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侯雙興主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 自身免疫性腦炎如何治療？一文詳解（附思維導圖）|國際罕見病神經(jīng)時訊《神經(jīng)時訊》是致力于促進國內(nèi)外最新神經(jīng)病學技術的發(fā)展和學術交流的平臺。公眾號自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。2018年5月，該疾病被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。AE的治療包括免疫治療、對癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復治療，對合并腫瘤者進行切除腫瘤等抗腫瘤治療。其中，免疫治療又分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。以AE中最為常見的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎為例，其免疫治療流程見圖1。圖1?抗NMDAR腦炎的免疫治療流程AE首次發(fā)病的一線免疫治療1.一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）與血漿置換（C級證據(jù)）。2.所有首次發(fā)病的AE患者均應接受一線免疫治療（C級證據(jù)）。3.對于懷疑AE的患者，若能夠合理地排除其他診斷（如感染性腦炎），即使抗體檢測結果未出，也應及時啟動一線免疫治療。4.對于可能的AE，可酌情試用一線免疫治療。5.靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應作為首選的一線免疫治療。6.靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療后的減量期，可使用口服糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素的療程一般為6個月。7.一般情況下，應聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg（C級證據(jù)）。8.對于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎的強化（重復）一線免疫治療。9.對于血清抗體陽性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換（C級證據(jù)）。1.糖皮質(zhì)激素【作用機制】非特異性細胞因子抑制劑?！緞┝俊刻瞧べ|(zhì)激素沖擊療法：甲潑尼龍1000mg/d，靜脈滴注3d；然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周減5mg。2.?免疫球蛋白【作用機制】多克隆IgG，具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用。【劑量】每一療程：總量2g/kg，分3~5d靜脈滴注；強化一線免疫治療：可每2~4周重復應用。3.?血漿置換【作用機制】主要為清除血液中致病性抗體。【劑量】每一療程：在7~10d內(nèi)進行5~7次1~2個血漿當量置換。AE首次發(fā)病的二線免疫治療1.二線免疫治療包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（C級證據(jù)）。2.若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無明顯好轉，應及時啟動利妥昔單抗治療（C級證據(jù)）。3.若利妥昔單抗無法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺。4.在改善長期預后方面，二線免疫治療優(yōu)于強化（重復）一線免疫治療（C級證據(jù)）。5.對于使用一種二線免疫治療（例如利妥昔單抗）1~2個月后，病情無明顯好轉的重癥患者，可考慮第二種二線免疫治療（例如靜脈注射環(huán)磷酰胺）。1.?利妥昔單抗【作用機制】抗CD20單抗，主要為清除B淋巴細胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，連用4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）。2.環(huán)磷酰胺【作用機制】烷化劑，細胞毒性免疫抑制作用?！緞┝俊?50mg/m2（最多1500mg），每4周1次，連用6次或以上，或者用至病情緩解。AE首次發(fā)病的長程（維持）1.?長程（維持）免疫治療包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤與重復利妥昔單抗（D級證據(jù)）。2.一般情況下，長程（維持）免疫治療的療程不少于12個月。3.對于強化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無明顯好轉，可考慮加用長程（維持）免疫治療。1.?嗎替麥考酚酯【作用機制】次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制B、T淋巴細胞與漿細胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服；誘導期劑量可用至2500~3000mg/d。2.?硫唑嘌呤【作用機制】6-巰基嘌呤類似物，具有抑制核酸合成和免疫調(diào)節(jié)作用。【劑量】100mg/d，一般分2次口服。3.?利妥昔單抗【劑量】可于CD19細胞再次增多，或者第一程治療6個月后再次使用。AE首次發(fā)病的升級免疫治療升級免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗。僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉，可考慮升級至托珠單抗治療（C級證據(jù)）。托珠單抗【作用機制】白介素（IL）-6受體單抗，阻斷IL-6信號轉導，具有抗炎作用?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，連用6次或以上。減量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次發(fā)病的添加免疫治療AE患者的添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量IL-2。2.僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個月后病情無明顯好轉，經(jīng)過嚴格篩選后，可考慮添加免疫治療（D級證據(jù)）。1.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤【作用機制】二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制細胞增殖和抗炎作用?！緞┝俊壳蕛?nèi)注射采用甲氨蝶呤10mg（符合說明書用法，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連用3~4周。2.?硼替佐米【作用機制】蛋白酶體抑制劑，主要作用于漿細胞。【劑量】每個療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，連續(xù)2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個療程。3.?低劑量IL-2【作用機制】可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要作用于調(diào)節(jié)性T細胞。【劑量】治療過程共9周。第1周：150萬IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。AE復發(fā)的免疫治療1.所有AE復發(fā)患者均應接受一線免疫治療。2.對于AE復發(fā)患者，應考慮及時（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動二線免疫治療和（或）長程（維持）免疫治療。3.復發(fā)患者的長程（維持）免疫治療療程應達到12~24個月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應盡快予以切除（C級證據(jù)）。2.AE患者若合并惡性腫瘤，應由相關專科進行手術、化學治療與放射治療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要繼續(xù)AE的免疫治療。參考文獻：中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細胞學學組.中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9):931-949.?2024年02月29日
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王奕琪副主任醫(yī)師 浙江省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 時候可以停藥，這個問題很好啊，還是講到的一個，我們另外一個神經(jīng)免疫疾病，自身免疫性腦炎的一個情況，JP抗體陽性是一個比較特殊的自面的康復一見一年多了，已經(jīng)在是免疫制劑了，什么時候可以停藥，一年多可以穩(wěn)定，可以可以停藥，但是我建議你啊，慢慢停，也就剛剛說過的，在減藥的過程中一定要慢半年減半顆的狀態(tài)，我不知道你在吃哪種免疫制劑啊，逐漸逐漸的一個減量，自眠腦的相對來說好一點的，我個人覺得蠻還好的，沒有像重癥肌無力復發(fā)的情況這么多，呃，五一年左右是可以減了，慢慢減藥好吧。 嗯，脫髓鞘能治愈嗎？2023年02月27日62
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張艷林主任醫(yī)師 蘇州大學附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 ??????腦炎是由于感染或自身免疫原因引起的腦病，臨床表現(xiàn)多樣，可有頭痛、發(fā)熱等非特異性癥狀，也可有意識障礙、癲癇發(fā)作、認知下降、精神行為改變、共濟失調(diào)、運動障礙、睡眠障礙、肢體麻木乏力等局灶性神經(jīng)功能異常，重者會危及生命。??????感染相關腦炎據(jù)發(fā)病機制可分為：感染性、感染伴發(fā)免疫、感染繼發(fā)免疫及類感染性。因機制不同，治療原則有所不同，早期明確診斷對個體化治療、改善預后非常重要。??????近期伴隨著新冠病毒感染高峰的到來，我科迎來了多例“新冠感染相關腦炎/腦病（新冠腦）”的患者。?????病例1?16歲男性，以“發(fā)熱、意識障礙2天”入院，病程中精神行為異常、認知下降明顯。鼻咽試紙SARS-CoV-2?PCR陽性，腦脊液蛋白含量輕度增高，mNGSSARS-CoV-2病毒RNA陽性，腦電圖異常，磁共振示腦橋/雙側顳葉內(nèi)側（累及海馬）多發(fā)異常信號灶。診斷：“病毒感染伴發(fā)自身免疫性腦炎”，予抗病毒聯(lián)合免疫治療2周，意識轉清、認知較前改善、復查頭顱磁共振病灶縮小。?????病例2?73歲男性，以“發(fā)熱咳痰3周、精神行為異常1周”入院。腦脊液mNGS陰性、蛋白含量輕度升高，腦電圖異常，頭顱磁共振陰性，PET-CT雙側大腦皮層多區(qū)域低代謝。外院抗病毒治療1周癥狀不緩解?？紤]“病毒感染繼發(fā)自身免疫性腦炎”，加用免疫治療，癥狀改善。什么是“新冠腦”，具體有哪些典型癥狀??????新冠病毒對人體的感染是廣泛而持久的，研究發(fā)現(xiàn)感染早期就在包括大腦的多種組織中復制，新冠病毒RNA甚至在癥狀出現(xiàn)后230天還能檢測到。???????新冠病毒相關腦炎/腦病一般與病毒感染有時間相關性，多在發(fā)熱、咳嗽、乏力等病毒感染癥狀出現(xiàn)后1天至2周內(nèi)發(fā)病。臨床多表現(xiàn)為急性出現(xiàn)的頭痛、精神錯亂、記憶下降、癲癇發(fā)作，少數(shù)表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸抑制，等重癥。部分患者會遺留一些長期癥狀，精神神經(jīng)障礙持續(xù)半年以上。腦電圖多異常；磁共振可見邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)區(qū)、大腦皮層、腦干等部位單發(fā)或多發(fā)異常信號灶，可有片狀強化，后期可出現(xiàn)局部腦萎縮；PET-CT可見腦代謝下降。腦脊液可有炎性改變，部分能檢測到新冠病毒RNA、神經(jīng)元抗原相關抗體；血、腦脊液炎癥因子升高。新冠感染還可能導致哪些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的出現(xiàn)??????除外腦炎/腦病，新冠感染后因免疫系統(tǒng)被激活、產(chǎn)生大量細胞因子、神經(jīng)元抗體，還可能誘發(fā)急性播散性腦脊髓炎、脊髓炎、視神經(jīng)、肌炎、顱神經(jīng)炎、格林巴利綜合征等其它神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的發(fā)生。??????此外新冠病毒感染后呼吸系統(tǒng)受累，頻繁嘔吐、腹瀉、進食少還可能出現(xiàn)因缺氧、低鈉低氯、肝功能異常、凝血功能異常等，誘發(fā)代謝性腦病、腦梗死、靜脈竇血栓形成的發(fā)生。哪些人容易出現(xiàn)該類疾病，為什么會發(fā)生？??????病毒感染可通過直接損傷腦組織、誘發(fā)自身免疫反應和類感染3種機制引起腦炎的發(fā)生。目前報道病例發(fā)現(xiàn)，新冠感染后的腦炎癥狀更容易累及既往無基礎疾病的青壯年，具體原因尚不清楚，可能與這類患者免疫狀態(tài)活躍有關。如何緩解和避免“新冠腦”??????新冠腦的治療主要包括抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及糾正低氧、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等內(nèi)環(huán)境紊亂。各環(huán)節(jié)的側重及治療療程需以發(fā)病機制為導向，綜合以下因素決定：1.腦炎癥狀的輕重、持續(xù)時間，發(fā)病距新冠病毒感染的時間；2.機體免疫、炎癥狀態(tài)，是否存在引起腦炎癥狀的責任病灶、責任病原體及抗體，以及這些指標的動態(tài)變化；3.是否存在低鈉低氯、缺氧、肝功能異常等可能誘發(fā)腦病的其它指標異常。??????此外放松的心情、充足良好的睡眠、家屬的關愛及耐心照顧、高蛋白足夠能量的營養(yǎng)支持對避免“新冠腦”，促進患者腦炎癥狀的恢復及感染的有效控制也起著非常重要的作用。2023年01月17日1602
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2022年12月16日72
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 山東醫(yī)藥?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-11-2519:29?發(fā)表于浙江自身免疫性腦炎（AE）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類由自身免疫機制介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。研究顯示，AE患者占腦炎患者總數(shù)的10%-20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎最常見，約占AE患者總數(shù)的80%。AE的治療從選擇廣譜的免疫抑制劑到抗體介導的靶向治療較前均有較大進展。糖皮質(zhì)激素（GC）用于AE治療時可以廣泛抑制炎癥進程，然而GC對抗體介導的免疫過程特異性較差，因此治療AE的療效有限；抗體介導的靶向治療可涉及AE發(fā)病機制的不同過程，包括自身抗體、其他免疫介質(zhì)、B細胞和短壽命漿細胞等；針對淋巴細胞增生的抗惡性腫瘤細胞增生藥物（如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等）也可用于難治性AE的治療，或可維持緩解；此外，自身免疫和炎癥過程相關的特異性細胞因子（如托珠單抗、低劑量IL-2）對AE的治療也有較好的療效?，F(xiàn)將AE的臨床治療策略綜述如下。一線免疫治療????常見的一線免疫治療藥物包括GC、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PLEX）。目前雖沒有令人信服的證據(jù)表明任何特定的治療方案更優(yōu)越，但往往將GC作為首選藥物，其次是IVIg和PLEX。當使用一線藥物進行聯(lián)合治療時，最常見的組合為GC聯(lián)合IVIg或GC聯(lián)合PLEX。但是，對于糖尿病和1型糖尿病相關抗體（如GAD65）血清陽性的患兒不鼓勵使用GC，通常將IVIg作為初始治療。對于兒童患者、自主神經(jīng)不穩(wěn)定或配合度差的患者，不宜進行PLEX。對于GC和IVIg耐受性差的患者，多數(shù)應用PLEX是有效的。????1.1GC?當GC與細胞內(nèi)GC受體結合時，可抑制編碼細胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥酶、受體和蛋白質(zhì)等多種促炎基因的轉錄，且可導致T細胞耗竭、抑制Th1細胞分化，并引起巨噬細胞功能紊亂和嗜酸性粒細胞凋亡。從過去10年的臨床觀察研究中可以明顯看出，GC對AE雖有治療作用，但在使用時應考慮如下問題：首先，AE在急性期與感染性腦炎的鑒別比較困難，常延誤GC的使用。其次，GC對減少循環(huán)中B細胞數(shù)量的作用遠小于減少T細胞數(shù)量，且對血清抗體效價的影響也比較有限。由于這種疾病主要由抗體介導，因此治療時需考慮將GC與其他以免疫球蛋白（Igs）和B細胞為靶點的免疫治療藥物相結合，才能更加有效地治療AE。第三，GC可能誘發(fā)或加重與不良事件相關的精神癥狀，如抑郁、失眠、躁動和精神病等多種醫(yī)療并發(fā)癥。因此，臨床醫(yī)生在應用AE治療的過程中，必須權衡GC的臨床益處和有害影響。????1.2IVIg?IVIg是從1000多名捐獻者采集的血漿庫中提取的血液制品，大劑量IVIg（1-2g/kg）可通過自身抗體中和、阻斷FcγR活化、上調(diào)FcγRIIB抑制、抑制補體、細胞因子和白細胞遷移等機制發(fā)揮多種抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。IVIg目前已被證實對多種自身免疫性和炎癥性疾病有效，其中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的適應證包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、吉蘭-巴雷綜合征和重癥肌無力等。IVIg雖可作為AE的單藥治療，但更常在高劑量GC、PLEX、利妥昔單抗或其他免疫治療藥物之后應用或與之聯(lián)合使用。IVIg的不良反應較GC小，且較PLEX更方便、經(jīng)濟。????1.3PLEX和免疫吸附療法?PLEX可有效去除血漿中的自身抗體和其他病理物質(zhì)，并可通過改變淋巴細胞數(shù)量及其分布、T抑制細胞功能和T輔助細胞表型來調(diào)節(jié)免疫功能。單用GC往往不足以改善自身抗體介導的免疫過程，但同時應用PLEX或IVIg可從循環(huán)中直接清除或中和自身抗體，這顯示了其協(xié)同作用。此外，PLEX可促進抗體生成細胞的增殖，這一機制可能增加這些細胞對免疫抑制劑和化療藥物的敏感性。????免疫吸附是一種純化的復合物，可以選擇性地從分離的血漿中去除Igs。在一項對AE患者治療的研究中，報道了免疫吸附與PLEX治療效果等效。此外，近期關于使用免疫吸附法治療AE的報道顯示，在早期隨訪時，腦脊液抗體滴度下降了64%，表面抗體陽性患者在免疫吸附后病情較前迅速改善。這表明GC聯(lián)合免疫吸附可快速減少抗體滴度，從而加速病情的恢復。二線免疫治療????目前已有證據(jù)顯示，20%-50%的AE患者對一線治療反應欠佳，并表現(xiàn)出持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)損害，需進行二線治療。研究表明，經(jīng)二線治療后神經(jīng)功能預后更好且復發(fā)率更低，不良反應可控。考慮到疾病的嚴重程度、對一線免疫治療的反應、復發(fā)和其他臨床指標，對于啟動二線免疫治療合適時間的共識標準尚未建立，但一些專家認為盡快開始二線免疫治療是有利的。然而，這些藥物并非沒有缺點，也不對所有患者有效。因此，是否應用二線免疫治療需綜合考慮。????2.1達雷木單抗?一些抗體介導的AE患者對標準免疫治療仍無反應，這種治療耐藥性的病理生理學尚不完全清楚，可能與長壽漿細胞和T細胞介導的免疫機制有關。達雷木是一種抗CD38抗體，可通過耗盡漿細胞和修飾各種T細胞功能而發(fā)揮作用，是治療AE的新藥物。SCHEIBE等于2020年首次報道了1例抗CASPR2免疫性腦炎，該患者患有危及生命的難治性免疫性腦炎，需要在重癥監(jiān)護病房進行治療和機械通氣，由于該患者對標準和升級的免疫治療（甲基潑尼松龍、PLEX、免疫吸附、IVIg、利妥昔單抗和硼替佐米）均無反應，因此接受了13個周期的達雷木治療，并在8個周期后病情開始好轉，運動、行為和中樞呼吸障礙較前改善，終止鎮(zhèn)靜并撤下呼吸機；后逐漸可以用簡單的句子說話，并能站立，復查抗CASPR2抗體滴度較前明顯降低，特別是腦脊液中的抗體滴度較前顯著降低。這表明達雷木聯(lián)合免疫治療和PLEX通過耗竭自身反應性漿細胞，從而明顯降低致病性抗體水平，表現(xiàn)出顯著的臨床療效。????2.2利妥昔單抗??利妥昔單抗是一種針對CD20的部分人源化單克隆抗體，目前被廣泛應用于治療各種自身免疫性疾病，且在治療多種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均有明顯效果。利妥昔單抗可通過抗體介導的細胞毒性、補體激活和誘導細胞凋亡耗盡幼稚B細胞和記憶B細胞。在視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MOSD）中，隨著記憶B細胞的耗竭，復發(fā)率顯著降低。利妥昔單抗在IgG4相關疾病治療中的高效性可進一步支持利妥昔單抗在AE中的應用，其中IgG4亞類抗體占主導地位，如抗LGI1、抗CASPR2和抗IgGLN5腦炎。利妥昔單抗對CD20陰性細胞（包括長壽命漿細胞）無靶向作用，從而降低了不良的免疫抑制作用。????2.3環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺是一種抑制細胞增殖的烷基化劑，對B細胞和T細胞均有影響，可作為免疫抑制劑用于治療威脅生命或嚴重的風濕病和腎臟疾病，如抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關性血管炎、狼瘡性腎炎和其他系統(tǒng)性血管炎等。環(huán)磷酰胺通常不用于自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，且在AE治療的二線藥物中不如利妥昔單抗受歡迎，同時其潛在的嚴重不良反應（如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加惡性腫瘤的風險等）亦使其優(yōu)先使用級降低。但與其他二線藥物中的免疫治療藥物相比，它的低成本（與利妥昔單抗相比）和對淋巴細胞增殖的直接抑制作用（與一線藥物不同）為其應用積累了較多的臨床經(jīng)驗，這有助于證明其在難治性病例中使用的合理性。????2.4霉酚酸酯和硫唑嘌呤?除利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺外，霉酚酸酯和硫唑嘌呤用于一線治療療效不佳和復發(fā)患者也有較好療效，且在歐洲的使用較美國更為普遍（15%vs5%）。理論上講，它們對于治療抗體陰性的疾病是有益的，尤其是對于抗體與細胞免疫在發(fā)病機制中的作用不明確的疾病。????2.5托珠單抗??托珠單抗是一種針對IL-6受體的單克隆抗體，是目前用于難治性AE治療的新藥物。IL-6是成漿細胞和漿細胞存活的關鍵介質(zhì)，可促進CD8+細胞毒性T細胞分化，誘導CD4+輔助性T細胞分化為產(chǎn)生IL-17的輔助性T細胞，并抑制這些細胞向調(diào)節(jié)性T細胞分化，這都會導致自身免疫性的組織損傷。托珠單抗與可溶性膜結合IL-6受體結合，可以抑制IL-6與受體的結合，導致IL-6介導的炎癥級聯(lián)被阻斷。一項回顧性隊列研究顯示，將一線治療失敗的AE患者分為利妥昔單抗組、托珠單抗組和無添加治療組，在所有時間點上，托珠單抗組mRS值≤2的患者明顯多于其他兩組；托珠單抗治療的第2個月，60%的患者mRS值≤2，與利妥昔單抗組相比均明顯改善。另外有研究報道了3例對GC、IVIg、利妥昔單抗及抗代謝藥物均不敏感的長期患病兒童，使用托珠單抗1個月后，其中2例獲得良好效果。托珠單抗在兒童AE的治療中表現(xiàn)出了良好的耐受性，但需對細胞計數(shù)、肝酶和脂質(zhì)進行監(jiān)測來預防其不良反應。????2.6硼替佐米??硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可有效消耗漿細胞，因此被批準用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。目前雖已有多種蛋白酶體抑制劑被批準使用，但僅有硼替佐米被批準用于難治性AE的二線治療，是治療AE的一種新藥。目前，已有2例報告顯示硼替佐米對治療嚴重抗NMDAR腦炎具有較好的療效。在一單獨的病例系列研究中，5例抗NMDAR腦炎患者接受1-6次硼替佐米治療后表現(xiàn)出從認知缺陷改善到臨床癥狀完全緩解的效果。在另一研究中，在硼替佐米治療前，5例重度難治性抗NMDAR腦炎患者處于植物人狀態(tài)，但在8個月的隨訪期間，3例在硼替佐米治療后2個月內(nèi)意識狀態(tài)得到改善。最新報道顯示，硼替佐米用于治療重癥抗NMDAR腦炎兒童時也取得了良好效果，或可作為抗NMDAR腦炎患兒治療的有效選擇。硼替佐米的部分不良反應包括感染、胃腸道不耐受、周圍神經(jīng)病變和細胞減少等。????2.7IL-2?自身免疫條件下可以出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）數(shù)量和功能的失調(diào)，而IL-2作為Treg分化、生存和功能的關鍵性調(diào)節(jié)因子，在維持自身免疫耐受方面發(fā)揮重要作用。因Treg對IL-2的激活閾值低于對效應T細胞的激活閾值，因此低劑量的IL-2可以選擇性地增加Treg的功能，且不具有促進效應T細胞反應的作用。低劑量的IL-2可優(yōu)先激活T調(diào)節(jié)細胞，而高劑量的IL-2優(yōu)先激活CD8+效應T細胞，因此，使用低劑量IL-2治療包括AE在內(nèi)的多種自身免疫性疾病越來越受到關注。IL-2的用法為150萬IU/d，4次皮下注射，間隔3周。有研究顯示，10例患者因難治性AE接受低劑量IL-2治療，在4個治療周期后，60%的患者癥狀改善，無患者出現(xiàn)病情惡化。IL-2的不良反應包括嗜酸性粒細胞增多、亞臨床甲亢、嗜中性白血球減少、胃腸道不耐受及流感樣癥狀。輔助治療????3.1抗癲癇治療?一項對AE患者的研究分析顯示，在進行初始免疫治療后的2-4周，51.2%的患者未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，24.4%的患者癲癇發(fā)作次數(shù)顯著減少。在6個月后，73.2%的患者未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。除了免疫治療外，持續(xù)使用抗癲癇藥物進行對癥治療可促進功能恢復，并顯著減輕患者痛苦。在自身免疫性疾病恢復之前，癲癇發(fā)作可能很難控制，經(jīng)常需要藥物誘導昏迷。至今尚無證據(jù)表明哪種抗驚厥藥物比其他藥物更有效。由于左乙拉西坦的神經(jīng)精神不良反應，當出現(xiàn)急性精神行為異常時很難區(qū)分是疾病還是藥物所導致，因此一般不推薦使用。拉莫三嗪、苯二氮?類和拉考沙胺對認知功能沒有較大影響，可以考慮使用。????3.2抗精神異常治療?在免疫治療開始之后，藥物可以安全有效地用于治療AE患者的精神疾病。苯二氮?類藥物（通常是高劑量的）在疾病早期常用于治療躁動、癲癇和緊張癥。在部分以緊張癥為突出特征的患兒中應避免使用抗精神病藥物，以免誘發(fā)抗精神病藥物惡性綜合征。????3.3電驚厥療法（ECT）?AE可能出現(xiàn)神經(jīng)和精神癥狀相結合的表現(xiàn)，且均可占主導地位。有證據(jù)表明僅使用免疫抑制治療不能控制所有癥狀，特別是精神癥狀。一些研究表明，可應用ECT來管理在免疫抑制治療開始后很長一段時間內(nèi)仍持續(xù)存在的自主神經(jīng)功能癥狀、緊張和精神異常。惡性緊張癥是抗NMDAR腦炎的一種嚴重和危及生命的神經(jīng)精神并發(fā)癥，除了免疫抑制療法外，通常還需要有針對性的治療，而ECT即為一種有效且耐受性好的治療方法。一些患者在ECT后取得了顯著療效，昏迷、緊張、精神病和妄想等癥狀均有明顯改善。????3.4其他治療?AE的恢復期時間往往較長，積極主動地進行身體、職業(yè)和語言治療以及心理健康服務，可以極大地改善患者的預后并重新融入他們的群體；對伴發(fā)腫瘤的患者，則應積極切除治療。復發(fā)治療????AE患者可在完全或部分康復后出現(xiàn)癥狀惡化，復發(fā)的表現(xiàn)通常傾向于與初次發(fā)作相類似的表現(xiàn)。在抗NMDAR腦炎患者中，復發(fā)的表現(xiàn)往往比初次發(fā)作的癥狀要輕，常表現(xiàn)為意識不清、記憶力減退、性格改變、幻覺或新的癲癇發(fā)作。其復發(fā)風險在2年內(nèi)約為12%（但此后仍有復發(fā)的可能），在未經(jīng)治療的患者中復發(fā)風險最高，在僅接受一線治療的患者中復發(fā)風險中等，在接受二線治療的患者中復發(fā)風險最低。復發(fā)患者通常可在采取一線治療后使用二線治療，并可能需要較長時間的二線治療，尤其是利妥昔單抗，但尚未確定其最佳的治療時間。在其他類型的AE中，復發(fā)的風險尚不明確。與NMDAR抗體相比，LGI1抗體和CASPR2抗體可能更多與輕癥腦炎相關，而非慢性或復發(fā)性腦炎。類似的治療策略也可用于其他抗體類型的AE。????近年來，AE臨床診斷的標準和指南專家共識已逐漸形成。然而，目前尚無AE治療的隨機對照試驗，且AE使用的免疫治療藥物支持證據(jù)水平較低，免疫治療藥物的安全性需進一步探討。我們建議，對AE應早診斷、早治療，但應避免類固醇濫用，以防止?jié)撛诘恼J知和其他不良反應。每一種免疫治療藥物都有其自身的優(yōu)缺點，通常需要將這些藥物進行適當?shù)慕M合以達到相互補充和協(xié)同作用。山東醫(yī)藥??2021年1月第61卷第2期作者：高月娜（山東省婦幼保健院）楊曉雯（山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院）高玉興（山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院?）2022年12月14日739
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張道儉副主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 骨科 這個朋友問我，他說自免性腦炎使用甲波尼龍怎么預防股骨頭壞死？ 這個導致股骨頭壞死的原因呢，除了外傷之外。 最主要的兩大原因，一個就是激素，激素的食用，一個就是飲酒。 這個。 如何預防使用激素導致的這個呢？有時候真的是。 很難講。 沒有什么特別好的辦法可以預防激素導致的骨頭壞死。 ??？ 沒有一個研究表明它能夠預防。 現(xiàn)在的治療呢，只有說發(fā)生了骨頭壞死以后，我們通過一些后天的一些方法，來延緩骨頭發(fā)生塌陷的這些時間。 來延緩到工作塌陷，就是延緩需要做關鍵置換的這么一個時間。 呃，從個人角度來講呢，我覺得預防骨頭壞死一個呢，我覺得應該吃一些。 防止血栓的藥。 像阿司匹林呢？ 啊，一些。 防止血粘稠度過高的藥。 另外如果血脂高的話，應該降血脂，避免血脂過高，導致這個供應骨頭的血供呢，血供障礙。 這個我覺得是，還有一些中藥的，活血通絡的一些藥啊，阿司匹林啊，防止血小板聚集的，防止血栓的一些藥。 可以適當?shù)挠靡挥谩? 另外呢，要注意關注自己的髖關節(jié)節(jié)，不要過度的使用。2022年10月06日80
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邱占東主治醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 抗二肽基肽酶樣蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6，DPPX）抗體腦炎是一種由血清和（或）腦脊液中DPPX抗體介導的慢性或亞急性進展性自身免疫性腦炎，由Boronat等[1]于2013年首次報告。臨床表現(xiàn)復雜多樣，胃腸功能障礙(主要為腹瀉)、認知‐精神障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem,CNS）過度興奮為本病的典型表現(xiàn)，可伴發(fā)淋巴瘤，影像學多無特異性改變，免疫治療有效但容易復發(fā)[2]。目前全球約有60例左右報道，以美國梅奧診所的病例數(shù)最多[3]，我國共有12例報道（中國大陸11例，臺灣省1例），其中1例為抗NMDAR抗體并抗DPPX抗體雙陽性腦炎[4]。通常亞急性或隱襲起病，病情進行性加重，起病后8個月達高峰[2]。Mayo2014年的一項研究納入了20例患者，中位發(fā)病年齡為53歲（范圍13~75歲），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一項研究納入39例患者，中位發(fā)病年齡為52歲（范圍13~76歲），其中男性27例，占69.2%[2]；兩項研究均顯示男性患者多于女性。臨床表現(xiàn)復雜多樣，嚴重腹瀉和(或)明顯體重下降為最常見前驅(qū)癥狀，67%的患者出現(xiàn)了體重減輕/胃腸道癥狀、認知‐精神障礙（認知障礙：主要表現(xiàn)為記憶力下降、定向力和執(zhí)行力障礙；精神障礙：主要表現(xiàn)為幻覺、抑郁和偏執(zhí)妄想，部分表現(xiàn)為易激惹或緘默）和CNS過度興奮（包括過度驚駭、肌陣攣、肌強直、震顫、癲癇發(fā)作等）三聯(lián)征[2]。除上述三聯(lián)征外，約近一半的患者表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，可見步態(tài)不穩(wěn)、構音障礙等癥狀。累及球部可出現(xiàn)呼吸困難和吞咽困難[3]。因腦干、小腦受累，患者可出現(xiàn)多種眼球異常運動，以眼球震顫最為常見，其次為復視，少數(shù)出現(xiàn)斜視性眼陣攣、視野缺損及視物模糊[3,5]。此外，既往文獻報道1例患者以神經(jīng)源性瘙癢為主要癥狀，皮膚局部治療無效，而免疫治療獲得緩解[6]。神經(jīng)源性瘙癢可能與DPPX抗體導致脊髓背角神經(jīng)元興奮性增高、進而對觸覺和熱刺激的敏感性增強有關。部分患者可有感覺遲鈍、感覺過敏(觸摸痛)和感覺異常[2,7]。失眠最為常見，其次為嗜睡、日間過度睡眠，其他特殊睡眠障礙表現(xiàn)形式還包括周期性肢體抖動睡眠、睡眠呼吸暫停低通氣、快速動眼期睡眠障礙等[3]。目前關于DPPX抗體相關腦炎的診斷尚無統(tǒng)一標準。符合以下幾個特征，可考慮診斷本病：①隱襲性或亞急性起病，嚴重腹瀉和（或）體重下降、認知‐精神障礙和CNS過度興奮為主要表現(xiàn)；②血清和(或)腦脊液DPPX抗體陽性；③排除其他可能疾病；④免疫治療有效。具體診斷標準可以參考《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的自身免疫性腦炎確診標準。在抗DPPX抗體腦炎的各項輔助檢查中，血清或腦脊液DPPX抗體陽性最具診斷價值。本病需與抗NMDAR腦炎[8,9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLONfamilymember5）抗體相關腦病[10]、Whipple病、僵人綜合征（stiff‐personsyndrome，SPS）、莫旺綜合征（Morvansyndrome）、感染性腦炎、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、中毒和代謝性腦病及其他類型自身免疫性腦炎相鑒別。目前抗DPPX腦炎尚無標準治療方案和管理策略，通常參考其他常見的自身免疫性腦炎的臨床治療策略，主要包括免疫治療、抗腫瘤治療、長期治療和對癥治療。一線免疫治療包括大劑量皮質(zhì)類固醇（甲潑尼龍1000mg靜脈給藥，持續(xù)3-5天，隨后逐漸減量）、靜脈注射免疫球蛋白（0.4g/kg/天，持續(xù)5天）和血漿置換。二線治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤。激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白和(或)血漿置換是目前已取得臨床共識的治療方案。對合并腫瘤的治療同樣重要，針對非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病可根據(jù)血液科經(jīng)驗實施相應化療方案。由于激素和利妥昔單抗治療可能掩蓋腫瘤癥狀，故免疫抑制治療之前和隨訪期間行必要的診斷性檢查排除腫瘤尤為重要[6]。DPPX抗體相關腦炎易復發(fā)，多在免疫治療藥物逐漸減量期間出現(xiàn)[1,2,5]，故在此過程中需要密切關注病情有無波動、加重和復發(fā)，并注意加強隨訪。該病對免疫治療有反應。HARA等人的研究結果顯示，免疫治療后約60%的患者有中等或明顯改善，23%患者出現(xiàn)復發(fā)，17%死亡[2]。低滴度抗體和不伴發(fā)腫瘤的患者可能有良好的預后[11]。[1]BORONATA,GELFANDJM,GRESA-ARRIBASN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidyl-peptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels[J].AnnNeurol,2013,73(1):120-8.[2]HARAM,ARI?OH,PETIT-PEDROLM,etal.DPPXantibody-associatedencephalitis:Mainsyndromeandantibodyeffects[J].Neurology,2017,88(14):1340-8.[3]TOBINWO,LENNONVA,KOMOROWSKIL,etal.DPPXpotassiumchannelantibody:frequency,clinicalaccompaniments,andoutcomesin20patients[J].Neurology,2014,83(20):1797-803.[4]田勝,鄭合情,劉盼,etal.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體、二肽基肽酶樣蛋白抗體雙重陽性腦炎一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2021,54(03):255-7.[5]MICIELIJA,NEWMANNJ,KASECS,etal.TeachingVideoNeuroImages:Opsoclonusinanti-DPPXencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2298.[6]WIJNTJESJ,BECHAKRAM,SCHREURSMWJ,etal.Pruritusinanti-DPPXencephalitis[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2018,5(3):e455.[7]BALINTB,JARIUSS,NAGELS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:anewvariantwithDPPXantibodies[J].Neurology,2014,82(17):1521-8.[8]DALMAUJ,ARMANGUéT,PLANAGUMàJ,etal.Anupdateonanti-NMDAreceptorencephalitisforneurologistsandpsychiatrists:mechanismsandmodels[J].TheLancetNeurology,2019,18(11):1045-57.[9]BACCHIS,FRANKEK,WEWEGAMAD,etal.Magneticresonanceimagingandpositronemissiontomographyinanti-NMDAreceptorencephalitis:Asystematicreview[J].JClinNeurosci,2018,52:54-9.[10]HEIDBREDERA,PHILIPPK.Anti-IgLON5Disease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2018,20(8):29.[11]ZHOUQ,ZHUX,MENGH,etal.Anti-dipeptidyl-peptidase-likeprotein6encephalitis,ararecauseofreversiblerapidprogressivedementiaandinsomnia[J].Journalofneuroimmunology,2020,339:577114.2022年08月31日1818
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