫、多毛等。5、生物制劑：美羅華是目前最新的治療藥物，能特異殺傷免疫系統(tǒng)的B細胞，適合用于部分激素和免疫抑制劑治療無效的患者。6、脾切除：目的是減少脾細胞對血小板的吞噬，此治療仍有爭議。7、必要時輸注血小板。8、血小板生成素（TPO）：對于骨髓被抑制的患者有效。TPO促進血小板生產(chǎn)有兩種方式，一是TPO分子與兩個血小板及巨核細胞（骨髓中產(chǎn)生的產(chǎn)血小板細胞）表面的配體受體結(jié)合，促使兩個受體形成二聚體，后通過體內(nèi)某些信號分子傳導從而發(fā)生細胞學作用，刺激巨核細胞增殖、成熟及產(chǎn)生血小板。二是TPO與血小板結(jié)合后被血小板吞噬，儲存于細胞顆粒內(nèi)，當血小板上的受體被配體激活時，血小板內(nèi)的TPO被釋放進入血液，以促進血小板生成。2011年12月21日5675
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何菁主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF) 特別提出由干燥綜合征、紅斑狼瘡等自身免疫疾病而繼發(fā)的肺間質(zhì)纖維化，原發(fā)病是否穩(wěn)定，已穩(wěn)定是否還可進展，此病的隱匿性起病極易被忽視，在原發(fā)病一次次的反復中，可引發(fā)和導致肺間質(zhì)纖維化的一次次加重，因此，積極正確治療原發(fā)病顯得尤為重要。1.激素治療糖皮質(zhì)激素是傳統(tǒng)的治療肺纖維化的主要藥物，臨床應用較多的是潑尼松，可抑制炎癥和免疫反應，減輕肺泡炎，從而延緩肺纖維化的進程，但它僅對20%的IPF患者有效，而且常常為一過性反應。用法：按標準體重1mg/kg.d 劑量60mg/ 日一次服用，以后按醫(yī)囑遞減，逐步達到15-20mg/ 日，一般也得維持一年左右。2. 免疫抑制藥物治療無論何種致病原因，免疫反應均參與了肺間質(zhì)纖維化的形成，常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A等，目前大多采用口服小劑量皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療。環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤都是可以用來治療肺纖維化的，但又都是可以造成肺纖維化的藥物，選時應慎用。3. 抗炎治療肺泡炎期的治療很重要，盡快消除肺泡炎，可以減緩纖維化的進程，但由于免疫系統(tǒng)疾病繼的肺間質(zhì)纖維化是不能靠西醫(yī)抗生素治療的，中藥在治療中有很大的優(yōu)勢，可以大大減緩肺纖維化的進展，根據(jù)我們多年的臨床經(jīng)驗，針對個體在適當應用激素的同時選擇抗炎力度較強及調(diào)節(jié)免疫功能紊亂的中藥湯劑治療。已收到較好的抗炎效果。4．抗氧化治療：如對乙酰半胱氨酸正常人肺組織中存在著氧化/抗氧化的平衡，肺泡上皮黏液含有維生素C、谷胱甘肽(GSH)、銅藍蛋白、SOD、過氧化氫酶等抗氧化物質(zhì)，可對抗吸入的或炎癥細胞釋放的氧活性物質(zhì)，纖維化時，活性氧代謝產(chǎn)物大量增加，從而導致氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡，過度的氧化應激反應可進一步損傷肺上皮細胞。GSH是細胞內(nèi)重要的抗氧化劑，IPF患者及BLM誘導的大鼠肺纖維化模型的支氣管肺泡灌洗液(BALF)及肺泡上皮黏液中GSH顯著缺乏。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一種還原劑，目前在肺纖維化的治療中對其研究較多，可通過脫乙?；纬砂腚装彼?，刺激GSH的合成。NAC可消除HO、OH-、HOCL，并且可以抑制TNF-α、IL-1等細胞因子的產(chǎn)生，因而對肺泡上皮具有保護作用。Behr等給予IPF患者大劑量NAC 12周后，發(fā)現(xiàn)其肺功能明顯改善。目前認為NAC可作為肺纖維化的輔助治療手段，但還需更多的臨床實驗予以證實。煙酸可補充因氧自由基過多而消耗的NAD和ATP，?；撬崮芙Y(jié)合HOCL而穩(wěn)定生物膜，此外它們還可能通過抑制NF-κB活性，使其調(diào)控的IL-1、TNF-α、IL-6和TGF-β等細胞因子表達水平下降，從而減輕肺纖維化。5．大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 以紅霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)在用紅霉素治療BLM誘導的肺纖維化動物模型中，紅霉素可抑制肺泡巨噬細胞中的NF-κB活性，使IL-1β和TGF-βmRNA表達水平下降，減輕肺泡炎和纖維化。此外，還有實驗認為阿奇霉素可將BLM致的大鼠肺纖維化模型中以IL-10升高為主的Th2優(yōu)勢逆轉(zhuǎn)為IFN-γ為主的Th1優(yōu)勢，從而減輕了肺組織炎癥損傷和肺纖維化的程度。2011年12月21日5897
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