復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

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疾?。? 胰腺癌
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胰腺癌：從“癌王”到有藥可醫(yī)，這些突破你一定要知道！胰腺癌：從“癌王”到有藥可醫(yī)，這些突破你一定要知道！——上海瑞金醫(yī)院普外科主任醫(yī)師費(fèi)健的科普筆記大家好，我是費(fèi)健，上海瑞金醫(yī)院的一名外科醫(yī)生。從醫(yī)30年，我做過上萬臺(tái)手術(shù)，也見過太多患者從確診時(shí)的迷茫到治療中的堅(jiān)持。今天想和大家聊聊“癌中之王”胰腺癌——這個(gè)曾經(jīng)讓人聞風(fēng)喪膽的疾病，如今有了哪些讓人眼前一亮的新希望？一、為什么胰腺癌這么可怕？先給大家劃個(gè)重點(diǎn)：隱蔽性強(qiáng)：早期癥狀像胃?。ǜ雇?、背痛、消化不良），超80%患者確診時(shí)已是中晚期。惡性程度高：即使手術(shù)，90%的患者會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率曾長(zhǎng)期低于10%。治療難度大：腫瘤位置深、易轉(zhuǎn)移，化療藥物難滲透，靶向藥選擇少。但別慌！醫(yī)學(xué)界這些年可沒閑著，2024-2025年這些進(jìn)展，讓“抗癌之戰(zhàn)”有了新武器！二、早期篩查：AI和液體活檢成“偵察兵”過去胰腺癌早篩全靠CT、MRI，但費(fèi)用高、輻射大，早期診斷也不是那么靈敏?，F(xiàn)在有了更聰明的工具：AI+平掃CT：阿里巴巴團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“PANDA系統(tǒng)”，用普通CT搭配AI算法，準(zhǔn)確率超99%，輻射更低，適合大規(guī)模篩查。液體活檢：抽一管血就能檢測(cè)腫瘤信號(hào)！比如外泌體中的GPC1蛋白、血液中腫瘤DNA的甲基化標(biāo)志物，比傳統(tǒng)CA19-9更靈敏。劃重點(diǎn)：40歲以上、有胰腺癌家族史、新發(fā)糖尿病或慢性胰腺炎的人群，建議定期篩查！三、治療新策略：從“硬剛”到“智取”1.?手術(shù)微創(chuàng)化：機(jī)器人來幫忙以前胰腺手術(shù)要開20厘米的刀口，現(xiàn)在用腹腔鏡或“達(dá)芬奇機(jī)器人”，打幾個(gè)小孔就能完成。我國(guó)專家團(tuán)隊(duì)甚至實(shí)現(xiàn)了5G遠(yuǎn)程手術(shù)，患者不用奔波就能享受頂尖技術(shù)！2.?化療升級(jí)：組合拳打得更精準(zhǔn)“三藥套餐”更給力：白蛋白紫杉醇+吉西他濱+免疫藥（如派安普利單抗），讓晚期患者生存期突破13個(gè)月。?？薑RAS突變：針對(duì)胰腺癌最常見的KRAS基因突變（像“壞掉的開關(guān)”），新藥HRS-4642、RMC-9805能精準(zhǔn)鎖定目標(biāo)，控制率高達(dá)80%。3.?免疫治療：?jiǎn)拘洋w內(nèi)的“殺手細(xì)胞”CAR-M細(xì)胞療法：把巨噬細(xì)胞改造成“腫瘤吞噬機(jī)”，專盯胰腺癌細(xì)胞表面的C-MET蛋白。癌癥疫苗：mRNA疫苗（如ELI-002）能訓(xùn)練免疫系統(tǒng)識(shí)別KRAS突變，像“通緝令”一樣讓癌細(xì)胞無處可逃。四、給讀者的健康建議高危人群早篩查：家族史、新發(fā)糖尿病、長(zhǎng)期吸煙酗酒者，定期做增強(qiáng)CT或AI篩查。關(guān)注身體信號(hào)：持續(xù)腹痛、背痛、莫名消瘦、黃疸，盡快就醫(yī)。治療選對(duì)醫(yī)院：胰腺手術(shù)復(fù)雜，建議選擇有經(jīng)驗(yàn)的綜合醫(yī)院，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)能定制個(gè)性化方案。我是費(fèi)健，一個(gè)愛做手術(shù)、愛寫科普的外科醫(yī)生。曾獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)，但最驕傲的是用微創(chuàng)技術(shù)幫患者減少痛苦。如果你有健康困惑，歡迎來我的線上診室（全網(wǎng)粉絲超100萬，咨詢超10萬次）——醫(yī)學(xué)很復(fù)雜，但我們可以一起把它變簡(jiǎn)單。推薦理由：胰腺癌不再是“絕癥”，新技術(shù)正改寫命運(yùn)。早發(fā)現(xiàn)、選對(duì)方案，就能多一份勝算！
直擊胰腺癌治療核心：基因檢測(cè)怎么做，靶向藥怎么找？化療一直是胰腺癌傳統(tǒng)治療的“主力軍”。可大家都在琢磨：“胰腺癌能不能用靶向藥和免疫治療？到底哪些人用了效果會(huì)好？”因?yàn)槟壳斑€沒有能面向大部分病人的靶向藥，好多人就認(rèn)為胰腺癌既然很難匹配到靶向藥，就沒必要做基因檢測(cè)了。這想法大錯(cuò)特錯(cuò)！醫(yī)學(xué)在不斷進(jìn)步，以前那些沒有成藥的靶點(diǎn)，如今已經(jīng)研發(fā)出對(duì)應(yīng)的靶向藥。就好比以前被堵的路現(xiàn)在通開了?；驒z測(cè)不只是為了當(dāng)下治病，更是給未來的治療打基礎(chǔ)。不論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)的胰腺癌治療指南，都建議患者盡早做基因檢測(cè)。1基因檢測(cè)：為治療未雨綢繆基因檢測(cè)不是做了就馬上用得到。在胰腺癌不同階段，對(duì)靶向治療的需求不同。對(duì)于根治性手術(shù)后的患者來說，術(shù)后治療階段以化療為主，靶向治療和免疫治療一般不常用。那么這時(shí)候做基因檢測(cè)還有意義嗎？當(dāng)然有意義，基因檢測(cè)結(jié)果一方面可以提示腫瘤惡性程度，預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展趨勢(shì)。另一方面是為未來可能出現(xiàn)的新療法提前儲(chǔ)備基因信息。對(duì)于轉(zhuǎn)移性的病人，特別是化療無效的病人，基因檢測(cè)就非常重要，幾乎是迫在眉睫。檢測(cè)的主要目的是尋找潛在的治療靶點(diǎn)，為患者開辟更多的治療途徑，增加戰(zhàn)勝疾病的機(jī)會(huì)。2基因檢測(cè)怎么做才準(zhǔn)確？?jī)?yōu)先考慮用腫瘤組織檢測(cè)。但有人會(huì)問：沒有腫瘤組織，還能做基因檢測(cè)嗎？答案是可以的，但這里面有講究。用腫瘤組織做基因檢測(cè)結(jié)果更可靠。如果腫瘤組織拿不到，可以考慮血cfDNA檢測(cè)。不過血液檢測(cè)對(duì)檢測(cè)深度要求高，如果檢測(cè)技術(shù)不夠靈敏，可能會(huì)遺漏豐度低的基因突變，出現(xiàn)假陰性。檢測(cè)基因就好比用網(wǎng)撈魚，檢測(cè)深度就像是網(wǎng)孔的密度，足夠密的網(wǎng)才可能捕捉到更小的魚（低頻基因突變）。如果網(wǎng)孔太大，小魚就會(huì)漏掉，可能一網(wǎng)下去什么都沒有。這就是為什么有些血液基因檢測(cè)報(bào)告沒有找到任何基因突變，這是假陰性。但檢測(cè)深度高的技術(shù)成本高，這樣的檢測(cè)就比較貴。有腫瘤組織優(yōu)先用組織檢測(cè)；如果沒有組織，需要檢測(cè)深度足夠，通過血液進(jìn)行基因檢測(cè)。3基因檢測(cè)結(jié)果怎么看有無靶向藥基因檢測(cè)的直接目的是發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)給予相應(yīng)的靶向藥。目前指南推薦的臨床可操作和新興的基因變異，包括但不限于：融合（ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR2和RET），突變（BRAF、BRCA1/2、KRAS和PALB2），擴(kuò)增（HER2），MSI，dMMR，TMB，HER2過表達(dá)等。這些對(duì)應(yīng)的靶向藥物包括：BRCA1/2：胚系&體系：奧拉帕利、盧卡帕尼、FOLFIRINOX／鉑類PALB2：體系&胚系：盧卡帕尼、FOLFIRINOX／鉑類KRAS野生型：尼妥珠單抗+化療KRASG12C：Adagrasib、SotorasibBRAFV600E：達(dá)拉非尼＋曲美替尼RET融合：塞普替尼NTRK1/2/3融合：拉羅替尼、恩曲替尼、瑞普替尼NRG1融合：ZenocutuzumabHER2擴(kuò)增：德曲妥珠單抗FGFR1/2/3突變或融合：厄達(dá)替尼TMB-H(≥10muts/Mb)：帕博利珠單抗、納武＋伊匹木MSI-H：帕博利珠單抗、Dostarlimab除了現(xiàn)在的這些靶點(diǎn)之外，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，這兩年新的靶點(diǎn)和靶向藥物不斷涌現(xiàn)。比如，原本被認(rèn)為是“不可成藥”的KRAS靶點(diǎn)，如今針對(duì)的靶向藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；還有ADC和細(xì)胞治療。這些新靶點(diǎn)和靶向藥物的出現(xiàn)，讓胰腺癌的未來治療更加精準(zhǔn)有效。
CA19-9高的背后門診接診一體檢發(fā)現(xiàn)CA19-9升高1年余的中老年女性患者，她1年余前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)CA19-9異常，無任何不適，已經(jīng)在很多醫(yī)院多次就診，完善了肝膽胰脾的彩超、胸腹部的CT檢查，并在2周前接受了胃腸鏡檢查，除了內(nèi)鏡下治療了胃和結(jié)腸上的息肉，未發(fā)現(xiàn)其他異常?；颊摺岸ㄆ凇睆?fù)查CA19-9，結(jié)果均高于正常上限，于是，慕名而來，希望能查清腫瘤標(biāo)志物升高的原因。我們經(jīng)常會(huì)遇到因?yàn)槟[瘤標(biāo)志物升高而來看病的患者，什么是腫瘤標(biāo)志物呢？腫瘤標(biāo)志物是指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或是由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生而升高，能夠反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產(chǎn)物等，而CA19-9便是其中之一。CA19-9是一種在臨床上廣泛應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物，在胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌等消化道腫瘤患者中，其血清濃度會(huì)顯著升高。臨床上，CA19-9與胰腺癌的關(guān)聯(lián)最緊密，診斷的敏感性較高。腫瘤標(biāo)志物可用于篩查和診斷高風(fēng)險(xiǎn)患者的癌癥、評(píng)估癌癥治療的反應(yīng)以及檢測(cè)癌癥的復(fù)發(fā)。隨著健康檢查越來越普及，無癥狀健康人群也開始接受腫瘤標(biāo)志物的檢查以進(jìn)行篩查，那么腫瘤標(biāo)志物升高一定就是得了癌了么？就CA19-9來說，它對(duì)胰腺及膽道腫瘤具有較高的敏感性和特異性，相關(guān)研究表明CA19-9診斷胰腺癌的敏感性為79%~95%，特異性為82%~91%。但只有當(dāng)患者出現(xiàn)體重減輕、腹痛、黃疸等癥狀或影像學(xué)檢查提示有腫瘤時(shí)，CA19-9才有診斷價(jià)值。在一項(xiàng)對(duì)70,940名無癥狀個(gè)體進(jìn)行的研究中，CA19-9的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為0.9%。CA19-9在正常胰腺實(shí)質(zhì)和膽道中合成。它也由胃、結(jié)腸和子宮粘膜上皮細(xì)胞以及唾液腺產(chǎn)生。從惡性腫瘤的角度來看，CA19-9在胃、結(jié)直腸、肺、甲狀腺以及膽道和胰腺的惡性腫瘤中均可增高。我們這位患者，有“高血壓”“冠心病”和“甲狀腺功能減退病史”，已在外院完善了相關(guān)的檢查，秉著不重復(fù)檢查的原則，我們?yōu)榛颊咄晟屏烁共俊⑴枨坏脑鰪?qiáng)CT，未發(fā)現(xiàn)明顯異常，患者自行上網(wǎng)了解到可以通過超聲胃鏡檢查進(jìn)一步明確有無肝膽胰腺占位性病變，天天“纏著”我們要求完善檢查，為了對(duì)患者負(fù)責(zé)，也為了患者放心，我們接著為她安排了超聲胃鏡檢查，結(jié)果也均為陰性，那她的腫瘤標(biāo)志物為什么會(huì)高呢？對(duì)大眾來說，腫瘤標(biāo)志物升高在某種意義上來說就認(rèn)為自己得癌癥了，整天茶不思、飯不想，就想“查出來”點(diǎn)毛病。對(duì)我們醫(yī)生來說，面對(duì)一個(gè)CA19-9升高的患者，我們一定是要完善合理的檢查，明確有無惡性病變的診斷。當(dāng)排除了腫瘤的診斷后，如何評(píng)估其升高的確切原因，對(duì)于安撫焦慮的患者和避免不必要的隨訪有著非常重要的意義。除了惡性腫瘤外，還沒哪些情況會(huì)導(dǎo)致CA19-9升高呢？1.良性膽胰疾病：胰腺炎、膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽管炎、膽總管結(jié)石等疾病。這些良性疾病經(jīng)治療后CA19-9一般能恢復(fù)正常。2.肝?。阂倚筒《拘愿窝住⒕凭愿窝?、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化、肝囊腫等疾病。大部分肝病患者在肝功能檢查異?；虺霈F(xiàn)肝功能惡化時(shí)，可出現(xiàn)CA19-9升高。大部分患者肝功能好轉(zhuǎn)后，CA19-9水平恢復(fù)正?；蛎黠@下降。肝囊腫患者如果有巨大囊腫（大于10cm），也可出現(xiàn)CA19-9升高。3.肺部疾?。褐夤軘U(kuò)張、間質(zhì)性肺病、肺結(jié)核、肺膿腫、肺炎等疾病。部分支擴(kuò)的患者CA19-9始終高于正常上限，而肺炎、肺膿腫的患者經(jīng)治療后CA19-9往往能恢復(fù)正常。4.婦科疾?。耗倚曰チ觥⒆訉m內(nèi)膜異位癥、卵巢膿腫等疾病。這些疾病在治療后CA19-9均能恢復(fù)正常。5.內(nèi)分泌疾?。何纯刂频奶悄虿。ㄌ腔t蛋白大于10）、甲狀腺功能減退癥。糖尿病患者在血糖控制后CA19-9可減低或恢復(fù)正常，而甲狀腺功能減退癥的患者CA19-9一直處于較高的水平。6.脾臟疾?。浩⒛夷[。7.原因不明：部分健康人群出現(xiàn)CA19-9升高，往往在4-6個(gè)月內(nèi)可降至正常?；剡^頭來看，這位患者有甲狀腺功能減退癥病史，在排除惡性腫瘤診斷后，她的腫瘤標(biāo)志物升高很可能與她的原發(fā)疾病——甲狀腺功能減退相關(guān)。在臨床工作中，一定要“從嚴(yán)”，遇到CA19-9升高的病人，必須要完善檢查明確有無惡性腫瘤診斷。在排除惡性病變后，還要繼續(xù)查明有無良性病變引起其升高的可能。如果我們不能給患者一個(gè)合理的解釋，可能帶給他/她的，將是無休止的隨訪和不必要的焦慮。