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2022年08月19日
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液病科 確診MDS3月余。患者，男，58歲，2022年4月因腹痛就診外院，血象檢查異常（具體不詳），后行骨髓穿刺、骨髓病理結(jié)果示：巨核細(xì)胞易見，可見單圓核巨核細(xì)胞，傾向MDS，免疫組化結(jié)果示CD235a（紅系＋），CD34陽性率10%，CD61（巨核系＋），MPO（粒系＋），最終診斷為骨髓增生異常綜合癥，建議行干細(xì)胞移植及去甲基化治療?，F(xiàn)患者乏力，無其他明顯不適，納眠可，二便調(diào)。為中西醫(yī)結(jié)合治療，特來就診。既往體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、高血脂、心腦血管疾病史，否認(rèn)外傷、中毒、手術(shù)史，否認(rèn)藥物、食物過敏史，預(yù)防接種史不詳，否認(rèn)輸血史。2022年6月21日血常規(guī)示：WBC?1.62×109/L，RBC?3.11×1012/L，HGB?98g/L，PLT?192×109/L。治療中藥：MDS方調(diào)肉豆蔻9g，焦三仙各15g。膏方：化巖方調(diào)靈芝300g，人參200g，蘆根300g，鹿角膠200g，飴糖300g。方解：予以經(jīng)驗MDS方加焦三仙及肉豆蔻溫中健脾，和胃益氣。膏方則以化巖方軟堅散結(jié)、益氣活血，調(diào)靈芝、人參、蘆根、鹿角膠、飴糖補益氣血，清熱滋陰，溫腎健脾，諸藥共奏益氣補血、健脾和胃、清邪熱去濕邪、滋陰養(yǎng)血之功。??定義：骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。診斷標(biāo)準(zhǔn)一、必要條件1持續(xù)（≥6月）一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞（Hb＜110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC＜1.5×10^9/L）；血小板（BPC＜100×10^9/L）；2排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和病態(tài)造血的造血及非造血系統(tǒng)疾患。二、確定標(biāo)準(zhǔn)1病態(tài)造血：骨髓涂片紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中任一系至少達(dá)10%；2環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例≥15%；3原始細(xì)胞：骨髓涂片中達(dá)5～19%；4染色體異常。三、輔助標(biāo)準(zhǔn)（用于符合必要標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn)，臨床呈典型MDS表現(xiàn)者）1流式細(xì)胞術(shù)顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系或/和髓系存在單克隆細(xì)胞群；2單克隆細(xì)胞群存在明確的分子學(xué)標(biāo)志：HUMARA（人類雄激素受體）分析，基因芯片譜型或點突變（如RAS突變）；3骨髓或/和循環(huán)中祖細(xì)胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少。治療一、支持治療，包括輸血、促紅細(xì)胞生成素（Epo）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。1輸血：一般在Hb＜60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細(xì)胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb＜60g/L。2去鐵治療：血清鐵蛋白（SF）測定評價鐵超負(fù)荷，能間接反映機體鐵負(fù)荷，但SF水平波動較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對于紅細(xì)胞輸注依賴患者，應(yīng)每年監(jiān)測3～4次SF。去鐵治療（ironchelationtherapy,ICT）可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時間、劑量、患者耐受性及同時的輸血量有關(guān)。SF降至500μg/L以下且患者不再需要輸血時可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點時也可終止去鐵治療。接受去鐵治療的患者，應(yīng)依所選藥物的使用指南進(jìn)行鐵負(fù)荷監(jiān)測，并定期評價受累器官功能。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。3血小板輸注：建議存在血小板消耗危險因素者（感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白等）輸注點為20×10^9/L，而病情穩(wěn)定者輸注點為10×10^9/L。4促中性粒細(xì)胞治療：中性粒細(xì)胞缺乏患者，可給予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒細(xì)胞＞1×10^9/L。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染治療。5促紅系生成治療：Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)，持續(xù)6周。對無反應(yīng)者，可加量Epo應(yīng)用，繼續(xù)治療6周。對治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應(yīng)用，直至用最小的劑量維持原療效。二、免疫抑制治療（IST）：ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進(jìn)行IST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細(xì)胞＞5%，伴染色體-7或者復(fù)雜核型者使用IST。近有前瞻性隨機對照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當(dāng)。對于MDS采用抑制T細(xì)胞功能的治療需慎重。三、免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）：沙利度胺（thalidomide）治療后血液學(xué)改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見。來那度胺（lenalidomide）標(biāo)準(zhǔn)劑量（來那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對于復(fù)雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會導(dǎo)致疾病進(jìn)展，促進(jìn)轉(zhuǎn)白。四、表觀遺傳學(xué)修飾治療：1、阿扎胞苷（AZA）：MDS中高?；颊邞?yīng)用AZA75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時間。即使患者未達(dá)CR，AZA也能改善生存。2、地西他濱：地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。多數(shù)患者在第2療程結(jié)束起效，并且在同一時間點達(dá)到最佳效果。通常足量應(yīng)用地西他濱3~4療程若無效再考慮終止治療。五、細(xì)胞毒性化療：高危組尤其原始細(xì)胞增高亞型的MDS預(yù)后相對較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時間短暫。年老者常難以耐受。年輕（＜65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。預(yù)激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基礎(chǔ)上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。小劑量化療為這些患者延長生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對于療效無顯著影響，但年齡≥60歲的患者對化療耐受較差。六：造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關(guān)并發(fā)癥也有所增加。適應(yīng)證如下：1、FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應(yīng)證。2、IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進(jìn)行Allo-HSCT的適應(yīng)證。IPSS高危染色體核型的患者預(yù)后差，宜進(jìn)行Allo-HSCT。3、嚴(yán)重輸血依賴，且有明確克隆證據(jù)的低危組患者，應(yīng)該在器官功能受損前進(jìn)行Allo-HSCT。2022年08月05日1664
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液病科 患者，男，52歲，主訴：乏力4月余?；颊?022年2月因乏力于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢，查血象：白細(xì)胞2.18×109/L，血紅蛋白76g/L，血小板94×109/L，中性粒0.8×109/L，2022,2.22查葉酸10.23（正常），維生素B12142(偏低)。給予葉酸、維生素B12肌注治療2周，效果不佳。后就診濟南某醫(yī)院，2022.3.3查血象：白細(xì)胞2.28×109/L，血紅蛋白75g/L，血小板88×109/L。骨穿示：增生減低，粒紅比1.35:1，全片巨核細(xì)胞8個。組織細(xì)胞較易見，可見噬血現(xiàn)象。流式：原始細(xì)胞0.41%，CD45/CD34表達(dá)增強，CD38/CD117表達(dá)減弱。染色體46,XY[15]?？紤]骨髓增生異常綜合征診斷不除外，予血寶膠囊、復(fù)方皂礬丸口服治療一月余，血象無改善。2022.5.18就診于天津某醫(yī)院，血細(xì)胞分析(門診靜脈血+分類+網(wǎng)織)：WBC2.78×109/L，RBC2.14×1012/L，HGB80g/L，PLT80×109/L，NEUT#0.65×109/L，RET%2.75%。2022.6.19行骨穿+活檢，最終診斷為骨髓增生異常綜合癥，建議行干細(xì)胞移植及去甲基化治療?，F(xiàn)為中西醫(yī)結(jié)合治療，特來就診。既往史：平素體健，否認(rèn)病毒性肝炎、肺結(jié)核病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、高血脂病史，否認(rèn)腦血管疾病、心臟病史，否認(rèn)精神病史、地方病史、職業(yè)病史。否認(rèn)外傷、中毒、手術(shù)史，否認(rèn)藥物、食物過敏史，預(yù)防接種史不詳，否認(rèn)輸血史?，F(xiàn)厭油膩，5天前患者出現(xiàn)左后背處疼痛，絞痛，疼痛劇烈，心率較快，后查心電圖示：竇性心率，P波增寬，室性早搏，2天前患者出現(xiàn)意識模糊，未予診治，右肋下有壓痛，納少，眠一般，大便不成形，小便可。方藥：半夏瀉心湯調(diào)元胡9g川楝子9g白及9g佛手15g山慈菇12g仙鶴草15g夏枯草15g?14劑，水煎服，日一劑，早晚分服。芪連益髓清毒顆粒×5盒膏方化巖方調(diào)龜板膠100g木糖醇90g一月量，早晚各一，溫水沖服。方解：半夏瀉心湯主要治療脾胃虧虛有邪熱，中焦氣機升降失常，寒熱錯雜的病癥。調(diào)元胡止痛，雞內(nèi)金健胃消食，川楝子疏肝泄熱、行氣止痛，白及止血，佛舒肝理氣、和胃止痛，山慈菇清熱解毒、化痰散結(jié)，仙鶴草收斂止血、解毒補虛，夏枯草通利小便。諸藥合用，共奏健脾和胃，補氣養(yǎng)血，調(diào)暢氣機，解毒散結(jié)之功。中醫(yī)膏方化巖方軟堅散結(jié)、益氣活血，調(diào)諸藥共奏益氣補血、健脾和胃、清邪熱去濕邪、滋陰養(yǎng)血之功。定義骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。MDS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、AML轉(zhuǎn)化。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個體化。MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)一、必要條件1持續(xù)（≥6月）一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞（Hb<110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC<1.5×10^9/L）；血小板（BPC<100×10^9/L；2排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和病態(tài)造血的造血及非造血系統(tǒng)疾患。二、確定標(biāo)準(zhǔn)1病態(tài)造血：骨髓涂片紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中任一系至少達(dá)10%；2環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例≥15%；3原始細(xì)胞：骨髓涂片中達(dá)5～19%。4染色體異常三、輔助標(biāo)準(zhǔn)（用于符合必要標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn)，臨床呈典型MDS表現(xiàn)者）1流式細(xì)胞術(shù)顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系或/和髓系存在單克隆細(xì)胞群；2單克隆細(xì)胞群存在明確的分子學(xué)標(biāo)志：HUMARA（人類雄激素受體）分析，基因芯片譜型或點突變（如RAS突變）；3骨髓或/和循環(huán)中祖細(xì)胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少。治療一、支持治療包括輸血、促紅細(xì)胞生成素（Epo）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。支持治療的主要目的是改善MDS癥狀、預(yù)防感染出血和提高生活質(zhì)量。1輸血：除MDS自身疾病原因?qū)е仑氀酝?，其他多種因素可加重貧血，如營養(yǎng)不良、出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應(yīng)得到處理。一般在Hb<60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細(xì)胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb<60g/L。2去鐵治療：接受輸血治療，特別是紅細(xì)胞輸注依賴的MDS患者的鐵超負(fù)荷若未采取治療或治療不當(dāng)，可導(dǎo)致總生存期縮短。血清鐵蛋白（SF）測定評價鐵超負(fù)荷，能間接反映機體鐵負(fù)荷，但SF水平波動較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對于紅細(xì)胞輸注依賴患者，應(yīng)每年監(jiān)測3～4次SF。接受去鐵治療的患者，應(yīng)依所選藥物的使用指南進(jìn)行鐵負(fù)荷監(jiān)測，并定期評價受累器官功能。去鐵治療（ironchelationtherapy,ICT）可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時間、劑量、患者耐受性及同時的輸血量有關(guān)。SF降至500μg/L以下且患者不再需要輸血時可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點時也可終止去鐵治療。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。3血小板輸注：建議存在血小板消耗危險因素者（感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白等）輸注點為20×10^9/L，而病情穩(wěn)定者輸注點為10×10^9/L。4促中性粒細(xì)胞治療：中性粒細(xì)胞缺乏患者，可給予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒細(xì)胞>1×10^9/L。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染治療。5促紅系生成治療：Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)，持續(xù)6周。對無反應(yīng)者，可加量Epo應(yīng)用，繼續(xù)治療6周。對治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應(yīng)用，直至用最小的劑量維持原療效。二、免疫抑制治療（IST）：ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進(jìn)行IST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細(xì)胞>5%，伴染色體-7或者復(fù)雜核型者使用IST。近有前瞻性隨機對照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當(dāng)。對于MDS采用抑制T細(xì)胞功能的治療需慎重。三、免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）：沙利度胺（thalidomide）治療后血液學(xué)改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見。尚沒能夠證實劑量與反應(yīng)率間的關(guān)系，長期應(yīng)用耐受性差。來那度胺（lenalidomide）對染色體5q-異常者效果很好，但是標(biāo)準(zhǔn)劑量（來那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對于復(fù)雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會導(dǎo)致疾病進(jìn)展，促進(jìn)轉(zhuǎn)白。建議5q-患者先使用Epo，無效后換用來那度胺。在使用來那度胺前和過程中檢測染色體和p53的突變情況。四、表觀遺傳學(xué)修飾治療：1、阿扎胞苷（AZA）：MDS中高危患者應(yīng)用AZA75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時間。即使患者未達(dá)CR，AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血象提示病情無進(jìn)展的前提下，AZA治療6個療程無改善者，換用其他藥物。2、地西他濱：地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。多數(shù)患者在第2療程結(jié)束起效，并且在同一時間點達(dá)到最佳效果。通常足量應(yīng)用地西他濱3~4療程若無效再考慮終止治療。五、細(xì)胞毒性化療：高危組尤其原始細(xì)胞增高亞型的MDS預(yù)后相對較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時間短暫。年老者常難以耐受。年輕（<65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。預(yù)激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基礎(chǔ)上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。國內(nèi)多使用預(yù)激方案，由于MDS多見于老年人群，機體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強化療的因素，因此小劑量化療為這些患者延長生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對于療效無顯著影響，但年齡≥60歲的患者對化療耐受較差。六：造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關(guān)并發(fā)癥也有所增加。適應(yīng)證如下：1、FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應(yīng)證。2、IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進(jìn)行Allo-HSCT的適應(yīng)證。IPSS高危染色體核型的患者預(yù)后差，宜進(jìn)行Allo-HSCT。3、嚴(yán)重輸血依賴，且有明確克隆證據(jù)的低危組患者，應(yīng)該在器官功能受損前進(jìn)行Allo-HSCT。2022年07月11日917
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周振環(huán)主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 呃，各位朋友大家好，我是中國中醫(yī)血液病專病診療中心，廊坊市中醫(yī)院的周振環(huán)。 呃，今天呢，我們一起來探討一下MDS治療方面的一些問題。 過去呢，我們治療MDS的病人呢，存在很多誤區(qū)。 那個時候呢，我們主要依靠的手段呢，是化療。 我們發(fā)現(xiàn)呢，MDS化療呢有兩個特點。 第一個呢，就是，呃，我們叫不好打，第二個呢，叫打不好。 呃，所謂的不好打的，是指這部分病人呢，經(jīng)過強化療以后呢，我們會發(fā)現(xiàn)他被我們打的稀里嘩啦。 呃，骨髓抑制非常重，被打死的病人很多。 那么打不好呢，是指這病人呢，經(jīng)過化療以后呢，好不容易挺過來了，我們在復(fù)查骨川一看，原始細(xì)胞還是那么多啊，一點也沒有恢復(fù)，所以療效很差，那么今天呢，我們MDS治療呢，有很多新的方法。 我們可以采取去甲基化藥物去治療，改善病人，患者治療的直接的愈后去甲基化藥物，加上這個促凋亡藥物，加上我們臨床上給病人。 個體化治療采取的這個中藥，使得很多病人他的無進(jìn)展生存比過去有了非常大的改善。 所以很多病人呢，不需要再因為這個MS的問題呢，感到異常的恐怖，因為現(xiàn)在的治療呢，比過去來說已經(jīng)好很多，他的愈后已經(jīng)非常不錯了，2022年06月30日209
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全日城主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 啊，激素治療我們叫滿月臉，它這個膚色呢，也不是變黑，它有可能白發(fā)胖胖，但是滿月臉就是臉比較大，像滿月一樣胖胖的那種，然后整個這個，呃，水鈉潴留或者脂肪的一些，呃，重新分布，引起這個中心軀干的這個脂肪越來越多，嗯，這種現(xiàn)象呢，它如果激素時間長呢，它完全恢復(fù)到正常是不太可能，嗯，當(dāng)然血液病當(dāng)中有中醫(yī)有自己的優(yōu)勢，包括前面講的血管減少癥，如果是血板在1萬以上啊，我都是純中藥治療的啊，附加任何西藥，當(dāng)然前提是你沒有出血點是吧，還有一些輕型的再障和輕中型的MDS啊，都可以純中藥治療。2022年06月04日274
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唐旭東主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，我是中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院血科唐旭東醫(yī)生，對于促紅細(xì)胞生成素可以用于很多的血液系統(tǒng)的疾病啊，當(dāng)然最常見的是用于腎性貧血，包括骨髓增生異常綜合征，還有再生障礙性貧血，那么多長時間才能起效呢？一般來講，對于腎性貧血，一個月左右就可以起效，對于骨髓增生異常綜合征，三個月左右可以判斷療效，對于再生障礙性貧血，一到六個月都可以起效。但是一般來講啊，我們打這個促紅細(xì)胞生成素，還是建議能夠堅持三個月左右，當(dāng)然是在密切監(jiān)測血常規(guī)的前提之下。2022年05月30日697
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郭榮主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 骨髓增生異常綜合征（MDS）與新藥促造血新藥進(jìn)展一、促紅細(xì)胞生成素(ESA)二、Luspatercept促造血機制三、羅沙司他治療支持治療失敗MDS相關(guān)貧血四、Imetelstat(伊美司他)免疫調(diào)節(jié)治療新藥進(jìn)展一、來那度胺和EPO聯(lián)用二、基因突變與Lenalidomide治療MDS預(yù)后分析表觀遺傳治療一、高危MDS患者總生存期短，現(xiàn)有HMA單藥療效有限二、CC-486治療低危MDS三、口服西達(dá)唑胺/地西他濱II期臨床試驗四、AZA+Ven治療初治HR-MDSORR達(dá)79%，中位OS達(dá)27.5個月五、AZA+Ven治療R/RHR-MDS1b臨床研究六、維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物治療HMA失敗MDS七、Pevonedistat:NEDD8活化酶抑制劑八、Pevonedistat+AZA:隨機、開放標(biāo)簽、全球多中心2期臨床研究九、APR-246+阿扎胞苷治療MDS(TP53+)十、AZA+PD-1抑制劑用于初治HR-MDS，ORR達(dá)76%，中位EFS12.2個月十一、AZA和HDACi在MDS患者中具有協(xié)同活性免疫檢查點抑制劑治療一、PD-1+CTLA4抑制劑治療既往HMA治療失敗的患者ORR為36%二、TIM3/Gal-9通路抑制劑三、TIM3/Gal-9通路抑制劑其他一些新藥一、靶向巨噬細(xì)胞治療（CD47單抗）二、CD47單抗治療MDS和AML三、阿扎胞苷聯(lián)合CD47單抗更新數(shù)據(jù)四、靶向CD47腫瘤免疫治療產(chǎn)品五、CD47單抗研發(fā)痛點及解決辦法五、CD47單抗研發(fā)痛點及解決辦法七、SMO抑制劑+阿扎胞苷治療MDS/AML八、selinexor是一種口服的、緩慢可逆的、首創(chuàng)的選擇性核輸出抑制劑九、Selinexor治療去甲基化藥物失敗的MDSII期臨床試驗十、Eltanexor(KPT-8602),二代Selinexor抑制劑克服TP53突變治療一、MDM2拮抗劑二、目前正在研究的治療可能患有TP53突變疾病的MDSl?中國MDS發(fā)病率為2.1/10萬，發(fā)病率呈現(xiàn)上升態(tài)勢。主要發(fā)生于老年人群，中位發(fā)病年齡60-75歲，且中國就診率偏低，實際發(fā)病率高于此數(shù)據(jù)；10月25日——國際MDS基金會在2014年發(fā)起了第一個“MDS世界警覺日”MDS治療的新藥促造血新藥進(jìn)展一、促紅細(xì)胞生成素(ESA)l?第一代ESA:即EPO,是最早應(yīng)用于臨床的ESA;l?第二代ESA:達(dá)依泊汀(darbepoetinalfa)：長效制劑,可每2周或每3周用藥1次。l?第三代ESA:是持續(xù)性紅細(xì)胞生成素受體激動劑(continuouserythropoietinreceptoractivator,CERA):比如甲氧聚二醇重組人促紅素注射液，可每月用藥1次。二、Luspatercept促造血機制Luspatercept(羅特西普)：是阻斷TGF-β超家族紅細(xì)胞生成抑制劑，要通過促進(jìn)晚期紅細(xì)胞成熟而增加紅細(xì)胞和血紅蛋白。對于EPO低下者尤其適用?？娠@著減少MDS患者對輸血的依賴三、Luspatercept治療ESA支持治療失敗MDSIII期雙盲對照臨床試驗，入組229例低危MDS患者，其中153例入組羅特西普組，76例入組安慰劑組。8周輸血非依賴率38%VS.13%。主要不良反應(yīng)：疲勞、腹瀉、氣喘、惡心和頭暈，隨著應(yīng)用時間延長，不良反應(yīng)降低。Luspatercept降低了既往ESA類藥物治療無效的低風(fēng)險MDS-RS患者的貧血嚴(yán)重程度。四、羅沙司他治療支持治療失敗MDS相關(guān)貧血24例接受輸血、ESA和Luspatercept治療失敗的MDS9名患者（38%）在最初的28周和52周內(nèi)實現(xiàn)了連續(xù)≥56天的輸血非依賴性，其中隊列1（1.5mg/kg）3人，隊列2（2.0mg/kg）1人，隊列3（2.5mg/kg）5人。與基線相比，輸血次數(shù)減少50%的情況在28周時發(fā)生在13名患者（54.2%），52周時發(fā)生在14名患者（58.3%）。8例患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，非致命，沒有患者轉(zhuǎn)化為AML。結(jié)論：羅沙司他安全有效，期待雙盲安慰劑對照試驗進(jìn)一步證實這一研究結(jié)果。五、Imetelstat(伊美司他)伊美司他：是一種端粒酶抑制劑(telomeraseinhibitor)，是由脂質(zhì)共價修飾的13-堿基脂質(zhì)結(jié)合性寡核苷酸組成，以端粒酶RNA模板為靶點，競爭性抑制端粒酶活性，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，以及細(xì)胞衰老、凋亡。應(yīng)用ESA后復(fù)發(fā)/難治的重度輸血、非Del(5q)低危MDS患者中，使用伊美司他仍可獲得持續(xù)的輸血非依賴。免疫調(diào)節(jié)治療新藥進(jìn)展一、來那度胺和EPO聯(lián)用一項美國III期臨床試驗，患者隨機接受LEN和EPOalfa(N=99可分析)或單獨接受LEN(N=96可分析)。經(jīng)過四個周期的治療，與單獨使用LEN（11.5%）相比，聯(lián)合治療的主要紅細(xì)胞反應(yīng)（MER）明顯更高（28.3%）（P=.004）。在完成16周研究治療的136名患者中，分別有38.9%和15.6%達(dá)到了MER（P=.004）。聯(lián)合治療的反應(yīng)非常持久，中位MER持續(xù)時間為23.8個月，而單獨使用LEN則為13個月。結(jié)論：LEN可恢復(fù)生長因子不敏感、低風(fēng)險、非del(5q)MDS患者對重組紅細(xì)胞生成素的敏感性，與單獨使用LEN相比，MER的比率和持續(xù)時間明顯提高。二、基因突變與Lenalidomide治療MDS預(yù)后分析無論治療組還是安慰劑組，ASXL1基因的突變與中位OS明顯縮短有關(guān)。在接受安慰劑的患者中，DNMT3A突變的存在對OS沒有明顯影響；然而，與安慰劑相比，來那度胺的中位OS有延長趨勢。SF3B1和TET2的突變對OS沒有明顯影響。與預(yù)后不良有關(guān)的5個基因（即ASXL1、ETV6、EZH2、RUNX1和TP53中的任何一個出現(xiàn)突變都與中位OS較短有關(guān)。在接受來那度胺的患者中，較多的突變數(shù)量與較短的中位OS明顯相關(guān)。表觀遺傳治療去甲基化治療去乙?；委熞弧⒏呶DS患者總生存期短，現(xiàn)有HMA單藥療效有限去甲基化藥物成為高危MDS患者不適合移植治療和強化療的標(biāo)準(zhǔn)治療手段現(xiàn)有去甲基化藥物單藥治療療效有限，患者ORR30%，2年OS率50%3。HMA聯(lián)合治療成為改善較高危MDS預(yù)后探索的方向之一二、CC-486（一種口服的阿扎胞苷）治療低危MDS三、口服西達(dá)唑胺/地西他濱II期臨床試驗II期多中心、開放性、隨機臨床試驗，Inqovi（cedazuridine100mg/地西他濱35mg，口服片劑）是由固定劑量的cedazuridine（一種胞苷脫氨酶抑制劑）和地西他濱組成的一種新的口服組合療法。在MDS和CMML患者中，口服西達(dá)唑胺/地西他濱的療效和安全性與靜脈注射地西他濱一致。四、AZA+Ven治療初治HR-MDS??ORR達(dá)79%，中位OS達(dá)27.5個月五、AZA+Ven治療R/RHR-MDS1b臨床研究AZA+Ven治療R/RHR-MDS：總體緩解率為39%(CR32%,mCR7%)，中位OS為12.3個月，耐受性良好，且AE可控。所有患者中位OS為12.3個月，mCR患者OS為14.8個月。六、維奈托克聯(lián)合去甲基化藥物治療HMA失敗MDS接受venetoclax和HMA治療的初治和復(fù)發(fā)/難治性MDS患者的ORR為59％，其中63％的應(yīng)答者開始移植。Venetoclax與HMA聯(lián)合治療后的同種異體干細(xì)胞移植可延長生存期。七、Pevonedistat:NEDD8活化酶抑制劑l???NEDD8（神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育性下調(diào)8、是一種能夠?qū)Φ孜锏鞍走M(jìn)行修飾的類泛素蛋白）是一種泛素化樣分子，可通過蛋白質(zhì)類泛素化過程實現(xiàn)對蛋白質(zhì)功能的調(diào)節(jié)。抑制NEDD8-活化酶(NAE)會阻止蛋白酶體上游選擇蛋白的泛素化；l???Pevonedista對NAE的抑制會阻斷特定蛋白的修飾，從而擾亂細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞存活，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡l???細(xì)胞和AML老鼠模型實驗證明，Pevonedisat與阿扎胞苷具有協(xié)同作用八、Pevonedistat+AZA:隨機、開放標(biāo)簽、全球多中心2期臨床研究Pevonedistat+AZAvsAZA治療較高危MDS:EFS和OS延長，ORR翻倍，緩解持續(xù)時長延長2倍九、APR-246+阿扎胞苷治療MDS(TP53+)APR-246（又名PRIMA-1MET）是一種小分子，能夠恢復(fù)突變型p53的活性，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Eprenetapopt(APR-246)是一種新穎的選擇性誘導(dǎo)TP53突變癌細(xì)胞凋亡的小分子藥物。APR-246+阿扎胞苷治療MDS(TP53+)：ORR87%持續(xù)時間為8個月；CR?53%持續(xù)時間為7.3個月，59%的患者有細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。中位OS為10.8個月，按4個月時有應(yīng)答和無應(yīng)答進(jìn)行分組分析，應(yīng)答組的中位OS顯著延長為14.6個月，而無反應(yīng)患者為7.5個月。十、AZA+PD-1抑制劑用于初治HR-MDS，ORR達(dá)76%，中位EFS12.2個月一項2期臨床研究，評價AZA聯(lián)合Pembrolizumab一線治療HRMDS患者(IPPSInt-1及更高危)的有效性和安全性，納入17例患者。AZA:75mg/m2X7(D1-7)，每28天一個周期；Pembrolizumab:200mgx1,每三周一個周期。l?總體緩解率達(dá)76%，緩解中位周期為3周(范圍1-12)l?中位隨訪16.07個月，中位OS暫未達(dá)到，中位EFS為12.23個月l?安全耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為肺炎(41%)，關(guān)節(jié)痛(35%)，惡心(29%)，皮疹(29%)，1例患者因其它原因死亡十一、AZA和HDACi在MDS患者中具有協(xié)同活性??臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示，AZA和HDACi在MDS患者中具有協(xié)同活性。到目前為止，這種組合的療效受到了毒性的影響；主要是胃腸道的毒性。在未來的臨床試驗中，需要仔細(xì)選擇病人和替代的給藥計劃以評估臨床結(jié)果。十二、Rigosertib+阿扎胞苷治療MDS/AMLl?納入的為高危MDS、非增殖性AML或CMML患者。l?Rigosertib是一種小分子抑制劑，通過靶向Ras結(jié)合域抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)，并對PI3K/AKT和Raf/PLK通路產(chǎn)生影響。16例患者(89%)可評價應(yīng)答，9例患者(56%)發(fā)生應(yīng)答，中位反應(yīng)持續(xù)時間為5.8(1.0-32.6)個月。18名患者中有10名(56%)患者56天內(nèi)不需要輸注血液制品。這些1期研究結(jié)果支持進(jìn)一步臨床開發(fā)口服rigosertib和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿扎胞苷的新型序貫組合。研究正在進(jìn)行中，以確定突變的Ras通路在MDS患者對雙聯(lián)治療有反應(yīng)中的作用。初步安全性數(shù)據(jù)表明，rigosertib和阿扎胞苷聯(lián)合用藥未觀察到重疊毒性。免疫檢查點抑制劑治療一、PD-1+CTLA4抑制劑治療既往HMA治療失敗的患者ORR為36%l?患者接受過HMA治療后會上調(diào)PD-1,PD-L1和CTLA4的表達(dá)，接受Nivolumab(Nivo,PD-1抑制劑)治療可以上調(diào)CTLA4表達(dá)，而接受Ipilimumab(Ipi,CTLA抑制劑)治療可以使PD-1表達(dá)上調(diào)。l?一項雙免疫檢查點抑制劑±AZA治療MDS的II期研究，納入HMA治療失敗的MDS患者給予Nivo+Ipi治療(n=11)，接受一線治療患者給予Vivo+Ipi+AZA治療(n=15)，評估療效和安全性。l?Nivo(Nivo,PD-1抑制劑)+Ipi(Ipi,CTLA抑制劑)治療既往HMA治療失敗的MDS患者總體緩解率為36%l?Nivo+Ipi+AZA一線治療MDS患者總體緩解率達(dá)67%二、TIM3/Gal-9通路抑制劑T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3(TIM3):TIM-3為一種負(fù)調(diào)控的免疫檢查點，存在于不同類型的免疫細(xì)胞中，包括T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、樹突狀細(xì)胞(DC)、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)和肥大細(xì)胞。三、TIM3/Gal-9通路抑制劑l?目前第一梯隊包括葛蘭素史克的TSR-022、諾華的MBG453和百時美施貴寶的BMS-986258，均處于II期臨床階段；l?目前一些體外實驗證明l?TIM3/Gal-9通路參與MDS中T細(xì)胞衰竭，TIM3/Gal-9通路抑制劑或PD-1或PD-L1與TIM-3的雙抗可能是未來MDS靶向治療中有希望的候選對象。?其他一些新藥一、靶向巨噬細(xì)胞治療（CD47單抗）?(1)通過單克隆抗體阻斷受體和配體的結(jié)合可以激活巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用(2)目前以CD47和SIRPα單抗研究進(jìn)展最快。二、CD47單抗治療MDS和AMLMDS：ORR92%,CR50%???AML：ORR64%,CR/CRi55%中位反應(yīng)時間1.9m，快于AZA單藥??Hu5F9+AZA療效優(yōu)于AZA單藥CD47單抗(Hu5F9-G4)+AZA治療AML及MDS副作用主要不良反應(yīng)是貧血(約40%出現(xiàn)Grade3)；在最Hu5F9+AZA治療AML及MDS；初治療的60d沒有死亡發(fā)生62例患者中，僅1例（1.6%）因AE中斷治療三、阿扎胞苷聯(lián)合CD47單抗更新數(shù)據(jù)（1）68名患者（39名MDS，29名AML），中位年齡為72歲，接受了Magrolimab+AZA治療。（2）19%為中度細(xì)胞遺傳風(fēng)險，68%為低度風(fēng)險（13%未知）。27%為TP53突變型。該組合的耐受性良好，安全性與單獨使用AZA相似。（3）常見的治療相關(guān)AE是貧血（38%）、疲勞（21%）、中性粒細(xì)胞減少（19%）、血小板減少（18%）和輸液反應(yīng)（16%）。治療相關(guān)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥為1.5%。只有1名患者（1.5%）因AE而停藥。（4）在依賴RBC輸血的患者中，58%的MDS和64%的AML患者實現(xiàn)了輸血獨立。30/33（91%）可評估療效的MDS患者有客觀反應(yīng)（42%CR，24%骨髓CR（4/8也有HI），3%PR，21%單獨HI，9%SD）。（5）MDS患者的反應(yīng)在研究中得到深化，隨訪時間≥6個月的患者CR率為56%。在AML中，16/25（64%）患者有反應(yīng)（40%CR，16%CRi，4%PR，4%MFLS，32%SD，4%PD）。在12名TP53突變的AML患者中，75%有CR+CRi（42%CR,33%CRi,17%SD,8%PD）。35%和50%的MDS和AML患者出現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)上的CR。22%的MDS和50%的AML患者的CR/CRi/marrowCR通過流式細(xì)胞儀檢測為MRD陰性。（6）MDS或AML（包括TP53突變的AML）均未達(dá)到反應(yīng)的中位時間，中位隨訪時間分別為5.8、8.8和9.4個月（范圍：1.9-16.8個月）。91%的MDS和100%的AML應(yīng)答患者在6個月時處于應(yīng)答狀態(tài)。MDS的6個月總生存率估計為100%，TP53突變的AML患者為91%。結(jié)論：Magrolimab聯(lián)合AZA方案治療MDS，AML安全有效，特別是伴隨TP53突變的AML患者有效率較高。六、地西他濱聯(lián)合PTC299臨床前研究（1）二氫鄰苯二甲酸酯脫氫酶（DHODH）是新的嘧啶核苷酸合成中一種限速酶。（2）PTC299（一種新型DHODH限速酶抑制劑）在抑制MDS細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)分化方面效率不高，但與低甲基化藥物（如地西他濱）協(xié)同作用，顯著抑制MDS細(xì)胞的生長。（3）這種聯(lián)合治療可能是治療MDS的一種新的治療方案。七、SMO抑制劑+阿扎胞苷治療MDS/AMLl?SMO抑制劑通過抑制hedgehog通路發(fā)揮作用；l?SMO抑制劑與阿扎胞苷聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮增敏協(xié)同作用；l?體外實驗表明同時給藥比順序給藥具有更強的協(xié)同作用；l?5-Aza聯(lián)合SMO抑制劑LDE225(erismodegib)治療MDS和AML的臨床研究正在進(jìn)行中。八、selinexor是一種口服的、緩慢可逆的、首創(chuàng)的選擇性核輸出抑制劑XPO1是真核細(xì)胞中主要的核輸出蛋白，對細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要l?Selinexor通過結(jié)合XPO1中的Cysteine-528來阻斷與相應(yīng)分子結(jié)合l?XPO1對細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡起到抑制作用九、Selinexor治療去甲基化藥物失敗MDSII期臨床試驗入組條件：去甲基化治療后進(jìn)展或初始無反應(yīng)高危MDS患者。25例患者可評價安全性，19例患者可評價療效達(dá)到主要療效終點時，ORR=32%每周兩次，持續(xù)3周的60mg固定劑量是可以耐受的，PD標(biāo)志物表明足以達(dá)到目標(biāo)中位總生存期為9.7個月，而歷史對照為5-6個月SF3B1突變與治療反應(yīng)顯著相關(guān)??????????十、Eltanexor是新一代選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物。相較于第一代SINE化合物，eltanexor具有較低的血腦屏障滲透及較廣的治療窗口，因此具有更好的耐受性，從而能實現(xiàn)更高頻次的給藥以及高濃度、長時間的藥物暴露。結(jié)論：口服eltanexor作為單藥在患有HMA難治性HR-MDS的老年患者中表現(xiàn)出初步的抗腫瘤活性，包括mCRs或疾病穩(wěn)定，以及可控的耐受性特征。對HR-MDS的療效和安全性的進(jìn)一步評估正在進(jìn)行中?？朔P53突變治療一、MDM2拮抗劑l?MDM2（murinedoublemimute2，雙微體2）是p53的一個最重要的抑制因子，E3連接酶，當(dāng)兩者結(jié)合的時候，會使p53蛋白降解，活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點設(shè)計開發(fā)全新機制的抗腫瘤藥物，是當(dāng)下全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域熱點之一；該策略的重點是激活腫瘤抑制因子，而不是抑制致癌驅(qū)動因子。l?目前有idasanutlin、安進(jìn)的AMG-232和諾華的HDM201等。l?Idasanutlin（RG7388）是羅氏開發(fā)的全球首個強效口服MDM2蛋白抑制劑。二、目前正在研究的治療可能患有TP53突變疾病的MDS1.TP53再激活劑?APR-246a2.BCL-2抑制劑3.NEDD8抑制劑4.他汀類藥物??阿托伐他汀5.檢查點抑制劑?Nivolumab?抗PD-1單克隆抗體??????????????Lpilimumab抗CTLA-4單克隆抗體??????????????Hu5F9-G4???抗CD47單克隆抗體（巨噬細(xì)胞免疫的檢查點）6.雙特異性抗體?氟替珠單抗（MGD006）CD123xCD3DART抗體7.CAR-T細(xì)胞治療CYAD-1??NKG2D受體表達(dá)CRT-T細(xì)胞???????????????ICG144??CLL1-CD33化合物CAR-T細(xì)胞小結(jié)(1)MDS是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，老年多發(fā)，預(yù)后不良(2)MDS分型、基因突變、危險度評分對于患者的治療選擇具有重要意義(3)雙聯(lián)治療可改善HMA治療的臨床活性，MDS治療前景的未來似乎趨向于新型聯(lián)合治療方法。(4)靶向治療藥物、單克隆抗體藥物、NK細(xì)胞免疫治療等是未來高危，難治復(fù)發(fā)MDS治療新的方向。?????????2022年05月06日5874
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全日城主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 得了這個骨髓增生異常綜合征怎么辦？呃，首先呢，明確診斷以及危險分層，第二呢，根據(jù)這個危險分層以及年齡以及并發(fā)癥呢，制定這個精準(zhǔn)化的個體化的一個診療方案，第三種呢，呃，超過60歲，呃，甚至超過70歲的這個高齡的這個病人呢，適合選擇靶向治療或者免疫療法，呃，或者呢低劑量的化療方案，呃，第四呢，可以選擇中醫(yī)中藥的治療，中醫(yī)中藥的治療呢，也是一個好的選擇，中醫(yī)呢，通過這個扶正和解毒這個兩個方面來改善你的正常的造血，提高病人的血細(xì)胞，改善病人的這個生活質(zhì)量。2022年02月28日474
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全日城主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，今天跟大家講這個骨髓增生異常綜合征的這個病人，怎么能維持更好的一個生活質(zhì)量，它有一個兩方面，呃，我們叫內(nèi)因和外因，從外因的角度，就是從治療的角度呢，需要一些系統(tǒng)化的一個診治方案，因為現(xiàn)在MD呢，呃，也有很多一些靶向藥或者新的治療方案，所以呢，不要因為藥物帶來的副作用而放棄這種治療方案，如果年輕，比如說50歲以下的特別重的病人，中高危的病人呢，建議你做移植啊，如果是低危的，呃，中危二以下的病人呢，早期呢可以通過藥物治療，包括中醫(yī)中藥的干預(yù)，可以提高你的血色素，或者提高你的生活質(zhì)量，呃，配合醫(yī)生的診療方案，呃，系統(tǒng)化個體化治療，其實現(xiàn)在這個沒有最好的一個治療方案，只有更適合的治療方案，根據(jù)你的體能狀態(tài)，年齡和病情的輕重，來定制你的這個治療方案，呃，這就是一個對你的一個最好的一個治療。2021年12月10日448
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