上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心

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疾?。? 結(jié)節(jié)性硬化癥
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人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素與結(jié)節(jié)性硬化患兒發(fā)育行為的相關(guān)性結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。在大腦室管膜下腦室壁和灰質(zhì)-白質(zhì)交界處的皮質(zhì)結(jié)節(jié)出現(xiàn)并與癲癇的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在高達(dá)90%的結(jié)節(jié)性硬化患者中會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常始于生命的第一年。癲癇（嬰兒期）痙攣是常見的，但常伴有局灶性發(fā)作或與之并存。超過一半的TSC患者有某種形式的智力障礙，大約三分之一的患者有嚴(yán)重的智力障礙，而相當(dāng)一部分患者沒有表現(xiàn)出智力障礙。我們非常關(guān)心結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為，在我們的機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中，確認(rèn)了38名接受過發(fā)育行為測(cè)試的0至8歲癲癇患兒。排除非局灶性癲癇、兒童期自限性局灶性癲癇和未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試的患者后，對(duì)38名結(jié)節(jié)性硬化患兒進(jìn)行最終分析。在這些患兒中，27例男性（71.1%），11例女性（28.9），男性患兒明顯多于女性患兒。左利手5例，右利手19例，雙利手8例，不能確定利手10例；病程﹤﹦24個(gè)月的患兒11例（28.9%），病程>24個(gè)月的患兒27例（71.1%）。發(fā)病前大多數(shù)患兒認(rèn)知基本正常26例（68.4%），13例發(fā)病前就出現(xiàn)了認(rèn)知異常（31.6%）。病史中大多數(shù)患兒未出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)36例（94.7%），僅2例有癲癇持續(xù)狀態(tài)（5.3%）。發(fā)病年齡較早，平均為11.34個(gè)月，即不到1歲即發(fā)病，最早生后10天即發(fā)病。其中7個(gè)月及之內(nèi)發(fā)病的患兒為17人（44.7%），7個(gè)月之上的21人（55.3%）。測(cè)試時(shí)平均年齡為51.45個(gè)月，其中48個(gè)月及以內(nèi)21人（???55.3%），48個(gè)月以上16人（42.1%）。使用抗癲癇藥物數(shù)量2～5種，平均3.21種，其中2種（26.3%），3種（34.2%），4種（31.6%），5種（7.9%）。發(fā)作起源于左側(cè)18例，右側(cè)10例，側(cè)別不明10例。其中15例為起源于額葉（39.5%），12例起源于額葉外（28.9%），11例為起源不明（31.6%）。間期放電數(shù)量大量12例（31.6%），多量20例（52.6%），少量6例（15.8%）。間期放電范圍局灶性4例（10.5%），腦區(qū)性31例（81.6%），其他3例（7.9%）。非痙攣發(fā)作26例（68.4%），痙攣發(fā)作12例（31.6%）。從發(fā)作頻率來看，每天發(fā)作的患兒29例（76.3%），每周或每月者9例（23.7%）。性別、病程（不足2年和2年以上）、用藥數(shù)量各組間發(fā)育商未見顯著差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡小于7個(gè)月患兒視空間表現(xiàn)能力低于發(fā)病年齡大于7個(gè)月患兒，但在大運(yùn)動(dòng)、個(gè)人-社會(huì)、語言、手眼協(xié)調(diào)表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。病程低于2年半大運(yùn)動(dòng)能力明顯高于病程長(zhǎng)于2年半的結(jié)節(jié)性硬化患兒，但在個(gè)人-社會(huì)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。測(cè)試時(shí)的年齡4歲患兒的視空間表現(xiàn)比年齡大于4歲的患兒差（P<0.05），但在大運(yùn)動(dòng)、個(gè)人-社會(huì)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面兩組間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。除大運(yùn)動(dòng)外，結(jié)節(jié)性硬化右利手的患兒在個(gè)人-社會(huì)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間表現(xiàn)等能力方面均比非右利手患兒發(fā)育商高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為P<0.05，0.05，0.01，0.01）。從以上結(jié)果可以看出，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素和結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為有相關(guān)性，其體現(xiàn)在不能的分能力方面，影響也不盡相同。?
基因突變類型與結(jié)節(jié)性硬化患兒的發(fā)育行為既往研究認(rèn)為，57%的結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）患者存在智力障礙。與未受影響的兄弟姐妹相比，無智力殘疾的TSC患者的平均智商明顯更低。在智力增長(zhǎng)較慢的個(gè)體中，在2歲之內(nèi)出現(xiàn)較早且嚴(yán)重程度更高的發(fā)作。結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC）是一種由TSC1或TSC2基因突變引起的遺傳性疾病。TSC蛋白hamartin和tuberin形成一種異二聚體復(fù)合物，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和雷帕霉素復(fù)合物1激活哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)，在細(xì)胞增殖和分化調(diào)控中起重要作用。除了一級(jí)突變事件外，胚胎發(fā)育過程中正?？截惖任换虻碾S機(jī)二次命中突變會(huì)導(dǎo)致雷帕霉素途徑的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)顯著上調(diào)，從而導(dǎo)致錯(cuò)構(gòu)瘤性病變的發(fā)展以及病變大小和位置的隨機(jī)變化，導(dǎo)致表型高度變異表達(dá)式。發(fā)育行為測(cè)試能夠探查癲癇對(duì)整體認(rèn)知功能以及大腦區(qū)域相關(guān)認(rèn)知功能的影響。我們應(yīng)用Griffiths發(fā)育評(píng)估量表中文版來進(jìn)行0-8歲患兒的測(cè)試。這個(gè)量表有效地評(píng)估中國(guó)兒童的運(yùn)動(dòng)功能、學(xué)習(xí)困難程度，先天精神發(fā)育狀況和發(fā)育障礙綜合癥，視力缺陷、自閉癥、早產(chǎn)程度和社交/情感發(fā)育能力，并根據(jù)孩子0到8歲大腦發(fā)育各個(gè)階段的對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行可靠對(duì)比，提供實(shí)用分析，得到明確診斷結(jié)果。38名結(jié)節(jié)性硬化患兒中，33例檢測(cè)出TSC1/TSC2基因突變，其中TSC1基因突變的患兒為14例（36.8%），TSC2基因突變的患兒為19例(50%)，5例未檢測(cè)到TSC1/TSC2基因突變，其中2例未行檢測(cè)，1例未檢測(cè)到任何基因突變，2人檢測(cè)到其他基因突變。14例TSC1基因突變的患兒僅1人為錯(cuò)義突變，2人為內(nèi)含子突變，11人為移碼突變；19例TSC2基因突變的患者中9例為錯(cuò)義突變，2人為內(nèi)含子突變，8例為移碼突變；其中4例為遺傳，14例為新發(fā)突變，1例不明（父母未做）。10例為錯(cuò)義突變，19例為移碼突變，4例為內(nèi)含子突變，3例未行檢測(cè)/未檢測(cè)到突變，2人檢測(cè)到其他基因突變；10例遺傳自父母，21例為新生突變，2例父母基因未測(cè)。10例錯(cuò)義突變患者中僅1例為TSC1基因突變，其余9例為TSC2基因突變；19例移碼突變患者，其中11例（57.9%）為TSC1基因突變，其余8例（42.1%）為TSC2基因突變。TSC1/TSC2基因突變?cè)诖筮\(yùn)動(dòng)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見顯著差異。錯(cuò)義/移碼/內(nèi)含子突變?cè)诖筮\(yùn)動(dòng)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見顯著差異；內(nèi)含子突變與移碼突變?cè)谝暱臻g表現(xiàn)（發(fā)育商分別為44.54，65.40）方面有顯著差異（P=0.046，<0.05）。遺傳/新發(fā)突變?cè)诖筮\(yùn)動(dòng)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見顯著差異。比較了19例TSC2基因突變的突變類型對(duì)發(fā)育商的影響，發(fā)現(xiàn)兩組在大運(yùn)動(dòng)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見顯著差異。比較了19例移碼基因突變的TSC1/2突變對(duì)發(fā)育商的影響，發(fā)現(xiàn)兩組在大運(yùn)動(dòng)、語言、手眼協(xié)調(diào)、視空間、個(gè)人社會(huì)能力方面兩組間未見顯著差異。以上結(jié)果顯示，基因突變類型對(duì)結(jié)節(jié)性硬化患兒的大多數(shù)發(fā)育行為方面的影響不大。?
液氮冷凍治療——讓私處皮膚“冷靜”一會(huì)兒?冷凍療法是應(yīng)用深低溫作用于病變組織，使其壞死或誘發(fā)生物效應(yīng)，以達(dá)到治療目的的一種方法。皮膚科常用的制冷劑為液氮，溫度可達(dá)－196℃，通過極速的冷凍殺死病區(qū)細(xì)胞，使病區(qū)得到正常的恢復(fù)一．為何喜歡用液態(tài)氮做冷凍劑？?因?yàn)橐旱哂幸韵聝?yōu)點(diǎn)：?1.它的制冷溫度低，低到零下196℃，可以在短時(shí)間內(nèi)對(duì)目標(biāo)組織造成較大的破壞作用；?2.它沒有毒性，也沒有刺激性或腐蝕性；?3.它不是易燃易爆的物質(zhì)；?4.價(jià)格便宜，存儲(chǔ)方便，使用也方便；?5.化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；6.能保持病損部位的生理功能，損傷小，基本不會(huì)留有疤痕；7.適應(yīng)范圍廣泛。?二．冷凍液氮的作用機(jī)制是？?可能有人會(huì)說，就是把組織凍死嘛。這話有道理，可怎么個(gè)凍死法呢。?采用冷噴器或探針給予液氮冷凍可在30s內(nèi)達(dá)到-25℃至-50℃。有效去除惡性病變通常需要更低的溫度（-40℃至-50℃），而去除癌前及良性病變時(shí)需稍高溫度（-20℃至-30℃）。損傷的機(jī)制包括對(duì)細(xì)胞冷凍的直接效應(yīng)、滲透壓改變、血管瘀滯的發(fā)生?？焖倮鋬?緩慢融化的過程可導(dǎo)致更多的組織損傷，此即所謂“凍-融周期”（freeze-thawcycles）。?引起免疫反應(yīng)；應(yīng)用冷凍治療疣、惡性腫瘤時(shí)，可致抗原釋放和多種細(xì)胞因子形成，而使遠(yuǎn)處損害消退。液氮的沸點(diǎn)為-195.6℃。當(dāng)組織冷卻時(shí)，可通過細(xì)胞內(nèi)冰晶形成、血管血栓形成及閾值、電解質(zhì)及毒素的釋放而造成損傷。冷凍手術(shù)既可通過開放式噴霧技術(shù)完成，亦可通過直接應(yīng)用浸棒或冷卻探頭來完成。開放式噴霧傳遞熱量更快，對(duì)組織的損害更大；使用探針時(shí)，用壓力或潤(rùn)滑凝膠可加快冷凍時(shí)間。破壞惡性細(xì)胞需要-60℃的最終組織溫度。為治療黑素瘤以外的惡性病變，醫(yī)生應(yīng)采用間歇性噴灑，以允許冰球向深處滲透，甚至深達(dá)10mm。冰球可視為冷凍破壞的組織總量，應(yīng)發(fā)生與切除過程所去除的相同數(shù)量的組織破壞，不分需在冷凍前進(jìn)行減瘤。惡性病變每次冷凍之間的總解凍時(shí)間應(yīng)在冰球底部達(dá)到足夠溫度后至少90s，因?yàn)榫徛鈨鰰?huì)增加周圍組織中毒性電解質(zhì)水平的濃度。較短的解凍時(shí)間與惡性腫瘤細(xì)胞的不完全根除相關(guān)。??三．哪些病適合冷凍治療？1.各類疣：如尋常疣、扁平疣、尖銳濕疣等。對(duì)尋常疣的治愈率可達(dá)95%以上，但是多數(shù)需反復(fù)多次治療。2.皮膚良性贅生物：如疣狀痣、毛發(fā)上皮瘤、結(jié)節(jié)硬化癥、皮脂腺瘤、汗孔角化癥、脂溢性角化癥等，冷凍治療不但有效還能達(dá)到很好的美容效果。3.炎癥性增生性疾?。喝缃Y(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性皮炎、疥瘡結(jié)節(jié)、慢性濕疹、肥厚性扁平苔蘚、增殖性紅斑狼瘡、皮膚淀粉樣變、環(huán)狀肉芽腫等等。4.其他：如小的丘疹性瘢痕增生等均可嘗試。?5.除了良性病變外，一些惡性皮膚腫瘤也是可以使用這種方法治療的。?比如陰囊paget病，基底細(xì)胞癌。還有就癌前病變，包括鮑溫病、光線性角化、粘膜白斑等。?特別是對(duì)于一些不能耐受或者不愿意手術(shù)的病人，也是個(gè)不錯(cuò)的選擇。?四．哪些病不適合冷凍治療？以下人群不太適合做冷凍：1.冷球蛋白血癥2.雷諾氏癥3.嚴(yán)重的冰冷性蕁麻疹4.糖尿病伴有下肢血液循環(huán)障礙患者5.年老、體弱，對(duì)冷凍不能耐受者?五．冷凍治療設(shè)備與技術(shù)冷凍手術(shù)設(shè)備包括浸棒（dipstick）、液氮噴霧器、冷凍探針?????5.1?浸棒浸棒即指以棉/合成纖維為探頭的涂藥工具，如：棉簽（下述均簡(jiǎn)稱“棉簽”）。棉簽伸入液氮蘸取后，直接應(yīng)用于皮損。當(dāng)需要更高的治療準(zhǔn)確度時(shí)，可將棉簽頭摶緊或摶呈適當(dāng)尺寸。該方法足以實(shí)現(xiàn)充足的冷凍深度以治療非惡性皮膚病變，如日光性角化、血管瘤、傳染性軟疣、疣等。治療技術(shù)的選擇基于醫(yī)生的偏好、臨床資源可獲取行、皮損的尺寸與定位。采用該治療技術(shù)時(shí)需用鋼制器皿承裝液氮，需注意使用該設(shè)備時(shí)需保持器皿蓋子不可擰緊，以避免爆炸發(fā)生。?5.2?冷噴器冷噴器可通過多種噴頭產(chǎn)生細(xì)噴霧直接作用于皮損。開放性冷噴技術(shù)可用于治療多發(fā)性、淺表性、不規(guī)則性皮損，以及局限屈側(cè)體表皮損。適應(yīng)癥包括日光性角化癥、脂溢性角化、囊腫型痤瘡、疣、角化棘皮瘤、腫瘤等。冷噴器治療時(shí)，在距離目標(biāo)1-2cm處，垂直于體表噴射。?依據(jù)病情需要采用不同的噴射模式，如較大皮損者或需漆刷或螺旋式噴射。?冷凍轟擊技術(shù)（cryoblasttechnique）可用于治療較厚、角化過度性皮損。采用冷凍轟擊技術(shù)時(shí)，去除硬質(zhì)冷噴器的標(biāo)準(zhǔn)噴頭，在1-2s內(nèi)脈沖式轟擊治療目標(biāo)直至所需冰球形成。?[A傳統(tǒng)的低溫噴霧技術(shù)，典型細(xì)噴霧模式；B移除噴嘴后，產(chǎn)生更大的噴霧模式；C調(diào)整角度突出較大的噴霧模式]限制噴射技術(shù)（confinedspraytechnique）尤其適用于治療敏感區(qū)或當(dāng)治療目標(biāo)緊鄰周邊結(jié)構(gòu)時(shí)。醫(yī)生可采用一次性耳鏡或折疊便簽作為防護(hù)罩。?“時(shí)控點(diǎn)”冷凍技術(shù)（timedspot-freezetechnique）為冷凍手術(shù)治療提供了標(biāo)準(zhǔn)化。冷凍時(shí)間基于皮膚厚度、血管分布、組織類型及皮損特征。采用冷噴器，可匹配多種冷噴頭，進(jìn)行治療。冷噴頭置于距離皮膚表面1-2cm處，對(duì)準(zhǔn)皮損中心。按下冷噴器開關(guān)，釋放液氮直至冰球包繞皮損及預(yù)期邊緣（良性病變常需1-2mm，癌前期病變需2-3mm，惡性病變需4-5mm）。該預(yù)期冷凍邊緣可以確保充足的冷凍深度，在4-5mm深處達(dá)到-50℃。當(dāng)實(shí)現(xiàn)預(yù)期冷凍邊緣后，應(yīng)持續(xù)給予冷噴以維持該邊界至足夠的冷凍時(shí)間。冷凍維持時(shí)間依皮損類型而異（5-30s不等）.所需＞1次凍融周期，給予第2循環(huán)治療時(shí)需完全融化（通常1-2min）。該技術(shù)可用于治療≤2cm的皮損。5.3?冷凍探針冷凍探針技術(shù)（cryoprobetechnique）即指冷凍金屬探頭直接作用于皮損處。冷凍探針可用于平坦皮膚表面處（面部、眼瞼），或當(dāng)可能冷噴過度累及周邊敏感結(jié)構(gòu)時(shí)。常規(guī)采用凝膠介質(zhì)以介導(dǎo)皮膚與探頭接觸。?六．冷凍液氮治療如何操作？?冷凍的操作比較簡(jiǎn)單，有冷凍噴槍。?主要還是用棉簽浸泡液氮冷凍的傳統(tǒng)方法。?冷凍前，對(duì)于比較怕痛的盆友來說，是可以用外敷麻醉藥的，甚至可以局部注射麻藥。?根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)來說，就算是外用麻藥敷，冷凍的時(shí)候還是比較能夠感覺到疼痛的。?所以因冷凍而哭泣的朋友也有不少，話說，我自己也接受過冷凍。?冷凍之后，組織會(huì)馬上變白，過一會(huì)兒又會(huì)恢復(fù)正常皮膚顏色，這個(gè)叫一次凍融循環(huán)。?通常來說，對(duì)于比較厚的，特別是甲周、或腳底板的病變，需要多一點(diǎn)的凍融循環(huán)。?對(duì)于比較小的皮損，可以凍的程度輕一點(diǎn)。?大的結(jié)節(jié)性皮損，如果是角質(zhì)明顯增厚，為了提高冷凍效果，可以考慮將角質(zhì)削薄一點(diǎn)，這樣效果肯定會(huì)更好一點(diǎn)。?冷凍一般都是需要多次治療的，一次往往不夠。?頑固一點(diǎn)的，得五六次以上。這一點(diǎn)跟激光不一樣，激光通常一次搞定。?冷凍之后，大多數(shù)人都會(huì)出現(xiàn)大小不同的水皰，凍的比較深的會(huì)出血泡。?這個(gè)水皰，可以在無菌條件下用注射器去抽吸。但是皰壁不要撕掉，起到保護(hù)作用，等2-3周后愈合了，會(huì)自己脫落的。?也有的人說，自己多次冷凍，但是效果都不好。?七、冷凍治療的健康指導(dǎo)1、冷凍前：局部不要涂抹任何藥物，顯露正常膚色，利于操作者判斷。2、冷凍時(shí)：2.1雖然有輕微的局部疼痛感，但冷凍療法通常不需要局部麻醉，因1個(gè)凍融周期通常只需要幾秒到幾十秒的時(shí)間，具體操作時(shí)間取決于病變的大小和厚度；2.2液氮冷凍后的皮膚會(huì)變白，需要一到兩分鐘才能恢復(fù)到正常的皮膚溫度和顏色，操作者判斷后也會(huì)在皮膚解凍后重復(fù)治療過程。3、冷凍后：1）冷凍部位無需涂藥及包扎；2）治療部位24小時(shí)內(nèi)不宜碰水；3）冷凍后局部組織可能會(huì)出現(xiàn)疼痛、水腫、滲出，持續(xù)5-10天；4）足部冷凍的患者，盡量減少走路，下肢抬高以利回流，可減輕疼痛、腫脹；5）冷凍后局部出現(xiàn)（出血性）水皰為正?，F(xiàn)象，無需特殊處理；6）若水皰較大，直徑>1.5cm，或患者感覺疼痛、脹痛劇烈、發(fā)生感染等不適，可來院就診，必要時(shí)予以抽取皰液，但務(wù)必保留皰壁；7）若（出血性）水皰破損，可局部外涂龍膽紫（俗稱紫藥水）幫助收斂傷口；8）痂皮脫落（此過程需3~4周）后及時(shí)來院繼續(xù)冷凍治療，直至根治恢復(fù)正常皮膚；9）要仔細(xì)遵循所有的指導(dǎo)，以獲得最佳的治療結(jié)果和最小的痛苦。?八．冷凍效果不好的原因，通常有：?1.冷凍的程度不夠，大一點(diǎn)、厚一點(diǎn)的皮損，凍的時(shí)候是要狠一點(diǎn)的。否則效果肯定不好；?2.盡可能在冷凍前將角質(zhì)層去薄一點(diǎn)，這樣效果也會(huì)更好一點(diǎn)；?3.冷凍的次數(shù)不夠。大一點(diǎn)皮損，通常都是要多次冷凍才可以的。?4.兩次冷凍之間間隔時(shí)間太久。一般建議早期2周左右凍一次。?根據(jù)具體情況，甚至還可以縮短到7天冷凍一次。如果凍一次，隔一兩個(gè)月，那么效果肯定欠佳。?5.不良反應(yīng)①疼痛：冷凍治療后1~2天內(nèi)局部有疼痛感，尤以1~2小時(shí)內(nèi)明顯，這是正常反應(yīng)，若疼痛明顯者可遵醫(yī)囑服用止痛藥。②水腫：解凍后局部開始出現(xiàn)水腫，24小時(shí)達(dá)到高峰，3~4天水腫開始消退，水腫明顯者可遵醫(yī)囑用糖皮質(zhì)激素類霜?jiǎng)┩庥?。③水皰：冷凍時(shí)間較長(zhǎng)者，術(shù)后2~3小時(shí)局部可出現(xiàn)水皰或大皰，小水皰可待其自然吸收，大水皰需及時(shí)去醫(yī)院治療。④感染：較少見，常由術(shù)后形成的水皰破潰，不注意清潔衛(wèi)生繼發(fā)感染所致。⑤色素異常：冷凍形成的炎癥消退后，部分患者可繼發(fā)色素沉著或色素減退，一般數(shù)月后可自行消退。?6.注意事項(xiàng)①每個(gè)皮損部位治療2~3次，時(shí)間約為30秒的“凍蝕－解凍”的循環(huán)操作，每次治療間隔1-2周。②術(shù)后創(chuàng)面保持清潔、干燥，以防止繼發(fā)性感染。③結(jié)痂后不要強(qiáng)行撕扯，要待其自然脫落。④結(jié)痂脫落后盡量避免日曬，防止皮膚色素沉著。?