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2022年11月10日
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蒲汪旸主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 今年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)在法國(guó)巴黎線上線下方式舉行。關(guān)于胃癌的研究有二十余項(xiàng)，集中在免疫聯(lián)合化療/抗血管生成治療/免疫治療在胃癌新輔助、晚期一、二線治療中的探索。新輔助治療目前的CSCO胃癌診療指南對(duì)胃癌新輔助治療基于腫瘤部位(非食管胃結(jié)合部癌和食管胃結(jié)合部癌)進(jìn)行分層推薦。非食管胃結(jié)合部癌推薦D2術(shù)后輔助化療，對(duì)于分期較晚的可選擇圍手術(shù)期化療模式；而食管胃結(jié)合部癌推薦的新輔助治療方法包括以CROSS方案為代表的新輔助放化療或新輔助化療，兩種方法療效是否有區(qū)別，目前研究的結(jié)果不盡相同，POET研究顯示與術(shù)前化療相比，術(shù)前放化療有延長(zhǎng)生存的趨勢(shì)，而2021年ASCO上Neo-AEGIS研究的分析結(jié)果顯示兩種治療模式的效果沒(méi)有明顯區(qū)別。免疫聯(lián)合化療已成為晚期胃癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，免疫聯(lián)合化療可以提高客觀有效率(ORR)，延長(zhǎng)總生存(OS)。所以術(shù)前PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放化療或化療能否進(jìn)一步提高胃癌患者療效備受關(guān)注，3篇新輔的研究都是關(guān)于免疫聯(lián)合治療。1215P新輔助同步放化療聯(lián)合特瑞普利單抗治療食管胃結(jié)合部腺癌的II期研究cT3-T4/N+M0食管胃結(jié)合部腺癌患者，接受新輔助放化療和4周期特瑞普利單抗治療，隨后接受根治性手術(shù)，術(shù)后輔助化療+特瑞普利單抗治療。24名患者完成新輔助治療，16例接受根治性手術(shù)，4例等待影像學(xué)檢查或手術(shù)，3例拒絕手術(shù)，其中2例影像學(xué)檢查及活檢證實(shí)cCR（完全緩解），1例在手術(shù)前死于急性疾病。16例手術(shù)患者中，CR率為33.3%，MPR（主要病理緩解率）72.2%。安全性方面，3級(jí)血液學(xué)毒性2例，2級(jí)放射性食管炎8例。術(shù)后胸部和腹部感染是延長(zhǎng)住院時(shí)間的主要因素。1219P新輔助阿特珠單抗聯(lián)合化療治療胃和胃食管交界處(G/GEJ)腺癌：PANDA研究在II期PANDA研究中，20例可切除的G/GEJ腺癌患者接受一周期阿特珠單抗治療，隨后阿特珠單抗聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉑和卡培他濱(A-DOC)治療4周期，隨后手術(shù)治療。術(shù)后病理CR率為45%，MPR（主要病理緩解率）70%。1220P?卡瑞利珠單抗聯(lián)合FLOT新輔助治療可切除的局部晚期?G/GEJ腺癌的療效和安全性????納入可切除局部晚期GC/GEJ腺癌患者，A組23名患者接受FLOT方案治療，B組31患者接受FLOT+卡瑞利珠單抗治療，其后接受根治性手術(shù)。B組與A組的pCR率分別為13%和4%，MPR分別為19%和20%.一線治療免疫聯(lián)合化療已成為晚期胃癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。晚期胃癌一線治療首先基于Her-2進(jìn)行分層。Her-2陰性患者，化療聯(lián)合免疫（納武利尤單抗或信迪利單抗）ORR接近60%，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)約7個(gè)月，OS較單純化療延長(zhǎng)2-3個(gè)月。Her-2陽(yáng)性患者在化療和曲妥珠單抗基礎(chǔ)上加用免疫，ORR約75%，緩解持續(xù)時(shí)間約10m。目前化療與免疫的聯(lián)合正在從單免向雙免、向聯(lián)合抗血管生成藥物探索。此次ESMO大會(huì)晚期胃癌一線治療方面的七項(xiàng)研究中，有三項(xiàng)是關(guān)于化療聯(lián)合免疫和抗血管生成藥物治療的（摘要號(hào)：1223P，1227P，1250P）。靶向治療方面CLDN18.2是研究熱門的胃癌靶點(diǎn)之一。此次會(huì)議報(bào)道了TST001聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)作為晚期G/GEJ癌一線治療的I期研究結(jié)果更新，耐受性良好，目前III期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢幱谟?jì)劃階段。1203OMoonlight研究：FOLFOX加納武利尤單抗和伊匹單抗對(duì)比FOLFOX誘導(dǎo)后序貫納武利尤單抗和伊匹單抗治療晚期胃或胃食管交界處腺癌???AIO-STO-0417試驗(yàn)(Moonlight)是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的四組試驗(yàn)，此次會(huì)議介紹了A1和A2組的結(jié)果。90名患者按1:2隨機(jī)分配至平行給藥的A1組(FOLFOX+nivo+ipi)或序貫治療的A2組（mFOLFOX三周期后nivo+ipi治療）。A1組和A2組3級(jí)不良事件發(fā)生率為?93%和?73%。中位隨訪時(shí)間為7.3個(gè)月。并行給藥組和序貫給藥組6個(gè)月PFS率為57%和28%（p=.012），中位PFS分別為8.4和4.0個(gè)月（p=.006）。A1中位OS尚未達(dá)到，A2中位OS為9.1個(gè)月，ORR分別為47%和30%。PD-L1+組的結(jié)果相似。結(jié)論：FOLFOX化療聯(lián)合nivolumab和ipilimumab并行給藥明顯比序貫給藥更有效。1213P?DisTinGuish研究：DKN-01和tislelizumab+化療一線治療晚期胃食管癌的IIa期研究DKN-01是一種靶向抗DKK1的抗體。入組的是初治Her-2陰性晚期胃癌患者。接受DKN-01300mg(D)+tislelizumab(TS)+CAPOX治療。25名患者入組。21名GEA患者有RNAscopeDKK1表達(dá)；57%是DKK1高。12個(gè)月存活率：76%。14位患者(56%)經(jīng)歷了D-TRAEs（治療相關(guān)的不良事件），大多數(shù)(96%)為G1/2。最常見(jiàn)的方案TRAE是惡心(72%)、疲勞(64%)和腹瀉(56%)。1223P一線侖伐替尼+帕博利珠單抗+化療治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌：LEAP-015研究的安全性結(jié)果???LEAP-015是一個(gè)2部分是III期臨床研究。第一部分是評(píng)估治療的安全性。未經(jīng)治療、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌接受帕博利珠單抗+侖伐替尼+CAPOX/mFOLFOX6治療三個(gè)月，其后帕博利珠單抗+侖伐替尼直至2年。第1部分中，15名患者接受了1周期len+pembro+化療。CAPOX隊(duì)列中發(fā)生了1例3級(jí)虛弱的DLT，F(xiàn)OLFOX隊(duì)列中發(fā)生了1例4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的DLT。53%患者?發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)AE。4名患者因治療相關(guān)AE停藥。沒(méi)有患者因治療相關(guān)的AE而死亡。目前第2部分正在招募中。1227P瑞戈非尼+納武利尤單抗+?FOLFOX一線治療HER2陰性食管胃癌的II期臨床研究35名HER2陰性、未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性EG腺癌患者接受瑞戈非尼+納武利尤單抗+FOLFOX治療。90%的患者腫瘤消退（-5%至-100%）。整個(gè)隊(duì)列的ORR為62%，CPS<5的患者的ORR為62%，CPS>5的患者的ORR為63%。最常見(jiàn)的任何級(jí)別不良事件(AE)是1級(jí)神經(jīng)病變(47%)、1級(jí)和2級(jí)疲勞(47%、44%)、3級(jí)中性粒細(xì)胞減少(38%)和1級(jí)和2級(jí)掌跖紅斑感覺(jué)遲鈍（各32%）。71%的患者有3/4級(jí)AE；最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少癥（50%）、高血壓（15%）和貧血（12%）。1250P卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼聯(lián)合POF治療未經(jīng)治療的晚期胃癌（UAGC）：?jiǎn)沃行?、開放標(biāo)簽、單臂、II期試驗(yàn)（SYLT-017）??20名HER2陰性，先前未治療、不可切除的胃或胃食管交界處腺癌患者接受卡瑞利珠+阿帕替尼750mg/天+POF方案（紫杉醇135mg/m2、奧沙利鉑85mg/m2、左旋四氫葉酸200mg/m2，然后是5-FU2400mg/m2連續(xù)輸注46小時(shí)，q2w）。ORR為75.0%，DCR為100.0%（95%CI：100-100%）。中位PFS為11.0（95%CI：7.0-15.0）個(gè)月，中位OS為14.0個(gè)月。治療相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)AE發(fā)生在90.0%的患者中，最常見(jiàn)的AE為中性粒細(xì)胞減少(75.0%)、白細(xì)胞減少(35.0%)、高血壓(30.0%)和疲勞(20.0%)。最常見(jiàn)的潛在免疫相關(guān)AE包括1-2級(jí)甲狀腺功能減退（25.0%）。1210P在一項(xiàng)II期研究中，KN026聯(lián)合KN046治療HER2陽(yáng)性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌且未經(jīng)系統(tǒng)治療的初步療效和安全性KN026是一種新型雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合兩種不同的HER2表位。KN046是一種新型雙特異性抗體，可阻斷PD-L1與PD-1的相互作用以及CTLA-4與CD80/CD86的相互作用。?31名初治的HER2陽(yáng)性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌(GC/GEJ)患者KN026聯(lián)合KN046。27名患者可進(jìn)行療效評(píng)估。ORR???77.8%，DCR為92.6%。常見(jiàn)的TRAE為腹瀉(32.3%)、發(fā)熱(32.3%)、白細(xì)胞減少(22.6%)、中性粒細(xì)胞減少(16.1%)和輸液相關(guān)反應(yīng)(16.1%)。其中大多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)。僅5名患者（16.1%）發(fā)生3級(jí)TRAE，最常見(jiàn)的是腹瀉（6.5%）。沒(méi)有治療相關(guān)的死亡。?二線及以后???胃癌二線治療的藥物有單藥的紫杉醇、多西他賽或伊立替康的治療。二線單藥治療的ORR在20%左右，PFS2-4個(gè)月，OS6-9個(gè)月。目前研究集中在免疫與化療的聯(lián)合（摘要號(hào)：1204),?免疫與抗血管生成聯(lián)合（摘要號(hào)：1247P），化療聯(lián)合抗血管生成(摘要號(hào)：1237P:)，化療聯(lián)合小分子抗Her藥物(摘要號(hào)：1246P)。1204PRODIGE59-DURIGAST試驗(yàn)：評(píng)估FOLFIRI加durvalumab和FOLFIRI加durvalumab加Tremelimumab二線治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的II期臨床研究?PRODIGE59-DURIGAST研究設(shè)計(jì)（見(jiàn)下圖）研究共納入96例晚期胃或胃食管交界部癌患者，按1：1隨機(jī)分配入組，接受FOLFIRI加Durvalumab(FD)（n=48）或FOLFIRI加Durvalumab和Tremelimumab（n=48）治療。FD組和FDT組的4個(gè)月PFS率分別為44.7%和55.6%。FD和FDT組中位PFS分別為3.8和5.4個(gè)月，中位OS分別為13.3和9.5個(gè)月。FD和FDT組的ORR分別為32.6%和37.7%，相比FD組(n=2，4.3%)，F(xiàn)DT組(n=7，15.2%)有更多的患者DOR時(shí)長(zhǎng)超過(guò)1年。在PRODIGE59-DURIGAST研究中，Durvalumab聯(lián)合FOLFIRI或Durvalumab和Tremelimumab聯(lián)合FOLFIRI在全人群中似乎并沒(méi)有超越既往免疫聯(lián)合單藥化療和/或抗血管生成靶向治療。1205MO更新了DESTINY-Gastric02的分析：曲妥珠單抗deruxtecan(T-DXd)的II期單臂試驗(yàn)，用于治療進(jìn)展為或含曲妥珠單抗方案后??納入一線含曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界處腺癌患者，接受T-DXd6.4mg/kgQ3W治療。主要終點(diǎn)是獨(dú)立中央審查(ICR)評(píng)估的ORR。?共入組79名患者接受了T-DXd。中位OS為12.1個(gè)月（95%CI，9.4-15.4）；12個(gè)月OS率為50.6%。ORR為41.8%。中位PFS為5.6個(gè)月。中位DOR為8.1個(gè)月（95%CI，5.9-NE）。1246P?EGFR/HER2共表達(dá)晚期胃癌患者二線伐利替尼聯(lián)合紫杉醇多中心Ib/II期研究（K-MASTER-13）Varlitinib是酪氨酸激酶EGFR、HER2和HER4的小分子抑制劑。此項(xiàng)Ib/II期研究納入含氟嘧啶的一線化療失敗的AGC患者，IHC顯示EGFR和HER2均過(guò)表達(dá)（1+）。RP2D是每天一次varlitinib300mg聯(lián)合紫杉醇（第1、8和15天80mg/m2）。中位隨訪時(shí)間為9.3個(gè)月。在接受RP2D治療的27名患者中，中位PFS和OS分別為4.1（95%CI，2.4-4.9個(gè)月）和7.9個(gè)月（95%CI，3.3-12.5個(gè)月）。在16名患有可測(cè)量疾病并接受RP2D治療的患者中，ORR31.3%，DCR87.5%。1247P阿帕替尼加toripalima（抗PD1療法，JS001）用于晚期GC/EGJC患者：II期試驗(yàn)研究結(jié)果入組了52名一線化療后進(jìn)展的晚期GC/EGJC患者。試驗(yàn)組（26名患者）接受阿帕替尼+toripalimab治療，對(duì)照組（26名患者）接受紫杉醇或伊立替康治療。試驗(yàn)組ORR15%。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的PFS分別為3.2和3.0個(gè)月。?1255PdaVINci：OTSGC-A24疫苗和納武單抗在轉(zhuǎn)移性胃癌中的安全性和有效性O(shè)TSGC-A24是針對(duì)GC特異性抗原的肽疫苗混合物，可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)活性并調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)免疫環(huán)境。18名一線治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性?HLAA24:02亞型胃癌患者接受了OTSGC-A24與nivolumab的治療。沒(méi)有觀察到DLT。中位無(wú)進(jìn)展生存期為1.7個(gè)月，中位總生存期為3.6個(gè)月。SD或PR患者的中位PFS為13.1個(gè)月和中位OS為18.6個(gè)月。2022年10月19日597
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蒲汪旸主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 2022年6月3日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年會(huì)在芝加哥以線上和線下會(huì)議的形式召開。胃癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)是免疫聯(lián)合和靶向治療，包括免疫聯(lián)合治療在可手術(shù)胃癌圍手術(shù)期（摘要號(hào)：4003）及晚期胃癌治療（摘要號(hào)：4051）中的應(yīng)用，靶向治療方面有基于生物標(biāo)志物選擇二線治療藥物（摘要號(hào)：4001）、新的抗Her-2藥物KN026（摘要號(hào)：4040）、Claudin18.2抗體聯(lián)合化療以及針對(duì)Claudin18.2靶點(diǎn)的CART治療晚期胃癌等。新輔助治療2篇關(guān)于新輔的摘要分別是atezolizumab聯(lián)合FLOT化療治療可手術(shù)胃癌的IIb期研究（摘要號(hào)：4003）和LP002聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶治療可手術(shù)胃癌的Ib期研究（摘要號(hào)：4041）。詳細(xì)看看摘要4003。4003口頭報(bào)告DANTE研究的中期結(jié)果：atezolizumab聯(lián)合FLOT化療在可切除食管胃腺癌患者圍手術(shù)期治療中的手術(shù)和病理結(jié)果研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期。次要終點(diǎn)手術(shù)結(jié)果共295名患者被隨機(jī)分組（A組：146；B組：149）。所有患者中，腸型42%，食管胃結(jié)合部癌61%，cT3/477%，N+78%。其中25名(8.5%)為MSI-H；50%的患者PD-L1CPS≥1，23%的患者PD-L1CPS≥5，15%的患者PD-L1CPS≥10。A/B兩組R0切除率（A組，92%；B組，91%）和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率（A，45%；B，43%）相當(dāng)。A組腫瘤降期情況優(yōu)于B組（pT0，23%vs15%；pN0，68%vs54%）。兩組腫瘤病理退縮情況見(jiàn)下表。可以看出，PD-L1表達(dá)較高的情況下,atezolizumab聯(lián)合FLOT組的腫瘤退縮更明顯。本研究中對(duì)照組病理緩解率結(jié)果與FLOT4-AIO研究中FLOT組結(jié)果相當(dāng)（FLOT組的TRG1a比例是16%，TRG1a/1b比例是37%），在FLOT基礎(chǔ)上加用atezolizumab單抗后TRG1a和TRG1a/1b的比例有提高，尤其是在CPS≥5的人群。免疫聯(lián)合化療為胃癌及食管胃結(jié)合部癌圍手術(shù)期治療提供了更有效的方法。術(shù)后輔助治療紫杉類藥物是治療胃癌的常用藥物。紫杉醇在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用尚沒(méi)有高級(jí)別的循證證據(jù)。大會(huì)有一篇關(guān)于紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合S-1(AS)術(shù)后輔助治療的摘要。4052比較紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合S-1(AS)與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(CapeOX)輔助治療D2切除后III期胃癌療效的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心、開放標(biāo)簽研究研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)是3年無(wú)病生存率(DFS)結(jié)果：2020年3月至2022年1月共入組146名患者，AS組71人，CapeOX組75人。兩組基線特征平衡。AS和CapeOX組的1年DFS率分別為95.50%和72.84%。AS組有3名患者復(fù)發(fā)（腹膜1、局部1，遠(yuǎn)處1），CapeOX組有10名患者復(fù)發(fā)（腹膜2，局部4和遠(yuǎn)處4）。本研究尚未完成，從目前的結(jié)果看AS方案具有更好的DFS趨勢(shì)，是根治性D2胃切除術(shù)后III期胃癌的潛在方案。晚期一線4043壁報(bào)比較FOLFOX、FOLFOX與nivolumab和ipilimumab平行或順序給藥以及FLOT加nivolumab一線治療晚期胃或胃食管交界處癌的一項(xiàng)隨機(jī)2期試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果：該研究共入組了260名患者。A組和B組的PFS分別為5.7和6.6個(gè)月、OS分別為10和12個(gè)月，客觀緩解率45%和48%，沒(méi)有明顯差異。PD-L1+患者的結(jié)果與總體人群相似。A組和B組3/4級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為86%和60%。checkmate-649研究中，nivo+ipi與單純化療相比沒(méi)有生存獲益。本研究中nivo+ipi基礎(chǔ)與單純化療相比未能明顯延長(zhǎng)患者的PFS。晚期后線4001口頭報(bào)告K-UmbrellaGC-1研究：開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、基于生物標(biāo)志物整合的晚期胃癌二線治療研究研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn)是PFS。方法：通過(guò)IHC對(duì)來(lái)自韓國(guó)6個(gè)癌癥中心的進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行篩選。患者被隨機(jī)分配到生物標(biāo)志物組和標(biāo)準(zhǔn)治療組。標(biāo)準(zhǔn)治療組接受每周紫杉醇±雷莫蘆單抗治療。在生物標(biāo)志物組包括1)EFGR隊(duì)列：EGFR2+/3+的患者，阿法替尼+紫杉醇治療；2)PTEN缺失：PIK3Cβ抑制劑GSK2636771+紫杉醇治療；3)納武單抗隊(duì)列：PD-L1+、dMMR/MSI-H或EBV相關(guān)病例接受納武單抗+紫杉醇的治療。4）無(wú)預(yù)先定義的生物標(biāo)志物隊(duì)列：接受每周紫杉醇±雷莫蘆單抗治療。主要終點(diǎn)是標(biāo)準(zhǔn)治療組和生物標(biāo)志物組之間的PFS。次要終點(diǎn)包括每個(gè)隊(duì)列的療效和安全性。結(jié)果：2016年2月至2021年2月期間，318名患者被隨機(jī)分配到對(duì)照組（n=64）或生物標(biāo)志物組（n=254）。生物標(biāo)志物組和對(duì)照組的的中位PFS分別為3.8m(95%CI3.2-4.3)和4.1m(95%CI3.0-4.8)，兩組的OS分別為8.9m(95%CI7.8-10.1)和8.7m(95%CI7.2-10.2)。對(duì)照組中，PTEN缺失/無(wú)效是不良預(yù)后標(biāo)志物；與PTEN完整患者(n=51)相比，PTEN缺失/無(wú)效患者(n=12)的生存期更差（mPFS，2.8mvs4.3m，P=0.03；mOS，8.7mvs9.1m）。與對(duì)照組相比，用于EGFR隊(duì)列的阿法替尼或用于PTEN隊(duì)列的GSK2636771未顯示出顯著的生存獲益。在具有免疫相關(guān)生物標(biāo)志物的患者中，與對(duì)照組相比，添加nivolumab顯示出持久的生存獲益（mOS12.0vs7.6個(gè)月，P=0.08）?；谏飿?biāo)志物的治療與對(duì)照組相比沒(méi)有顯示出生存率的提高。K-UmbrellaGC-2基于NGS的生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的靶向藥物應(yīng)用研究正在進(jìn)行中。4051壁報(bào)Ramucirumab、avelumab聯(lián)合紫杉醇二線治療胃食管腺癌的II期研究研究入組的是一線治療進(jìn)展后的轉(zhuǎn)移性食胃腺癌患者，接受雷莫如單抗8mg/kg(d1,15)+avelumab10mg/kg(d1,15)+紫杉醇80mg/m2(d1,8,15)，q4w。主要研究終點(diǎn)6個(gè)月的總生存率。59名可評(píng)估患者，研究者評(píng)估的療效：完全緩解3.4%，部分緩解27.1%，穩(wěn)定49.2%，進(jìn)展20.3%。PFS5.4m（95%CI4.2-6.6）；6個(gè)月OS率71.2%。中位OS10.6m(95%CI8.2-13.1)，其中CPS＜5患者的中位OS為9.4m(95%CI7.2-11.2)，CPS≥5的為14.0m(95%CI12.8-15.3)。既往在雷莫如單抗聯(lián)合化療二線治療晚期胃癌的RAINBOW和RAMIRIS試驗(yàn)中，聯(lián)合治療組中位OS在7.6-8.6m，本研究，雷莫如單抗聯(lián)合avelumab和紫杉醇腫瘤的中位OS10.6m，結(jié)果還是非常令人鼓舞的。PD-L1CPS≥5似乎預(yù)示著更好的療效（mOS14.0m）。二線RAP是一種有效且耐受性良好的方案。4040壁報(bào)評(píng)估KN026單藥治療表達(dá)HER2的經(jīng)治晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌(GC/GEJC)的II期研究KN026是一種新型靶向HER2的雙特異性抗體，由曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的VH區(qū)組成，同時(shí)靶向HER2近膜結(jié)構(gòu)域(IV)和二聚化結(jié)構(gòu)域(II)。研究將接受過(guò)治療的晚期GC/GEJC患者分配到HER2高水平隊(duì)列（IHC3+或IHC2+ISH+）或HER2低水平隊(duì)列（IHC1+/2+ISH-或IHC0/1+ISH+）。KN026以10mg/kgQW、20mg/kgQ2W或30mg/kgQ3W靜脈內(nèi)給藥。主要終點(diǎn)是研究者根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的客觀緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)。次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性結(jié)果。數(shù)據(jù)截止時(shí)45名患者入組，39人可評(píng)估。HER2高水平隊(duì)列的ORR為56%(95%CI35%-76%)；中位DOR為9.7m(95%CI4.2-不可評(píng)估(NE))。中位PFS為8.3個(gè)月（95%CI4.2-11.4），中位OS為16.3個(gè)月（95%CI11.0-NE）。HER2低水平隊(duì)列的ORR為14%(95%CI2%-43%)，中位DOR為6.2個(gè)月(95%CI3.2-NE)。中位PFS為1.4個(gè)月（95%CI1.4-4.1），中位OS為9.6個(gè)月（95%CI3.5-14.9）。在37例(82%)患者中觀察到KN026相關(guān)的不良事件(TRAE)；最常見(jiàn)的TRAE（任何級(jí)別）是天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（12,27%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（9,20%）、皮疹（7.16%）、貧血（7.16%）和輸液再-遲發(fā)反應(yīng)(7,16%)。KN026單藥治療經(jīng)治Her-2陽(yáng)性晚期胃癌患者ORR達(dá)56%，數(shù)據(jù)上看，優(yōu)于目前的標(biāo)準(zhǔn)二線治療的ORR10-20%，期待大樣本量的研究。4017壁報(bào)CLDN18.2CART細(xì)胞治療（CT041）治療晚期胃/胃食管交界處腺癌患者的安全性、耐受性和初步療效結(jié)果這項(xiàng)開放標(biāo)簽、2部分、多中心、Ib/II期研究旨在評(píng)估CT041在先前治療的CLDN18.2陽(yáng)性晚期G/GEJ癌患者中的安全性、耐受性和有效性。該研究包括劑量遞增/劑量擴(kuò)展階段（Ib期）和安全性/有效性確認(rèn)階段（II期）。從2020年11月至2021年5月，14名符合條件的G/GEJ癌癥患者被納入Ib期。中位（范圍）年齡為44.5（23-71）；85.7%之前接受過(guò)2線治療，14.3%至少接受過(guò)3線治療；57.1%有≥3個(gè)轉(zhuǎn)移器官，92.9%有腹膜播散；64.3%患有印戒細(xì)胞癌。最常報(bào)告的3級(jí)或更高級(jí)別的AE是與淋巴耗竭相關(guān)的血液學(xué)毒性。截至數(shù)據(jù)截止，14名患者中有8名（57.1%）實(shí)現(xiàn)了部分緩解；14名患者中有2名(14.3%)表現(xiàn)出疾病穩(wěn)定。中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為5.6個(gè)月(95%CI1.9-7.4)，中位總生存期(OS)為10.8個(gè)月(95%CI5.1-NE)。CLDN18.2在多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達(dá)，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。是近幾年非常熱的一個(gè)靶點(diǎn)。本研究初步結(jié)果表明，CT041具有可控的安全性和耐受性，并且對(duì)先前治療過(guò)的晚期G/GEJ癌患者具有良好的療效。2022年07月08日972
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朱志主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 胃腸外科/疝外科 進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，我國(guó)胃癌發(fā)病率與死亡率呈下降趨勢(shì)，但國(guó)家癌癥中心最新數(shù)據(jù)表明，我國(guó)胃癌發(fā)病率和死亡率均高居第三位，胃癌診療仍任重而道遠(yuǎn)[1,2]。近年來(lái)，臨床轉(zhuǎn)化、精準(zhǔn)醫(yī)療及免疫治療已成為胃癌領(lǐng)域的熱點(diǎn)。2021年，日本胃癌學(xué)會(huì)時(shí)隔3年發(fā)布了第6版《胃癌治療指南》；在胃癌臨床研究及診療領(lǐng)域的進(jìn)展可謂全面開花，既包括圍手術(shù)期的新輔助治療，亦涵蓋了輔助治療中的一線、二線治療，尤其是免疫治療貫穿其中，初步搭建了胃癌治療的新格局。因此，本文旨在對(duì)近年胃癌診療的新進(jìn)展進(jìn)行梳理總結(jié)。臨床治療指南更迭日本胃癌學(xué)會(huì)于2021年7月發(fā)布了第6版《胃癌治療指南》，在外科手術(shù)、內(nèi)鏡診療及輔助治療等方面進(jìn)行更新，并新增了證據(jù)等級(jí)強(qiáng)弱劃分，指南循證價(jià)值更為突出[3]。在外科治療方面，涵蓋腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證、功能保留手術(shù)、擴(kuò)大手術(shù)、病情進(jìn)展的精確診斷、Ⅳ期治療策略、食管胃結(jié)合部癌手術(shù)、殘胃癌的治療、ERAS意義及術(shù)后隨訪共9個(gè)重要臨床問(wèn)題。更新較大的是食管胃結(jié)合部癌（AEG）淋巴結(jié)清掃，將原本針對(duì)食管侵犯4cm以下者，僅基于Nishi分型的淋巴結(jié)清掃方案，優(yōu)化為依據(jù)食管侵犯長(zhǎng)度及上中縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否劃分的淋巴結(jié)清掃范圍。在指南內(nèi)科治療更新中，還增設(shè)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（immunecheckpointinhibitors,ICIs）、基于基因組檢查的靶向治療及新輔助治療的臨床爭(zhēng)議問(wèn)題。針對(duì)免疫治療，日本學(xué)者通過(guò)ChechMate-649[4]、ATTRACTION-4[5]及KEYNOTE-062[6]三個(gè)臨床研究的數(shù)據(jù)推測(cè)，ICI具有改善胃癌預(yù)后的效果。此外，基于JCOG1009/1010[7]提示cT1a期分化型與未分化型胃癌在ESD術(shù)后無(wú)生存差異，《指南》將未分化性cT1a期胃癌納入ESD的絕對(duì)適應(yīng)癥。我國(guó)最新發(fā)布的2021版《CSCO胃癌診療指南》，主要體現(xiàn)為證據(jù)等級(jí)的更新。在轉(zhuǎn)移性胃癌中，對(duì)于HER2陰性、PD-1CPS≥5的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，F(xiàn)OLFOX/XELOX聯(lián)合納武利尤單抗作為一線治療的Ⅰ級(jí)推薦；而對(duì)于HER2陰性、PD-1CPS≥1的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，帕博利珠單抗則作為一線治療的Ⅲ級(jí)推薦；帕博利珠單抗用于MSI-H人群的治療將作為更高級(jí)別的證據(jù)，用于非轉(zhuǎn)移性胃癌二線治療的Ⅱ級(jí)推薦。而在非轉(zhuǎn)移患者的新輔助治療方案中，將SOX從Ⅱ級(jí)推薦提高到Ⅰ級(jí)推薦，F(xiàn)LOT4列入Ⅱ級(jí)推薦，ECF及其改良方案則從Ⅲ級(jí)推薦中移除。外科手術(shù)近年來(lái)，全球范圍內(nèi)開展了大量腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的臨床研究，肯定了腹腔鏡手術(shù)的安全性且與開腹手術(shù)相仿的臨床療效：JCOG0912[8]和KLASS-01[9]兩項(xiàng)研究證實(shí)腹腔鏡治療早期遠(yuǎn)端胃癌的非劣效性；JCOG1401[10]和KLASS-03[11]提示早期近端胃癌腹腔鏡手術(shù)的安全性及非劣效性；JLSSG0901[12]、KLASS-02[13]和CLASS-01[14]研究結(jié)果提示局部進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌腹腔鏡手術(shù)的安全性及非劣效性。針對(duì)腹腔鏡全胃切除的安全性及療效研究，我國(guó)CLASS-02報(bào)道的初期結(jié)果顯示，cI期胃癌的腹腔鏡手術(shù)組與開腹手術(shù)組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異（18.1%vs.17.4%）[15]。我國(guó)CLASS-01研究的5年隨訪結(jié)果于2021年10月發(fā)表，對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌患者，腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃與開放手術(shù)的5年OS相近（72.6%vs.76.3%,P=0.19），與3年隨訪結(jié)果相一致，進(jìn)一步證實(shí)了腹腔鏡手術(shù)的可行性[16]。荷蘭LOGICA多中心研究近期發(fā)布了3年隨訪結(jié)果，入組227例cT1-4aN0-3bM0期患者，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)相較開腹手術(shù)雖并未縮短住院時(shí)間，但有效減少了術(shù)中出血量，且腹腔鏡手術(shù)3年預(yù)后具有非劣效性[17]。該研究通過(guò)西方數(shù)據(jù)認(rèn)證了腹腔鏡手術(shù)對(duì)進(jìn)展期胃癌的有效性與安全性。此外，針對(duì)腹腔鏡手術(shù)吲哚菁綠示蹤下淋巴結(jié)的清掃，國(guó)內(nèi)單中心FUGES-019研究結(jié)果表明淋巴結(jié)清掃數(shù)平均可達(dá)47.0-49.7枚，尤其在腹腔鏡下吲哚菁綠示蹤導(dǎo)向手術(shù)，可有效提高淋巴結(jié)清掃數(shù)目[18]。我國(guó)一項(xiàng)300例cT1-4aN0/+期的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，機(jī)器人輔助胃遠(yuǎn)端切除較腔鏡手術(shù)可降低術(shù)后并發(fā)癥（9.2%vs.17.6%），提高淋巴結(jié)清掃數(shù)（17.6vs.5.8），亦可更早進(jìn)行術(shù)后輔助治療（28dvs.32d）[19]。目前正在進(jìn)行中的JCOG1901研究，納入了cT1-2N0-2期患者，將對(duì)機(jī)器人與腹腔鏡手術(shù)的安全性和遠(yuǎn)期療效進(jìn)行比較，結(jié)果值得期待。近年來(lái)功能保留胃癌手術(shù)逐漸被認(rèn)可，第6版《胃癌治療指南》中對(duì)于保留幽門胃切除術(shù)予以謹(jǐn)慎推薦，其適應(yīng)癥限定為胃中部1/3、臨床分期cT1N0M0的早期胃癌，且要求病灶遠(yuǎn)端距離幽門4cm以上。韓國(guó)多中心RCT研究KLASS-04于2021年9月報(bào)道了短期隨訪結(jié)果，針對(duì)cT1N0M0期患者，腹腔鏡下保留幽門胃切除術(shù)與遠(yuǎn)端胃切除術(shù)相比，兩者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異（19.3%vs.15.5%,P=0.419），但前者更易發(fā)生術(shù)后幽門狹窄（7.2%vs.1.5%,P=0.011）[20]。輔助治療近年來(lái)，免疫治療從原本的三線治療到現(xiàn)在的一線治療，從Ⅲ級(jí)推薦到Ⅰ級(jí)推薦，免疫治療正改變著胃癌治療的格局與療效。胃癌免疫治療的多個(gè)重磅臨床研究結(jié)果將陸續(xù)公布，為提高胃癌輔助治療療效提供重要循證依據(jù)。針對(duì)HER-2陰性胃癌，國(guó)際多中心CheckMate-649研究結(jié)果顯示，對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌，在PD-L1CPS≥5的患者人群中納武單抗聯(lián)合化療組的中位總生存（overallsurvival,OS）為14.4個(gè)月，與單獨(dú)化療組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了29%[4]；同樣，301醫(yī)院牽頭開展的PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合化療，一線治療晚期胃癌的ORIENT-16研究結(jié)果于ESMO大會(huì)上公布，中期結(jié)果分析與CheckMate-649相似，即應(yīng)用PD-1抑制劑聯(lián)合方案顯著延長(zhǎng)了實(shí)驗(yàn)組和PD-L1CPS≥5患者的中位OS和PFS，且客觀緩解率（ORR）同樣有顯著提高（58.2%vs.48.4%）。值得一提的是，CheckMate-649研究的中國(guó)亞組數(shù)據(jù)表明，中國(guó)人群可從該方案中獲益更大：相較全球數(shù)據(jù)，全人群死亡風(fēng)險(xiǎn)（39%vs.20%）及疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（43%vs.23%）均明顯下降，因此，納武利尤單抗聯(lián)合化療在中國(guó)獲批用于一線治療，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何。此外，ATTRACTION-4研究，自2019年公布安全性數(shù)據(jù)后，于2022年初發(fā)布了最新隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示奧沙利鉑聯(lián)合納武單抗化療后可顯著提高了亞洲地區(qū)晚期或復(fù)發(fā)性胃或食管胃結(jié)合部癌的中位PFS（10.45個(gè)月vs.8.34個(gè)月,P=0.0007），但中位OS并無(wú)顯著改善（17.45個(gè)月vs.17.15個(gè)月，P=0.26）[21]。對(duì)于HER-2陽(yáng)性胃癌，基于HER2靶向治療進(jìn)行的藥物聯(lián)合仍是主要策略，而以Keynote-811為代表的研究，為胃癌藥物治療提供了四藥聯(lián)合新方案：該研究于ASCP大會(huì)報(bào)道的中期結(jié)果顯示，與曲妥珠單抗+化療組相比，聯(lián)合帕博利珠單抗在不增加3-5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率的情況下，將顯著提高ORR（74.4%vs.51.9%），且中位緩解持續(xù)時(shí)間也有明顯的延長(zhǎng)（10.6個(gè)月vs.9.5個(gè)月）。基于Keynote-811的研究結(jié)果，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于HER-2陽(yáng)性晚期胃癌的一線治療。此外，諸如以CLDN18.2為靶點(diǎn)CAR-T治療（CT041研究）、靶向HER-2ADC藥物（RC48-C007研究）等用于晚期胃癌輔助治療亦取得了重大進(jìn)展，并證實(shí)了各自的潛在應(yīng)用價(jià)值。圍手術(shù)期治療以手術(shù)為主的綜合治療仍是目前進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，尤其是近年來(lái)新輔助化療、轉(zhuǎn)化治療的推廣以及免疫治療的應(yīng)用，使圍術(shù)期治療手段日益豐富。作為我國(guó)胃癌新輔助化療里程碑，RESOLVE研究的3年隨訪結(jié)果顯示，與術(shù)后SOX/XELOX化療組比較，圍手術(shù)期SOX方案組的R0切除、D2淋巴結(jié)清掃及3年無(wú)進(jìn)展生存率（59.4%）均顯著提高；且術(shù)后輔助SOX方案的有效性不劣于XELOX[22]。而且RESOLVE研究亦證實(shí)了圍手術(shù)期SOX方案可作為局部進(jìn)展期患者的新選擇，CSCO指南將SOX方案列為新輔助治療及輔助治療的Ⅰ級(jí)推薦。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心開展的RESONANCE研究同樣對(duì)SOX圍手術(shù)期治療與SOX輔助治療，針對(duì)II-III期胃癌患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)估，其初步結(jié)果于2020年ASCO大會(huì)發(fā)布，其中接受SOX圍手術(shù)期治療的患者約67.6%出現(xiàn)疾病緩解，病理完全緩解率（pCR）為23.6%[23]?；诿庖咧委熢谖赴┹o助治療中的優(yōu)勢(shì)，我國(guó)現(xiàn)已開展多項(xiàng)針對(duì)進(jìn)展期胃癌新輔助治療中免疫藥物聯(lián)合化療的臨床研究。一項(xiàng)Ⅱ期單臂研究于ASCO-GI展示初步結(jié)果，在21例接受SOX聯(lián)合PD-1單抗新輔助治療的進(jìn)展期患者中，7例獲得了術(shù)后病理完全緩解，ypCR率達(dá)33.3%。此外，隨著DANTE、KEYNOTE-585[24]、DRAGON-4等國(guó)內(nèi)RCT研究的推進(jìn)，圍手術(shù)期免疫聯(lián)合化療的結(jié)果值得期待。內(nèi)鏡與影像診斷胃癌影像學(xué)的新技術(shù)、新方法的發(fā)展有力地推動(dòng)了胃癌的早篩早診，是胃癌乃至所有癌癥防治工作的重要組成部分。日本LCI-FIND研究團(tuán)隊(duì)最新報(bào)道了關(guān)于聯(lián)動(dòng)成像技術(shù)（linkedcolorimaging,LCI）內(nèi)鏡下檢測(cè)上消化道腫瘤病變的多中心RCT研究，結(jié)果表明，與白光成像（whitelightimaging,WLI）相比，LCI利用窄帶光源及圖像實(shí)時(shí)處理技術(shù)對(duì)上消化道腫瘤病變的檢出率可提高1.67倍[25]。同月Gut發(fā)布了日本另一項(xiàng)多中心實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)了二代窄帶成像技術(shù)（2G-NBI），在高危人群中的早期胃癌篩查較WLI準(zhǔn)確度和靈敏度更高[26]。CT影像技術(shù)是目前胃癌診斷與分期的有效手段，深入挖掘影像組學(xué)數(shù)據(jù)，有利于開展精準(zhǔn)化診斷和治療。中美合作團(tuán)隊(duì)針對(duì)胃癌間質(zhì)微環(huán)境的CT影像學(xué)改變，提出間質(zhì)微環(huán)境的四種分型并有效預(yù)測(cè)預(yù)后，AUC高達(dá)0.96-0.98[27]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究，利用胃癌新輔助化療后CT影像特征和病理報(bào)告數(shù)據(jù)，建立了影像組學(xué)模型以預(yù)測(cè)局部晚期患者新輔助治療的臨床療效，從而及時(shí)規(guī)劃對(duì)潛在非應(yīng)答者的有效治療[28]。此外，意大利學(xué)者于今年發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于胃癌CT的結(jié)構(gòu)化報(bào)告，為胃癌的治療提供了綜合規(guī)范的數(shù)據(jù)，值得參考[29]。關(guān)于PET/CT的臨床應(yīng)用，荷蘭PLASTIC試驗(yàn)研究團(tuán)隊(duì)于JAMASurgery發(fā)表一項(xiàng)對(duì)比18F-FDG-PET/CT與腹腔鏡探查，檢測(cè)局部晚期胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值的RCT研究結(jié)果[30]。結(jié)果顯示，對(duì)于局部晚期胃癌腹膜及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，F(xiàn)DG-PET/CT的檢出率僅為3%且真陽(yáng)性率僅為33%，而腹腔鏡探查的診斷真陽(yáng)性率高達(dá)82%，檢出率為19%。相比之下，雖然腹腔鏡探查會(huì)產(chǎn)生手術(shù)創(chuàng)傷，但其針對(duì)胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是腹膜轉(zhuǎn)移具有更高的臨床診斷價(jià)值。小結(jié)與展望精準(zhǔn)，不僅是胃癌微創(chuàng)外科的中心思想，也是內(nèi)科治療的主旨。通過(guò)精準(zhǔn)篩選免疫治療靶點(diǎn)及獲益人群，制定個(gè)性化治療方案，有利于提高胃癌治療療效。2020年以來(lái)，在全球疫情環(huán)境下增加了臨床研究和醫(yī)療實(shí)施難度，但我國(guó)仍有多個(gè)+大型臨床研究發(fā)布于世界權(quán)威學(xué)術(shù)平臺(tái)與期刊，說(shuō)明我國(guó)醫(yī)療水平與臨床研究能力躋身于世界一流水平，隨著我國(guó)胃癌高水平臨床研究的增加，未來(lái)將發(fā)表更多基于我國(guó)臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為世界胃癌診療發(fā)出更多的“中國(guó)聲音”。參考文獻(xiàn)略2022年01月28日1028
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蒲汪旸主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 今年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年后線上召開。關(guān)于胃癌的摘要有三十幾篇。 晚期胃癌的臨床研究集中在免疫聯(lián)合治療和新靶點(diǎn)的靶向治療。 一線免疫治療方面，對(duì)于Her-2陰性胃癌，此次會(huì)議公布了CheckMate 649研究中NIVO+IPI組的結(jié)果，NIVO+IPI vs 化療在PD-L1CPS≥5的人群中，未顯示出顯著的OS獲益(摘要號(hào)LBA7）。ORIENT-16研究中期分析結(jié)果顯示信迪利單抗聯(lián)合化療較化療全面改善總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，無(wú)論P(yáng)D-1表達(dá)如何(摘要號(hào) LBA53)。Her-2陽(yáng)性胃癌，AIOINTEGA研究顯示，與ToGA方案相比，曲妥珠單抗+納武利尤單抗+FOLFOX顯示出更好的療效(摘要號(hào) LBA54)。后線治療的探索包括 SHR-1701（PD-L1/TGFβ雙特異性抗體）(摘要號(hào)1375P）、阿特珠單抗 + linagliptin (DPP-4 抑制劑)(摘要號(hào)1382P）、特瑞普利聯(lián)合紫杉類藥物（摘要號(hào)1403P）、納武單抗聯(lián)合放療治療晚期胃癌的療效(摘要號(hào)1393P）。 靶向治療方面有 FGFR 抑制劑futibatinib 在胃癌中探索的初步結(jié)果（摘要號(hào)1383P）和吡咯替尼治療 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌中療效的回顧性分析(摘要號(hào)450P）。 高齡的晚期胃癌患者如何選擇治療方案？KCSG ST13-10研究比較聯(lián)合VS單藥化療作為老年晚期胃癌患者一線化療的療效，顯示聯(lián)合治療并未顯示出 OS 優(yōu)勢(shì)，但與單藥治療相比具有顯著的 PFS 獲益(摘要號(hào)1374P）。 一線治療 1. CheckMate649: Nivolumab聯(lián)合化療或Ipilimumab對(duì)比化療用于晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌/食管腺癌一線治療的研究 此次會(huì)議上首次公布了NIVO+IPI組的結(jié)果。NIVO+IPI vs 化療在PD-L1 CPS≥5的人群中，未顯示出顯著的OS獲益。 2. ORIENT-16:信迪利單抗聯(lián)合化療治療未經(jīng)系統(tǒng)化療的晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌(G/GEJ)的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究 研究設(shè)計(jì) 主要研究終點(diǎn)：是CPS≥5和所有隨機(jī)化患者的總生存期(OS) 研究結(jié)果：不管是在在CPS≥5人群，還是在所有的隨機(jī)人群，信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療OS都有顯著的獲益。 3. AIOINTEGA: 伊匹木單抗或FOLFOX化療方案聯(lián)合納武利尤單抗和曲妥珠單抗一線治療HER-2陽(yáng)性晚期胃食管結(jié)合部癌隨機(jī)對(duì)照II期研究 研究設(shè)計(jì) 主要研究終點(diǎn)：12個(gè)月時(shí)的OS率 研究結(jié)果：總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期 亞組分析： 可以看到與ToGA方案相比，曲妥珠單抗+納武利尤單抗+FOLFOX顯示出更好的療效，而曲妥珠單抗+納武利尤單抗+伊匹木單抗與曲妥珠單抗+化療相比沒(méi)有改善OS。 4. KCSG ST13-10研究：聯(lián)合VS單藥化療作為老年晚期胃癌患者一線化療的療效和安全性的隨機(jī) III 期臨床研究 這項(xiàng) III 期研究比較了聯(lián)合與單藥治療在老年晚期胃癌 (AGC) 患者中的療效。年齡≥ 70 歲的未接受過(guò)化療的患者被隨機(jī)分配接受聯(lián)合治療（A 組：卡培他濱/順鉑、卡培他濱/奧沙利鉑、S-1/順鉑或 5-FU/奧沙利鉑）或單藥治療（B 組；卡培他濱 、S-1 或 5-FU）。按年齡（＜ 75；≥ 75 歲）、ECOG體能狀態(tài)（0,1；2）和氟嘧啶藥物（卡培他濱；S-1；5-FU）分層。A 組的起始劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量的80%，1 個(gè)周期后可酌情增加至全劑量。主要研究終點(diǎn)是OS。計(jì)劃招募的 238 名患者，入組 111 名后，因入組太慢而終止。中位隨訪 9.5 個(gè)月，聯(lián)合治療與單藥治療的中位 OS 分別為 11.5 和 7.5 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比(HR) = 0.86，95% 置信區(qū)間 (CI)） 0.56-1.30，P=0.2308）。中位無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 分別為 5.6 個(gè)月和3.7 個(gè)月（HR = 0.53，95% CI0.34-0.83，P = 0.0046）。在亞組分析中，70-74 歲的患者聯(lián)合治療與單藥治療相比具有更高的 OS（15.9 個(gè)月 vs 7.2 個(gè)月[HR=0.53，95% CI 0.28-1.03，P=0.056]）。治療相關(guān)的不良事件（所有級(jí)別）A 組比 B 組發(fā)生的頻率更高。從研究結(jié)果看出，老年 AGC 患者一線治療中，聯(lián)合治療并未顯示出 OS 優(yōu)勢(shì)，但與單藥治療相比具有顯著的 PFS 獲益。聯(lián)合治療不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但耐受性良好。 二線及以后治療 1. SHR-1701用于復(fù)發(fā)性/難治性胃癌I 期研究的數(shù)據(jù) SHR-1701是PD-L1/TGFβ雙特異性抗體。I 期研究評(píng)價(jià)SHR-1701在晚期惡性實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性。有量遞增和擴(kuò)展兩個(gè)階段。在 胃癌臨床擴(kuò)展隊(duì)列中，納入35 名患者。基線后評(píng)估的 31 名患者中，16 名(51.6%) 患者腫瘤縮小，其中 1 個(gè) CR 和 7 個(gè) PR，ORR 為 25.8% (95% CI 11.9-44.6)。中位 PFS 為 1.4 個(gè)月（95% CI 1.3-9.6），6 個(gè)月 PFS 率為 38.7%（95% CI 22.0-55.1）。探索性分析顯示，PD-L1 CPS ≥ 5 的患者有更好獲益的趨勢(shì)。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)（35 例發(fā)生率 ＞10%）是皮疹、AST/ALT升高、FT3 降低和瘙癢。irAE 的發(fā)生率為 45.7%。17.1% 的患者出現(xiàn)3 級(jí)或 4 級(jí) TRAE，并且沒(méi)有患者因 TRAE 死亡。 2. MORPHEUS-胃癌：比較阿特珠單抗（atezo） + linagliptin (lina) 與雷莫蘆單抗 (ram) + 紫杉醇 (pac) 在晚期胃癌二線治療中的療效 Lina是二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑。DPP-4 有調(diào)節(jié)多種促炎趨化因子和腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞募集中作用，研究假設(shè)在 atezo聯(lián)合lina能提高免疫治療的療效。研究入組的是一線含鉑或氟嘧啶方案中進(jìn)展的 GC 患者，試驗(yàn)組接受 atezo（每 3 周靜脈注射1200 毫克）和 lina（每天口服 5 毫克）。對(duì)照組是 ram + pac。主要研究終點(diǎn)是客觀反應(yīng)率（ORR）。14 名患者接受了 atezo + lina ，ORR 21%，中位 PFS 為 2.0月；12名患者接受 ram + pac治療，ORR 17%，PFS為 5.8 月。 3. 不可逆 FGFR 抑制劑futibatinib 在日本晚期胃癌患者中的 1 期研究結(jié)果 在I 期劑量遞增/擴(kuò)展中，在 FGFR2 擴(kuò)增拷貝數(shù)值＞10 并且接受 20 mg QD（N=9）的 胃癌患者子集中，ORR 為 33%，疾病控制率為 44%。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（N=31；所有；≥3 級(jí)）是高磷血癥（100%；7%）、食欲下降（42%；7%）、 ALT 升高（19% ; 0%) 和 AST (19%; 3%) 升高。 4. 納武單抗聯(lián)合放療治療標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌的I/II期臨床試驗(yàn) 入組的是至少一線化療后進(jìn)展的晚期胃癌患者。對(duì)最大或有癥狀的病灶給予總共 22.5Gy/5 次/5 天的放射治療，在第 15-22 天以 3 mg/kg 或 240mg給予納武單抗，每2 周一次，至總共 給藥6 次。主要終點(diǎn)是作為遠(yuǎn)隔效應(yīng)的非輻照病變的疾病控制率?？偣舱心剂?41 名患者，其中 40 名患者被評(píng)估為全分析集。作為遠(yuǎn)隔效應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)為 CR=1（2.5%）、PR=5（12.5%）、SD=3（7.5%）、PD=15（37.5%）和 NE=16（40%）。未照射靶病灶的疾病控制率和反應(yīng)率分別為22.5%和15%。 5.回顧性研究：以吡咯替尼為基礎(chǔ)的治療在 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃癌中的療效和安全性 吡咯替尼是一種不可逆的泛人類表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。研究回顧2018 年 12 月至 2021 年 1 月在復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院接受吡替尼治療的 HER2 陽(yáng)性的15 名結(jié)直腸癌(CRC) 和 11 名胃癌 (GC) 患者。在結(jié)直腸癌患者中，12 名 (80%) 顯示 HER2 過(guò)度表達(dá)，3 名 (20%) HER2 突變，伴或不伴 HER2 過(guò)表達(dá)。在 GC 中，10 名 (90.9%) 患者HER2 過(guò)表達(dá)，1名 (9.1%) HER2 突變。20% 的 CRC 患者和 90.9% 的 GC 患者之前接受過(guò)抗 HER2 治療。所有入選患者的 ORR 和 DCR 分別為 26.9%(7/26) 和 61.5% (16/26)）。在亞組分析中，CRC 的 ORR 和 DCR 分別為 33.3% (5/15) 和 66.7% (10/15)，GC 的 ORR 和 DCR 分別為 18.2% (2/11) 和 54.5% (6/11)。中位 PFS 在 CRC 中為 5.7 個(gè)月，在 GC 中為 4.3 個(gè)月。最常見(jiàn)的AE 是腹瀉 (14, 53.8%) 和皮疹 (5,19.2%)。 圍術(shù)期： 進(jìn)展期胃癌的治療模式是胃癌的研究熱點(diǎn)之一。Neo-PLANET研究結(jié)果顯示新輔助卡瑞利珠聯(lián)合放化療治療局部晚期近端胃癌，pCR達(dá)33.3%，MPR率為41.7%。既往FLOT研究中的pCR率為16%（摘要號(hào)1385P）。印度學(xué)者回顧分析胃癌根治術(shù)后輔助化療開始時(shí)間對(duì)胃癌患者生存的影響，建議術(shù)后輔助化療開始時(shí)間最好在8周內(nèi)開始（摘要號(hào)1395P）。 1. GASTRIPEC-I 研究：腹腔熱灌注化療對(duì)接受細(xì)胞減滅術(shù)的伴有腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的療效。 同時(shí)腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是藥物治療。 GASTRIPEC-I 研究評(píng)估細(xì)胞減滅術(shù)（ CRS）后接受 腹腔熱灌注化療（HIPEC ）對(duì)這類患者總生存率的影響。初治的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者被隨機(jī)分配到單獨(dú)的 CRS 組（CRS-A）或組 CRS 聯(lián)合HIPEC（CRS+H）組。計(jì)劃入組180名患者，因入組緩慢，入組105 名患者后停止招募患者。其中52 名接受 CRS+H，53 名接受 CRS-A。CRS-A 組中位OS為14.9 個(gè)月（95% CI：7.0-19.4），CRS+H 組為14.9 個(gè)月（ 95% CI：8.7-17.7；p=0.1647）。CRS-A 組中位PFS為 3.5 個(gè)月（95% CI 3.0-7.0），CRS+H 組為 7.1 個(gè)月（95%CI 3.7-10.5；p=0.0472）。兩組在術(shù)后 30 天內(nèi)發(fā)生 3 級(jí)以上不良事件的比例相似。 2. Neo-PLANET：新輔助camrelizumab聯(lián)合放化療治療局部晚期近端胃癌的II期研究 36 名初治近端胃腺癌 (cT3-4aN+M0)接受新輔助放化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。大多數(shù)患者（77.8%）為男性，86.1%為cT4a，52.8%的原發(fā)腫瘤位于胃食管交界處，其他位于胃體。除1例肝轉(zhuǎn)移、1例腹膜轉(zhuǎn)移和1例拒絕手術(shù)外，33例接受根治性手術(shù)。R0切除率為91.7%，12例患者達(dá)到pCR（33.3%），MPR率為41.7%。 3. 延遲輔助化療對(duì)胃癌術(shù)后生存率的影響：來(lái)自印度的真實(shí)世界數(shù)據(jù) 在這項(xiàng)觀察性研究中，評(píng)估了 2002 年至 2019 年在該中心接受術(shù)后輔助化療胃癌患者的生存結(jié)果，接受新輔助化療的患者被排除在外。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于判斷無(wú)進(jìn)展生存期 和總生存期的影響因素。研究結(jié)果表明，在根治性胃切除術(shù)后超過(guò) 8 周開始輔助化療可能不利于胃癌患者的疾病控制和生存。如果患者已經(jīng)完全康復(fù)，最好在手術(shù)后 8 周內(nèi)開始輔助化療。2021年11月12日671
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李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 近日，基于重要研究CheckMate-649帶來(lái)的總生存期（OS）與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的雙重獲益成果，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)納武利尤單抗（O 藥；歐狄沃）聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。 這是中國(guó)首個(gè)免疫腫瘤藥物獲批胃癌一線治療適應(yīng)癥，打破了胃癌一線治療長(zhǎng)達(dá)10 年停滯不前的僵局，萬(wàn)千中國(guó)晚期胃癌患者有望以創(chuàng)新免疫療法為生命爭(zhēng)取更多時(shí)光。 OS/PFS 全人群獲益，鑄就胃癌一線里程碑CheckMate-649 研究是迄今開展的規(guī)模最大的消化道免疫治療前瞻性研究，旨在評(píng)估與單獨(dú)化療相比，以納武利尤單抗為基礎(chǔ)的免疫療法用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的療效?？紤]到胃癌高度異質(zhì)性的因素，CheckMate-649 研究的入組患者涵蓋了東西方多個(gè)國(guó)家的不同人種，囊括上消化道各種不同疾病部位和病理類型的腫瘤，最終樣本量達(dá)到破紀(jì)錄的2000例以上，其中免疫聯(lián)合化療和單純化療組共1581例。 全球數(shù)據(jù)方面，在主要分析人群（CPS≥5 患者）中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的OS、PFS均顯著優(yōu)于單獨(dú)化療，達(dá)到研究的兩項(xiàng)主要終點(diǎn)，這也是目前唯一在胃癌一線患者中，免疫聯(lián)合化療對(duì)比化療取得OS與PFS雙重顯著獲益的臨床研究。不僅如此，在 CPS≥1 和所有隨機(jī)人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療均顯著改善了患者OS，并觀察到了PFS改善的趨勢(shì)。 全球人群結(jié)果完整數(shù)據(jù)鏈接 研究還納入了 208 例中國(guó)大陸胃癌及胃食管連接部患者，隨機(jī)分配至納武利尤單抗聯(lián)合化療組或單獨(dú)化療組，其數(shù)量占比在所有國(guó)家中居首位。中國(guó)亞組數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療的獲益結(jié)論與全球整體人群一致，在所有人群中觀察到有臨床意義的OS、PFS獲益，且有獲益幅度更大的趨勢(shì)；尤其是在主要分析人群中，中位OS獲益可達(dá)近6個(gè)月（15.5 vs 9.6個(gè)月），中位PFS近兩倍于單獨(dú)化療（8.5 vs 4.3個(gè)月）。 中國(guó)亞組分析完整數(shù)據(jù)鏈接 免疫+化療獲批胃癌一線：填補(bǔ)臨床空白，對(duì)患者意義重大李進(jìn)教授介紹道：長(zhǎng)期以來(lái)，化療是晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的主要療法，但效果有限；至于靶向治療，由于胃癌的異質(zhì)性較強(qiáng)，迄今并未找到主要的驅(qū)動(dòng)基因；即使是其中最成熟的靶點(diǎn)HER2，也并非關(guān)鍵位點(diǎn)的突變，背后的驅(qū)動(dòng)因素仍不清楚，因此療效也無(wú)法和其他主要癌癥的靶向治療相比，且覆蓋的人群極為有限。在胃癌一線治療中，自2010年起已有近10年再無(wú)顯著進(jìn)展。加之胃癌患者基礎(chǔ)身體情況往往較差，李進(jìn)教授認(rèn)為，目前在所有的常見(jiàn)癌癥中，晚期胃癌患者的中位生存期或許可以排入倒數(shù)幾名。 此次基于 CheckMate-649研究納武利尤單抗聯(lián)合化療獲批胃癌一線治療適應(yīng)癥，“意義重大”，李進(jìn)教授表示，“這是近10年來(lái)晚期胃癌一線治療領(lǐng)域取得的首個(gè)重大突破，而且獲益人群廣泛”。雖然 CheckMate-649的主要研究人群設(shè)置為 PD-L1 CPS≥5的患者，但實(shí)際上無(wú)論在全球人群還是中國(guó)人群，納武利尤單抗聯(lián)合化療都實(shí)現(xiàn)了全人群的OS和PFS獲益?！霸谌虻乃须S機(jī)人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療較化療延長(zhǎng)OS 2.2 個(gè)月；中國(guó)的所有隨機(jī)人 群中，OS更是延長(zhǎng)了4個(gè)月，同時(shí)PFS延長(zhǎng)2.7個(gè)月這是非常有臨床意義的結(jié)果，表明化療基礎(chǔ)上聯(lián)用納武利尤單抗具有協(xié)同增敏作用；此外，該方案整體安全性可靠，且全人群應(yīng)用一線免疫+化療，對(duì)比 PD-L1 高表達(dá)人群用藥也并無(wú)額外的安全性風(fēng)險(xiǎn)，因此該方案在中國(guó)和美國(guó)均獲批胃癌一線全人群適應(yīng)癥有其合理性?！崩钸M(jìn)教授分析道。 基于CheckMate-649研究全人群的顯著獲益，納武利尤單抗聯(lián)合化療此次在中國(guó)獲批一線全人群適應(yīng)癥，無(wú)論P(yáng)D-L1 CPS表達(dá)，也無(wú)論HER2狀態(tài)，這與 FDA的獲批一致。實(shí)際上，在FDA和NMPA獲批之前，美國(guó)的NCCN指南和中國(guó)CSCO指南均已先行一步，將該方案寫入胃癌的一線治療推薦，限定為HER2陰性、PD-L1 CPS≥5的人群。 “隨著FDA和NMPA的相繼獲批，指南很可能會(huì)做出進(jìn)一步調(diào)整，因?yàn)楂@批適應(yīng)癥是指南制定的首要依據(jù)?！崩钸M(jìn)教授認(rèn)為，“在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，胃癌一線治療的主要手段僅有化療，只有HER2陽(yáng)性患者可以加用曲妥珠單抗；而納武利尤單抗一線全人群適應(yīng)癥的獲批，意味著未來(lái)所有晚期胃癌患者都可以在最關(guān)鍵的一線治療中用到療效顯著優(yōu)于單純化療的創(chuàng)新療法，將對(duì)胃癌一線治療的格局產(chǎn)生重大影響?！? 同時(shí)，李進(jìn)教授認(rèn)為，CheckMate-649研究的成功也驗(yàn)證了“免疫治療越早用越好”的觀點(diǎn)：將免疫治療提前至一線時(shí)，患者的體力狀況往往較好，此時(shí)免疫治療的反應(yīng)就更好；而且免疫治療有“拖尾效應(yīng)”，起效后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，療效的優(yōu)勢(shì)也就更為明顯。未來(lái)，免疫治療應(yīng)該繼續(xù)向更前線推，值得在輔助治療中進(jìn)一步探索，因?yàn)檩o助治療階段患者的體力狀態(tài)更好，如果結(jié)果陽(yáng)性，則意義更為重大，相當(dāng)于給更多患者帶來(lái)了臨床治愈的機(jī)會(huì)。 快速獲批背后的未來(lái)趨勢(shì)：以患者利益為核心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向自2020年9月ESMO大會(huì)上以LBA（late breaking abstract）形式首次公布了CheckMate-649的首輪研究結(jié)果后，美國(guó)FDA就迅速于2021年4月16日批準(zhǔn)了納武利單抗聯(lián)合化療的胃癌一線治療適應(yīng)癥，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)和 HER2 狀態(tài)。而緊隨其后，在2021年8月25日，這一適應(yīng)癥又在NMPA獲批，距離 CheckMate-649 結(jié)果首次公布不足1年，距離該適應(yīng)癥全球首度獲批僅時(shí)隔4個(gè)半月；且早在今年4月，新版CSCO胃癌指南就將這一療法納入指南并作為最高級(jí)別推薦（Ⅰ級(jí)推薦，1A 類證據(jù)）。這一系列的“速度”背后反映出 了中國(guó)腫瘤醫(yī)學(xué)界的怎樣的發(fā)展趨勢(shì)？ “批準(zhǔn)速度快，首先說(shuō)明在國(guó)家深化醫(yī)藥改革的背景下，藥物審評(píng)的效率大大提高，這是第一?！崩钸M(jìn)教授坦言，“第二，主管部門能以患者為中心，充分了解患者的需求，迅速批準(zhǔn)能填補(bǔ)重大臨床空白的適應(yīng)癥，以使患者盡快用到更好的方案，體現(xiàn)了對(duì)患者的人文關(guān)懷；第三，納武利尤單抗作為一種進(jìn)口藥物，新適應(yīng)癥能如此快地在中國(guó)獲批，也體現(xiàn)了‘科學(xué)無(wú)國(guó)界’的理念——不論是美國(guó) FDA 還是中國(guó) CDE，對(duì)于患者的關(guān)懷都是一致的?！崩钸M(jìn)教授盛贊中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）“以患者利益為核心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的政策和理念。 最后，談及臨床價(jià)值，李進(jìn)教授提到，今年7月，CDE 頒布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，并認(rèn)為這一新政策將對(duì)中國(guó)未來(lái)的癌癥創(chuàng)新治療研究起到極大的推動(dòng)作用。何謂臨床價(jià)值？ 李進(jìn)教授用“有效、安全、方便、可及”四個(gè)詞語(yǔ)進(jìn)行了概括?！靶抡叽蟠筇岣吡藢?duì)未來(lái)臨床研究開展和新藥、新適應(yīng)癥獲批的要求；但也只有在這樣的高標(biāo)準(zhǔn)之下，我們才能不斷探索出比現(xiàn)有最好的療法更好的新方案。未來(lái)，我相信這一定會(huì)成為我們中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的源泉。”李進(jìn)教授總結(jié)道。2021年09月26日1166
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李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 2021年9月25-29日，第二十四屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2021年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)如約而至，推動(dòng)我國(guó)腫瘤領(lǐng)域不斷發(fā)展。HER2靶點(diǎn)在實(shí)體瘤的開發(fā)非常成熟，其精準(zhǔn)治療也隨臨床研究的進(jìn)展而革故鼎新。大會(huì)首日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進(jìn)教授牽頭的MRG002 Ⅰ期研究引爆抗HER2診療熱點(diǎn)，從HER2陽(yáng)性胃癌到乳腺癌，新型ADC藥物MRG002初步顯示了的療效和安全性，為患者燃起新的希望。 2021年9月25日，CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)首日主會(huì)場(chǎng)中，CSCO大會(huì)主席同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（上海市東方醫(yī)院）李進(jìn)教授發(fā)布了題為《評(píng)價(jià)注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)物（MRG002）在HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性的劑量遞增及擴(kuò)展入組的臨床研究》的重要報(bào)告，為我國(guó)抗HER2 ADC藥物的發(fā)展畫出了濃墨重彩的一筆。 李進(jìn)教授首先代表臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)對(duì)大會(huì)將本研究選入主旨會(huì)場(chǎng)報(bào)告表示感謝，隨后回顧了近年來(lái) ADC藥物蓬勃發(fā)展，正逐漸成為治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的新選擇的研究背景。ADC藥物被譽(yù)為“魔法子彈”，不斷在實(shí)體瘤中開疆拓土。 MRG002作為我國(guó)自主研發(fā)的新興ADC藥物，李進(jìn)教授表示“其設(shè)計(jì)非常巧妙”，從結(jié)構(gòu)和機(jī)制上看，其由糖修飾曲妥珠單抗通過(guò)可酶切vc鏈接子與MMAE（甲基澳瑞他汀E）偶聯(lián)而成，其化療部分MMAE是目前廣泛應(yīng)用于ADC的微管蛋白抑制劑，可抑制微管聚合，干擾有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞死亡，“是足夠強(qiáng)大的細(xì)胞毒藥物”。李進(jìn)教授重點(diǎn)言明 “MRG002鏈接子與其他ADC不同，為可裂解的vc鏈接子，更容易產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)”，該鏈接子在血液中足夠穩(wěn)定，被內(nèi)化進(jìn)入溶酶體后會(huì)迅速裂解，快速釋放MMAE分子，進(jìn)而形成旁觀者效應(yīng)，使抗腫瘤效果更顯著的體現(xiàn)，是當(dāng)前腫瘤領(lǐng)域極具前景的ADC藥物。 在安全性結(jié)果中，李進(jìn)教授指出常見(jiàn)不良事件為細(xì)胞毒藥物相關(guān)的白細(xì)胞降低和肝功能影響，總體安全可耐受?；诏熜c安全性，在本階段初步得出推薦劑量為2.6mg/kg（RP2D）。 Ⅰb期劑量擴(kuò)展階段入組的51例患者以2.6mg/kg MRG002開展研究，涵蓋乳腺癌、胃癌，既往中位系統(tǒng)治療5線，99%患者既往接受了抗her2治療。在43例可評(píng)估患者中,22例PR、18例SD、3例PD，ORR為51%，DCR為93%；在既往T-DM1治療失敗的6例患者中觀察到2例PR；另有8例患者仍在用藥中，李進(jìn)教授對(duì)后續(xù)觀察結(jié)果寄予厚望。 李進(jìn)教授進(jìn)一步分析了整個(gè)Ⅰ期研究中MRG002對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌的效果。在可評(píng)估的5例既往接受2線治療且曲妥珠耐藥胃癌患者中，ORR為60%，DCR為80%。在可評(píng)估的47例RP2D以上劑量的HER2陽(yáng)性乳腺癌的ORR達(dá)到53%，其中23例肝轉(zhuǎn)移患者的ORR為61%，5例肝+腦轉(zhuǎn)移患者ORR為60%，22例HER2和HR雙陽(yáng)性患者的ORR為68%。 Ⅰb期研究的安全性方面，其常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（46%）、LDH升高（43%）、多為1~2級(jí)；常見(jiàn)（發(fā)生率≥10%）的3級(jí)不良反應(yīng)僅為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（17%），無(wú)危及生命不良事件?；诖?，李進(jìn)教授評(píng)定：“MRG002的安全性非常良好，不良反應(yīng)可控且在短期內(nèi)可恢復(fù)正常?！?該研究前期結(jié)果已在今年ESMO會(huì)議公布，本次報(bào)告進(jìn)一步顯示了MRG002在經(jīng)治的HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者人群中的抗腫瘤活性以及可控的安全性和耐受性，得到了廣泛的認(rèn)可。李進(jìn)教授總結(jié)指出，MRG002在HER2陽(yáng)性胃癌及乳腺癌方面已初步顯示了后線治療的療效，為臨床治療提供了新的方向，但仍需要在后續(xù)的Ⅱ期、Ⅲ期研究中進(jìn)一步探索有效性和安全性。 李進(jìn)教授講解完畢后，在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授的主持下，北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院梁軍教授與李進(jìn)教授就ADC藥物的安全性及耐藥性進(jìn)行了討論。李進(jìn)教授指出，由于ADC藥物靶向化療的特點(diǎn)，其較之單純化療安全性更佳；然而在耐藥方面，當(dāng)前已上市的ADC藥物在一線、二線用藥過(guò)程中已發(fā)現(xiàn)耐藥的存在，對(duì)于MRG002而言，現(xiàn)階段研究尚停留在中位5線的治療線序，暫未觀察到耐藥存在，期待后續(xù)的線序前移研究中，能夠就此開展相關(guān)探索。 本環(huán)節(jié)最后，李進(jìn)教授呼吁全國(guó)的腫瘤專家攜手共進(jìn)，加快后續(xù)試驗(yàn)入組進(jìn)程，尤其是胃癌、乳腺癌領(lǐng)域的探索，助力MRG002早日上市，為患者帶來(lái)更多選擇、更多獲益。2021年09月26日1614
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魏睦新主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 中醫(yī)科 近期魏睦新研究團(tuán)隊(duì)，腫瘤基礎(chǔ)研究方面又取得新的進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)一個(gè)與腫瘤免疫腫瘤預(yù)后關(guān)聯(lián)的“Ras相關(guān)蛋白R(shí)ap1b”該文第一作者崔國(guó)良博士，林貞妍，團(tuán)隊(duì)成員馮小可，苗正月均為我學(xué)科骨干。目前在各自的崗位上致力于中西醫(yī)結(jié)合科研和臨床，發(fā)揮了科研骨干的作用。研究論文發(fā)表在權(quán)威刊物Bioengineered。這是一個(gè)在生物工程領(lǐng)域比較著名的SCI收錄刊物。2021年08月15日3101
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周俊主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 2021年7月2-3日，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）聯(lián)合北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會(huì)共同主辦的“2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)（BOC）暨Best of ASCO 2021 China”在天府之國(guó)成都盛大召開。在本次會(huì)議上，醫(yī)脈通有幸邀請(qǐng)到上海阿特蒙醫(yī)院周俊教授，為我們分享晚期胃癌治療進(jìn)展。 醫(yī)脈通：針對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2b（FGFR2b）的單克隆抗體Bemarituzumab（以下簡(jiǎn)稱Bema）是今年備受關(guān)注的一個(gè)胃癌晚期新藥。本次ASCO年會(huì)上更新的FIGHT研究結(jié)果對(duì)臨床有何啟示？周俊教授：FGFR2b受體拮抗劑Bema在FIGHT研究中取得良好數(shù)據(jù)，對(duì)將來(lái)Ⅲ期臨床研究的開展以及FGFR2b陽(yáng)性患者的治療具有指導(dǎo)意義。FIGHT研究顯示，Bema聯(lián)合化療組可使FGFR2b陽(yáng)性患者的中位總生存期（OS）達(dá)19.2個(gè)月，而對(duì)照組僅13.5個(gè)月，這是非常亮眼的數(shù)據(jù)。 同時(shí)，該研究還顯示Bema的不良反應(yīng)可控。與其他FGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相比，Bema通過(guò)與FGFR2b高選擇性地結(jié)合，降低了高磷血癥、高鈣血癥以及電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，盡管Bema組的角膜事件較常見(jiàn)，但該不良反應(yīng)可控，總體而言，Bema的毒性在FGFR TKIs里相對(duì)較小。 醫(yī)脈通：免疫治療時(shí)代的來(lái)臨為HER-2陽(yáng)性胃癌治療帶來(lái)了新的機(jī)遇，我們希望進(jìn)一步探索在靶向和化療基礎(chǔ)上加上免疫治療能否進(jìn)一步提高療效。KEYNOTE-811研究帶來(lái)了哪些突破？周俊教授：前期小樣本Ⅱ期研究顯示，在抗HER-2治療聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，加上PD-1單抗，可大幅提高HER-2陽(yáng)性人群的獲益。在此背景下，開展了Ⅲ期臨床研究，也就是KEYNOTE-811研究。2021 ASCO大會(huì)上公布的第一階段分析結(jié)果（IA1）顯示，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療組的客觀緩解率（ORR）達(dá)到74.4%，令人驚喜。并且，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)和既往報(bào)道的帕博利珠單抗的不良反應(yīng)相似，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。 醫(yī)脈通：在晚期胃癌的一線治療中，CheckMate-649研究也證實(shí)了免疫聯(lián)合化療在胃癌一線治療中的價(jià)值，晚期胃癌的治療格局會(huì)產(chǎn)生什么樣的變化？周俊教授：胃癌具有高發(fā)病率、高死亡率以及高度異質(zhì)性的特點(diǎn)，晚期胃癌的研究領(lǐng)域非常廣闊。在消化道腫瘤領(lǐng)域，肝癌的研究進(jìn)展緩慢，是由于還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肝癌的驅(qū)動(dòng)基因突變，在第一個(gè)靶向藥索拉非尼出現(xiàn)后，經(jīng)過(guò)十余年發(fā)展，才陸續(xù)出現(xiàn)侖伐替尼、瑞戈非尼等靶向藥。同樣，由于胃癌也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因，且高度異質(zhì)性，胃體、胃竇、賁門以及胃食管結(jié)合處等部位的生物學(xué)特性不同，胃癌的研究進(jìn)展也非常緩慢。 在涵蓋中國(guó)大陸患者的胃癌及胃食管連接部癌免疫治療臨床研究中，CheckMate-649研究是目前首個(gè)取得陽(yáng)性結(jié)果的一線治療Ⅲ期臨床研究，對(duì)于既往未接受過(guò)治療的HER-2陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（GC）、胃食管連接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）患者，納武利尤單抗聯(lián)合化療顯示出優(yōu)于化療的顯著療效。 無(wú)論是CheckMate-649研究，還是KEYNOTE-811研究，免疫治療的加入均給晚期胃癌的治療格局帶來(lái)巨大改變。由于免疫單藥治療的療效較低，聯(lián)合用藥可顯著提高療效，因而免疫治療在胃癌的應(yīng)用主要是聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥主要包括三個(gè)方面 免疫聯(lián)合抗HER-2/其他靶點(diǎn)治療和化療。對(duì)于HER-2陽(yáng)性胃癌患者，可聯(lián)合抗HER-2治療和化療；對(duì)于HER-2陰性胃癌患者，可檢測(cè)有無(wú)其他靶點(diǎn)，如Bema在FGFR2b陽(yáng)性、HER-2陰性胃癌患者中療效顯著。HER-2陽(yáng)性患者僅占晚期胃癌患者的15%，F(xiàn)GFR2b陽(yáng)性患者占HER-2陰性患者的30%，因此，Bema的出現(xiàn)，提高了靶向藥物在人群中的覆蓋率。 免疫聯(lián)合抗血管生成藥物?？寡苌伤幬镌谖赴╊I(lǐng)域的研究中，大多是三線研究結(jié)果，也包括小樣本的二線研究結(jié)果，其中一部分試驗(yàn)已取得陽(yáng)性結(jié)果。隨著多靶點(diǎn)抗血管生成藥物的研發(fā)，必將給胃癌療效的突破帶來(lái)更多機(jī)會(huì)。 免疫聯(lián)合抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。ADC與PD-1單抗的聯(lián)用將是未來(lái)胃癌治療的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。 除免疫聯(lián)合治療外，目前晚期胃癌的很多研究是二線、三線等后線研究，未來(lái)將逐步前移至一線研究。2021年07月15日1199
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崔文瑤主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 疼痛舒緩科 遼寧省腫瘤醫(yī)院疼痛康復(fù)科即日起開始預(yù)約此項(xiàng)治療，有意向患者可以到疼痛門診咨詢。 “癌癥”這個(gè)病，自被發(fā)現(xiàn)之日起，科學(xué)家們就一直在想各種辦法攻克它，但是這條路走得相當(dāng)艱辛，雖然許多癌癥已經(jīng)被現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)治愈，但它們往往是偏早期的癌癥，對(duì)于晚期癌癥的治療，完全攻克在目前來(lái)說(shuō)還只是幻想，但是為了延長(zhǎng)腫瘤患者生存時(shí)間、減輕腫瘤并發(fā)癥，提升腫瘤患者生存質(zhì)量發(fā)面，科學(xué)家們還是做了很大的努力的。針對(duì)中晚期腹腔癌癥，科學(xué)家們想出了一個(gè)看似簡(jiǎn)單的好辦法，“燙死”癌細(xì)胞，這就是腹腔熱灌注化療（簡(jiǎn)稱HIPEC）。 在很久很久以前，有醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞不咋耐熱，我們?nèi)梭w的正常組織可以在一定時(shí)間內(nèi)耐受45°左右的溫度，但是癌細(xì)胞大概就只能耐受40°左右，腹腔熱灌注化療就是利用癌細(xì)胞和人體的溫度耐受差來(lái)進(jìn)行治療。在國(guó)外這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床已經(jīng)有幾十年的歷史了，我們國(guó)內(nèi)也有10年左右的時(shí)間了，當(dāng)然比起最開始的技術(shù)，現(xiàn)在的設(shè)備更先進(jìn)了，講究“精準(zhǔn)”2個(gè)字，具體操作就是在患者肚肚里頭用2根管子建立一個(gè)循環(huán)水通道，讓設(shè)備“精準(zhǔn)控溫”在43°左右，把熱水或者是化療藥物在患者肚子里面循環(huán)清洗或者是進(jìn)行化療治療。 治療方式主要有3個(gè)目的 01利用癌細(xì)胞不耐受的溫度在確保正常組織安全的情況下，用高溫燙死癌細(xì)胞 02在水循環(huán)的過(guò)程中把脫落的癌細(xì)胞沖刷帶出體外，降低癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn) 03在熱灌注的過(guò)程中加入化療藥物對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，以達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。 看到這兒，大家是不是覺(jué)得這是一個(gè)很好的技術(shù)啊？技術(shù)確實(shí)的個(gè)好技術(shù)，但我們也要知道它適用于哪些患者？ 首先就是腹腔癌癥晚期，特別是已經(jīng)發(fā)生腹膜播散種植轉(zhuǎn)移的患者。比如胃癌、結(jié)腸癌、腹膜癌、卵巢癌、胰腺癌、子宮癌、假性粘膜腫瘤等等這些長(zhǎng)在肚肚里頭的腫瘤。啥子是播散性轉(zhuǎn)移呢？就是腫瘤到中晚期的時(shí)候，癌細(xì)胞會(huì)像播撒種子一樣在肚子里到處生根發(fā)芽，一旦播散轉(zhuǎn)移啟動(dòng)，我的天啊，那個(gè)場(chǎng)面密集恐懼癥的人簡(jiǎn)直不敢看。當(dāng)然最關(guān)鍵的是，癌細(xì)胞大規(guī)模轉(zhuǎn)移了，病情就會(huì)快速進(jìn)展，而且會(huì)伴隨各種各樣的痛苦。 中晚期還沒(méi)有出現(xiàn)腹膜播散轉(zhuǎn)移的患者也是可以接受腹腔熱灌注化療的，我們都知道，癌癥是從小長(zhǎng)到大，從看不見(jiàn)長(zhǎng)到看得見(jiàn)，也就是說(shuō)中晚期癌癥患者手術(shù)切除腫瘤的時(shí)候，很可能在我們看不見(jiàn)的咔咔角角會(huì)有癌細(xì)胞躲藏起來(lái)，等待機(jī)會(huì)興風(fēng)作浪。這也就是說(shuō)為什么有的患者手術(shù)后仍然可能會(huì)出現(xiàn)腹腔復(fù)發(fā)，化療雖然可以殺死一部分殘留的癌細(xì)胞，但脫落的癌細(xì)胞往往潛伏在血液供應(yīng)不豐富的角落，而這些區(qū)域正是熱灌注化療所擅長(zhǎng)的范圍。 所以這項(xiàng)技術(shù)，一般是用于中晚期腫瘤患者。我們醫(yī)生是希望癌癥早期被發(fā)現(xiàn)，不僅患者可以花費(fèi)更少的費(fèi)用、承受更少的痛苦，還能獲得很大概率的治愈。但現(xiàn)階段我們?cè)S多老百姓還不能做到定期體檢，胃腸鏡和CT等檢查手段還沒(méi)有在體檢中心被充分應(yīng)用，癌癥患者往往以中晚期為主，我們國(guó)家現(xiàn)在胃癌的5年生存率在36%左右，而我們的鄰國(guó)韓國(guó)、日本已經(jīng)達(dá)到了60%以上，癌癥的治療任重道遠(yuǎn)，腹腔熱灌注化療為中晚期患者增加了多一項(xiàng)治療的選擇和延長(zhǎng)生命的希望。2021年06月25日2601
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