甲狀腺瘤

分化型甲狀腺癌TNM分期(2017AJCC第八版)T---原發(fā)腫瘤Tx原發(fā)腫瘤無法評估;T0無原發(fā)腫瘤證據;T1腫瘤局限于甲狀腺，最大徑≤2cm;T1a腫瘤局限于甲狀腺，最大徑≤1cm;T1b腫瘤局限于甲狀腺，1cm＜最大徑≤2cm，T2腫瘤局限于甲狀腺，2cm＜腫瘤直徑≤4cm;T3腫瘤局限于甲狀腺，腫瘤直徑＞4cm，或者甲狀腺外浸潤，僅累及帶狀肌群;T3a腫瘤局限于甲狀腺，腫瘤直徑＞4cm;T3b任何大小腫瘤，甲狀腺外浸潤，僅累及帶狀肌群(胸骨舌骨肌、胸骨甲狀肌、甲狀舌骨肌、肩岬舌骨肌);T4甲狀腺外浸潤;T4a任何大小腫瘤甲狀腺外浸潤，包括皮下軟組織、喉、氣管、食道、喉返神經T4b任何大小腫瘤甲狀腺外浸潤，包括椎前筋膜、或包繞頸動脈或縱膈血管;N-----區(qū)域淋巴結Nx區(qū)域淋巴結無法評估;N0無區(qū)域淋巴結轉移證據;N0a細胞學或者組織學確定良性的淋巴結;N0b無影像學或者臨床檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移;N1區(qū)域淋巴結轉移;N1a單側或者雙側VI或Ⅶ區(qū)淋巴結轉移;N1b單側、雙側或對側I、Ⅱ、Ⅲ、V、V區(qū)或咽后壁淋巴結轉移;M-----遠處轉移M0無遠處轉移;M1有遠處轉移

普外科趙華棟主任解析：做B超是能夠查出甲狀腺瘤的，能夠發(fā)現(xiàn)甲狀腺內是否有結節(jié)、頸部是否有淋巴結腫大、結節(jié)的大小、邊界是否清晰、其回聲是否均勻等改變。若懷疑為甲狀腺腫瘤性病變，患者需要進一步結合細針穿刺組織學做病理檢查，才能夠明確病變性質、病變類型，從而有針對性的治療。通常情況下，做B超可以做甲狀腺結節(jié)進行彈性分析，一般3級以內為良性病變，而4級以上有惡變的可能，而6級確定為惡性腫瘤，所以建議患者一定要積極治療。雖然在甲狀腺癌的早期通常沒有癥狀，但頸部的腫塊或結節(jié)是最初的癥狀之一。并不是所有的結節(jié)都是癌性的。醫(yī)生會仔細檢查那些單獨的、生長迅速的、堅硬的、無痛的以及常規(guī)觸診時不易移動的患者的甲狀腺結節(jié)，需要及時進行活檢，進一步確定。1級：甲狀腺檢查正常，無異常發(fā)現(xiàn)。2級：良性發(fā)現(xiàn)，包括甲狀腺囊性結節(jié)，惡性風險為0。3級：可能良性的結節(jié)，具有典型的良性超聲征象的結節(jié)，惡性腫瘤的風險<5%。4級：為性質不明的可疑結節(jié)，根據惡性超聲征象的多少又分為：4a級：具備至少一項惡性征象，惡性風險為5-10%。4b級：具備至少兩項惡性征象，惡性風險為10%~80%。4c級：具備多于兩項惡性超聲征象，惡性風險>80%。5級：同時伴有甲狀腺周圍淋巴結轉移證據的結節(jié)。6級：經細胞學檢查證實的惡性結節(jié)。大多數(shù)良性甲狀腺結節(jié)不需要藥物治療，僅需6-12個月定期隨訪，少數(shù)情況下,可選擇手術治療TSH抑制治療放射性碘(RAI)即131I治療,或者其他治療手段如果出現(xiàn)與結節(jié)明顯相關的局部壓迫癥狀；合并甲狀腺功能亢進,內科治療無效；腫物位于胸骨后或縱隔內；結節(jié)進行性生長,臨床考慮有惡變傾向或合并甲狀腺癌高危因素的情況,可考慮手術治療。部分患者在體檢中心查出甲狀腺結節(jié)，但由于過分的擔心和所思想壓力而影響到正常生活的，可以與醫(yī)生溝通，進行手術治療。對于可疑惡性結節(jié)，最好先在超聲引導下進行甲狀腺細針穿刺活檢，如果活檢結果明確是甲狀腺癌，也不用過于緊張，對比其他癌，甲狀腺癌算是比較“溫和”的，早期手術切除，大多可以斬草除根，如果活檢結果提示良性結節(jié)或者是非常小的微小癌并且沒有淋巴結轉移，也可以在與醫(yī)生進行充分溝通后進行密切隨訪。

勿以癌小而不畏，基因分層定險惡——解讀新版WHO甲狀腺腫瘤分類近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了第5版內分泌與神經內分泌腫瘤分類（以下簡稱WHO新分類）。作為目前最常見的內分泌系統(tǒng)腫瘤，甲狀腺腫瘤的分類和定義在此版本中有了不少變動，既有新概念的引入，又不乏舊認知的摒棄。對于專業(yè)領域醫(yī)療人員，此次更新是甲狀腺腫瘤分類理念的一大革新。那么對于廣大甲狀腺癌患者，定義更新是否帶來了治療方式和藥物選擇的改變？復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科主任王宇教授攜手病理科陳彤箴教授、朱曉麗教授針對WHO新分類的診療價值為患者進行解讀。自2017年發(fā)布上一版WHO甲狀腺腫瘤分類以來，經過全球臨床及科研人員的不懈努力，我們對甲狀腺腫瘤的基因背景和生物學行為有了進一步的認知。深入的基礎研究帶來了革新的治療理念，各類免疫及靶向藥物應運而生，為既往難治性患者提供了新的治療選擇和生存機會。基于這5年來的研究成果，WHO對甲狀腺腫瘤的分類和定義進行了知識更新。新版分類強調了基因背景對腫瘤生物學行為的決定性作用，突出了以基因為導向的未來甲狀腺腫瘤治療策略。對于甲狀腺結節(jié)及甲狀腺癌患者而言，本次更新主要有以下幾大臨床意義：1、?強調了以基因為代表的生物標記物在甲狀腺結節(jié)診斷中的作用WHO新分類以腫瘤細胞來源、病理特征、分子分類和生物學行為作為評判標準，將濾泡細胞源性甲狀腺腫瘤重新分為良性、低風險和惡性腫瘤三大類。（1）良性腫瘤涵蓋濾泡性腺瘤（RAS突變）、具有乳頭狀結構的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突變）和嗜酸細胞腺瘤（線粒體基因組、GRIM19突變）。新版定義中詳細描述了三者除形態(tài)學區(qū)別以外的獨有基因事件。臨床常見的結節(jié)性甲狀腺腫被新術語命名為“甲狀腺濾泡結節(jié)性疾病”。（2）低風險腫瘤包括具有乳頭狀核特征的非侵襲性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP）、惡性潛能不確定的甲狀腺腫瘤（UMP）和透明梁狀腫瘤（HTT）。低風險是指在形態(tài)和臨床上介于良性和惡性之間的交界性腫瘤，具有轉移的可能性，但發(fā)生率極低。這一分類旨在降低該部分腫瘤的過度治療。WHO指出這些類別的腫瘤需仔細篩查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突變。排除惡性腫瘤的基因突變后，低風險腫瘤可行甲狀腺葉切除術，不需后續(xù)放射性碘治療。（3）惡性腫瘤根據基因背景和侵襲性進行分層。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）根據病理形態(tài)分為多種亞型，代表BRAF樣惡性腫瘤，而浸潤包裹性濾泡亞型PTC與濾泡性甲狀腺癌代表RAS樣惡性腫瘤。濾泡細胞源性惡性腫瘤(FCDTC)的不良分子標志物包括：PTC中，BRAF與TERT突變的協(xié)同作用提示遠處轉移風險的增加和總生存率比較低。存在1q染色體獲得及PLEKHS1啟動子突變的PTC預后較差；FTC中，TERT啟動子突變與遠處轉移和患者預后不良有關。有TP53突變和高腫瘤突變負荷的患者預后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者預后較差；嗜酸細胞性甲狀腺癌通常與線粒體DNA突變和各種拷貝數(shù)改變有關。目前仍有＜10%的甲狀腺結節(jié)患者無法靠細針穿刺得出明確術前診斷，WHO甲狀腺腫瘤新分類提倡應用下一代測序技術（檢測BRAF、TERT、NTRK3等關鍵基因）作為補充診斷方法。2、?腫瘤亞型定義化繁為簡，更注重結合臨床實踐應用此版WHO新分類在經典的組織病理學中強調了分子特征，獲得患者腫瘤的基因背景信息更有助于判斷預后和預測靶向治療療效。另外，此次分類在以病理特征為導向的基礎上，更重視結合臨床實踐應用，取消了不具有臨床相關性、不影響患者預后的病理亞型。據此，可為患者提供個性化風險分層方案。分類中最主要的亞型定義變更包括：（1）腫瘤大小不再作為PTC的亞型分類依據，<1cm乳頭狀微癌不再是獨立亞型，而是根據>1cmPTC的亞型分類依據（包括病理形態(tài)、生物學行為及基因變異等）進行區(qū)分。（2）不再使用“Hurthlecell”的術語，嗜酸細胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸細胞性濾泡來源的腫瘤（>75%區(qū)域為嗜酸性腫瘤細胞），不應有PTC核特征（如果有則歸為嗜酸細胞性PTC，OncocyticPTC）及高級別分化特征（壞死及核分裂像>=5個/2mm）。（3）高級別濾泡細胞源性惡性腫瘤包括兩種：低分化癌及高級別分化性甲狀腺癌，二者都具有活躍的核分裂及腫瘤壞死，而不具備未分化癌的組織形態(tài)及臨床行為。（4）未分化癌具有未分化組織形態(tài)，鱗狀細胞癌是未分化癌的亞型之一。（5）濾泡源性癌混合髓樣癌成分的甲狀腺癌被單獨歸類，髓樣癌分級依據包括核分裂，腫瘤壞死及Ki67增殖指數(shù)。3、?建議對特殊類型甲狀腺癌進行強制基因檢測，以篩選靶向藥物適應癥本次更新建議對于未分化甲狀腺癌必須檢測BRAF突變情況，用以篩選患者是否適用于BRAF+MEK抑制劑組合用藥。對于甲狀腺髓樣癌患者，建議檢測RET突變情況作為輔助治療的判斷依據。WHO新分類強調，驅動基因是甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的根本驅動因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突變的發(fā)現(xiàn)為晚期PTC、高級別甲狀腺濾泡上皮起源的癌、未分化癌患者的輔助診斷、腫瘤生物學行為、預后判斷及高效精準靶向治療提供了可靠依據。中國抗癌協(xié)會發(fā)布《中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》也將分子檢測寫入病理診斷的推薦，認為基因檢測有助于提高確診率，判斷腫瘤侵襲性和生物學行為，并對晚期甲狀腺癌的精準治療具有重要指導意義。此次，WHO將“乳頭狀微癌”這一分類取消，是基于臨床上存在一組微小癌表現(xiàn)出“小原發(fā)灶大轉移”、“小腫瘤但局部晚期”或是術后復發(fā)等具有侵襲性的生物學行為。其實，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物學行為的甲狀腺惡性腫瘤的合集，既往“微小癌”的分類對臨床醫(yī)生和患者產生了誤導?！拔⑿“辈⒉坏韧谠缙诩谞钕侔?，僅憑腫瘤尺寸無法判斷患者預后。患者腫瘤的基因背景信息才是判斷預后和預測靶向治療療效的可靠指標，可據此對患者進行風險分層并提供個體化診療方案。對于甲狀腺癌患者而言，本次更新意味著患者可通過基因檢測對自身甲狀腺腫瘤分類、預后及治療方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲狀腺特定基因突變點的檢測項目和靶向治療藥物已在臨床實踐中廣泛應用。未來，我們期待有更多療效好、副作用少的藥物不斷為晚期甲狀腺癌患者帶來更多治療希望和臨床獲益。[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.[2]中國抗癌協(xié)會發(fā)布《中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》

筆者今天的門診中有一對老年夫婦，可謂是筆者的鐵桿粉絲。當年在解放路院區(qū)門診的時候就一直在筆者這里復查。目前，又不辭辛苦追隨我到國際院區(qū)。這對老年夫婦平均年齡接近76歲，但均是鶴發(fā)童顏、紅光滿面。每次復查的時候，老兩口都是一起來。讓我真切體會到什么是相濡以沫，白頭偕老。病人是這位阿姨，她十幾年前曾在外院進行過左側甲狀腺癌擴大根治術。左側頸部長長的“L形”手術瘢痕仍依稀可辨，我知道這是典型的“腫瘤醫(yī)院”風格的切口。但當年的左側擴大的清掃，并沒能使右側殘余甲狀腺免除“厄運”。在前兩年的隨訪中，病人右側甲狀腺再次出現(xiàn)了低回聲直立狀結節(jié)，雖然沒做穿刺，但基本可以判斷是甲狀腺乳頭狀癌?？紤]到病人高齡，且既往進行過手術，筆者建議觀察隨訪。記得在之前的門診中，病人曾明確表達過自己的訴求：實在不想再做一次頸部手術了，也不希望終生服藥。雖然她已經切除了一側腺葉，但剩余甲狀腺代償?shù)暮芎茫耆梢钥紤]停用優(yōu)甲樂。但新發(fā)的結節(jié)如果選擇切除，將只有終生服藥一個結局。病人十幾年前做過甲狀腺癌擴大清掃術，能理性權衡甲狀腺腫瘤的危害及手術創(chuàng)傷帶來的影響。所以對這次新發(fā)的腫瘤，她是不恐慌的。但是，有個腫瘤在身上總歸是有心理上的不適和焦慮。病人今年75歲，考慮到未來幾十年的預期，她還是想能微創(chuàng)的處理下腫瘤。在筆者未開展射頻消融治療前，她是絕對不會輕易考慮再次手術的。但是，當筆者告訴她射頻消融作為一個局麻、微創(chuàng)的手段，可以在不增加風險的情況下根除隱患，病人還是非常心動的。就這樣，三個月前筆者為其進行了射頻消融術。整個治療過程耗時15分鐘。術中穿刺后來證實是乳頭狀癌，和我們之前的判斷是一致的。術后三個月的今天，筆者再次見到了這對精神矍鑠的伉儷。病人狀況非常好，沒有任何不適。今天復的查甲狀腺功能較之消融前無任何改變，以后考慮停用優(yōu)甲樂絕對不是幻想。更重要的是，今天復查超聲結果提示消融區(qū)域的回聲已經趨于正常，提示腫瘤已被徹底清除。下圖是今天復查的超聲影像。非常高興能幫助到這位可愛的老年病友。也愿她有一個健康的晚年。

甲狀腺腫瘤是最常見的內分泌系統(tǒng)腫瘤，在普通人群中通過篩查可以發(fā)現(xiàn)20%-76%的患有一個或多個甲狀腺結節(jié)，但其中僅有10%左右是惡性的。當確診為甲狀腺癌后最佳的治療方案往往是手術加上術后服用內分泌藥物（如優(yōu)甲樂等）等綜合治療。在門診患者選擇手術方式時最關心的問題就是：“能否做微創(chuàng)手術”“微創(chuàng)手術效果如何”。要弄清楚這些問題首先要了解一下什么是微創(chuàng)手術、腔鏡甲狀腺手術到底是不是微創(chuàng)手術以及各種腔鏡甲狀腺手術術式的該如何選擇。微創(chuàng)手術（Minimallyinvasiveoperation），顧名思義就是微小創(chuàng)傷的手術，是指利用腹腔鏡、胸腔鏡等現(xiàn)代醫(yī)療器械及相關設備進行的手術，目的是為了盡量減小手術帶來創(chuàng)傷、減少手術相關疼痛，使術后恢復得更快。微創(chuàng)概念的形成是因為醫(yī)學模式的進步，是在“整體“治療觀帶動下產生的。微創(chuàng)手術更注重病人的心理、社會、生理(疼痛)、精神風貌、生活質量的改善與康復，最大程度體貼病人，減輕病人的痛苦。以往甲狀腺手術是通過切開頸部6-8cm手術切口，分離各層組織后切除甲狀腺腫瘤相關病灶。患者因頸部切口的存在而不敢術后早期活動頸部，普遍容易出現(xiàn)頸部緊繃及吞咽牽扯不適，往往需要半年才能逐漸緩解，同時部分患者頸部切口瘢痕增生明顯而影響美觀，帶來較大困擾。因此微創(chuàng)外科醫(yī)生不斷探索了不同的非頸前切口的腔鏡甲狀腺手術，如經胸乳、頸腋窩、經口腔前庭等多種入路的腔鏡甲狀腺手術。這些手術方式早期是在保證腫瘤根治效果前提下主要是以美容為目的，這是腔鏡甲狀腺手術的1.0時代（又稱為甲狀腺的美容手術Cosmeticsurgery）。而隨著手術醫(yī)生通過不斷更新各種腔鏡器械，充分利用腔鏡優(yōu)勢，優(yōu)化手術的流程，精細化操作，隨著技術嫻熟，減少了手術創(chuàng)傷、減輕了術后疼痛等不適，使患者得以盡早擺脫疾病困擾，這就完全符合微創(chuàng)手術的理念，自此腔鏡甲狀腺手術進入2.0時代。2.0時代的腔甲手術通過幾個隱蔽部位的0.5-1.0cm切口，利用腔鏡3-10倍的放大優(yōu)勢，通過組織正常間隙解剖結構，精細、無血化操作（也就是通常所說的膜解剖），在切除病灶同時更有利于神經及旁腺的保護，減少了手術相關并發(fā)癥，使手術更為安全。隨著手術操作流程的優(yōu)化，操作技術的嫻熟，大大縮短了手術時間，同時避免頸前皮膚及頸闊肌的離斷，患者術后可以更放心的進行頸部功能鍛煉，降低了傳統(tǒng)開發(fā)手術對人體的傷害，極大地減少了疾病給患者給來的不便和痛苦。目前主流的腔甲手術入路有：經胸乳、頸腋窩、經口腔前庭或頦下前庭等多種入路的腔鏡甲狀腺手術。根據患者體型的不同、腫瘤部位的不同以及操作者的經驗可采取不同的手術入路?？傮w上而言，經胸乳入路方便暴露特別適合大腫瘤的切除及頸側區(qū)有淋巴結轉移的病灶的清除；經腋窩入路因不用過多分離頸前組織，對頸前感覺保護得更好，術后頸部緊繃感更少，但不易同時行雙側病灶的操作限制了病例的選擇；經口腔前庭入路可以同時對雙側甲狀腺病灶手術，更便于徹底清掃中央區(qū)淋巴結，腫瘤根治效果更優(yōu)，體表完全無疤痕，但部分患者有術后短期的下巴麻木是缺憾；經頦下前庭就是為了避免經口腔前庭缺陷并減少特殊體型對手術操作的干擾而采取聯(lián)合頦下微小切口（1cm）完成經口腔前庭的操作，進一步減少手術創(chuàng)傷，更接近微創(chuàng)理念，頦下微小切口在口罩時代悄然愈合。各種入路腔甲對比（各有千秋，不分伯仲，選擇最合適的入路?。┥钲谑腥嗣襻t(yī)院甲狀腺外科是目前深圳市規(guī)模最大腔鏡甲狀腺診療中心，我們常規(guī)開展經口腔前庭、經頦下前庭、經胸乳、經腋窩腔鏡下甲狀腺癌根治及腔鏡下頸清掃術，具有創(chuàng)傷小、恢復快，治療效果好的特點。有需要患者可預約周三門診羅勛鵬副主任醫(yī)師對病情進行評估。

目前研究沒有確切證據顯示碘過量能導致甲狀腺腫瘤發(fā)生。碘是人體新陳代謝和生長發(fā)育必需的微量元素，缺乏與過量均增加甲狀腺疾病的風險。中國營養(yǎng)學會《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量（2013版）》推薦碘攝入量兒童85-120μg，成人120μg左右，孕婦和乳母230μg左右。人體甲狀腺通過利用碘和酪氨酸合成甲狀腺激素，從而發(fā)揮碘的生理功能。當?shù)鈹z入不足時，可導致智力低下，生長發(fā)育遲緩，出現(xiàn)呆小癥、侏儒癥等一系列病癥，而正常人則會出現(xiàn)行動遲緩，怕冷，反應遲鈍等癥狀。碘缺乏可導致地方性甲狀腺腫、克汀病、地方性亞臨床克汀病、單純性聾啞、流產、早產、死胎、先天性畸形等。當然碘也不能過量（尿碘大于300微克/L），由于甲狀腺有自身調節(jié)機制，短期碘過量影響不大，但長期碘過量可導致甲狀腺自身調節(jié)失衡和功能紊亂，可導致甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進或減退，還可誘發(fā)或促進甲狀腺自身免疫性疾?。虮臼霞谞钕傺椎龋?，所以不要長期大量食用海產品等含碘過高的食物，每次進食海鮮時也不宜過量。甲狀腺腫瘤（甲狀腺功能正常）患者同普通人群一樣，無需特殊忌口（平時吃點海鮮或者加碘鹽一般不會導致碘過量）。日常生活中提倡少鹽少油，控糖限酒及均衡飲食（多種類和適當量），避免過度熬夜、配合適量運動更加有利于身體整體機能的健康運轉。特別提醒：1.甲亢、碘131治療前的患者應當忌碘（海鮮、碘鹽等）。2.橋本甲狀腺炎的患者應限制食用或避免食用富含碘的食物（如海帶、紫菜、海苔、海魚、貝類食物等），因為過量的碘攝入會促發(fā)橋本甲狀腺，也能加重病情，但一般可以食用加碘食鹽。（圖片素材來源于網略資源，如有侵權請及時聯(lián)系刪除！本文為免費科普知識，惠及大眾患者，不涉及商業(yè)行為！）

張老太太今年74歲了，近半年以來出現(xiàn)了喘憋、氣短的癥狀，且癥狀逐漸加重。最近幾個月來，老太太幾乎不敢平躺，因為一躺下就喘不上氣來，只能半躺半坐著睡覺。兒女們見老人如此痛苦，非常著急，急忙送來我院就診。我接診時見老人體態(tài)矮胖，呼吸急促，脖子較粗，就安排老人做了頸胸部CT連掃。發(fā)現(xiàn)頸前腫物包繞氣管左右前壁，且大部墜入胸腔前縱隔，嵌入上腔靜脈及其分支、主動脈弓及其分支之間，腫物下級越過主動脈弓，達到隆突平面。氣管受壓，狹窄且左移。為盡快明確腫物性質，我們先行經皮腫物穿刺活檢，病理回報為結節(jié)性甲狀腺腫及良性腺瘤。腫瘤巨大，壓迫氣道，導致老人喘憋，不能平臥…，元兇終于找到了。手術切除巨大的甲狀腺腫是解決此癥的最徹底有效的方法。但如此巨大的甲狀腺瘤大部分位于胸骨后，與大血管關系密切，一旦損傷，將導致嚴重的大出血，危及生命。另外，腫瘤壓迫氣管時間較長，切除腫瘤之后，有導致氣管軟化，呼吸困難的可能。為此我們經過仔細研究制定了2套手術方案：先行頸部“領狀”切口，應用縫牽引線上提的方法，爭取將整體腫瘤上提至頸部，完整切除。若遇阻力或有比較嚴重的出血，則緊急以胸骨鋸縱劈胸骨，直視下摘除腫瘤?；颊吣挲g大，有高血壓、冠心病病史，縱劈胸骨創(chuàng)傷大，盡量爭取通過頸部切口完成手術。手術當中，我們克服種種困難，終于經頸部切口將腫瘤切除了。經過我們的不懈努力，終于以較小的損傷、少量的出血解除了困擾老人半年之久的痛苦，做為醫(yī)者其心甚慰！

第5版WHO甲狀腺腫瘤分類重磅出爐，病理特征和分子分型成為分類基石甲狀腺書院?2022-05-0312:00近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布第5版內分泌與神經內分泌腫瘤分類，在2017年第4版WHO分類基礎上，甲狀腺腫瘤做出重大調整，以突出甲狀腺癌各亞型獨特的病理特征、分子分型。新版WHO甲狀腺腫瘤分型有哪些更新要點？最常見的乳頭狀癌（PTC）有什么新的診斷標準和臨床意義？強調分子分型帶來了哪些臨床啟示？【腫瘤資訊】特邀上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院劉志艷教授對新版WHO分類更新要點和臨床意義做出解讀。第5版WHO為了更好地理解腫瘤細胞來源，在病理特征（包括細胞病理和組織病理）、分子分類和生物學行為方面，第5版WHO的內分泌與神經內分泌腫瘤分類中[1]對甲狀腺腫瘤進行了新的命名與更新。甲狀腺腫瘤主要起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，在新版WHO分類中將甲狀腺濾泡上皮細胞起源的腫瘤分為良性，低風險和惡性腫瘤。新分類強調了生物標記物在輔助診斷和判定預后方面的作用。1良性腫瘤良性腫瘤不僅包括濾泡腺瘤，還包括幾種具有診斷和臨床意義的其他腺瘤，包括常伴有功能亢進的乳頭狀腺瘤、嗜酸性腺瘤等。分類首次新增了對多結節(jié)性甲狀腺腫中的多灶性增生性/腫瘤性病變（甲狀腺濾泡結節(jié)性疾?。┑脑敿毭枋?。2低風險腫瘤新版分類將第4版中的交界性腫瘤修訂為低風險甲狀腺濾泡細胞起源的腫瘤，包括具有乳頭樣核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP），惡性潛能未定的甲狀腺腫瘤和透明變梁狀腫瘤。3惡性腫瘤新版WHO分類更加凸顯分子特征的作用，根據分子特征和侵襲性將甲狀腺濾泡細胞起源的惡性腫瘤進行分類。具有多種組織亞型的PTC代表BRAF樣惡性腫瘤，而浸潤性包裹性濾泡亞型PTC和甲狀腺濾泡癌代表RAS樣惡性腫瘤。在濾泡細胞起源的惡性腫瘤中，新分類不再主張“甲狀腺微小乳頭狀癌”作為獨立分類，而對其采用與大于1cm腫瘤相同的亞分型。修訂了高細胞亞型PTC的分類標準，篩狀桑葚型甲狀腺癌不再作為PTC亞型，不再提倡使用“許特爾氏細胞”術語。嗜酸性細胞癌作為獨立類型，特指嗜酸細胞成分＞75%的嗜酸性濾泡細胞起源并缺乏PTC核特征（診斷為嗜酸細胞性PTC）和高級別特征（壞死和核分裂像≥5/2mm2）的腫瘤。新增“高級別甲狀腺濾泡上皮細胞起源的惡性腫瘤”分類，包括傳統(tǒng)甲狀腺低分化癌和高級別分化型甲狀腺癌。甲狀腺未分化癌是分化程度最差的腫瘤類型，甲狀腺鱗狀細胞癌不再作為獨立類型，而是歸類為未分化癌的一種亞型。新版WHO中PTC的診斷標準和臨床意義1流行病學PTC是成人和兒童中最常見的濾泡細胞起源的惡性腫瘤。PTC通常為散發(fā)性，目前家族性腫瘤日益受到重視。在2017年WHO分類制定前，PTC的診斷完全基于細胞核特征，而不考慮其生長方式和浸潤特征。隨著診斷術語“NIFTP”的引入，這種情況逐步發(fā)生了變化，第5版WHO分類中在PTC的定義中加入乳頭狀生長或浸潤。分子研究表明，PTC是一組BRAF樣惡性腫瘤，而包裹性純?yōu)V泡型PTC為RAS樣惡性腫瘤，更類似于甲狀腺濾泡癌，因此與PTC不歸入同一組。同時在世界范圍內，PTC發(fā)病率在逐年增加，這可能是由于目前篩查和診斷實踐趨勢所致。盡管多數(shù)確診的PTC≤1.0cm，但同時大的PTC數(shù)量有所增加，這可能是基于核特征診斷PTC發(fā)展趨勢的結果。2微小PTC不再作為獨立亞型偶發(fā)性微小PTC大多數(shù)預后極好，然而有一組腫瘤表現(xiàn)出侵襲性病理特征和臨床行為，可發(fā)生局部和遠處轉移及術后復發(fā)。因此，在第5版WHO分類中，不推薦將“甲狀腺微小乳頭狀癌”視為一個獨立亞型，和臨床管理指南一致，均推薦根據病理特征而非腫瘤大小為PTC患者制定個性化風險分層方案，提倡對微小癌根據其他PTC亞型進行分型。3新版WHO中PTC分子特征根據分子數(shù)據，與濾泡癌或包裹性濾泡亞型乳頭狀癌相比，PTC分化較差。PTC的主要分子事件是點突變或涉及MAPK通路的基因重排。BRAFV600E是經典型PTC及具有乳頭狀生長模式和濾泡結構的浸潤性亞型中最常見的分子改變。這些BRAF樣腫瘤表現(xiàn)為局灶性至彌漫性乳頭狀生長，具有特征性細胞核特征，多為浸潤性，但可局限膨脹性生長或呈推擠性邊界，或位于囊腫中。端粒逆轉錄酶（TERT）啟動子突變作為繼發(fā)性致病事件可發(fā)生于10%的PTC中，通常與侵襲性臨床病程相關。經典PTC和其他亞型中均發(fā)現(xiàn)RET基因重排（CCDC6:RET和NCOA4:RET）。RET重排與輻射誘導PTC之間存在強相關性。此外，PTC中其他不常見的分子變異包括NTRK等基因融合、突變、拷貝數(shù)變化、基因表達異常和mRNA表達異常等。4PTC亞型（表1）經典型PTC由具有特征性細胞核的腫瘤細胞形成典型乳頭，腫瘤細胞核特征為：細胞核增大，染色質邊集，染色質透明，核膜不規(guī)則形成核溝或核內假包涵體。淋巴管浸潤是PTC區(qū)域淋巴結轉移率高的原因，而血管侵犯少見。包裹型被一層厚纖維膜完全包裹，包膜完整、部分或全層被腫瘤浸潤。缺乏浸潤特征的包裹型經典PTC臨床預后良好。浸潤性濾泡亞型PTC是一種BRAF樣病變，具有經典PTC的浸潤性生長方式，但缺乏明顯乳頭，以濾泡結構為主、核異型性明顯、有明顯的砂粒體和間質纖維化，仔細檢查通?？砂l(fā)現(xiàn)局灶性微乳頭結構。高細胞型（TC）、柱狀細胞型（CC）、鞋釘型（HN）PTC較經典型PTC更具有侵襲性臨床病理特征。美國甲狀腺協(xié)會（ATA）制定的風險分層方案將這些患者的復發(fā)風險定為中度。侵襲性PTC組織亞型也可具有完整包膜和/或臨床分期較低，缺乏甲狀腺腺外侵犯、淋巴管和血管浸潤以及淋巴結轉移等病理特征。與其他亞型相比，BRAFV600E突變在TC-PTC中最為常見（約占90%），TERT啟動子突變在某些病例中也有報道。TC-PTC的其他分子事件包括1號染色體雜合性丟失和TP53突變。CC-PTC也和BRAFV600E突變相關，而BRAF融合、RAS突變、TERT啟動子突變、CDKN2A缺失和TP53突變較為少見。大多數(shù)HN-PTC病例存在BRAFV600E突變，通常和TP53、TERT啟動子和PIK3CA突變相關。彌漫硬化型（DS）-PTC的特點是甲狀腺彌漫性單側或雙側受累，廣泛淋巴管浸潤，致密硬化，大量砂礫體和相關慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。實性/梁狀亞型具有實性、梁狀或巢狀生長模式，類似于低分化癌，但缺乏壞死和明顯核分裂像。DS-PTC和實性亞型PTC也可具有侵襲性臨床病程。其他對預后無已知影響的亞型包括：嗜酸性經典PTC，乳頭明顯，瘤細胞有嗜酸性胞質（>75%）和PTC核特征；Warthin樣PTC本質上是一種嗜酸性PTC，乳頭狀生長，間質有大量淋巴漿細胞浸潤，形態(tài)與涎腺Warthin瘤相似；罕見的透明細胞亞型。其他不太常見的PTC亞型包括：梭形細胞PTC和伴有纖維瘤病/筋膜炎樣/硬化性纖維樣間質的PTC。前者可能難以診斷，后者是一種罕見腫瘤，包括伴BRAF突變的PTC和具有CTNNB1突變及β-catenin核表達的纖維瘤病2種成分。表1PTC亞型的主要組織病理學標準和分子概況罕見分子改變；NA：無數(shù)據。高級別甲狀腺濾泡細胞起源的惡性腫瘤包括傳統(tǒng)甲狀腺低分化癌（PDTC）和高級別分化型甲狀腺癌（DHGTC），二者都具有核分裂像增多和腫瘤壞死，而不伴有間變性組織學特征和臨床行為，為高級別非間變性濾泡細胞起源的癌。其中DHGTC為浸潤性、高級別濾泡細胞起源的癌，保留了高分化濾泡細胞起源的癌相應組織類型的獨特結構和/或細胞學特性，如PTC核特征和/或結構、濾泡癌的濾泡生長模式。兩種腫瘤免疫組化染色陽性表達TTF1、PAX8、CK（通常為CK7）和甲狀腺球蛋白（TG）。TG多為局灶、點狀弱陽性。Ki67增殖指數(shù)高，通常在10%到30%之間。從分子生物學特征來看，PDTC和DHGTC存在BRAF（BRAFV600E）、RAS突變或少數(shù)基因融合（常為RET或NTRK3）。此外，還攜帶繼發(fā)侵襲性突變，最常見的是TERT啟動子和少數(shù)PIK3CA和TP53基因突變。PDTC多見RAS突變，這是其定義中嚴格要求無PTC核特征的結果。相反，絕大多數(shù)DHGTC由BRAFV600E驅動，因為大多數(shù)DHGTC都表現(xiàn)出PTC細胞核特征。因型而施，精準診療開啟晚期PTC、PDTC、DHGTC和未分化癌治療新格局對腫瘤分子生物學的深入理解和驅動基因的發(fā)現(xiàn)引領了甲狀腺癌精準治療的飛速發(fā)展。如新版WHO分類所強調，驅動基因是PTC發(fā)生發(fā)展的根本驅動因素，BRAF、TERT、RET融合等基因突變的發(fā)現(xiàn)為晚期PTC、高級別甲狀腺濾泡上皮起源的癌、未分化癌患者的輔助診斷、腫瘤生物學行為、預后判斷及高效精準治療的指導提供了依據。因此《中國臨床腫瘤學會分化型甲狀腺癌診療指南》也將分子檢測寫入病理診斷的Ⅱ級推薦，認為基因檢測有助于提高確診率，判斷腫瘤侵襲性和生物學行為，并對于晚期甲狀腺癌的精準治療具有重要指導意義。指南推薦對于不能切除的復發(fā)性/持續(xù)性病變及發(fā)生轉移的患者，應常規(guī)行基因組檢測以發(fā)現(xiàn)RET融合等具有治療指導意義的基因異常[2]。2021版《甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應用專家共識》則將RET重排作為有明確臨床意義的Ⅰ類基因變異，推薦所有轉移性或不可手術切除分化型甲狀腺癌（DTC）患者進行檢測，以指導靶向治療[3]。RET融合是PTC最常見的基因變異類型之一，發(fā)生率約為10%~20%，在輻射誘發(fā)的PTC患者和兒童PTC患者中發(fā)生率更高[4]，同時也可發(fā)生于DHGTC、起源于PTC的PDTC和未分化癌，也是甲狀腺癌診療指南推薦檢測的靶點之一[2,3]。RET最常見的融合伴侶是CCDC6和NCOA4，其他還包括KIF5B，ACBD5，DLG5等。熒光原位雜交（FISH）、二代測序（NGS）和實時熒光定量聚合酶鏈式反應（RT-PCR）是目前臨床最常用的檢測融合的方法。在新版WHO分類中對分子分型的強調是甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀和診療發(fā)展的必然趨勢。盡管大多數(shù)PTC患者預后良好，但是約1~4%的PTC患者初診時即存在遠處轉移，且高達30%患者在術后復發(fā)轉移，發(fā)生復發(fā)轉移的患者預后顯著惡化[5]?；诙检`方案標準診斷的PDTC10年總生存率為46%，疾病特異生存率為60%。高級別非間變性濾泡細胞起源的癌具有大致相似的疾病特異生存率（10年56%）[6]，與PDTC相比，高級別PTC的無病存活率可能更差[7]。碘攝取患者可行放射碘治療，但部分腫瘤無碘攝取，或復發(fā)轉移后發(fā)生去分化而攝碘能力下降、導致碘難治。此外，甲狀腺癌對放化療不敏感，因而此類患者缺乏有效治療方式[8]。曾經索拉非尼、侖伐替尼等多激酶抑制劑（MKI）是放射性碘難治晚期PTC患者的首選治療方法，這些MKIs可同時抑制VEGF1-3、PDGF、c-Kit等多個靶點，進而抑制腫瘤生長。然而由于缺乏靶點選擇性，這些MKIs療效有限，且皮膚黏膜反應、腹瀉、高血壓、疲勞等不良反應發(fā)生率高，造成患者耐受性較差，減量和停藥率高，因而無法持續(xù)用藥，獲益受限[9,10]。特異性RET抑制劑普拉替尼的問世證實了RET靶點的價值。全球Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究納入RET突變MTC和RET融合DTC患者接受普拉替尼治療，結果顯示RET融合甲狀腺癌患者的ORR達到89%，療效數(shù)據卓越。中國患者療效數(shù)據和全球人群一致。在不良反應方面，普拉替尼最常見的不良事件為肝酶升高、生化異常和骨髓抑制，可控可耐受[11]。因此，普拉替尼于2020年12月1日和2022年3月8日先后獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于治療晚期RET突變MTC和放射性碘難治晚期RET融合甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童的治療。因此，驅動基因的發(fā)現(xiàn)和特異性單靶點抑制劑的研發(fā)成為真正的破局之道。普拉替尼作為晚期甲狀腺癌精準治療的領軍者，開啟了甲狀腺癌靶向治療的新時代，具有重要的里程碑意義。我們也期待更多的有針對性單靶點藥物的不斷成熟，為晚期甲狀腺癌患者帶來更多治療希望和臨床獲益。NPM-CN-TC-062-20230331參考文獻[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.?[2]中國臨床腫瘤學會分化型甲狀腺癌診療指南（2021版）.[3]廣東省醫(yī)學教育協(xié)會甲狀腺專委會,等.甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應用專家共識（2021版）.中華普通外科學文獻（電子版）.2022.16(1):1-8.[4]SalvatoreD,etal.TheimportanceoftheRETgeneinthyroidcancerandtherapeuticimplications.NatRevEndocrinol.2021;17(5):296-306.[5]Omry-OrbachG.RiskStratificationinDifferentiatedThyroidCancer:AnOngoingProcess.RambamMaimonidesMedJ.2016;7(1):e0003.[6]XuB,etal.Primaryhigh-gradenon-anaplasticthyroidcarcinoma:aretrospectivestudyof364cases.Histopathology.2022;80(2):322-337.[7]WongKS,etal.PapillaryThyroidCarcinomawithHigh-GradeFeaturesVersusPoorlyDifferentiatedThyroidCarcinoma:AnAnalysisofClinicopathologicandMolecularFeaturesandOutcome.Thyroid.2021;31(6):933-940.[8]HaugenBR,etal.2015AmericanThyroidAssociationManagementGuidelinesforAdultPatientswithThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer:TheAmericanThyroidAssociationGuidelinesTaskForceonThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer.Thyroid.2016;26(1):1-133.[9]MarottaV,etal.Kinase-inhibitorsforiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer:stillfarfromastructuredtherapeuticalgorithm.CritRevOncolHematol.2021;162:103353.[10]SchlumbergerM,etal.Lenvatinibversusplaceboinradioiodine-refractorythyroidcancer.NEnglJMed.2015;372(7):621-30.[11]GaoM,etal.EfficacyandSafetyofPralsetinib,aSelectiveRETInhibitor,inChinesePatientswithAdvancedRET-mutantMedullaryThyroidCancer(MTC).ATA2021LBA3.