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2022年08月19日
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 確診MDS3月余?；颊撸?，58歲，2022年4月因腹痛就診外院，血象檢查異常（具體不詳），后行骨髓穿刺、骨髓病理結果示：巨核細胞易見，可見單圓核巨核細胞，傾向MDS，免疫組化結果示CD235a（紅系＋），CD34陽性率10%，CD61（巨核系＋），MPO（粒系＋），最終診斷為骨髓增生異常綜合癥，建議行干細胞移植及去甲基化治療?，F(xiàn)患者乏力，無其他明顯不適，納眠可，二便調(diào)。為中西醫(yī)結合治療，特來就診。既往體健，否認肝炎、結核病史，否認高血壓、糖尿病、高血脂、心腦血管疾病史，否認外傷、中毒、手術史，否認藥物、食物過敏史，預防接種史不詳，否認輸血史。2022年6月21日血常規(guī)示：WBC?1.62×109/L，RBC?3.11×1012/L，HGB?98g/L，PLT?192×109/L。治療中藥：MDS方調(diào)肉豆蔻9g，焦三仙各15g。膏方：化巖方調(diào)靈芝300g，人參200g，蘆根300g，鹿角膠200g，飴糖300g。方解：予以經(jīng)驗MDS方加焦三仙及肉豆蔻溫中健脾，和胃益氣。膏方則以化巖方軟堅散結、益氣活血，調(diào)靈芝、人參、蘆根、鹿角膠、飴糖補益氣血，清熱滋陰，溫腎健脾，諸藥共奏益氣補血、健脾和胃、清邪熱去濕邪、滋陰養(yǎng)血之功。??定義：骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭，高風險向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。診斷標準一、必要條件1持續(xù)（≥6月）一系或多系血細胞減少：紅細胞（Hb＜110g/L）；中性粒細胞（ANC＜1.5×10^9/L）；血小板（BPC＜100×10^9/L）；2排除其他可以導致血細胞減少和病態(tài)造血的造血及非造血系統(tǒng)疾患。二、確定標準1病態(tài)造血：骨髓涂片紅細胞系、中性粒細胞系、巨核細胞系中任一系至少達10%；2環(huán)狀鐵粒幼細胞占有核紅細胞比例≥15%；3原始細胞：骨髓涂片中達5～19%；4染色體異常。三、輔助標準（用于符合必要標準，未達確定標準，臨床呈典型MDS表現(xiàn)者）1流式細胞術顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系或/和髓系存在單克隆細胞群；2單克隆細胞群存在明確的分子學標志：HUMARA（人類雄激素受體）分析，基因芯片譜型或點突變（如RAS突變）；3骨髓或/和循環(huán)中祖細胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少。治療一、支持治療，包括輸血、促紅細胞生成素（Epo）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。1輸血：一般在Hb＜60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細胞。老年、代償反應能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb＜60g/L。2去鐵治療：血清鐵蛋白（SF）測定評價鐵超負荷，能間接反映機體鐵負荷，但SF水平波動較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對于紅細胞輸注依賴患者，應每年監(jiān)測3～4次SF。去鐵治療（ironchelationtherapy,ICT）可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時間、劑量、患者耐受性及同時的輸血量有關。SF降至500μg/L以下且患者不再需要輸血時可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點時也可終止去鐵治療。接受去鐵治療的患者，應依所選藥物的使用指南進行鐵負荷監(jiān)測，并定期評價受累器官功能。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。3血小板輸注：建議存在血小板消耗危險因素者（感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺細胞免疫球蛋白等）輸注點為20×10^9/L，而病情穩(wěn)定者輸注點為10×10^9/L。4促中性粒細胞治療：中性粒細胞缺乏患者，可給予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒細胞＞1×10^9/L。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預防感染治療。5促紅系生成治療：Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應，持續(xù)6周。對無反應者，可加量Epo應用，繼續(xù)治療6周。對治療有反應者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應用，直至用最小的劑量維持原療效。二、免疫抑制治療（IST）：ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進行IST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細胞＞5%，伴染色體-7或者復雜核型者使用IST。近有前瞻性隨機對照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當。對于MDS采用抑制T細胞功能的治療需慎重。三、免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）：沙利度胺（thalidomide）治療后血液學改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細胞和血小板改善罕見。來那度胺（lenalidomide）標準劑量（來那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對于復雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會導致疾病進展，促進轉(zhuǎn)白。四、表觀遺傳學修飾治療：1、阿扎胞苷（AZA）：MDS中高危患者應用AZA75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時間。即使患者未達CR，AZA也能改善生存。2、地西他濱：地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。多數(shù)患者在第2療程結束起效，并且在同一時間點達到最佳效果。通常足量應用地西他濱3~4療程若無效再考慮終止治療。五、細胞毒性化療：高危組尤其原始細胞增高亞型的MDS預后相對較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時間短暫。年老者常難以耐受。年輕（＜65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。預激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基礎上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。小劑量化療為這些患者延長生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對于療效無顯著影響，但年齡≥60歲的患者對化療耐受較差。六：造血干細胞移植：異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關并發(fā)癥也有所增加。適應證如下：1、FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應證。2、IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進行Allo-HSCT的適應證。IPSS高危染色體核型的患者預后差，宜進行Allo-HSCT。3、嚴重輸血依賴，且有明確克隆證據(jù)的低危組患者，應該在器官功能受損前進行Allo-HSCT。2022年08月05日1664
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 患者，男，52歲，主訴：乏力4月余?；颊?022年2月因乏力于當?shù)蒯t(yī)院體檢，查血象：白細胞2.18×109/L，血紅蛋白76g/L，血小板94×109/L，中性粒0.8×109/L，2022,2.22查葉酸10.23（正常），維生素B12142(偏低)。給予葉酸、維生素B12肌注治療2周，效果不佳。后就診濟南某醫(yī)院，2022.3.3查血象：白細胞2.28×109/L，血紅蛋白75g/L，血小板88×109/L。骨穿示：增生減低，粒紅比1.35:1，全片巨核細胞8個。組織細胞較易見，可見噬血現(xiàn)象。流式：原始細胞0.41%，CD45/CD34表達增強，CD38/CD117表達減弱。染色體46,XY[15]?？紤]骨髓增生異常綜合征診斷不除外，予血寶膠囊、復方皂礬丸口服治療一月余，血象無改善。2022.5.18就診于天津某醫(yī)院，血細胞分析(門診靜脈血+分類+網(wǎng)織)：WBC2.78×109/L，RBC2.14×1012/L，HGB80g/L，PLT80×109/L，NEUT#0.65×109/L，RET%2.75%。2022.6.19行骨穿+活檢，最終診斷為骨髓增生異常綜合癥，建議行干細胞移植及去甲基化治療?，F(xiàn)為中西醫(yī)結合治療，特來就診。既往史：平素體健，否認病毒性肝炎、肺結核病史，否認高血壓、糖尿病、高血脂病史，否認腦血管疾病、心臟病史，否認精神病史、地方病史、職業(yè)病史。否認外傷、中毒、手術史，否認藥物、食物過敏史，預防接種史不詳，否認輸血史?，F(xiàn)厭油膩，5天前患者出現(xiàn)左后背處疼痛，絞痛，疼痛劇烈，心率較快，后查心電圖示：竇性心率，P波增寬，室性早搏，2天前患者出現(xiàn)意識模糊，未予診治，右肋下有壓痛，納少，眠一般，大便不成形，小便可。方藥：半夏瀉心湯調(diào)元胡9g川楝子9g白及9g佛手15g山慈菇12g仙鶴草15g夏枯草15g?14劑，水煎服，日一劑，早晚分服。芪連益髓清毒顆粒×5盒膏方化巖方調(diào)龜板膠100g木糖醇90g一月量，早晚各一，溫水沖服。方解：半夏瀉心湯主要治療脾胃虧虛有邪熱，中焦氣機升降失常，寒熱錯雜的病癥。調(diào)元胡止痛，雞內(nèi)金健胃消食，川楝子疏肝泄熱、行氣止痛，白及止血，佛舒肝理氣、和胃止痛，山慈菇清熱解毒、化痰散結，仙鶴草收斂止血、解毒補虛，夏枯草通利小便。諸藥合用，共奏健脾和胃，補氣養(yǎng)血，調(diào)暢氣機，解毒散結之功。中醫(yī)膏方化巖方軟堅散結、益氣活血，調(diào)諸藥共奏益氣補血、健脾和胃、清邪熱去濕邪、滋陰養(yǎng)血之功。定義骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭，高風險向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。MDS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、AML轉(zhuǎn)化。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預后的差異性很大，治療宜個體化。MDS的診斷標準一、必要條件1持續(xù)（≥6月）一系或多系血細胞減少：紅細胞（Hb<110g/L）；中性粒細胞（ANC<1.5×10^9/L）；血小板（BPC<100×10^9/L；2排除其他可以導致血細胞減少和病態(tài)造血的造血及非造血系統(tǒng)疾患。二、確定標準1病態(tài)造血：骨髓涂片紅細胞系、中性粒細胞系、巨核細胞系中任一系至少達10%；2環(huán)狀鐵粒幼細胞占有核紅細胞比例≥15%；3原始細胞：骨髓涂片中達5～19%。4染色體異常三、輔助標準（用于符合必要標準，未達確定標準，臨床呈典型MDS表現(xiàn)者）1流式細胞術顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系或/和髓系存在單克隆細胞群；2單克隆細胞群存在明確的分子學標志：HUMARA（人類雄激素受體）分析，基因芯片譜型或點突變（如RAS突變）；3骨髓或/和循環(huán)中祖細胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少。治療一、支持治療包括輸血、促紅細胞生成素（Epo）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。支持治療的主要目的是改善MDS癥狀、預防感染出血和提高生活質(zhì)量。1輸血：除MDS自身疾病原因?qū)е仑氀酝?，其他多種因素可加重貧血，如營養(yǎng)不良、出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應得到處理。一般在Hb<60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細胞。老年、代償反應能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb<60g/L。2去鐵治療：接受輸血治療，特別是紅細胞輸注依賴的MDS患者的鐵超負荷若未采取治療或治療不當，可導致總生存期縮短。血清鐵蛋白（SF）測定評價鐵超負荷，能間接反映機體鐵負荷，但SF水平波動較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對于紅細胞輸注依賴患者，應每年監(jiān)測3～4次SF。接受去鐵治療的患者，應依所選藥物的使用指南進行鐵負荷監(jiān)測，并定期評價受累器官功能。去鐵治療（ironchelationtherapy,ICT）可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時間、劑量、患者耐受性及同時的輸血量有關。SF降至500μg/L以下且患者不再需要輸血時可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點時也可終止去鐵治療。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。3血小板輸注：建議存在血小板消耗危險因素者（感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺細胞免疫球蛋白等）輸注點為20×10^9/L，而病情穩(wěn)定者輸注點為10×10^9/L。4促中性粒細胞治療：中性粒細胞缺乏患者，可給予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒細胞>1×10^9/L。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預防感染治療。5促紅系生成治療：Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應，持續(xù)6周。對無反應者，可加量Epo應用，繼續(xù)治療6周。對治療有反應者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應用，直至用最小的劑量維持原療效。二、免疫抑制治療（IST）：ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進行IST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細胞>5%，伴染色體-7或者復雜核型者使用IST。近有前瞻性隨機對照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當。對于MDS采用抑制T細胞功能的治療需慎重。三、免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）：沙利度胺（thalidomide）治療后血液學改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細胞和血小板改善罕見。尚沒能夠證實劑量與反應率間的關系，長期應用耐受性差。來那度胺（lenalidomide）對染色體5q-異常者效果很好，但是標準劑量（來那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對于復雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會導致疾病進展，促進轉(zhuǎn)白。建議5q-患者先使用Epo，無效后換用來那度胺。在使用來那度胺前和過程中檢測染色體和p53的突變情況。四、表觀遺傳學修飾治療：1、阿扎胞苷（AZA）：MDS中高危患者應用AZA75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時間。即使患者未達CR，AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血象提示病情無進展的前提下，AZA治療6個療程無改善者，換用其他藥物。2、地西他濱：地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。多數(shù)患者在第2療程結束起效，并且在同一時間點達到最佳效果。通常足量應用地西他濱3~4療程若無效再考慮終止治療。五、細胞毒性化療：高危組尤其原始細胞增高亞型的MDS預后相對較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時間短暫。年老者常難以耐受。年輕（<65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。預激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基礎上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。國內(nèi)多使用預激方案，由于MDS多見于老年人群，機體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強化療的因素，因此小劑量化療為這些患者延長生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對于療效無顯著影響，但年齡≥60歲的患者對化療耐受較差。六：造血干細胞移植：異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關并發(fā)癥也有所增加。適應證如下：1、FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應證。2、IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進行Allo-HSCT的適應證。IPSS高危染色體核型的患者預后差，宜進行Allo-HSCT。3、嚴重輸血依賴，且有明確克隆證據(jù)的低危組患者，應該在器官功能受損前進行Allo-HSCT。2022年07月11日917
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周振環(huán)主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 呃，各位朋友大家好，我是中國中醫(yī)血液病專病診療中心，廊坊市中醫(yī)院的周振環(huán)。 呃，今天呢，我們一起來探討一下MDS治療方面的一些問題。 過去呢，我們治療MDS的病人呢，存在很多誤區(qū)。 那個時候呢，我們主要依靠的手段呢，是化療。 我們發(fā)現(xiàn)呢，MDS化療呢有兩個特點。 第一個呢，就是，呃，我們叫不好打，第二個呢，叫打不好。 呃，所謂的不好打的，是指這部分病人呢，經(jīng)過強化療以后呢，我們會發(fā)現(xiàn)他被我們打的稀里嘩啦。 呃，骨髓抑制非常重，被打死的病人很多。 那么打不好呢，是指這病人呢，經(jīng)過化療以后呢，好不容易挺過來了，我們在復查骨川一看，原始細胞還是那么多啊，一點也沒有恢復，所以療效很差，那么今天呢，我們MDS治療呢，有很多新的方法。 我們可以采取去甲基化藥物去治療，改善病人，患者治療的直接的愈后去甲基化藥物，加上這個促凋亡藥物，加上我們臨床上給病人。 個體化治療采取的這個中藥，使得很多病人他的無進展生存比過去有了非常大的改善。 所以很多病人呢，不需要再因為這個MS的問題呢，感到異常的恐怖，因為現(xiàn)在的治療呢，比過去來說已經(jīng)好很多，他的愈后已經(jīng)非常不錯了，2022年06月30日209
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2022年06月04日274
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2022年05月30日697
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郭榮主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 骨髓增生異常綜合征（MDS）與新藥促造血新藥進展一、促紅細胞生成素(ESA)二、Luspatercept促造血機制三、羅沙司他治療支持治療失敗MDS相關貧血四、Imetelstat(伊美司他)免疫調(diào)節(jié)治療新藥進展一、來那度胺和EPO聯(lián)用二、基因突變與Lenalidomide治療MDS預后分析表觀遺傳治療一、高危MDS患者總生存期短，現(xiàn)有HMA單藥療效有限二、CC-486治療低危MDS三、口服西達唑胺/地西他濱II期臨床試驗四、AZA+Ven治療初治HR-MDSORR達79%，中位OS達27.5個月五、AZA+Ven治療R/RHR-MDS1b臨床研究六、維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物治療HMA失敗MDS七、Pevonedistat:NEDD8活化酶抑制劑八、Pevonedistat+AZA:隨機、開放標簽、全球多中心2期臨床研究九、APR-246+阿扎胞苷治療MDS(TP53+)十、AZA+PD-1抑制劑用于初治HR-MDS，ORR達76%，中位EFS12.2個月十一、AZA和HDACi在MDS患者中具有協(xié)同活性免疫檢查點抑制劑治療一、PD-1+CTLA4抑制劑治療既往HMA治療失敗的患者ORR為36%二、TIM3/Gal-9通路抑制劑三、TIM3/Gal-9通路抑制劑其他一些新藥一、靶向巨噬細胞治療（CD47單抗）二、CD47單抗治療MDS和AML三、阿扎胞苷聯(lián)合CD47單抗更新數(shù)據(jù)四、靶向CD47腫瘤免疫治療產(chǎn)品五、CD47單抗研發(fā)痛點及解決辦法五、CD47單抗研發(fā)痛點及解決辦法七、SMO抑制劑+阿扎胞苷治療MDS/AML八、selinexor是一種口服的、緩慢可逆的、首創(chuàng)的選擇性核輸出抑制劑九、Selinexor治療去甲基化藥物失敗的MDSII期臨床試驗十、Eltanexor(KPT-8602),二代Selinexor抑制劑克服TP53突變治療一、MDM2拮抗劑二、目前正在研究的治療可能患有TP53突變疾病的MDSl?中國MDS發(fā)病率為2.1/10萬，發(fā)病率呈現(xiàn)上升態(tài)勢。主要發(fā)生于老年人群，中位發(fā)病年齡60-75歲，且中國就診率偏低，實際發(fā)病率高于此數(shù)據(jù)；10月25日——國際MDS基金會在2014年發(fā)起了第一個“MDS世界警覺日”MDS治療的新藥促造血新藥進展一、促紅細胞生成素(ESA)l?第一代ESA:即EPO,是最早應用于臨床的ESA;l?第二代ESA:達依泊汀(darbepoetinalfa)：長效制劑,可每2周或每3周用藥1次。l?第三代ESA:是持續(xù)性紅細胞生成素受體激動劑(continuouserythropoietinreceptoractivator,CERA):比如甲氧聚二醇重組人促紅素注射液，可每月用藥1次。二、Luspatercept促造血機制Luspatercept(羅特西普)：是阻斷TGF-β超家族紅細胞生成抑制劑，要通過促進晚期紅細胞成熟而增加紅細胞和血紅蛋白。對于EPO低下者尤其適用。可顯著減少MDS患者對輸血的依賴三、Luspatercept治療ESA支持治療失敗MDSIII期雙盲對照臨床試驗，入組229例低危MDS患者，其中153例入組羅特西普組，76例入組安慰劑組。8周輸血非依賴率38%VS.13%。主要不良反應：疲勞、腹瀉、氣喘、惡心和頭暈，隨著應用時間延長，不良反應降低。Luspatercept降低了既往ESA類藥物治療無效的低風險MDS-RS患者的貧血嚴重程度。四、羅沙司他治療支持治療失敗MDS相關貧血24例接受輸血、ESA和Luspatercept治療失敗的MDS9名患者（38%）在最初的28周和52周內(nèi)實現(xiàn)了連續(xù)≥56天的輸血非依賴性，其中隊列1（1.5mg/kg）3人，隊列2（2.0mg/kg）1人，隊列3（2.5mg/kg）5人。與基線相比，輸血次數(shù)減少50%的情況在28周時發(fā)生在13名患者（54.2%），52周時發(fā)生在14名患者（58.3%）。8例患者出現(xiàn)治療相關不良反應，非致命，沒有患者轉(zhuǎn)化為AML。結論：羅沙司他安全有效，期待雙盲安慰劑對照試驗進一步證實這一研究結果。五、Imetelstat(伊美司他)伊美司他：是一種端粒酶抑制劑(telomeraseinhibitor)，是由脂質(zhì)共價修飾的13-堿基脂質(zhì)結合性寡核苷酸組成，以端粒酶RNA模板為靶點，競爭性抑制端粒酶活性，誘導細胞周期停滯，以及細胞衰老、凋亡。應用ESA后復發(fā)/難治的重度輸血、非Del(5q)低危MDS患者中，使用伊美司他仍可獲得持續(xù)的輸血非依賴。免疫調(diào)節(jié)治療新藥進展一、來那度胺和EPO聯(lián)用一項美國III期臨床試驗，患者隨機接受LEN和EPOalfa(N=99可分析)或單獨接受LEN(N=96可分析)。經(jīng)過四個周期的治療，與單獨使用LEN（11.5%）相比，聯(lián)合治療的主要紅細胞反應（MER）明顯更高（28.3%）（P=.004）。在完成16周研究治療的136名患者中，分別有38.9%和15.6%達到了MER（P=.004）。聯(lián)合治療的反應非常持久，中位MER持續(xù)時間為23.8個月，而單獨使用LEN則為13個月。結論：LEN可恢復生長因子不敏感、低風險、非del(5q)MDS患者對重組紅細胞生成素的敏感性，與單獨使用LEN相比，MER的比率和持續(xù)時間明顯提高。二、基因突變與Lenalidomide治療MDS預后分析無論治療組還是安慰劑組，ASXL1基因的突變與中位OS明顯縮短有關。在接受安慰劑的患者中，DNMT3A突變的存在對OS沒有明顯影響；然而，與安慰劑相比，來那度胺的中位OS有延長趨勢。SF3B1和TET2的突變對OS沒有明顯影響。與預后不良有關的5個基因（即ASXL1、ETV6、EZH2、RUNX1和TP53中的任何一個出現(xiàn)突變都與中位OS較短有關。在接受來那度胺的患者中，較多的突變數(shù)量與較短的中位OS明顯相關。表觀遺傳治療去甲基化治療去乙?；委熞?、高危MDS患者總生存期短，現(xiàn)有HMA單藥療效有限去甲基化藥物成為高危MDS患者不適合移植治療和強化療的標準治療手段現(xiàn)有去甲基化藥物單藥治療療效有限，患者ORR30%，2年OS率50%3。HMA聯(lián)合治療成為改善較高危MDS預后探索的方向之一二、CC-486（一種口服的阿扎胞苷）治療低危MDS三、口服西達唑胺/地西他濱II期臨床試驗II期多中心、開放性、隨機臨床試驗，Inqovi（cedazuridine100mg/地西他濱35mg，口服片劑）是由固定劑量的cedazuridine（一種胞苷脫氨酶抑制劑）和地西他濱組成的一種新的口服組合療法。在MDS和CMML患者中，口服西達唑胺/地西他濱的療效和安全性與靜脈注射地西他濱一致。四、AZA+Ven治療初治HR-MDS??ORR達79%，中位OS達27.5個月五、AZA+Ven治療R/RHR-MDS1b臨床研究AZA+Ven治療R/RHR-MDS：總體緩解率為39%(CR32%,mCR7%)，中位OS為12.3個月，耐受性良好，且AE可控。所有患者中位OS為12.3個月，mCR患者OS為14.8個月。六、維奈托克聯(lián)合去甲基化藥物治療HMA失敗MDS接受venetoclax和HMA治療的初治和復發(fā)/難治性MDS患者的ORR為59％，其中63％的應答者開始移植。Venetoclax與HMA聯(lián)合治療后的同種異體干細胞移植可延長生存期。七、Pevonedistat:NEDD8活化酶抑制劑l???NEDD8（神經(jīng)前體細胞表達發(fā)育性下調(diào)8、是一種能夠?qū)Φ孜锏鞍走M行修飾的類泛素蛋白）是一種泛素化樣分子，可通過蛋白質(zhì)類泛素化過程實現(xiàn)對蛋白質(zhì)功能的調(diào)節(jié)。抑制NEDD8-活化酶(NAE)會阻止蛋白酶體上游選擇蛋白的泛素化；l???Pevonedista對NAE的抑制會阻斷特定蛋白的修飾，從而擾亂細胞周期進程和細胞存活，導致癌細胞死亡l???細胞和AML老鼠模型實驗證明，Pevonedisat與阿扎胞苷具有協(xié)同作用八、Pevonedistat+AZA:隨機、開放標簽、全球多中心2期臨床研究Pevonedistat+AZAvsAZA治療較高危MDS:EFS和OS延長，ORR翻倍，緩解持續(xù)時長延長2倍九、APR-246+阿扎胞苷治療MDS(TP53+)APR-246（又名PRIMA-1MET）是一種小分子，能夠恢復突變型p53的活性，并誘導腫瘤細胞凋亡。Eprenetapopt(APR-246)是一種新穎的選擇性誘導TP53突變癌細胞凋亡的小分子藥物。APR-246+阿扎胞苷治療MDS(TP53+)：ORR87%持續(xù)時間為8個月；CR?53%持續(xù)時間為7.3個月，59%的患者有細胞遺傳學緩解。中位OS為10.8個月，按4個月時有應答和無應答進行分組分析，應答組的中位OS顯著延長為14.6個月，而無反應患者為7.5個月。十、AZA+PD-1抑制劑用于初治HR-MDS，ORR達76%，中位EFS12.2個月一項2期臨床研究，評價AZA聯(lián)合Pembrolizumab一線治療HRMDS患者(IPPSInt-1及更高危)的有效性和安全性，納入17例患者。AZA:75mg/m2X7(D1-7)，每28天一個周期；Pembrolizumab:200mgx1,每三周一個周期。l?總體緩解率達76%，緩解中位周期為3周(范圍1-12)l?中位隨訪16.07個月，中位OS暫未達到，中位EFS為12.23個月l?安全耐受性良好，常見的不良反應為肺炎(41%)，關節(jié)痛(35%)，惡心(29%)，皮疹(29%)，1例患者因其它原因死亡十一、AZA和HDACi在MDS患者中具有協(xié)同活性??臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示，AZA和HDACi在MDS患者中具有協(xié)同活性。到目前為止，這種組合的療效受到了毒性的影響；主要是胃腸道的毒性。在未來的臨床試驗中，需要仔細選擇病人和替代的給藥計劃以評估臨床結果。十二、Rigosertib+阿扎胞苷治療MDS/AMLl?納入的為高危MDS、非增殖性AML或CMML患者。l?Rigosertib是一種小分子抑制劑，通過靶向Ras結合域抑制細胞信號傳導，并對PI3K/AKT和Raf/PLK通路產(chǎn)生影響。16例患者(89%)可評價應答，9例患者(56%)發(fā)生應答，中位反應持續(xù)時間為5.8(1.0-32.6)個月。18名患者中有10名(56%)患者56天內(nèi)不需要輸注血液制品。這些1期研究結果支持進一步臨床開發(fā)口服rigosertib和標準劑量阿扎胞苷的新型序貫組合。研究正在進行中，以確定突變的Ras通路在MDS患者對雙聯(lián)治療有反應中的作用。初步安全性數(shù)據(jù)表明，rigosertib和阿扎胞苷聯(lián)合用藥未觀察到重疊毒性。免疫檢查點抑制劑治療一、PD-1+CTLA4抑制劑治療既往HMA治療失敗的患者ORR為36%l?患者接受過HMA治療后會上調(diào)PD-1,PD-L1和CTLA4的表達，接受Nivolumab(Nivo,PD-1抑制劑)治療可以上調(diào)CTLA4表達，而接受Ipilimumab(Ipi,CTLA抑制劑)治療可以使PD-1表達上調(diào)。l?一項雙免疫檢查點抑制劑±AZA治療MDS的II期研究，納入HMA治療失敗的MDS患者給予Nivo+Ipi治療(n=11)，接受一線治療患者給予Vivo+Ipi+AZA治療(n=15)，評估療效和安全性。l?Nivo(Nivo,PD-1抑制劑)+Ipi(Ipi,CTLA抑制劑)治療既往HMA治療失敗的MDS患者總體緩解率為36%l?Nivo+Ipi+AZA一線治療MDS患者總體緩解率達67%二、TIM3/Gal-9通路抑制劑T細胞免疫球蛋白和粘蛋白結構域3(TIM3):TIM-3為一種負調(diào)控的免疫檢查點，存在于不同類型的免疫細胞中，包括T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)、樹突狀細胞(DC)、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞(NK)和肥大細胞。三、TIM3/Gal-9通路抑制劑l?目前第一梯隊包括葛蘭素史克的TSR-022、諾華的MBG453和百時美施貴寶的BMS-986258，均處于II期臨床階段；l?目前一些體外實驗證明l?TIM3/Gal-9通路參與MDS中T細胞衰竭，TIM3/Gal-9通路抑制劑或PD-1或PD-L1與TIM-3的雙抗可能是未來MDS靶向治療中有希望的候選對象。?其他一些新藥一、靶向巨噬細胞治療（CD47單抗）?(1)通過單克隆抗體阻斷受體和配體的結合可以激活巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用(2)目前以CD47和SIRPα單抗研究進展最快。二、CD47單抗治療MDS和AMLMDS：ORR92%,CR50%???AML：ORR64%,CR/CRi55%中位反應時間1.9m，快于AZA單藥??Hu5F9+AZA療效優(yōu)于AZA單藥CD47單抗(Hu5F9-G4)+AZA治療AML及MDS副作用主要不良反應是貧血(約40%出現(xiàn)Grade3)；在最Hu5F9+AZA治療AML及MDS；初治療的60d沒有死亡發(fā)生62例患者中，僅1例（1.6%）因AE中斷治療三、阿扎胞苷聯(lián)合CD47單抗更新數(shù)據(jù)（1）68名患者（39名MDS，29名AML），中位年齡為72歲，接受了Magrolimab+AZA治療。（2）19%為中度細胞遺傳風險，68%為低度風險（13%未知）。27%為TP53突變型。該組合的耐受性良好，安全性與單獨使用AZA相似。（3）常見的治療相關AE是貧血（38%）、疲勞（21%）、中性粒細胞減少（19%）、血小板減少（18%）和輸液反應（16%）。治療相關的發(fā)熱性中性粒細胞減少癥為1.5%。只有1名患者（1.5%）因AE而停藥。（4）在依賴RBC輸血的患者中，58%的MDS和64%的AML患者實現(xiàn)了輸血獨立。30/33（91%）可評估療效的MDS患者有客觀反應（42%CR，24%骨髓CR（4/8也有HI），3%PR，21%單獨HI，9%SD）。（5）MDS患者的反應在研究中得到深化，隨訪時間≥6個月的患者CR率為56%。在AML中，16/25（64%）患者有反應（40%CR，16%CRi，4%PR，4%MFLS，32%SD，4%PD）。在12名TP53突變的AML患者中，75%有CR+CRi（42%CR,33%CRi,17%SD,8%PD）。35%和50%的MDS和AML患者出現(xiàn)了細胞遺傳學上的CR。22%的MDS和50%的AML患者的CR/CRi/marrowCR通過流式細胞儀檢測為MRD陰性。（6）MDS或AML（包括TP53突變的AML）均未達到反應的中位時間，中位隨訪時間分別為5.8、8.8和9.4個月（范圍：1.9-16.8個月）。91%的MDS和100%的AML應答患者在6個月時處于應答狀態(tài)。MDS的6個月總生存率估計為100%，TP53突變的AML患者為91%。結論：Magrolimab聯(lián)合AZA方案治療MDS，AML安全有效，特別是伴隨TP53突變的AML患者有效率較高。六、地西他濱聯(lián)合PTC299臨床前研究（1）二氫鄰苯二甲酸酯脫氫酶（DHODH）是新的嘧啶核苷酸合成中一種限速酶。（2）PTC299（一種新型DHODH限速酶抑制劑）在抑制MDS細胞的生長和誘導分化方面效率不高，但與低甲基化藥物（如地西他濱）協(xié)同作用，顯著抑制MDS細胞的生長。（3）這種聯(lián)合治療可能是治療MDS的一種新的治療方案。七、SMO抑制劑+阿扎胞苷治療MDS/AMLl?SMO抑制劑通過抑制hedgehog通路發(fā)揮作用；l?SMO抑制劑與阿扎胞苷聯(lián)合應用可以發(fā)揮增敏協(xié)同作用；l?體外實驗表明同時給藥比順序給藥具有更強的協(xié)同作用；l?5-Aza聯(lián)合SMO抑制劑LDE225(erismodegib)治療MDS和AML的臨床研究正在進行中。八、selinexor是一種口服的、緩慢可逆的、首創(chuàng)的選擇性核輸出抑制劑XPO1是真核細胞中主要的核輸出蛋白，對細胞穩(wěn)態(tài)至關重要l?Selinexor通過結合XPO1中的Cysteine-528來阻斷與相應分子結合l?XPO1對細胞周期停滯和細胞凋亡起到抑制作用九、Selinexor治療去甲基化藥物失敗MDSII期臨床試驗入組條件：去甲基化治療后進展或初始無反應高危MDS患者。25例患者可評價安全性，19例患者可評價療效達到主要療效終點時，ORR=32%每周兩次，持續(xù)3周的60mg固定劑量是可以耐受的，PD標志物表明足以達到目標中位總生存期為9.7個月，而歷史對照為5-6個月SF3B1突變與治療反應顯著相關??????????十、Eltanexor是新一代選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物。相較于第一代SINE化合物，eltanexor具有較低的血腦屏障滲透及較廣的治療窗口，因此具有更好的耐受性，從而能實現(xiàn)更高頻次的給藥以及高濃度、長時間的藥物暴露。結論：口服eltanexor作為單藥在患有HMA難治性HR-MDS的老年患者中表現(xiàn)出初步的抗腫瘤活性，包括mCRs或疾病穩(wěn)定，以及可控的耐受性特征。對HR-MDS的療效和安全性的進一步評估正在進行中?？朔P53突變治療一、MDM2拮抗劑l?MDM2（murinedoublemimute2，雙微體2）是p53的一個最重要的抑制因子，E3連接酶，當兩者結合的時候，會使p53蛋白降解，活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點設計開發(fā)全新機制的抗腫瘤藥物，是當下全球腫瘤藥物研發(fā)領域熱點之一；該策略的重點是激活腫瘤抑制因子，而不是抑制致癌驅(qū)動因子。l?目前有idasanutlin、安進的AMG-232和諾華的HDM201等。l?Idasanutlin（RG7388）是羅氏開發(fā)的全球首個強效口服MDM2蛋白抑制劑。二、目前正在研究的治療可能患有TP53突變疾病的MDS1.TP53再激活劑?APR-246a2.BCL-2抑制劑3.NEDD8抑制劑4.他汀類藥物??阿托伐他汀5.檢查點抑制劑?Nivolumab?抗PD-1單克隆抗體??????????????Lpilimumab抗CTLA-4單克隆抗體??????????????Hu5F9-G4???抗CD47單克隆抗體（巨噬細胞免疫的檢查點）6.雙特異性抗體?氟替珠單抗（MGD006）CD123xCD3DART抗體7.CAR-T細胞治療CYAD-1??NKG2D受體表達CRT-T細胞???????????????ICG144??CLL1-CD33化合物CAR-T細胞小結(1)MDS是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，老年多發(fā)，預后不良(2)MDS分型、基因突變、危險度評分對于患者的治療選擇具有重要意義(3)雙聯(lián)治療可改善HMA治療的臨床活性，MDS治療前景的未來似乎趨向于新型聯(lián)合治療方法。(4)靶向治療藥物、單克隆抗體藥物、NK細胞免疫治療等是未來高危，難治復發(fā)MDS治療新的方向。?????????2022年05月06日5874
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2022年02月28日474
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全日城主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，今天跟大家講這個骨髓增生異常綜合征的這個病人，怎么能維持更好的一個生活質(zhì)量，它有一個兩方面，呃，我們叫內(nèi)因和外因，從外因的角度，就是從治療的角度呢，需要一些系統(tǒng)化的一個診治方案，因為現(xiàn)在MD呢，呃，也有很多一些靶向藥或者新的治療方案，所以呢，不要因為藥物帶來的副作用而放棄這種治療方案，如果年輕，比如說50歲以下的特別重的病人，中高危的病人呢，建議你做移植啊，如果是低危的，呃，中危二以下的病人呢，早期呢可以通過藥物治療，包括中醫(yī)中藥的干預，可以提高你的血色素，或者提高你的生活質(zhì)量，呃，配合醫(yī)生的診療方案，呃，系統(tǒng)化個體化治療，其實現(xiàn)在這個沒有最好的一個治療方案，只有更適合的治療方案，根據(jù)你的體能狀態(tài)，年齡和病情的輕重，來定制你的這個治療方案，呃，這就是一個對你的一個最好的一個治療。2021年12月10日448
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2021年12月10日1022
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