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滕月娥主任醫(yī)師 中國醫(yī)大一院 腫瘤內科 隨著時代進步和科技的發(fā)展，抗腫瘤治療的藥物也日新月異。新藥不斷問世，藥物相關的臨床試驗也就越來越多。但同時，患者及家屬對于臨床試驗的疑惑也越發(fā)顯著，臨床試驗是把患者當作小白鼠嗎？ 首先，國家對于臨床試驗的監(jiān)管是非常嚴格的，對患者開放的臨床試驗，都是在臨床試驗前經過I期及II期臨床研究，在充分保證試驗藥物的安全性和治療療效的基礎上，才大規(guī)模招募患者進行臨床試驗，所以療效和安全性是完全沒有問題的。還有部分臨床試驗的藥物是已經上市的藥物，可以通過正常途徑購買的。所以大家可以對臨床試驗相關的研究藥物放心。 其次，臨床試驗也是為了比較新藥或新的治療方案對比老藥或傳統(tǒng)方案的差別，該藥物或者該方案很大幾率會成為此領域未來的優(yōu)選方案,如果您有機會參加臨床研究，您最有可能優(yōu)先接受更優(yōu)效的，更先進的治療手段。 再者，參與臨床試驗的患者，相關治療和檢查的費用都是免費的，可以為患者及其家庭省下很大一部分開銷，并且很有可能在讓患者在免費的治療中獲得最佳的治療療效。 另外，為了保證上市藥物或治療方案的質量，國家藥監(jiān)局對臨床試驗的質量嚴格把控，保證了患者治療效果評估的準確性和嚴謹性，確保患者在臨床試驗中獲得最大的利益。 最后，針對藥物可能產生的不良反應，我們有相關人員對藥物的安全性和不良反應進行全面的監(jiān)管，保證了溝通的及時性。若患者出現(xiàn)相關問題，管理人員會在第一時間和醫(yī)生進行匯報，并進行相應的處理，盡最大的努力盡早將問題解決，保證患者的及時治療和不良反應的處理。因此，臨床試驗并不是把患者當成小白鼠，而是從患者的角度出發(fā)，讓患者能夠從新藥的臨床試驗中獲得最大的利益。2021年03月14日
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匡山 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心 放療科 為時3天的2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議已經圓滿結束。本次會議上，眾多期待已久的重磅研究公布了結果，可以說為2020下半年腫瘤內科診療進展迎來大更新。在盛會落幕之際，小編給大家匯總了9大癌種的會議進展重點，一起學習。北京309醫(yī)院放療科匡山一句道精華非小細胞肺癌：奧希替尼耐藥有救了，“國藥之光”閃爍胃食管癌：免疫扎堆沖擊一線，驚喜不斷乳腺癌：三陰性乳腺癌迎來兩項重大成果前列腺癌：精準靶向治療時代到來，治療思路革新肝癌：國藥齊發(fā)力，中國癌中國治！尿路上皮癌：PD-1耐藥有新方案婦科腫瘤：“中國方案”來了，新藥有奇效腎癌：靶向+免疫沖擊一線黑色素瘤：免疫治療耐藥？不怕，“王炸組合”來救1、非小細胞肺癌1. EGFR一線驚現(xiàn)雙靶向口服藥，還能延長PFS！在ESMO大會上公布了雙口服酪氨酸酶抑制劑（TKI）聯(lián)合一線治療EGFR突變晚期患者的研究，為EGFR治療帶來嶄新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張力教授在今年ESMO大會上進行報道。在這項III期研究中，納入了EGFR突變初治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，一線使用一代EGFR抑制劑吉非替尼聯(lián)合多靶點抗血管靶向藥阿帕替尼進行治療，對照組為吉非替尼單藥。結果顯示，根據獨立放射學評估委員會（IRRC），雙靶向藥組的中位無進展生存期（PFS）優(yōu)于單藥組，為13.7 vs 10.2個月（P=0.0189），達到了主要研究終點。根據研究者評估，雙口服TKI的中位PFS同樣得到延長（13.8 vs 12.0個月，P=0.0186）。兩組的客觀緩解率（ORR）相似，但值得注意的是，雙TKI組的療效明顯更持久，中位緩解持續(xù)時間達到12.9個月，而吉非替尼組為9.3個月（P=0.005）。驚喜的是，亞組分析顯示，雙TKI方案在合并TP53突變的亞組人群中展現(xiàn)了獲益趨勢，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且兩組的T790M突變率也相似，雙TKI在耐藥后也能較好地序貫使用奧希替尼。2. EGFR/MET雙抗聯(lián)合第三代EGFR-TKI猛進，攻克奧希替尼耐藥在今年ESMO大會上，公布了許多針對第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥的解決新方案。其中一項研究使用EGFR/MET雙功能抗體amivantamab聯(lián)合另一種三代EGFR抑制劑lazertinib用于治療初治或奧希替尼耐藥的患者。結果顯示，在奧希替尼耐藥的患者中，該方案的ORR達到36%，臨床獲益率（CBR）達到60%，對于奧希替尼耐藥的患者，已經算是可觀的療效。在初治患者中，該方案的ORR達到100%。將EGFR/MET抑制劑與三代EGFR-TKI，初步研究顯示能克服奧希替尼耐藥，在不化療的情況下達到了36%的ORR，未來可期。3. 奧希替尼輔助治療早期NSCLC，可預防腦轉移！ADAURA研究再次亮相ADAURA研究可說是今年最火的早期肺癌研究。該研究納入了IB-IIIA期EGFR突變早期NSCLC患者，在術后接受或不接受輔助化療之后，序貫奧希替尼或安慰劑輔助治療持續(xù)3年。既往公布的研究結果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長了II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS），為未達到 vs 20.4個月（P＜0.0001），降低了83%的疾病復發(fā)或死亡風險（HR 0.17），達到主要研究終點。在本次ESMO大會上，ADAURA研究進行腦轉移相關數據的亞組結果報道。經過22個月的中位隨訪時間，數據顯示，奧希替尼組有更少的腦病灶復發(fā)率（1% vs 10%）。奧希替尼組的顱內中位DFS未達到，安慰劑組為48.2個月（HR 0.18，P＜0.0001）。4. AMG510再報數據，疾病控制率達91.2%，拿下KRAS指日可待AMG510相信大家對這個藥并不陌生，它開創(chuàng)了歷史先河，在去年首次公布了對“不可攻克”靶點KRAS突變治療的驚人療效。今年ESMO大會更新了AMG510治療KRAS突變晚期NSCLC的研究結果。結果顯示，在59例患者中，確認的ORR為32.2%，共有71.2%患者在治療第一周就出現(xiàn)腫瘤縮??！總人群疾病控制率（DCR）為88.1%。在960mg劑量組中的ORR為35.3%，DCR為91.2%。根據基線情況，這些患者的既往治療中位線數為3，能得出如此結果，已經非常不錯。5. 三代ALK-TKI沖擊一線，延長PFS，提高顱內療效ALK-TKI已經從一代研發(fā)到三代，并都在國外獲批上市。從適應證和指南推薦來看，一代、二代ALK-TKI都可用于一線治療，其中二代藥阿來替尼為優(yōu)選。在ESMO大會上公布了CROWN研究結果，三代ALK-TKI也向一線進擊，ALK重排一線治療即將呈現(xiàn)“三代同堂”之勢。這項III期研究納入了296例初治的ALK重排陽性晚期NSCLC患者，一線使用勞拉替尼或克唑替尼進行治療。經過18.3個月的中位隨訪時間，結果顯示，根據盲化的獨立評審委員會（BIRC）評估，勞拉替尼顯著性延長了中位PFS（未達到 vs 9.3個月），降低了72%的疾病進展或死亡風險（HR 0.28，P＜0.001）。根據研究者分析，勞拉替尼同樣延長了中位PFS（未達到 vs 9.1個月，HR 0.21），并且顱內的ORR達到83%之高，遠超過克唑替尼組的23%。其中，有71%（12例）具有可測量腦轉移病灶的患者使用勞拉替尼達到顱內完全緩解（CR），體現(xiàn)出勞拉替尼的驚人入腦能力。6. “中國方案”閃耀ESMO，信迪利單抗+吉西他濱+鉑類取得一線成功同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授在大會上匯報了ORIENT-12研究。這是一項隨機、雙盲、III期對照臨床研究，納入了357例初治晚期肺鱗癌患者，隨機分別接受信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱+鉑類（GP）或安慰劑聯(lián)合GP進行治療。與既往不同的是，這項研究的化療使用了亞洲肺鱗癌人群更常用的GP方案，避開了紫杉類常引起的脫發(fā)。最新分析顯示，與安慰劑組相比，信迪利單抗組顯著延長了由IRRC評估的中位PFS，分別為5.5個月和4.9個月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者評估的中位PFS分別為6.7個月和4.9個月（HR 0.532，P< 0.00001），達到預設的主要研究終點。兩組的中位OS未達到，但信迪利單抗組較安慰劑組OS有獲益趨勢（HR 0.567，P=0.01701）。兩組出現(xiàn)3級的不良反應發(fā)生率相似（86.6% vs 83.1%），未觀察到新的安全性信號。7. PD-1+貝伐珠單抗+化療一線治療晚期非鱗，NSCLC，顯著延長PFSTASUKI-52研究納入了EGFR/ALK初治的晚期非鱗NSCLC患者，一線使用納武利尤單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑或貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑進行治療。結果顯示，在550例患者中，免疫聯(lián)合組顯著延長了中位PFS，為12.12 vs 8.11個月（HR 0.56，P＜0.0001），兩組1年的PFS率為50.1%和30.2%，ORR為61.5%和50.5%。2、胃食管癌1. 兩項III期研究重磅登場，納武利尤單抗成功，進階胃食管癌一線治療在今年ESMO大會上，消化道腫瘤的進展可說是光彩奪目，成為大會今年最大亮點之一。其中，納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同時公布了研究結果。兩項研究分別是：CheckMate 649研究評估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌的療效；ATTRACTION-4研究評估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌的療效。CheckMate 649研究結果顯示，相比化療，納武利尤單抗+化療在PD-L1 CPS5患者中顯著延長了中位PFS（7.7 vs 6.1個月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7個月，P＜0.0001），達到了主要研究終點。更令人滿意的是，在PD-L1 CPS1和全人群中，納武利尤單抗+化療組同樣做到了OS延長！ATTRACTION-4研究共納入了724例亞洲患者，結果顯示，納武利尤單抗+化療組較化療組顯著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3個月，P=0.0007），達到主要研究終點。這兩項研究的成功為納武利尤單抗+化療組合奠定了一線治療胃食管癌的地位。2. 另一勝利，帕博利珠單抗+化療一線治療，食管癌成功提高OS、PFS和ORRKEYNOTE-590研究評估了帕博利珠單抗+化療 vs 化療一線治療晚期食管癌（鱗癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界處腺癌）的療效，共納入了749例患者。結果顯示，在食管鱗癌CPS10的患者中，帕博利珠單抗+化療組較化療組顯著延長了中位OS（13.9 vs 8.8個月，P＜0.0001），在食管鱗癌總人群中也延長了OS（12.6 vs 9.8個月，P=0.0006），在CPS10人群中延長了OS（13.5 vs 9.4個月，P＜0.0001）以及在總人群中延長了OS（12.4 vs 9.8個月，P＜0.0001）。同時，在食管鱗癌、CPS10人群和總人群中，PD-1單抗+化療延長了PFS，分別為6.3 vs 5.8個月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5個月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8個月（P＜0.0001）。以上不同人群的PFS及OS指標正是該研究的所有共同主要研究終點，帕博利珠單抗+化療治療都成功達到。在總人群中，ORR為45.0% vs 29.3%，中位DOR為8.3 vs 6.0個月。研究數據來看，該方案做到了不同人群的全指標獲益。3、乳腺癌1. 將中位OS延長7.5個月，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇取代一線化療地位晚期三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治療靶點，只能用傳統(tǒng)化療進行治療，但療效欠佳。在2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，IMpassion130公布了PFS結果，改寫了晚期TNBC的一線用藥格局，隨后迅速獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于PD-L1表達陽性的晚期TNBC一線治療。在今年ESMO大會上，該研究OS數據的更新再次為TNBC治療帶來震撼消息。這項III期研究納入902例初治的晚期TNBC患者，隨機分為PD-L1單抗阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇組或安慰劑+白蛋白紫杉醇組。既往研究結果顯示，在總人群中，免疫聯(lián)合組成功延長了中位PFS（7.2 vs 5.5個月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表達陽性亞組中更是降低了38%的疾病進展或死亡風險（中位PFS為7.5 vs 5.0個月，HR 0.62，P＜0.001）。本次結果更新顯示，中位隨訪時間達到18.8個月時，在總人群中免疫聯(lián)合組延長了中位OS（21 vs 18.7個月，HR 0.87，P=0.0770），展現(xiàn)出生存獲益的趨勢。在PD-L1表達陽性的亞組，阿替利珠單抗組將中位OS延長了7.5個月（25.4 vs 17.9個月），降低了33%死亡風險（HR 0.67），并將3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。這意味著，使用阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超過三分之一可以活過3年，對于TNBC而言是個重大突破。2. TNBC后線不再無藥可治，新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可將OS延長近一倍今年ESMO大會上公布了新型ADC藥物sacituzumab govitecan（SG），出色的療效為TNBC后線治療帶來新希望。SG是一款針對Trop-2靶點的ADC藥物。在ASCENT III期研究中納入了529例既往接受過二線及以上化療的晚期TNBC患者，隨機接受SG或單藥化療（卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱或吉西他濱）治療。在納入的患者中，既往中位治療線數為4。結果顯示，在既往多線耐藥的難治性TNBC患者中，SG成功將中位PFS延長了數倍（5.6 vs 1.7個月，HR 0.41，P＜0.0001），同時還延長了5.4個月的中位OS（12.1 vs 6.7個月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG組的ORR達到了35%，相比之下化療組只有5%。在III期臨床研究中，抗Trop-2新型ADC藥物能在TNBC保底治療中取得優(yōu)異的成績，未來發(fā)展前景值得期待。04前列腺癌1. 奧拉帕利治療前列腺癌取得重大突破，顯著延長OS2020ESMO大會上，奧拉帕利治療晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗（PROfound）結果公布，達到了主要終點。研究表明，相比于恩扎盧胺或阿比特龍，奧拉帕利顯著延長了患者的OS。PROfound研究針對先前接受過恩扎盧胺或阿比特龍治療的mCRPC患者。這些患者被隨機2:1分為兩組，接受奧拉帕利或標準治療，當對照組患者出現(xiàn)疾病進展時也會接受奧拉帕利治療。結果顯示，對于攜帶BRCA1, BRCA2 或ATM突變的mCRPC患者，相比于標準治療方案，奧拉帕利顯著延長了患者的中位OS（14.7 vs 19.1個月）。同樣地，對于所有患者來說，奧拉帕利同樣延長了患者的中位OS（14.0 vs 17.3個月）。總的來說，相比于標準治療方案，奧拉帕利顯著了延長了mCRPC患者的OS，尤其對于攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變的mCRPC患者來說，效果更明顯。2. Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍延長PTEN丟失，mCRPC患者的PFSIPATential150是一項隨機對照、雙盲的III期臨床試驗，旨在評價ipatasertib聯(lián)合阿比特龍一線治療mCRPC的療效。1101名患者被隨機分為兩組，一組接受ipatasertib+阿比特龍+潑尼松，另一組接受安慰劑+阿比特龍+潑尼松治療。結果顯示，在PTEN丟失的患者中，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松組患者的中位影像學PFS（rPFS）為18.5個月，明顯優(yōu)于安慰劑+阿比特龍+潑尼松組的16.5個月。這一研究表明，對于PTEN丟失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龍+潑尼松可以有效延長患者的PFS。5、肝癌1. 國產靶向藥物多納非尼數據更新，一線治療晚期肝癌療效可觀索拉非尼是可以有效延長晚期肝癌患者的靶向藥物。而在本次ESMO大會上，國產靶向藥多納非尼與索拉非尼相比治療晚期肝癌，效果良好。在這項開放標簽、隨機、平行對照的多中心臨床試驗中，對于之前沒有接受過系統(tǒng)治療的、Child-Pugh評分7的患者的、不可切除或轉移的肝細胞癌（HCC）患者，隨機按1:1分為兩組，一組接受多納非尼，一組接受索拉非尼治療。結果發(fā)現(xiàn)，接受多納非尼和索拉非尼治療的患者，6、9、12以及18個月的生存率分別為73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同時，亞組分析也顯示，多納非尼顯著延長了晚期HCC患者的OS。這一結果表明，相比于索拉非尼，多納非尼用于晚期HCC患者的一線治療可以帶來更好的生存獲益。2. 卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌2年結果公布，患者持續(xù)緩解，生存獲益此前，一項多中心、開放標簽、隨機對照的II期臨床研究顯示，對于此前接受過治療的晚期肝癌患者，卡瑞利珠單抗顯示出潛在的抗腫瘤活性（ORR 14.7%，6個月生存率74.4%）以及良好的安全性。而現(xiàn)在，該研究2年的隨訪結果也在此次ESMO大會上公布。結果顯示，患者DoR率在12、18、24個月時，分別為68.3% (95%CI 47.782.2)、59.8% (95%CI 38.875.6)以及53.1% (95%CI 31.071.0)?；颊叩闹形簧鏁r間為14.2個月(95%CI 11.516.3)。18個月和24個月的生存率分別為41.3% (95%CI 34.647.9) 、33.7% (95%CI 27.340.2)。這一結果表明，在之后的隨訪過程中，接受過卡瑞利珠單抗治療的晚期患者，展現(xiàn)出持續(xù)緩解、長期生存的潛力。6、尿路上皮癌1. 對于化療和PD-1單抗無效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好Sacituzumab govitecan是一種抗體偶聯(lián)藥物。TROPHY-U-01是一項全球、開放標簽、多隊列的II期臨床研究，旨在評估sacituzumab govitecan治療晚期尿路上皮癌（mUC）的療效。而本次研究的結果主要針對其中的隊列1，即此前接受過鉑類化療和免疫檢查點抑制劑的治療的患者。在113例接受治療的患者中，6例出現(xiàn)完全緩解（CR），25例部分緩解（PR），同時在肝轉移的患者中，ORR也達到了25%。中位緩解持續(xù)時間5.9個月(95%CI 4.78.6)，臨床獲益率37%，中位PFS和OS分別為5.4個月(95%CI 3.5-6.9)和10.5個月(95%CI 8.212.3)。不良反應耐受良好。這一研究結果表明，sacituzumab govitecan治療晚期mUC患者安全、有效，或許是mUC患者可能的選擇，不過下一步還需要III期臨床試驗數據來支持。7、婦科腫瘤1.尼拉帕利治療中國鉑敏感復發(fā)性卵巢癌，中位PFS達18.3個NORA研究由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授牽頭，在全國30家醫(yī)療中心開展，共納入265例以高級別漿液性復發(fā)性卵巢癌為主的鉑敏感患者，隨機接受尼拉帕利或安慰劑治療。研究結果顯示，與安慰劑組相比，尼拉帕利組顯著延長了中位PFS：18.3 vs 5.4個月（HR 0.32，P2020年11月10日3296
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孫立新主治醫(yī)師 哈醫(yī)大四院 胸外科 卡瑞利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4型單克隆抗體，可與PD-1靶向結合，阻斷其與PD-L1及程序性死亡配體2之間的相互作用而恢復機體免疫功能，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用1。 目前卡瑞利珠單抗已正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的批準，用于至少經過二線系統(tǒng)治療后復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、肺癌及食管癌等領域的治療。除此之外，該藥在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等惡性腫瘤中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力2。 2020歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗共有10項研究入選，包括2項mini oral、以及8項e-poster；涵蓋的治療領域包括：肺癌、肝細胞癌、食管癌、胃癌和結直腸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、膽管癌等，既往研究表明卡瑞利珠單抗對多個腫瘤領域的疾病顯示了良好的療效和安全性。本次ESMO大會展示了卡瑞利珠單抗在多個腫瘤疾病領域的最新研究進展，讓我們具體了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對比化療一線治療表皮生長因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)的療效。結果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組對比化療組， ORR為60% vs 39.1%，mPFS為11.3個月 vs. 8.3個月，其中在PD-L1陽性人群中的mPFS為15.2個月 vs. 9.9個月。研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對EGFR及ALK陰性的非鱗NSCLC的療效。 基于卡瑞利珠單抗在晚期非鱗NSCLC中的療效，對于預后相對更差的晚期鱗狀NSCLC，是否同樣具有療效呢？本次大會中將展示一項關于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期鱗狀NSCLC的研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法二線治療晚期鱗狀的療效。 肝細胞癌 既往發(fā)表在《The Lancet Oncology》上的一篇關于卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌的多中心、開放標簽、平行分組、隨機、II期試驗4，研究結果顯示，卡瑞利珠單抗在中國晚期肝細胞癌患者中顯示出較高的有效率和良好的安全性。值得一提的是，影像學顯示疾病進展后，持續(xù)使用卡瑞利珠單抗仍然能夠為患者帶來生存獲益。本次恒瑞入選的“卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌的II期研究：RECIST定義進展后持續(xù)治療2年結果”，將披露更新的隨訪數據。 2016年，徐建明教授牽頭開展了“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細胞癌、胃癌或胃食管結合部癌：一項開放標簽的劑量遞增和擴展研究”5。該I期研究已發(fā)表在《Clinical Cancer Research》，結果顯示：采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼這一組合，在16例可評估的晚期肝細胞癌患者中客觀緩解率達50%。隨后的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細胞癌(RESCUE)：開放標簽、多中心、II期研究”入組了更多的患者，且包含一線治療組和二線治療組。該研究入選了本次ESMO會議的e-poster環(huán)節(jié)，結果即將公布。 食管癌 本次恒瑞入選的關于食管癌的研究為一項關于卡瑞利珠單抗治療晚期/轉移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性隊列研究。已有研究顯示，卡瑞利珠單抗作為單一療法治療晚期ESCC患者的療效優(yōu)于化療，其聯(lián)合化療或阿帕替尼治療局部晚期或轉移性ESCC可能是一種比單獨使用這兩種藥物具有更好的抗腫瘤活性的可行方法，但是目前支持相關聯(lián)合治療策略的數據有限?；诖?，本次會議上的該項研究旨在為卡瑞利珠單抗治療局部晚期或轉移性NSCC提供研究證據支持，并探索其聯(lián)合方案的可行性。 此外，本次入選的還包括“應用不同的新輔助方案治療食管鱗癌的腫瘤免疫微環(huán)境的改變”。 胃癌和結直腸癌 本次恒瑞入選的關于胃癌和結直腸癌領域的為一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌和結直腸癌的單臂探索性臨床研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法治療晚期胃癌和結直腸癌的療效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO會議中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗共有2項mini oral研究入選。其中一項涉及淋巴瘤領域，由北大腫瘤醫(yī)院的宋玉琴教授團隊發(fā)起的卡瑞利珠單抗(SHR-1210)聯(lián)合阿帕替尼用于治療復發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入選本次大會的mini oral環(huán)節(jié)，該Ⅱ期單中心的單臂試驗旨在探究阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠單抗作為國產PD-1的優(yōu)秀代表已顯示出良好的抗腫瘤活性。此次入選mini oral的另一篇研究同樣是由中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊發(fā)起的卡瑞利珠單抗治療接受過2線及以上化療后進展的復發(fā)/轉移性鼻咽癌(NPC)患者的單臂、開放標簽、多中心、II期研究：CAPTAIN，旨在分析卡瑞利珠單抗在2線及以上化療后進展的復發(fā)/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介紹的領域外，本次ESMO大會中，恒瑞醫(yī)藥入選的關于卡瑞利珠單抗的研究還涉及膽管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠單抗作為一種選擇性、人源化、高親和力的IgG4型單克隆抗體，在既往研究中表現(xiàn)出了對肺癌、肝細胞癌等多個惡性腫瘤疾病的良好的安全性和有效性，本次ESMO大會，恒瑞醫(yī)藥入選的多項關于卡瑞利珠單抗在多個腫瘤疾病領域的最新研究，進一步分析了卡瑞利珠單抗的臨床療效和安全性，為其在多個腫瘤領域的應用提供了最新依據，同時也促進了腫瘤學疾病領域的研究發(fā)展！ 參考文獻 1. 羅詳沖, 李高峰. PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期惡性腫瘤中的應用進展[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日15211
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 侖伐替尼（Lenvatinib）是一種多激酶抑制劑，能夠抑制VEGF受體酪氨酸激酶和其它酪氨酸激酶。帕博利珠單抗（K藥）是我們所熟知的抗PD-1抗體。研究表明，侖伐替尼與k藥二者有協(xié)同作用，聯(lián)合應用不僅可以阻斷PD-1的免疫逃逸通路，還能抑制單核細胞分化成腫瘤細胞的免疫逃逸“幫兇”-TAM同時侖伐替尼競爭性抑制VEGF和相應受體結合，抑制腫瘤細胞和TAM的生長分化此外，侖伐替尼還能通過通過降低腫瘤相關巨噬細胞的水平和提高CD8+T細胞的浸潤，增強PD-1抑制劑的抗腫瘤活性。EPOC1706研究是一項開放標簽、單臂的II期試驗，旨在評估“K藥+侖伐替尼”在晚期胃癌和食管-胃結合部腺癌患者中的療效和安全性。研究總共入組了29例復發(fā)或轉移性的胃癌患者（27例pMMR，2例dMMR；14例為一線治療，15例為二線治療），沒有HER2陰性、PD-L1表達水平陽性等限定。中位隨訪時間為12.6個月?；颊呙刻炜诜?0mg侖伐替尼+每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗，直至疾病進展或不可耐受的毒性。為了評價抗腫瘤效果，研究將客觀緩解率（ORR）作為主要終點。29例患者中有20例（69%）的病情達到了客觀緩解。排除兩例dMMR（注：dMMR錯配修復缺陷患者，理論上更適合免疫治療）患者，剩余27名患者的ORR仍然達到了70%。且接受一線和二線治療患者的ORR相似。29例患者中1例（3％）患者達到了完全緩解，19例（66％）患者達到了部分緩解，其余的9例（31％）患者病情穩(wěn)定，且這9例患者中8例的腫瘤大小有所減小。即所有患者的病情都得到了控制，疾病控制率高達到100％。中位總生存期尚未達到，但治療12個月的生存率已超過70%。這一生存率也已經高于目前各種臨床試驗數據，展示了免疫治療獲得長期生存的特點。研究的探索性分析顯示PD-L1陽性評分CPS≥10、CPS≥1和CPS＜1的患者，ORR分別為100％、84％和40％。有21例患者的腫瘤負荷（TMB）可以被評估，高TMB（TMB>10）的患者比低TMB的患者的ORR更高，分別為82％和60％。值得注意的是，K藥單藥一線治療PD-L1陽性晚期胃癌的III期臨床研究（KEYNOTE-062）中，ORR只有16%，PFS只有2.0個月。單藥侖伐替尼的1期臨床試驗中沒有患者獲得客觀緩解。然而將這兩款藥物聯(lián)用，卻大大提高了臨床療效，獲得了令人驚艷的結果。這充分說明了，與單藥療法此前的臨床結果相比，聯(lián)合療法的優(yōu)越性。安全性分析：聯(lián)合治療3級以上治療相關不良事件的發(fā)生率為48%，最常見的是高血壓（11例，38%），蛋白尿（5例，17%），大多數可逆。未發(fā)生4級治療相關不良反應事件。出現(xiàn)的不良反應基本都可以通過劑量調整、對癥用藥等方式解決，說明聯(lián)合治療的安全性是有保障的?！癒藥+侖伐替尼”對晚期胃癌患者的治療展示了優(yōu)異的抗腫瘤活性和良好的安全性雖然因為樣本數目較少，仍需更多的驗證性臨床試驗進行檢驗，但值得一提的是，入組人群是以日本為主的東亞人群，中日韓本來就是全球胃癌高發(fā)區(qū)，因此數據更加值得期待?！翱蓸方M合”在國內開展了多項臨床研究，在子宮內膜癌、NSCLC及肝癌的一線臨床試驗已進入III期，通過大量臨床研究檢驗它們的療效。The combination of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab and the multikinase inhibitor lenvatinib provides objective response rates in many patients with advanced gastric cancer, according to results from an early single-arm trial."Based on these results, we feel this combination warrants further evaluation in a larger cohort in first-line treatment," Dr. Kohei Shitara of National Cancer Center Hospital East, in Chiba, Japan, told Reuters Health by email.In earlier trials, pembrolizumab provided response rates of around 15% in patients with advanced gastric cancer but failed to demonstrate a survival benefit compared with standard chemotherapies.Lenvatinib monotherapy was associated with durably stable disease in a phase-1 study of patients with solid tumors, and the combination of lenvatinib plus pembrolizumab has shown promising antitumor activity with manageable safety profiles for several malignanciesDr. Shitara and colleagues in the phase-2 EPOC1706 trial evaluated the antitumor activity and safety of daily oral lenvatinib plus intravenous pembrolizumab every three weeks in 29 patients with advanced gastric cancer (14 receiving treatment as first-line and 15 receiving treatment as second-line).After a median follow-up of 12.6 months, eight patients were still undergoing treatment and 21 had discontinued treatment mostly due to disease progression.Twenty patients (69%) achieved an objective response, including one patient who was mismatch repair (MMR)-deficient, the researchers report in the Lancet Oncology.Objective-response rates were similar in patients receiving the study treatment as first-line and in those receiving it as second-line.An immune-related objective response was achieved by 20 patients (69%), disease control was observed in all 29 patients, and eight of nine patients with stable disease showed initial tumor shrinkage from baseline.The median progression-free survival was 7.1 months, and median overall survival was not reached. At the data cutoff, 20 patients were still alive and nine had died.In exploratory analyses, objective response rates were higher in patients with at least 1% PD-L1-positive tumor cells (84%) than in patients with fewer PD-L1-positive cells (40%).Higher tumor mutational burden was also associated with higher objective-response rates.All 29 patients experienced treatment-related adverse events, and 14 patients (48%) experienced grade-3 treatment-related adverse events. There were no treatment-related deaths.There were no study discontinuations resulting from treatment-related adverse events, but such events led to dose interruptions in 28 patients and at least one dose reduction of lenvatinib in all 29 patients."Although small sample size is a major limitation of this study, the combination of lenvatinib plus pembrolizumab had promising antitumor activity and a manageable safety profile," Dr. Shitara said. "We are now planning the next study to confirm these results."Dr. Stefano Cascinu of Universita Vita-Salute, IRCCS-San Raffaele Hospital, in Milan, Italy, who wrote an accompanying editorial, told Reuters Health by email, "This trial brings new opportunities in the treatment of patients with advanced gastric cancer and potentially also for treatment of other tumor types. This trial is relevant because it shows how immune microenvironment may play a crucial role in the response to immunotherapy and how this may be modified.""These results should be confirmed in a trial enrolling Western patients since there could be some differences in terms of results between Asian and non-Asian patients due to different immunity signatures," he said. "If these results are confirmed, this combination may become a standard of care in gastric cancer in first and second line."SOURCE: https://bit.ly/2BvOJUR and https://bit.ly/2NLRpQT Lancet Oncology, online June 23, 20202020年08月02日5576
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邱立新副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科 作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。胃癌是全球第5位常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在各類腫瘤中位列第 2 位，而胃癌死亡率高居第3位。目前，胃癌的治療方式主要有外科手術 治療、內鏡治療、化學治療、基因治療、綜合治療，但是由于我國早期胃癌篩查的重視度仍然不夠，很多胃癌患者在初次就診時就已處于中晚期，其療效有限。目前研究如火如荼的腫瘤免疫治療為晚期胃癌患者的治療提供了新的思路。腫瘤免疫治療旨在通過解除免疫抑制、誘導激活免疫細胞以及促進免疫細胞的功能，從而促進免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用。目前的腫瘤免疫治療主要分為免疫監(jiān)測點抑制劑、細胞因子、共刺激 體激動劑、嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法（CAR- T）、腫瘤疫苗 5 大類，其具體作用機制及代表性藥物。目前研究較多的高質量程序性死亡受體蛋白-1（programmed death receptor protein 1，PD- 1）及其配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑相關臨床取得了階段性的成功，但也暴露出來諸多問題。1、PD-1/PD-L1抑制劑作用機制及臨床研究免疫監(jiān)測點分子 PD-L1 分布在癌細胞表面，通 過與 T 細胞表面上的 PD-1 結合，抑制 T 細胞的免疫活性，幫助腫瘤細胞躲避免疫細胞的攻擊。利用 PD-1 或 PD-L1 單克隆抗體，可阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路，從而激活 T 細胞、殺滅腫瘤細胞。免疫監(jiān)測點抑制劑是截至目前免疫治療中研究的熱點，其主要包括 PD-1/PD-L1 抑制劑、細胞毒性 T 淋 巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）抑制劑。目前臨床研 較多的 PD - 1/PD - L1 抑制劑有派姆單抗 （pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab），研究較 多的 CTLA-4 抑制劑有 ipilimumab。派姆單抗已被美國 FDA 批準用于 PD-L1 陽性即聯(lián)合陽性分數（combined positive score，CPS）≥1 分的復發(fā)性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部 腺癌的三線治療。2015 年發(fā)布的一項國際多中心 臨床研究 KEYNOTE-012中，PD-L1 陽性的晚期胃癌患者接受派姆單抗治療直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的不良反應事件，在最終納入治療組的 39 例晚期胃癌患者中，32 例患者在使用免疫治療后至少有 1 次評估過腫瘤大小，其中 17 例（53%）發(fā)生了腫瘤退縮；36 例可評估療效的患者中，8 例 （22%）確認獲得影像學部分緩解，4 例（11%）患者直到報告結果時未發(fā)生進展；該研究的中位反應時間為 40 周，亞洲和非亞洲地區(qū)的結果一致。該 研究證明了免疫抑制劑療法可以應用于胃癌患者的治療，從而叩開了免疫抑制劑在胃癌研究中的大門。納武單抗在韓國等國家被批準可以應用于晚期胃或胃食管連接部腫瘤的三線治療，此是基于 ATTRACTION-2 研究的陽性結果，其研究結果顯示，亞洲地區(qū)既往接受過二線及二線以上治療的胃或胃食管交界處腫瘤患者中，接受納武單抗治療組相比安慰劑組的總生存期顯著延長，1 年以上患者 生存率分別為 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.000 1）。 此陽性研究結果無疑為胃癌免疫治療提供了強有力的依據。2、目前存在的關鍵問題目前免疫抑制劑治療主要存在以下幾大關鍵問題亟待解決。首先，如何篩選最佳受益人群。 目前文獻中報道的免疫抑制劑治療人群篩選指標 主要有 PD-1/L1 表達水平、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性水平 、腫瘤突變負荷、1 型人白細胞抗原等，但尚 無精準的篩選標準。其次，如何增加實體瘤免疫細胞，尤其是 T 淋巴細胞的豐度，從而提高免疫抑制劑的療效。實體瘤內抗腫瘤免疫細胞豐度較低是免疫治療應用受限的重要原因。盡管納米包裹藥物傳輸技術在部分實體瘤治療中顯示出了更小的毒性和更好的有效性，但其效果并不理想，仍需更深入的研究。最后，如何預測及防治腫瘤免疫治療產生的不良反應。腫瘤免疫治療副反應主要有乏力、皮膚潰瘍、免疫性皮炎、免疫性結腸炎、免疫性肝炎、免疫性甲狀腺炎、免疫性腎炎等。新近報道的腫瘤超進展也是免疫治療的重要不良反應之一。 3、展望——未來可期令人欣喜的是，免疫抑制劑基礎研究取得了突 破性進展，如聯(lián)合 PD-1 抑制劑和 CTLA-4 抑制劑 治療，同時阻斷參與免疫系統(tǒng)調節(jié)的蛋白質（腫瘤 壞死因子），從而可將聯(lián)合免疫療法的療效和毒性 分離開來，該研究在動物實驗中已經取得了較好的結果。通過敲除調節(jié)性 T 細胞（Treg 細胞）中 CARMA1 基因（一種可調節(jié)免疫活性的免疫細胞蛋 白簇中的關鍵蛋白編碼基因），重新編程 Treg 細胞可解除 Treg 細胞所致的免疫抑制，促進細胞毒性 CD8 T 細胞、NK 細胞的浸潤，進一步用 PD-1 抗體 可使荷瘤小鼠腫瘤完全消失，這讓我們有理由相信，隨著研究的不斷深入，免疫監(jiān)測點抑制劑治療必將在晚期胃癌治療中發(fā)揮重要作用。更多文章點擊這里腫瘤全程管理，讓患者獲益最大化晚期腫瘤長期生存，維持治療是關鍵！EGFR靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究ALK靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究ROS1靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究HER2靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究BRCA靶點介紹、相關治療藥物及臨床研究MSI相關介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療最全、最實用科普免疫治療的十萬個為什么免疫治療太貴，怎么辦？非小細胞肺癌國內外治療方案大比拼小細胞肺癌國內外治療方案大比拼2020年03月10日3485
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顧建春副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 腫瘤科 HER2在10-20%胃癌中存在過表達或擴增。從部位來看，胃食管交界處腺癌（GEJ）中HER2陽性率高于其他部位。從病理分型來看，腸型胃癌中HER2陽性率明顯高于彌漫型胃癌。一線治療ToGA研究中，584例未經化療的HER2陽性胃癌隨機分配接受氟尿嘧啶+順鉑+曲妥珠單抗或安慰劑治療，結果顯示，兩組的中位OS分別為13.8個月和11.1個月，中位PFS分別為6.7個月和5.5個月，ORR顯分別為47%和35%。曲妥珠單抗在HER2表達水平較高患者中尤其有效，這類患者的中位OS為16.0個月?；诖耍?曲妥珠單抗成為了HER2患者的一線治療標準。III期JACOB研究評估了曲妥珠單抗+卡培他濱或氟尿嘧啶+順鉑±帕妥珠單抗用于轉移性HER2陽性胃癌或GEJ腺癌的療效，雖然帕妥珠單抗的使用劑量較高，但帕妥珠單抗組并沒有顯著改善OS，兩組中位OS分別為17.5個月和14.2個月（HR=0.84，P=0.057），但PFS和ORR有所改善，分別為8.5個月vs 7.0個月（P=0.0001），56.7% vs 48.3%（P=0.026）。TRIO-013/LOGiC研究中，545例HER2擴增胃癌患者隨機分配接受卡培他濱+奧沙利鉑+拉帕替尼或安慰劑治療，中位OS未得到改善，PFS和ORR有所提高，分別為6.0個月 vs 5.4個月，53% vs 39%。二線治療II期WJOG7112G（T-ACT）研究中，研究者探索了紫杉醇±曲妥珠單抗在99例HER2陽性一線治療進展后的晚期胃癌中的療效，中位PFS分別為3.2個月和3.7個月，中位OS分別為10個月和10.2個月，PFS和OS均未能改善。研究進一步分析了16例一線治療進展患者的新鮮組織樣本以重新評估HER2狀態(tài)，結果發(fā)現(xiàn)，在69%的患者中未發(fā)現(xiàn)HER2過表達，因此，HER2缺失可能是曲妥珠單抗的耐藥機制之一，HER2缺失似乎也是乳腺癌患者的耐藥機制，有研究顯示，化療后HER2缺失的發(fā)生率為14.5%，在另一項研究中，HER2陽性乳腺癌接受曲妥珠單抗倆和化療新輔助治療后，32%患者為HER2陰性。III期TyTan研究中，261例HER2擴增亞裔胃癌患者隨機分配接受紫杉醇±拉帕替尼二線治療，結果顯示，OS、PFS均未改善。在IHC3+陽性患者中，死亡風險顯著降低（HR=0.59，P=0.018），疾病進展風險也顯著降低，中位PFS分別為5.6個月和4.2個月（HR=0.54，P=0.01），而在IHC2+/ IHC0/1亞組中，OS和PFS均沒有顯著差異。結果提示，拉帕替尼可能會使HER2 IHC3+胃癌患者獲益，遺憾的是，因主要終點未達到，該方案未被推薦用于臨床實踐。GATSBY研究是一項開放標簽II/III期研究，旨在比較T-DM1對比紫杉醇用于經治HER2陽性轉移性胃癌或GEJ腺癌患者的療效。在研究的第二階段，患者被隨機分配接受T-DM1(每周2.4 mg/kg)或紫杉烷治療，結果顯示，兩組的中位OS分別為7.9個月和8.6個月。如前所述，在接受過HER2靶向治療HER2陽性胃癌患者中，HER2缺失并不罕見，這也可能是T-DM1無應答的原因所在。阿法替尼是一種有效的泛HER激酶抑制劑，有一項II期研究中評估了阿法替尼用于20例曲妥珠單抗治療進展后HER2陽性患者中的療效。4個月時，2例患者產生部分緩解(PR)， 6例患者疾病穩(wěn)(SD)。結果顯示阿法替尼的療效似乎也很有限。圍手術期治療HER-FLOT研究是一項多中心II期研究，旨在評估圍手術期FLOT化療+曲妥珠單抗的療效和安全性，截止最新數據分析時，在45例患者中，R0切除率為93.3%。值得注意的是，22.2%和24.4%的患者分別表現(xiàn)病理完全緩解或接近完全的疾病退縮(定義為<10%的殘余腫瘤細胞)。正在進行的INNOVATION研究(EORTC-1203-GITCG)中，HER2陽性(包含IHC 3 +、IHC 2+和ISH陽性)可切除胃癌或GEJ腺癌患者隨機分配（1:2:2）接受單獨圍手術期化療(FLOT或FOLFOX[歐洲]，卡培他濱/順鉑[亞洲])或化療+曲妥珠單抗或化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療，曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+帕妥珠單抗輔助治療將持續(xù)至多17個周期。主要終點為是主要的病理緩解率?；谠撗芯康慕Y果，化療+曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或可成為HER2陽性胃癌圍手術期治療的標準治療方案。未來研究Trastuzumab deruxtecan是一種新型抗體藥物偶聯(lián)物，通過酶可裂解的多肽將HER2抗體偶聯(lián)上拓撲異構酶I抑制劑DXd。一項正在進行的包括乳腺癌或胃癌患者的研究中，在研究2b部分，44例HER2陽性曲妥珠單抗經治胃癌或GEJ腺癌（IHC3+\IHC2+\ISH陽性）患者接受Trastuzumab deruxtecan治療，82%的患者為IHC3+，18%的患者為IHC3+或ISH陽性，患者接受之前治療的中位線數為3線，中位緩解持續(xù)時間為7.0個月，中位PFS為5.6個月，在80%的患者中觀察到腫瘤退縮。一項II期隨機研究也正在進行，旨在評估Trastuzumab deruxtecan對比醫(yī)生選擇的方案用于HER2陽性經兩線治療后疾病進展的晚期胃癌或GEJ腺癌的療效。ZW25是一種雙特異性抗體，同時與HER2上的兩個表位結合，細胞外結構域4(包含曲妥珠單抗結合位點)和細胞外結構域2(含帕妥珠單抗的結合位點）。在一項籃子研究中，24例HER2陽性實體瘤入組，患者之前治療的中位線數為三線，71%的患者接受過曲妥珠單抗治療，總體上，中位PFS為6.2個月，在17例可評估的患者中，41%患者產生客觀緩解，另有41%疾病穩(wěn)定，疾病控制率為82%。一項Ib/II期研究正在評估m(xù)argetuximab+帕博利珠單抗用于經治胃癌或GEJ腺癌中的療效(NCT02689284)。在85例患者中，19例患者產生應答，ORR率為22.4%，疾病控制率為57.7%，中位PFS為2.7個月，中位OS 13.9個月，中位緩解持續(xù)時間為9.7個月。在61例可評估胃癌患者中，18例患者產生客觀緩解，ORR為29.5%，IHC3+患者、ERBB2擴增、PD-L1陽性、IHC3+且PD-L1陽性患者的ORR為32.7%、40.0%、46.2%和52.2%。在一項II期研究HER2陽性胃癌隊列中，正在評估帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+氟尿嘧啶+奧沙利鉑用于HER2陽性一線治療的療效和安全性(NCT02954536)。中期分析顯示，所有可評估患者(24例)均有腫瘤縮小，ORR為87%，中位PFS為11.4個月，1年OS率為76%，PD-L1陽性或陰性患者的PFS和OS類似。基于此研究者開展了一項III期研究，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑+曲妥珠單抗+化療在未經化療的HER2陽性晚期胃癌中的療效(NCT03615326)2019年12月21日5642
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李威主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院 腫瘤中心 從目前觀察研究來看，局部放療引起遠位效應僅在少數腫瘤患者中出現(xiàn)，但放療聯(lián)合應用免疫治療可有效增強抗腫瘤效應。在許多惡性腫瘤的治療中，局部放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療可以增強局部療效和遠位效應。與單純放療相比，放療同步抗PD-1或PD-L1單抗均可顯著提高腫瘤控制率。還有動物實驗發(fā)現(xiàn)，乳腺癌動物模型中，多種放療分割模式聯(lián)合抗CTLA-4抗體均可觀察到遠位效應。有1例個案報道了1名廣泛轉移肺鱗癌患者，化療后疾病進展，因其PD-L1陰性，所以使用4次PD-L1抑制劑后腫瘤繼續(xù)進展，后對胸腔腫瘤給予3 Gy 10次的姑息性放療，出人意料的是，放療部位及轉移瘤皆明顯縮小，這說明即使PD-L1表達陰性的患者，放療聯(lián)合PD-L1抑制劑治療仍可起到較好的效果。DSR-29133是一種特定的Toll樣受體7激動劑，能激活急性免疫反應，Dovedi等發(fā)現(xiàn)DSR-29133與低劑量分割放療的結合可顯著提高治療效果，此過程依賴于CD8＋T細胞的活性，但不依賴于CD4＋T細胞和NK細胞。以往認為，對于弱免疫原性的頭頸部腫瘤，免疫治療可能效果不佳，但在頭頸部腫瘤的小鼠模型中，放療聯(lián)合抗PD-L1單抗相比單一治療手段，可以顯著提高腫瘤控制率。無獨有偶，有臨床研究證明，全腦放療同步抗PD-1單抗相比單一放療或單一免疫治療可以提高腦轉移患者的局部控制率和遠處轉移率。同樣，對于非轉移性頭部腫瘤－復發(fā)性高級別腦膠質瘤，放療聯(lián)合抗PD-1單抗可提高其治療效果。近日，在AACR年會上，中國專家吳一龍教授做了關于CheckMate-078試驗研究結果的臨床口頭報告。該試驗為免疫檢查點抑制劑二線治療晚期NSCLC的臨床研究，結果顯示PD-1抑制劑Nivolumab對比多西他賽，顯著延長患者總生存期，且可有效降低死亡風險。該試驗該實驗研究對象以東亞人群，特別是中國人群為主，得益于此，Nivolumab成為國內首個獲批的PD-1抑制劑。2019年10月31日2216
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舒鵬主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 腫瘤科 9月27日至10月1日，歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO 2019）于西班牙巴塞羅那盛大召開。在今年的大會上，有兩項關于胃癌的最新研究結果公布，它們對臨床會帶來哪些啟示呢？我們一起來了解下！PRODIGY研究：加用新輔助化療可改善進展期胃癌患者手術效果PRODIGY是一項新輔助化療（多西他賽+奧沙利鉑+S-1）（DOS）聯(lián)合手術及輔助S-1對比手術+輔助S-1治療可切除進展期胃癌的III期隨機研究。來自韓國首爾蔚山醫(yī)學院峨山醫(yī)學中心的Yoon-Koo Kang教授匯報了該研究結果：在D2胃切除術和輔助S-1治療的基礎上，增加新輔助DOS可改善進展期胃癌患者的無進展生存（PFS）。D2胃切除術后輔助化療是亞洲可切除進展期胃癌的標準治療方法。PRODIGY研究針對增加新輔助化療能否進一步改善該人群預后開展研究。該研究納入530例新診斷的局部進展期胃或胃食管交界腺癌（cT2/3N+M0或cT4 / NM0，JCC第七版），PS 0-1，按1:1分入以下兩組：·CSC組：新輔助DOS、手術、輔助S-1（n=266）；·SC組：手術、輔助S-1（n=264）。新輔助化療方案：多西他賽50mg/m2iv d1，奧沙利鉑100mg/m2iv d1，S-1 40mg/m2po bid d1-14，每3周1次，共3個周期。標準術式是D2胃切除。輔助化療為S-1 40mg/m2po bid d1-28，每6周1次，共8個周期。主要終點：全分析集 （FAS，接受初始治療的患者）3年PFS率?！AS共484例患者（CSC組238例，SC組246例），基線特征基本平衡。在CSC組中，214例患者（90.0%）完成了3周期新輔助DOS。主要的3級及以上毒副反應：中性粒細胞減少（12.6%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少（9.2%）、腹瀉（5.0%），1例治療相關死亡。CSC組和SC組分別有222例（93.3%）和246例（100%）患者接受了手術。R0切除率：CSC組96.4%，高于SC組的85.8%，p<0.0001。主要手術并發(fā)癥發(fā)生率：6.3% vs 8.5%，CSC組有1例手術死亡。術后病理發(fā)現(xiàn)，CSC組有23例出現(xiàn)完全緩解（CR，10.4%）?！?04例CSC患者開始輔助治療S-1，170例（83.3%）完成8個周期；SC組187例開始輔助治療S-1，157例（84.0%）完成8個周期。主要的3級及以上毒副反應：中性粒細胞減少（CSC組6.4%，SC組5.4%），腹瀉（CSC組2.9%，SC組3.2%）。中位隨訪37.4個月，37.8%患者出現(xiàn)PFS事件。CSC組3年PFS率為66.3%，高于SC組的60.2%（HR0.70，95% CI0.52-0.95；p=0.023）。敏感性分析同時驗證了該結果。Kang教授認為，PRODIGY研究中，D2胃切除術和輔助S-1的基礎上增加新輔助DOS和可達到降期效果，同時改善患者PFS，安全性可接受。對于可切除的進展期胃癌，應考慮新輔助DOS化療+ D2胃切除+輔助S-1。特邀討論中，來自德國法蘭克福大學癌癥中心的S. Al-Batran教授認為，S1已不再推薦用于病理分期III其的亞洲患者，而應是XELOX或SOX。S1盡管是正確的，但采用DOS和SOX比較則更加具有可比性。Al-Batran教授討論治療效果增加的原因認為，圍術期治療與術后輔助治療的差異以及三藥DOS對比單藥S-1可能是治療效果改善的原因。3年PFS率改善6%，但OS無差異，需要更長時間的OS隨訪。二、KEYNOTE-062亞組分析，K藥對哪些患者更有效？KEYNOTE-062是一項對比帕博利珠單抗（俗稱K藥）單藥或聯(lián)合化療與單藥化療一線治療PD-L1+HER2-進展期胃癌的隨機試驗。在此次會議上，來自日本東部國家癌癥中心醫(yī)院胃腸腫瘤科的K. Shitara教授帶來該研究結果顯示，帕博利珠單抗可顯著改善CPS≥10的患者的總生存（OS），同時其治療效果在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的患者中顯著增強。研究納入763例患者（281例CPS≥10），按照1:1:1隨機分配至以下3組：·P組（n=256）：帕博利珠單抗200mg Q3W最長2年；·PC組（n=257）：P+順鉑（C）80mg/m2+5氟尿嘧啶800 mg/m2d1-5 Q3W（或卡培他濱1000mg/m2d1-14 Q3W）；·C組（250）：安慰劑+C Q3W。主要研究終點：OS及PFS；次要終點：ORR及安全性。中位隨訪時間為11.3個月。最終分析日期為2019年3月26日。·CPS≥10的患者中，P組與C組相比OS顯著延長（中位17.4個月vs 10.8個月，HR：0.69，95% CI：0.49-0.97），但未按照分析計劃進行檢測。PC組與C組相比，無論在CPS≥1還是CPS≥10的患者中，OS雖然有增加的趨勢，但無顯著性?！ぬ剿餍苑治鲋醒芯空甙l(fā)現(xiàn)，CPS≥1伴MSI-H的患者中（50例），P組與PC組中位OS尚未達到，C組中位OS為8.5個月。P組vs C組：HR0.29（95% CI0.11-0.81）；PC組vs C組：HR0.37（95% CI0.14-0.97）。PC組中位PFS尚未達到，P組為11.2個月，均高于C組的6.6個月。P組vs C組：HR0.72（95% CI0.31-1.68）；PC組vs C組：HR0.45（95% CI0.18-1.11）。P組ORR為57%，PC組為65%，均高于C組的37%。P組中位緩解持續(xù)時間（DOR）為21.2個月，PC組未達到，C組僅7.0個月。P組3-5級藥物相關不良反應發(fā)生率為17%，PC組73%，C組69%。Shitara教授總結道，作為進展期胃癌1線治療方案，CPS≥1患者中帕博利珠單抗不劣于單藥化療，而在CPS≥10的患者中帕博利珠單抗可顯著改善患者OS。在小部分MSI-H患者中，帕博利珠單抗臨床療效顯著增強。同時帕博利珠單抗與化療相比更具安全性。隨后的特邀討論中，來自日本的K. Muro教授認為該研究具有良好的試驗設計，但既往有研究報道MSI-H的患者化療效果不佳，這也可能成為帕博利珠單抗療效相對增強的原因之一。2019年10月09日3789
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張徽聲主任醫(yī)師 黃山市人民醫(yī)院 腫瘤科 胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2018年全球癌癥數據顯示，胃癌發(fā)病率居全球第5位，死亡率為第3位[1]。2018年中國癌癥最新數據報告顯示胃癌在中國發(fā)病率占第2位，死亡率為第3位[2]，嚴重威脅人民的健康與生命。目前胃癌的治療主要包括手術、化療、放療及分子靶向治療等，藥物治療是晚期胃癌的主要治療手段，但化療藥物的療效似乎已達到平臺期，傳統(tǒng)分子靶向治療進展相對緩慢，晚期胃癌患者從目前的化療聯(lián)合靶向治療中仍獲益有限。腫瘤免疫治療是一種新興的治療方法，是當前的研究熱點，人們也寄希望于免疫治療能進一步提高胃癌的療效，本文對胃癌免疫治療臨床進展綜述如下。01過繼細胞治療是指將腫瘤治療相關性T淋巴細胞回輸到腫瘤患者體內達到抗腫瘤目的。目前研究較多的主要包括以下免疫細胞：腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte，TILs）、細胞因子誘導的殺傷細胞（CytokineInduced Killer cells，CIK）及嵌合抗原受體T細胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T)等。TILsTILs是從患者腫瘤中分離出淋巴細胞，回輸到患者體內。目前關于胃癌TILs治療的研究不多。Kono等[3]一項研究使用腫瘤相關性淋巴細胞聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療44例晚期胃癌患者，結果顯示與單純化療相比，腫瘤相關淋巴細胞聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者可以使中位生存期從8.3個月延長至11.5個月。但TILs獲取困難，擴增耗時長，個體化難以大量生產等原因在臨床上暫時未獲得廣泛應用。CIKCIK是多種細胞因子共同誘導培養(yǎng)的細胞，包括CD3+ CD8+ CD56的細胞到高度分化的CD56陽性的NK、T細胞。這些細胞無論是有無抗體，還是MHC，都能夠識別腫瘤細胞，因此，他們可以識別缺失MHC的腫瘤細胞。一項回顧性研究顯示，對于進行胃癌根治術后的患者，輔助化療聯(lián)合CIK與單純化療相比，可使生存率、無進展生存期得到提高[4]，但這類細胞缺乏抗原特異性，不能特異殺傷腫瘤細胞。CAR-T伴隨者基因工程的發(fā)展，使用新技術將抗腫瘤抗原受體導入T細胞中。病毒載體可以表達腫瘤特異性的抗原，從而可使T細胞特異性地殺傷腫瘤細胞，這就是CAR-T療法。CAR-T療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中有突破性進展，然而對于實體瘤治療效果不佳，在胃癌中剛剛開展多項臨床研究，治療靶點包括上皮細胞粘附分子（Epithelial cell adhesion molecule， EpCAM）、MUC1、HER-2、癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)這幾類腫瘤相關抗原，目前均處于臨床研究招募階段，效果需要進一步的數據證實。02腫瘤疫苗腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式導入患者體內，以克服腫瘤引起的免疫抑制，主要是激活針對腫瘤抗原的細胞毒性T淋巴細胞（Cytotoxic T Lymphocte，CTL）殺傷腫瘤。腫瘤疫苗目前在胃癌中僅處于臨床研究的階段，這些腫瘤相關抗原包括：黑色素瘤相關抗原MAGE-A3、HER2、VEGFR、白喉類毒素（G17DT）等。有一項關于MAGE-A3/DC治療晚期胃癌的臨床研究， 3例患者出現(xiàn)了一定程度的腫瘤縮小[5]。Kono等人發(fā)現(xiàn)經過HER2/DC疫苗治療后，HER2陽性的不可切除局部進展期和復發(fā)轉移胃癌患者可獲得一定的疾病控制[6]。還有研究表明，VEGFR多肽疫苗聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者，55%患者達部分緩解，聯(lián)合治療的耐受性較好[7]。一項多中心Ⅱ期臨床研究應用G17DT 疫苗聯(lián)合化療治療初治的晚期胃癌患者，結果顯示，與未發(fā)生免疫應答的患者比較，成功接種并發(fā)生免疫應答的患者的疾病進展時間和中位生存時間均有所延長[8]。上述提示腫瘤疫苗聯(lián)合標準化療也許是治療晚期腫瘤的一種較有前途的策略。但目前由于胃癌疫苗治療的客觀反應率較低，還需要進一步的研究明確如何篩選抗原，如何篩選人群，還有較長的路要走。03免疫檢查點抑制機體免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞。而腫瘤細胞可以通過不同途徑使機體免疫系統(tǒng)受到抑制，從而使得腫瘤細胞獲得免疫逃逸。腫瘤免疫治療是通過重新啟動機體免疫系統(tǒng)，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的治療方法。目前程序性細胞死亡-1（PD-1）/程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）是腫瘤相關免疫抑制最重要的免疫檢查點分子。PD-1是一種表達于T細胞和其它免疫細胞表面的共抑制受體。PD-L1是PD-1的配體之一，PD-L1與PD-1結合可以下調T細胞免疫應答，它們在抑制效應T細胞功能中起重要作用。許多臨床研究表明，抗PD-1和PD-L1抗體治療對很多晚期惡性腫瘤具有可靠的療效。此外，這種治療也可能直接作用于巨噬細胞起作用，對于治療惡性腫瘤具有實質性意義。CTLA-4是表達于活化T細胞和調節(jié)性T細胞（Treg）表面的共抑制分子。T細胞表面的CTLA-4受體與抗原提呈細胞表面的B7家族配體相互作用抑制T細胞刺激信號傳導。因此，應用抗CTLA-4抗體抑制這種相互作用可以引起T細胞再激活和增殖以及腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性Treg數量減少。目前國內外批準的靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑有6種，分別為PD-1單抗Nivolumab、Pembrolizumab和cemiplimab，PD-L1單抗atezolizumab、avelumab和durvalumab。但獲批晚期胃癌適應證的有Nivolumab和Pembrolizumab。04這是一個動態(tài)的數字標題PD1單抗1）Pembrolizumab在胃癌中的研究主要包括以下三項一線后研究：Keynote012是一項Ib期臨床研究，結果表明，經篩選的PD-L1陽性晚期胃癌或胃食管結合部癌，標準化療失敗后接受抗PD-1治療，有效率可達到22.2%，13. 9%患者疾病穩(wěn)定，中位PFS為1.9個月，中位OS為11.4個月，6個月的PFS率為24%，6個月的OS率為69%，3～4 級治療相關的不良反應發(fā)生率為13%。提示Pembrolizumab治療PD-L1陽性的晚期胃癌安全有效[9]。二線后研究：Keynote059這項II期研究評估至少二線以上治療失敗的晚期胃癌患者應用Pembrolizumab治療效果，結果顯示，Pembrolizumab療效較好，且作用持久[10]?；谠擁椗R床研究，NCCN指南將Pembrolizumab列為三線治療PD-L1陽性晚期胃腺癌的藥物。二線研究：2018年ASCO大會報告的Keynote061研究是一項多國家、隨機、開放的III期臨床研究，用于評估Pembrolizumab對比紫杉醇用于二線治療進展期或轉移性胃癌的療效，結果顯示相比于紫杉醇單藥，Pembrolizumab作為二線方案并不顯著提高患者的生存，但是安全性更好[11]。在CPS評分≥10分的患者中，Pembrolizumab對比紫杉醇顯示出更好的生存優(yōu)勢。2）Nivolumab在胃癌中的研究主要包括以下兩項二線后研究：2017年發(fā)表于Lancet上的Ⅲ期研究ATTRACTION-2[12]顯示Nivolumab用于二線后治療的晚期胃癌較安慰劑在客觀緩解率（11% vs. 0%）、1年OS率（26.2% vs. 10.9%）和中位OS（5.3個月 vs. 4.1個月，HR=0.63，95% CI:0.51~0.78，P<0.0001）方面都有顯著改善，且OS獲益不受PD-L1表達狀態(tài)的影響。在2018年的ESMO會議上，研究者報告了ATTRACTION-2研究的2年隨訪更新結果[13]。Nivolumab較安慰劑治療組的OS優(yōu)勢繼續(xù)保持，安全性也較好。一線研究：基于ATTRACTION-2研究結果，Nivolumab在一些國家被批準用于晚期胃/胃食管交界處癌三線及以上治療，為進一步提高一線治療療效，有必要探索納武單抗聯(lián)合化療的療效。2019年發(fā)表在Annalsof Oncology雜志上的 ATTRACTION-4研究[14]的第一部分（II期研究）評估了Nivolumab聯(lián)合SOX/CapeOX一線治療不可切除的、局部進展期或復發(fā)的HER-2陰性的胃/胃食管交界處癌的安全性及有效性?？陀^緩解率（ORR）在納武單抗+SOX組和納武單抗+CapeOX組分別為57.1%（95%CI:34.0~78.2）和76.5%（95%CI: 50.1~93.2）。OS兩組均未達到。PFS在納武單抗+SOX組和納武單抗+CapeOX組分別為9.7個月（5.8~未達到）和10.6個月（5.6~12.5）。納武單抗聯(lián)合SOX/CapeOX治療晚期或復發(fā)性HER-2陰性胃/胃食管交界處癌耐受性好，并顯示出令人鼓舞的療效。目前ATTRACTION-4已經著手進行第2階段（III期研究）來進一步探索納武單抗+SOX/CapeOX對比安慰劑+SOX/CapeOX的療效。PD-L1單抗三線治療：Avelumab的臨床研究為JAVELIN研究[15](NCT01772004)中，該研究未能達到主要研究終點，單獨使用Avelumab三線治療胃癌相比化療藥物不能顯著改善患者總生存。目前PD-L1單抗在胃癌中的證據還屬空白。CTLA4單抗Ipilimumab 和 tremelimumab為抗CTLA-4 的全人源化IgG2抗體。一線治療：有研究表明[16] ipilimumab 單藥在胃癌一線治療中相比安慰劑并未改善PFS和OS，因此單藥治療的療效尚不明確。一項Ⅱ期臨床研究評估了tremelimumab對晚期一線鉑類治療后胃癌及胃食管結合部腺癌患者的療效，結果顯示整體療效不佳，但對于療效達到部分緩解的患者，tremelimumab顯示出了持久的抗腫瘤效應[17]。PD-1和CTLA4單抗聯(lián)合使用臨床前數據顯示PD1和CTLA4受體雙重阻斷可增加抗腫瘤活性，聯(lián)合使用相比任意藥物單獨使用，可使混合淋巴細胞反應的IFN-γ增加，同時也可增加表達CD4/CD8腫瘤浸潤T效應細胞的細胞浸潤和減少腫瘤內T調節(jié)細胞[18]。PD1和CTLA4受體雙重阻斷在胃癌臨床研究中進行了積極的探索。CheckMate-032研究[19]在至少一線化療進展的晚期胃或胃食管結合部癌的西方人群中，探索了nivolumab單用或與ipilimumab聯(lián)用的療效。該研究共入組160例患者（79%患者二線及以上治療耐藥），分為3組：N3（nivolumab 3mg/Kg Q2W）、N1+I3（nivolumab 1mg/Kg + ipilimumab 3mg/Kg Q3W）和N3+I1（nivolumab 3mg/Kg + ipilimumab 1mg/Kg Q3W）。研究的主要終點為ORR，次要終點包括OS、PFS等。結果顯示，N3、N1+I3和N3+I1三組的ORR分別為12%、24%和8%，DCR分別為32%、41%和37%，中位PFS分別為1.4月、1.4月和1.6月，中位OS分別為6.2月、6.9月和4.8月。安全性方面，三組3~4級治療相關的不良反應的發(fā)生率分別為17%、47%和27%。聯(lián)合ipilimumab治療明顯地提高了毒副反應的發(fā)生率。三組主要的3~4級治療相關不良反應均為腹瀉和肝酶升高。雖然N1+I3組ORR最高，其副反應也不容忽視，而N3組副反應最低，且OS與N1+I3組接近。Ipilimumab與nivolumab聯(lián)用顯示了較高的有效率，具有進一步探索的價值。目前已有多項抗PD-1/PD-L1與抗CTLA-4聯(lián)用的相關臨床研究正在開展。免疫檢查點抑制劑治療在胃癌中的局限性首先，獲益人群尚不明確，目前比較明確的只有dMMR/MSI-H作為抗PD-1單抗治療有效的標記物，F(xiàn)DA批準Pembrolizumab作為二線或二線后用于dMMR/MSI-H晚期胃腺癌的治療方案。有研究提示[20-24]PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷、EBV陽性、POLE基因突變等可能是免疫檢查點抑制劑治療的潛在療效預測標志物，但尚未證明具有足夠的特異性和有效性，仍存在爭議。其次，由于較低的有效率，從抗PD-1/PD-L1單藥免疫靶向中獲益的胃癌患者有限，聯(lián)合治療可能是提高療效的有效途徑，但采取什么樣的聯(lián)合治療模式最優(yōu)仍是擺在我們面前的難題。另外，我們對免疫檢查點抑制劑的毒副反應認識仍不夠充分，尤其聯(lián)合免疫治療相關毒性明顯增加，如何正確處理免疫治療毒性反應也是急需探索和解決的問題。05其他免疫治療藥物我們也看到近年一些在研的新型免疫治療藥物在胃癌的治療上取得了很好的療效，例如ICOS激動劑JTX-2011，ICONIC 1/2期臨床研究中8例胃癌患者有2例獲得了明顯的腫瘤退縮，疾病控制分別大于8.5個月及11個月，并且在治療過程中都出現(xiàn)了明顯的外周血免疫細胞亞群的變化，未來也期待ICOS激動劑在胃癌領域有進一步的突破。06展望胃癌是異質性很強的腫瘤，有效治療手段少，預后差。目前胃癌免疫治療是胃癌的熱點，并取得了一定的成績，上述臨床研究結果給我們很大的鼓舞，給晚期胃癌患者帶來了希望，但是目前胃癌免疫治療還有很多問題需要解決：目標人群如何選擇，如何尋找有效的篩選標記物，免疫治療是選擇單藥還是雙藥，或是和其他治療聯(lián)合，若聯(lián)合用藥，如何合理布局，治療時機如何選擇，治療時限等，這些問題都需要進一步的積極探索以尋求答案，從而進一步推動胃癌免疫治療的進展、提高療效，為眾多胃癌患者提供更加優(yōu)化的綜合治療方案，使患者得到更大的生存獲益。2019年09月22日3263
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 腫瘤科 胃及胃食管結合部癌是消化道腫瘤中常見的惡性腫瘤，根據全球癌癥統(tǒng)計，其發(fā)病率及死亡率均位于惡性腫瘤前五位，每年新增的患者中有超過一半以上來自于我國。由于我國消化道疾病患者的內鏡檢查率較低以及總體人群的體檢意識較差，大多數患者確診時已至中晚期。雖然通過傳統(tǒng)的手術、放療、化療及靶向治療手段的綜合治療，近年來死亡率和發(fā)病率均下降，5年生存率只有5%~15%，仍是臨床上面臨的最嚴峻的挑戰(zhàn)之一。目前胃及胃食管結合部癌免疫治療的大量臨床試驗正在進行，有一些已經開展到了Ⅲ期，并且取得了初步的成功，為患者改善預后和生命質量帶來了新的希望，其主要免疫治療方法有調節(jié)T細胞功能、增強機體的免疫功能、治療性疫苗、抗腫瘤單克隆抗體和過繼細胞治療?，F(xiàn)將其免疫治療方法及最新臨床進展進行綜述。01主動免疫——作用于免疫系統(tǒng)本身1.1調節(jié)T細胞功能T細胞是殺傷腫瘤細胞的主要效應細胞之一，腫瘤細胞表達和釋放的腫瘤抗原經樹突狀細胞處理和呈遞，然后激活T細胞，形成初始T細胞，但初始T細胞并不能直接殺傷腫瘤細胞，需要經過活化增殖和分化的過程，形成效應T細胞，隨后進入效應階段，識別并殺傷腫瘤細胞，因此在該途徑中對T細胞的調節(jié)在免疫治療中起著重要作用。針對于T細胞的調節(jié)，免疫檢查點抑制劑的發(fā)現(xiàn)成為主要的研究熱點，主要代表有CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4）抑制劑、PD-1（細胞程序性死亡受體-1）抑制劑及其配體PD-L1抑制劑。CTLA-4是存在于T細胞上的CD-28同源物，其抑制劑作用于T細胞的活化階段，與B7-1或B7-2結合，下調T細胞調節(jié)途徑，代表物ipilimumab和tremelimumab被廣泛用于多種人類惡性實體腫瘤。ipilimumab是一種IgG1單克隆抗體，已經被FDA批準用于治療轉移性黑色素瘤。但對于胃及胃食管結合部癌，一些臨床試驗結果似乎并不可觀。一項二期試驗，篩選了143例不可切除局部晚期/轉移性胃癌或胃食管結合部癌患者，隨機分為2組，每組57例患者（ipilimumab monotherapy vs BSC），研究結果顯示irPFS（免疫相關無進展生存期）分別是2.92個月和4.90個月，沒有改善，3級及以上治療相關不良事件分別是23%和9%，其中腹瀉和全身乏力最常見且都是可控的。ipilimumab治療相比BSC沒有提高irPFS，而且在目前的臨床試驗研究中，同屬CTLA-4抑制劑的tremelimumab在實體瘤中的療效更差于ipilimumab，相關文獻報道這可能與抑制劑具體的分子結構不同相關。PD-1、PD-L1是分別存在于淋巴細胞表面和組織細胞表面的免疫檢查點，在正常情況下，組織細胞表面的PD-L1與淋巴細胞表面的PD-1結合后，可抑制淋巴細胞功能，誘導活化的淋巴細胞凋亡，從而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。腫瘤發(fā)生后，腫瘤細胞表面的PD-L1與淋巴細胞表面的PD-1分子結合，抑制淋巴細胞的功能及細胞因子的釋放，并誘導淋巴細胞凋亡，從而抵抗淋巴細胞的殺傷作用，最終導致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。因此PD-1、PD-L1的抑制劑，作用于T細胞的效應階段，通過阻斷T淋巴細胞表面的PD-1蛋白與腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白的結合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞的潛力，對腫瘤細胞發(fā)起攻擊。目前已經開發(fā)出作用于該階段并且在歐美國家上市的抑制劑有nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、avelumab和durvalumab，批準用于治療轉移性黑色素瘤、腎細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌和尿路上皮癌。相對于CTLA-4抑制劑，PD-1、PD-L1抑制劑在胃及胃食管結合部癌的試驗中整體療效更好，且副作用更小，很有可能成為未來癌癥治療的中堅力量。近期一項nivolumab與安慰劑對照的隨機、雙盲三期試驗（ATTRACTION-2），受試者是對至少兩種既往化療方案不敏感或不耐受的晚期胃或胃食管交界部癌的患者，共招募了493例受試者，按2：1隨機分成2組［nivolumab組(330例)和安慰劑組(163例)，3mg/kg，每兩周一次），結果顯示較安慰劑組在客觀緩解率（11%vs 0%）、12個月OS率（26.2%vs 10.9%）和中位OS（5.26個月vs 4.14個月，HR=0.63，95%CI：0.51~0.78，P<0.001）都有顯著改善，且3級及以上與治療相關不良反應分別是34/330(10%)和7/163（4%），療效明顯優(yōu)于安慰劑組，另外，在這493例患者中，對192例患者確定了PD-L1的表達狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)OS獲益不受PD-L1表達狀態(tài)的影響。更令人欣慰的是關于ATTRACTION-2研究的2年隨訪的更新結果，nivolumab較安慰劑治療組的OS優(yōu)勢繼續(xù)保持，2年OS率達安慰劑組的3倍多，分別是10.6%和3.2%，進一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者僅出現(xiàn)在nivolumab組中，且經過2年的隨訪，nivolumab組中出現(xiàn)了3例CR患者，其中2例患者經腫瘤檢測為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者。繼ATTRACTION-2研究后，一些國家將nivolumab作為三線或晚期一線的晚期胃及胃食管結合部癌治療方案，為了進一步探索nivolumab在晚期胃及胃食管結合部癌一線治療中的療效，ATTRACTION-4進行了nivolumab聯(lián)合化療的研究，該研究分為兩個部分，第一部分旨在探討nivolumab聯(lián)合化療的安全性和有效性，已經結束，而第二部分是一項雙盲研究，將nivolumab聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療在OS和PFS方面進行比較，目前正在進行中。在第一部分的研究中，40例患者按1：1隨機分配到nivolumab聯(lián)合SOX（S-1加奧沙利鉑）組和nivolumab聯(lián)合CapeOX（卡培他濱加奧沙利鉑）組，結果顯示兩組的客觀緩解率（ORR）分別是57.1%和76.5%，中位OS均未達到，中位PFS（無進展生存期）分別為9.7個月和10.6個月，3級以上的不良反應主要是中性粒細胞減少、貧血和周圍神經病變，均可控且未發(fā)生相關治療死亡，表現(xiàn)出了良好的耐受性和療效。一項關于pembrolizumab的Ⅱ期KEYNOTE-059研究，入組259例經過2線及2線以上治療的晚期胃及胃食管結合部癌患者，結果表現(xiàn)出了與nivolumab類似的中位OS（5.5個月），客觀緩解率達（ORR）11.6%，且在該試驗中，PD-L1陽性與PD-L1陰性患者的客觀緩解率（ORR）分別是15.5%和6.4%，基于此，美國FDA批準該藥用于PD-L1陽性晚期胃或胃食管結合部癌的二線及后線治療。另一項關于pembrolizumab單用或聯(lián)合化療作為一線治療晚期胃癌或胃食管結合部癌的KEYNOTE-059研究中，單藥組和聯(lián)合化療組分別入組31例和25例患者，所有均為未接受過治療的復發(fā)或轉移性胃及胃食管結合部癌的患者，且在單藥組中所有患者均為PD-L1陽性患者，結果顯示ORR分別是25.8%和60%，中位PFS分別為3.3個月和6.6個月，中位OS分別為20.7個月和13.8個月，單藥組較聯(lián)合化療組的治療相關不良反應發(fā)生率少，該研究表現(xiàn)出了pembrolizumab在晚期胃及胃食管結合部癌中作為一線治療方案，無論是單藥還是聯(lián)合化療都具有良好的耐受性和療效，但是該研究入組患者數較少，需擴大樣本量進一步探索，期待它后續(xù)研究的結果。2014年和2016年分別進行的durvalumab和avelumab試驗研究，用于至少接受一種化療方案治療后的胃及胃食管結合部癌的患者，結果顯示ORR在10%~20%范圍內，但是近期一項單藥avelumab對比化療作為三線治療胃及胃食管結合部癌的試驗，顯示并沒有提高OS及PFS，但是它顯示出了比化療更可控的安全性。對于在不同的PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗中表現(xiàn)出不同的反應率，一項以pembrolizumab作為治療藥物的2期試驗進行了探索，該試驗共入組41例不同種類的轉移性癌患者，每個患者的MMR（錯配修復）基因狀態(tài)已知，結果顯示dMMR(錯配修復缺陷型)的患者比pMMR（錯配修復完整型）的患者對PD-1抑制劑產生了更好的應答，目前可知與dMMR的患者體細胞突變率高有關，即腫瘤突變負荷（TMB）高，這種高突變負荷導致大量新抗原，這些新抗原被宿主免疫系統(tǒng)識別的可能性更高，并且這樣會導致更多的淋巴細胞浸潤。眾所周知，免疫抑制劑并非對所有的患者都有應答，因此針對于上述的試驗結果和分析，PD-1、PD-L1、dMMR及TMB中哪一項可以成為療效更好的標志物需要更多的臨床試驗來確定。1.2治療性疫苗腫瘤的疫苗治療是通過主動調節(jié)機體的免疫系統(tǒng)，從而激活和擴增腫瘤特異性T細胞作為效應T細胞的免疫治療方法。為了誘導腫瘤特異性T細胞，來源于腫瘤相關抗原的肽在體內必須通過專業(yè)的抗原呈遞細胞如樹突狀細胞呈遞給T細胞，從而激活T細胞，形成初始T細胞，經過增殖活化和分化過程形成效應T細胞，隨后作用于腫瘤細胞。這樣的途徑在體外同樣可以進行，通過單采獲得單核細胞，并被誘導形成未成熟樹突狀細胞，然后用腫瘤相關抗原和細胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1或IFN-γ衍生的腫瘤裂解物將未成熟的樹突狀細胞培養(yǎng)成成熟的樹突狀細胞，最后通過皮內或靜脈途徑注射給患者，向T細胞呈遞抗原，以誘導強有力的抗體液免疫應答。目前主要包括全腫瘤細胞疫苗、肽段疫苗、病毒載體疫苗、DNA及RNA疫苗等。肽段疫苗是目前研究最多的腫瘤疫苗，Masuzawa等人報道應用肽段聯(lián)合化療治療晚期胃癌的一項臨床試驗，由人血管內皮生長因子（VEGF）受體1和血管內皮生長因子受體2衍生的肽聯(lián)合化療（S-1加順鉑），結果顯示可誘導晚期胃癌患者產生VEGF特異性細胞毒性淋巴細胞反應，參加試驗的22例患者，經過兩個周期的治療后，12例患者(55%)出現(xiàn)部分緩解，10例患者（45%）為疾病穩(wěn)定，疾病控制率為100%。中位OS為14.2個月，提示癌癥疫苗結合標準化療可能是治療晚期癌癥的有前景的策略。近期由Sundar等人開展的另一項肽段疫苗Ⅰ期臨床試驗，疫苗（OTS-GC-A24）針對人類白細胞抗原A24(HLA-A24)，篩選了不能手術或轉移性胃腺癌以及食管下三分之一癌不能接受標準治療的24例HLA-A24陽性的患者，試驗隨機分為三個亞組：3周組（每三周注射1mg OTSGC-A24）、2周組（每兩周注射1mg OTSGC-A24）、1周組（每一周注射1mg OTSGC-A24），接種4周后有15例（75%）患者出現(xiàn)CTL（細胞毒性T淋巴細胞）陽性反應，各亞組比例分別是：3周組33%、2周組88%、1周組78%；在12周時，18例患者出現(xiàn)反應（90%），3周組100%，2周組100%，1周組78%，中位無進展生存期為1.7個月，中位總生存期為5.7個月。該試驗盡管沒有觀察到影像學反應，但獲得了可觀的總體生存率，這與正在研究的其他胃癌免疫治療藥物是一致的，并且確定了二期試驗的藥物劑量（每兩周注射1mg），期待更好的臨床試驗結果出現(xiàn)。02被動免疫——作用于腫瘤細胞2.1抗腫瘤單克隆抗體治療單克隆抗體用于抗腫瘤治療有2種基本的方式，一是單抗的單獨應用，二是單抗與其他抗腫瘤活性物質（例如放射性核素、化療藥物和生物毒素等）進行偶聯(lián)，進行免疫靶向治療。單克隆抗體的治療實際上是作為其他抗腫瘤物質的載體，將其特異地攜運至腫瘤細胞而發(fā)揮抗腫瘤作用。幾乎在所有的單抗治療中，通常都是通過阻斷免疫系統(tǒng)的一種重要的胞漿或受體—配體相互作用而實現(xiàn)的。單克隆抗體（mAb）的治療在胃及胃食管結合部癌中有著成功的治療方案，自從HER-2作為晚期胃癌的治療靶點出現(xiàn)以來，現(xiàn)已經對EGFR、HGF、MET、mTOR等的多種單克隆抗體藥物進行了研究。一項三期的ToGA研究，隨機分成化療聯(lián)合trastuzumab組和單純化療組，最終分析了584例HER-2陽性的胃及胃食管結合部癌患者的結果，顯示中位OS分別是13.8個月和11個月，中位PFS分別是6.7個月和5.5個月；隨后的進一步探討將患者分為兩大亞組，即HER-2蛋白高表達的患者組（her2++且FISH陽性或者her2+++）和HER-2蛋白低表達的患者組（her2-且FISH陽性或者her2+且FISH陽性），分析發(fā)現(xiàn)在HER-2蛋白高表達的患者組中，接受化療聯(lián)合trastuzumab對比單純化療治療的中位OS分別是16.0個月和11.8個月，在此基礎上，trastuzumab聯(lián)合順鉑和氟嘧啶已被批準用于晚期HER-2陽性上消化道腫瘤的一線治療。Ramu-cirumab是針對VEGFR-2的全人免疫球蛋白G1單克隆抗體，一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗（REGARD），共入組355例經過一線治療后進展的胃及胃食管結合癌的患者，隨機按2：1分為Ramucirumab治療組（238例）和安慰劑組（117例），結果顯示中位OS和PFS分別是5.2個月和2.1個月vs 3.8個月和1.3個月，明顯獲益。另外有研究表明HER-2陽性的晚期胃及胃食管結合部癌（先前都接受過trastuzumab的治療）患者在二線環(huán)境中接受基于ramucirumab的治療時，似乎反應良好且持續(xù)時間較長，表明兩條信號通路之間的潛在相互作用是一致的，但是需要更可靠的數據來驗證。Claudin 18.2是一種緊密連接蛋白，在胃癌和食管胃結合部腺癌等多種腫瘤中均有表達。IMAB362是第1個靶向claudin 18.2的單抗，可誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用。2016年ASCO年會上報告的Ⅱ期臨床研究（FAST研究）中，入組352例claudin 18.2陽性胃癌、食管癌和食管胃結合部腺癌，隨機給予化療聯(lián)合IMAB362治療，結果顯示與單純化療相比較，IMAB362將中位疾病進展時間從4.8個月延長至7.9個月，中位總生存期從8.4個月延長到13.2個月。在claudin 18.2高表達的患者中，化療聯(lián)合IMAB362的中位總生存期是16.7個月，單純化療的中位總生存期是9個月，與單純化療相比較，IMAB362組的嚴重不良反應率并未增加，期待它的三期研究會產生更好的結果。2.2過繼性細胞治療過繼性細胞治療是指將體內具有抗腫瘤性能的細胞提取在體外進行培養(yǎng)、擴增或改造，之后再將細胞回輸進入人體的細胞治療方法。目前過繼免疫治療主要應用有自然殺傷細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞、細胞毒T淋巴細胞等。現(xiàn)已被成功應用于治療難治性轉移性黑色素瘤患者，并在非小細胞肺癌、腎癌、卵巢癌等實體瘤中實現(xiàn)20%~72%的客觀緩解率。工程化表達嵌合抗原受體（CAR）的T細胞（CAR-T）過繼轉移治療成為當下的研究熱點，到目前為止，在血液病的治療中FDA已經批準了兩款針對CD19的CAR-T療法，在實體瘤中的研究也在陸續(xù)開展。目前針對胃癌患者的CAR-T細胞治療的臨床試驗是針對HER-2、CEA、Mucin-1和上皮細胞粘附分子(EpCAM)，它們在各種癌癥，包括胃癌中廣泛和高度表達，并且很少在正常組織表面表達，這些性質使他們成為CRA-T治療的理想靶點，并且之前的幾項臨床研究果表明其對表達該靶點的胃癌細胞具有顯著的抗腫瘤活性。一項新型研究葉酸受體1(FOLR1)靶向嵌合抗原受體(CAR)T細胞治療胃癌有良好的效果，該研究發(fā)現(xiàn)FOLR1-CART細胞對FOLR1陽性的胃癌細胞具有特異性識別和有效的抗癌活性，且FOLR1在正常人體組織中呈低水平的表達，具有良好的安全性。胃及胃食管結合部癌的免疫治療仍在積極的探索當中，但是現(xiàn)有的臨床研究結果給我們提供了繼續(xù)前進的強大動力。目前許多試驗表明單一的免疫治療還是遜色于以免疫治療為基礎聯(lián)合其他治療的效果。例如化療聯(lián)合免疫治療，化療藥物可以降低免疫抑制細胞的表達從而間接增強活化T細胞的功能，可以直接增強活化T細胞和NK細胞的活性，還可以增加免疫源性，與放療聯(lián)合時，放療產生的遠隔效應以及將“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤的機制均可增強其免疫治療效果。免疫抑制劑之間的相互聯(lián)合，例如相關試驗表明PD-1與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合，分別作用于T細胞的不同階段，產生的協(xié)同效應遠勝于其單一療法。因此，以免疫治療為基礎的聯(lián)合治療是未來腫瘤治療的主要方向，但是還面臨著更多的挑戰(zhàn)，如對腫瘤異質性、精準的療效預測靶點、免疫治療耐受等影響免疫治療療效的問題需要進一步的研究。作者：蘇國棟，韓宇，白玉賢單位：哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院2019年09月16日2682
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