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王成偉主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦轉(zhuǎn)移瘤屬于癌癥晚期，預(yù)后很差，生存期很短，多數(shù)病人家屬選擇放棄治療。過去，腦轉(zhuǎn)移瘤都是首選全腦放療，隨著立體定向放射外科技術(shù)（以伽瑪?shù)吨委煘榻艹龃恚┑膽?yīng)用經(jīng)驗總結(jié)，較多臨床證據(jù)提示：與立體定向放射外科（一般指一個療程需要5次以內(nèi)的立體定向放療）相比，全腦放療不能明顯延長病人生成期，放療反應(yīng)重，且因海馬、整個大腦被高輻射劑量放療、腦水腫加重等因素而導(dǎo)致病人記憶、學(xué)習(xí)等神經(jīng)系統(tǒng)功能損害、降低病人身體生活自理能力，且放療周期長（4周以上），影響病人與家屬團(tuán)聚，降低生存質(zhì)量。而立體定向放射外科技術(shù)，治療周期短。尤其是伽瑪?shù)?，治療?zhǔn)確度和精確度最高（0.1mm），在精確治療各部位轉(zhuǎn)移瘤（尤其是位于腦深部、重要功能區(qū)轉(zhuǎn)移瘤）的同時，避免對視神經(jīng)通路、腦干、海馬、耳蝸等大劑量照射，放療反應(yīng)輕，病人多在1天或5天內(nèi)（直徑＞2cm需要間隔、低分割治療）治療完成后即可回家，病人生存期不亞于甚至長于全腦放療，且可同時接受化療，尤其是靶向藥物、免疫治療；伽瑪?shù)吨委熧M用也低于省級醫(yī)院或不高于三甲醫(yī)院的全腦放療費用。較多臨床證據(jù)提示，經(jīng)過伽瑪?shù)吨委熞院?，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)不是導(dǎo)致病人死亡的主要原因，顱外的原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤治療效果差是導(dǎo)致病人死亡的主要原因。目前，對于腦轉(zhuǎn)移瘤，除了占位效應(yīng)明顯（腫瘤直徑大、水腫嚴(yán)重導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、偏癱、昏迷）的腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶需要采取手術(shù)治療，國外神經(jīng)外科、放射治療醫(yī)生界首選立體定向放射外科，尤其首選伽瑪?shù)?，尤其是神?jīng)外科醫(yī)生，不論轉(zhuǎn)移灶有多少個，如15個腦轉(zhuǎn)移瘤以上，都可利用伽瑪?shù)吨委煟绕銵eksellPerfexion伽瑪?shù)犊梢淮沃委?，不論轉(zhuǎn)移灶位于顱內(nèi)、顱底、頸部等部位,局部控制率為79.5%,無論腫瘤數(shù)量多少；若一次治療時間長可以分2階段治療；復(fù)發(fā)和新出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤都可再次行伽瑪?shù)吨委煟恢睆剑?cm以上的轉(zhuǎn)移瘤和采取3分割、間隔治療(體積范圍為10~20cm3：10Gyx3,間隔2周；或者2分割：總劑量為20-30Gy，每次間隔3-4周)；伽瑪?shù)秾φ麄€大腦的照射劑量也比立體定向放射治療低很多。當(dāng)前，需要注意伽瑪?shù)斗指钪委煹纳锏刃詣┝康挠嬎恪⑦\用和對腫瘤治療效果、正常腦組織遲發(fā)性反應(yīng)的隨訪；進(jìn)一步研究的是，解決腦轉(zhuǎn)移瘤乏氧而加劇的射線抵抗問題，可采取間隔伽瑪?shù)吨委煛⑽醯戎委煼绞降碾S機(jī)、對照臨床研究。（圖：山東大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）2022年12月30日
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王成偉主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦轉(zhuǎn)移瘤屬于癌癥晚期，預(yù)后很差，很多研究發(fā)現(xiàn)，伽瑪?shù)吨委熀箫B外病灶是縮短生存期的決定因素，新進(jìn)展的靶向藥物、免疫藥物較多，伽瑪?shù)吨委煟?-5天完成）后即可開始靶向藥物、免疫藥物治療；腦轉(zhuǎn)移瘤可能是乏氧的腫瘤，乏氧增加了放射線抵抗，有研究提示間隔伽瑪?shù)吨委熆赡軙黾幽[瘤再氧合，增加下一次伽瑪?shù)吨委煹拿舾行?，延長生存期。隨機(jī)、對照、雙盲的具體方案進(jìn)一步制定和臨床試驗，提高伽瑪?shù)吨委煹男Ч? （圖：山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科配置的 Leksell Gamma Knife Perfexion）2022年12月29日385
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王成偉主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 【多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤放射外科治療指南-本文章翻譯自美國匹茲堡大學(xué)神經(jīng)外科和放射腫瘤科2019年發(fā)表的指南GuidelinesforMultipleBrainMetastassRadiosurgery.ProgNeurolSurg.2019;34:100-109.doi:10.1159/000493055.DepartmentsofNeurologicalSurgeryandRadiationOncology,UniversityofPittsburgh,Pittsburgh,PA,USA;】誤解1：立體定向放射外科（SRS）不能應(yīng)用于超過10個腫瘤現(xiàn)實選擇一定數(shù)量的腫瘤作為SRS合適的截止值，沒有科學(xué)依據(jù)。目前的培訓(xùn)表明，腫瘤學(xué)家在決定腦轉(zhuǎn)移瘤(BM)的立體定向放射外科(SRS)與全腦放射治療(WBRT)的最佳治療策略時，將病變數(shù)量作為一個重要考慮因素。許多實踐中的放射腫瘤學(xué)家認(rèn)為病灶數(shù)目是決定WBRT與SRS選擇的最重要因素-比表現(xiàn)狀態(tài)、病灶大小、累積腫瘤腦瘤負(fù)荷立方厘米、顱外疾病狀態(tài)、組織學(xué)和患者便利性更重要（2）。然而，這種偏見沒有科學(xué)依據(jù)。累積腫瘤體積與腫瘤數(shù)量的關(guān)系最近的幾項研究挑戰(zhàn)了顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的數(shù)量獨立預(yù)測總體生存率（OS）的假設(shè)。盡管在缺乏系統(tǒng)性疾病和腦腫瘤負(fù)擔(dān)信息的情況下，顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的數(shù)量可以預(yù)測生存率，但這部分是由于其與這些臨床變量高度相關(guān)。具體而言，當(dāng)納入考慮這些其他變量的多變量模型時，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量不能獨立預(yù)測生存率。相反，正是這些疾病狀態(tài)的替代指標(biāo)與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)。雖然很明顯，系統(tǒng)性疾病負(fù)擔(dān)和功能狀態(tài)對決定生存率比顱內(nèi)病變數(shù)量更重要，但顱內(nèi)病變數(shù)量越高，生存率越差的概念通常用于選擇SRS與WBRT的決策中。一些研究表明，盡管病變數(shù)量是一個容易量化的指標(biāo)，但它不一定是決定SRS最佳候選資格的最佳因素。轉(zhuǎn)移瘤體積比轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量更重要Routman等人[10]表明，在未接受WBRT和/或手術(shù)的情況下接受SRS治療的患者，單變量或多變量分析中病變數(shù)量不顯著。他們報道腫瘤體積是一個重要因素。例如，與＜10cm3相比，腫瘤體積＞10cm3與更差的OS相關(guān)。先前的多個系列研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤體積增加和預(yù)后惡化之間的相關(guān)性方面，也有類似的結(jié)果。在本研究中，組織學(xué)和KPS（以及腫瘤體積）與總體生存率（OS）顯著相關(guān)。不幸的是，雖然病變數(shù)量通常是一個因素，但這些評分系統(tǒng)很少包括腫瘤體積[11]。為了進(jìn)一步研究BM數(shù)量和體積相互作用的相關(guān)性，Routman等人[10]評估了兩者之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)盡管腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）數(shù)量的增加與腫瘤體積顯著相關(guān)，但僅占方差的5%。Ali等人[12]將BM數(shù)建模為一個連續(xù)變量，并逐步觀察到，每增加6-7個腦轉(zhuǎn)移瘤（BM），死亡風(fēng)險僅增加4%。這項研究表明，腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）數(shù)量對生存率的貢獻(xiàn)是有限的，因此腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）數(shù)量不是最重要的因素，應(yīng)該在更大的臨床背景下考慮兩者之間的決定SRS和WBRT。較多研究證實轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目多少與預(yù)后不相關(guān)！在一項前瞻性觀察試驗（JLGK0901）中，患有2-4個腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）（n=531）和5個或更多腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）（n=208）的患者的平均生存期為10.8個月。兩組的神經(jīng)系統(tǒng)死亡或局部復(fù)發(fā)率沒有差異[6]。一份日本報告包括778名1-10個腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）患者，腫瘤總體積＜15cm3，他們符合前瞻性多研究所研究（JLGK0901）的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)1、2、3-4、5-6或7-10個腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）患者的總體生存率（OS）沒有差異。Yamamoto等人[6]得出結(jié)論，對于5個或更多BM的患者，單獨使用SRS并不比單獨使用SRS治療2-4個BM的患者效果差。在這項研究中，單變量分析顯示，累積腫瘤體積與較差的生存率顯著相關(guān)。次要因素，包括女性性別、年齡＜65歲、KPS≥80、穩(wěn)定的顱外疾病和無神經(jīng)癥狀與更長的總體生存率（OS）顯著相關(guān)。他們的小組在傾向評分病例匹配分析中進(jìn)一步評估了接受SRS治療的10個或10個以上腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）患者，并發(fā)現(xiàn)兩組之間總體生存率（OS）或神經(jīng)系統(tǒng)死亡以及其他措施（如局部復(fù)發(fā)、新病灶重復(fù)SRS或并發(fā)癥）沒有差異[7]。其他證據(jù)來自先前的回顧性研究，包括Chang等人[13]，他們發(fā)現(xiàn)1-5、6-10、11-15或15個甚至更多腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的患者SRS后的結(jié)果沒有差異。在最近的一項研究中，Robin等人[14]報告了35名患者的結(jié)果，平均隨訪時間為4.1年。在一次SRS治療中，腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的最大治療個數(shù)為4至26個，在所有療程中，腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的總治療次數(shù)為4至47個（中位數(shù)為10個）。從診斷為BM開始，中位生存期為3.0年（ALK重排的NSCLC為4.2年；EGFR突變的NSCLC為2.4年），并且無論SRS療程數(shù)、總共治療的BM數(shù)或單個SRS療程中治療的BM數(shù)多少，生存期都是相似的。平均海馬和全腦（WB）劑量非常低，即使是超過10個腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）（分別為1.2和0.8Gy）接受治療的患者。SRS治療總體耐受性良好，5年無神經(jīng)死亡率為84%。5年無WBRTZ治療率為97%。Knoll等人[15]表明，在選定的腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）數(shù)目較小的患者中，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞5個的患者在SRS方面總體效果良好，局部控制率良好，且治療中無其他并發(fā)癥。其他幾項研究最近也報道了類似的發(fā)現(xiàn)，這對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量作為獨立預(yù)測指標(biāo)的使用提出了挑戰(zhàn)。Bhatnagar等人[16]和Baschnagel等人[17]先前的研究表明，腫瘤體積與總體生存率（OS）顯著相關(guān)，而腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）數(shù)量與總體生存率（OS）無關(guān)。Likhacheva等人[18]最近報告了251名接受SRS進(jìn)行BM初始治療的患者，發(fā)現(xiàn)總腫瘤體積＞2cm3可預(yù)測總體生存率（OS），而腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）數(shù)量不是總體生存率（OS）的顯著預(yù)測因子。誤解2：全腦放療治療微轉(zhuǎn)移，并顯著降低神經(jīng)系統(tǒng)死亡率現(xiàn)實“微轉(zhuǎn)移”（在前MRI時代被定義為在缺乏足夠高清晰度成像的情況下的可疑腦部疾病）的治療通常被認(rèn)為是提供WBRT而不是SRS的理由。一些醫(yī)生認(rèn)為，在10個以上轉(zhuǎn)移的病例中，微轉(zhuǎn)移的幾率仍然很高，因此WBRT可能是這些患者的更好選擇。然而，高分辨率MRI可以識別直徑在2-3mm范圍內(nèi)的腫瘤。通過密切監(jiān)測，SRS術(shù)后出現(xiàn)局部失?。ㄓ捎谖醋R別的微轉(zhuǎn)移）的患者可以接受有效的SRS搶救、致殘率低。隨著潛在對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的越來越有效的系統(tǒng)療法的出現(xiàn)，WBRT在控制微轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用受到了挑戰(zhàn)。在Sahgal等人[4]的薈萃分析中，增加WBRT后神經(jīng)系統(tǒng)死亡的風(fēng)險從30%降低到25%?？紤]到潛在的毒性，20名患者進(jìn)行WBRT以防止另外的神經(jīng)系統(tǒng)死亡是不合理的。與這一變化相一致，一個更現(xiàn)代的多機(jī)構(gòu)前瞻性系列（JLGK0901）對1194名腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）數(shù)量高達(dá)10的患者進(jìn)行伽瑪?shù)禨RS治療，無輔助WBRT，其神經(jīng)系統(tǒng)死亡率僅為8%[6]。WBRT是否可以用于控制大腦中的顯微鏡下或隱匿性轉(zhuǎn)移，現(xiàn)在是一個不太相關(guān)的問題，因為可以使用系統(tǒng)療法。誤解3：立體定向放射外科治療＞10個轉(zhuǎn)移瘤與大腦的高總平均和積分劑量相關(guān)現(xiàn)實支持SRS而非WBRT以保持生活質(zhì)量的研究表明，較低的腦容積治療可能是改善記憶和執(zhí)行功能的機(jī)制。這似乎是一個自然的假設(shè)，隨著大量腦損傷的治療，治療的腦體積也以線性方式增加。如果是這樣的話，那么對SRS治療的腦腫瘤數(shù)量進(jìn)行限制將是合理的。然而，評估腫瘤數(shù)量和體積的研究沒有發(fā)現(xiàn)支持這一假設(shè)的證據(jù)。多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者的治療已由WBRT轉(zhuǎn)向SRS。然而，可能有人擔(dān)心多發(fā)性轉(zhuǎn)移SRS可能導(dǎo)致更高的腦輻射毒性。Hatiboglu等人[22]進(jìn)行了一項分析，以研究腫瘤數(shù)量和體積在全腦平均劑量和積分劑量中的作用。本研究的目的是確定在治療不同數(shù)量的靶點和病變體積時，腦輻射劑量的變化。這些作者用不同的腫瘤體積（包括0.1、0.5、1、2和5cm3）和腫瘤數(shù)量（包括1、3、5、10、15、20和25）的不同組合模擬不同的治療方案。使用LeksellGammaPlan?對患者頭部的計算機(jī)斷層掃描中的所有組合進(jìn)行治療計劃。他們研究了低劑量（20和18Gy）和高劑量（24和20Gy）。在較低處方給藥計劃中，50%等劑量線給予邊際劑量，當(dāng)病灶數(shù)量小于15時使用20Gy，當(dāng)病灶數(shù)量等于或大于15時使用18Gy。在更高的處方劑量表中，小于5cm3的病變使用24Gy的邊際劑量，等于5cm3的病變使用20Gy。計算每個場景的平均WB劑量、WB積分劑量和接受12Gy（V12Gy）的大腦體積。他們的分析表明，腫瘤總體積比病變數(shù)量更能預(yù)測V12Gy，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤總體積與V12Gy之間存在線性相關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)，與病變數(shù)量相比，腫瘤總體積是全腦平均劑量和全腦積分劑量的更重要預(yù)測因子。這項研究表明，單一伽瑪?shù)禨RS程序可以安全地治療多個中小型病變。Rivers等人[23]使用SRS評估了腫瘤數(shù)量對大腦總劑量的影響。治療的病灶數(shù)量從1個到29個不等。腫瘤邊緣的平均處方劑量為18gy。這些作者發(fā)現(xiàn)病變數(shù)量與大腦V8、V12、V10或V15之間沒有相關(guān)性。治療的腦體積（V8、V10、V12和V15）與治療的腫瘤總體積之間存在直接且具有統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)系。在本研究中，只有當(dāng)腫瘤總體積超過25cm3時，對大腦的積分劑量才超過3.0J。這（3J）相當(dāng)于2.4Gy的總腦劑量，比WBRT的單次分割放療劑量要小[23]。采用傳統(tǒng)的分割方案，一個完整的WBRT療程可提供37.95Gy的整體腦劑量。在這項研究中，總治療腫瘤體積和觀察到的積分劑量之間的關(guān)系是二次的。一種可能的解釋是，較大或較多腫瘤患者處方劑量的體積依賴性減少。他們還報告說，對于符合性較高且梯度指數(shù)較低的計劃，整體腦劑量明顯較低，這表明計劃質(zhì)量和SRS技術(shù)可能對整體劑量產(chǎn)生重要影響，從而降低不良輻射影響的風(fēng)險。因此，如果SRS的一個目標(biāo)是保持正常的大腦功能，那么重點應(yīng)該從病灶數(shù)量轉(zhuǎn)移到目標(biāo)病灶的總體積。在該中心，提供SRS的決定不僅僅基于腫瘤的數(shù)量。作者認(rèn)為腫瘤在大腦中的累積體積是最重要的因素。圖1顯示一名患者僅有2個腫瘤，腫瘤累積體積約為10cm3。大多數(shù)醫(yī)生會認(rèn)為這個病人是一個很好的SRS候選人。較大腫瘤邊緣劑量為17Gy，較小腫瘤邊緣劑量為18Gy，總12Gy體積為24.29cm3。與此相比，圖2顯示了一位有28個小病灶的患者。根據(jù)腫瘤的數(shù)量，一些醫(yī)生不會認(rèn)為她是一個很好的SRS候選人，而寧愿提供WBRT。然而，本例中的總估計腦腫瘤體積僅為2.7cm3。所有28個腫瘤的邊緣劑量均為16Gy，總12Gy體積為16cm3。這些參數(shù)表明，該患者可能在SRS方面表現(xiàn)良好，應(yīng)被視為比第一位患者更好的候選者。在推薦SRS時考慮了幾個因素。這些因素包括：1患者年齡2患者癥狀3原發(fā)病情況4是否存在其他器官轉(zhuǎn)移5患者目前的神經(jīng)狀態(tài)6病人的身體狀況7估計累積腫瘤體積（腦腫瘤負(fù)擔(dān)）8腫瘤數(shù)量9先前WBRT的歷史10以往腦部手術(shù)史11患者對神經(jīng)認(rèn)知功能的關(guān)注和風(fēng)險承受能力。12基于知情同意的患者意愿和偏好。圖3顯示了多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤管理算法的大致輪廓。然而，最終推薦通常受推薦外科醫(yī)生、放射腫瘤學(xué)家和神經(jīng)腫瘤學(xué)家的經(jīng)驗以及患者偏好的影響。對于一名80歲、體重為10個腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）、KPS＜50、全身疾病未控制、累積顱內(nèi)容積（CITV）為20cm3、已用盡所有醫(yī)療選擇的肺癌患者，與另一名有15個腦轉(zhuǎn)移瘤、年齡為40歲、患有HER2+乳腺癌、KPS為100、CITV＜10cm3和系統(tǒng)控制的癌癥的患者不同。（圖：山東大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）2022年12月27日381
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劉曉梅副主任醫(yī)師 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科 放療1.1全腦放療(WBRT)WBRT目前仍是腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，可快速緩解患者的神經(jīng)癥狀，延長患者生存期?？捎糜诙喟l(fā)腦轉(zhuǎn)移的治療或術(shù)后、立體定向放射外科(SRS)后的輔助治療。WBRT用于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的治療，相對于最佳支持治療能更好地提高患者生活質(zhì)量及延長生存期。1.2SRSSRS在保護(hù)正常腦組織方面較WBRT具有明顯優(yōu)勢。放射治療腫瘤組(RTOG)9005研究既往曾接受放療的復(fù)發(fā)性孤立性腦腫瘤患者再次行SRS治療的單次最大耐受劑量提示，腫瘤體積越大，單次耐受劑量越低，出現(xiàn)不可接受的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的概率越大(最大直徑小于20、20-＜30、30-40mm的腫瘤最大耐受劑量分別為18、15、12Gy)。SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤重要的預(yù)后影響因素之一為腫瘤總體積，而與腫瘤數(shù)目關(guān)系不大。日本一項前瞻性研究表明，對SRS的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，2-4個腦轉(zhuǎn)移灶組與5-10個腦轉(zhuǎn)移灶組患者中位生存期無明顯差異。此外，SRS的不良反應(yīng)，如神經(jīng)毒性與劑量密切相關(guān)。有研究表明，總劑量不超過35Gy時相對安全，而劑量達(dá)40Gy時神經(jīng)毒性的風(fēng)險明顯升高。1.3立體定向放療(SRT)SRT不同于SRS的單次大劑量照射，而是對腫瘤灶的分次照射，可減輕放射性腦損傷，適于病灶稍大(3.0-5.0 cm)的腦轉(zhuǎn)移瘤。SRT將射線集中于瘤體，降低對正常組織的神經(jīng)毒性，但其對原發(fā)灶外腫瘤的控制率較WBRT欠佳。1.4SRS聯(lián)合WBRTWBRT常作為術(shù)后或SRS后的輔助性治療或挽救性治療。對瘤體小于3cm且有神經(jīng)毒性反應(yīng)高危因素者可暫行給予觀察，對年輕且無復(fù)發(fā)高危因素者也可暫不行WBRT，當(dāng)瘤體大于3cm或有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險時應(yīng)將WBRT納入治療方案。2019年12月20日1791
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