上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院）

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疾?。? 子宮內(nèi)膜炎
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慢性子宮內(nèi)膜炎的治療策略在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，慢性子宮內(nèi)膜炎是一種常見且棘手的問題，尤其是在反復(fù)種植失敗（RIF）的患者群體中。那么，針對(duì)慢性子宮內(nèi)膜炎臨床上有哪些治療方案呢？口服抗生素治療在其中又扮演著怎樣的角色？?首先需要明確的是，慢性子宮內(nèi)膜炎合并RIF的患者，口服抗生素治療是主要的治療手段。這是因?yàn)榇蟛糠肿訉m內(nèi)膜炎是由細(xì)菌感染引起的，而口服抗生素可有效殺滅這些致病菌，從而控制炎癥，為胚胎種植創(chuàng)造良好的內(nèi)環(huán)境。?在選擇口服抗生素時(shí)，需根據(jù)藥敏結(jié)果有針對(duì)性地給藥。以下是一些常用的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案：?多西環(huán)素100mg，每日2次，連續(xù)服用14天；或左氧氟沙星400mg聯(lián)合甲硝唑500mg，每日1次，連續(xù)服用14天。這兩種方案對(duì)衣原體、支原體等常見致病菌有較好的殺滅作用。環(huán)丙沙星：對(duì)革蘭陰性菌感染引起的子宮內(nèi)膜炎療效較好，常用劑量為500mg，每日2次，連續(xù)服用10天。阿莫西林克拉維酸：對(duì)革蘭陽性菌感染效果顯著，推薦劑量為1g，每日2次，連續(xù)服用8天。米諾環(huán)素：對(duì)于一些持續(xù)性、難以根治的子宮內(nèi)膜炎，可嘗試給予米諾環(huán)素100mg，每日2次，連續(xù)服用12天。口服抗生素治療結(jié)束后，還需經(jīng)宮腔鏡檢查結(jié)合活檢來評(píng)估療效。一項(xiàng)研究顯示，在接受抗生素治療的RIF患者中，子宮內(nèi)膜炎治愈組的妊娠率和活產(chǎn)率較未治愈組顯著提高。這提示我們，清除子宮內(nèi)膜炎癥，對(duì)提高RIF患者的妊娠結(jié)局至關(guān)重要。?當(dāng)然，口服抗生素只是慢性子宮內(nèi)膜炎的一線治療手段。對(duì)于病情嚴(yán)重、反復(fù)發(fā)作的患者，可能還需聯(lián)合其他治療，如宮腔鏡下分離粘連、宮腔灌注等。同時(shí)，還要注意預(yù)防感染，如規(guī)范性生活、保持會(huì)陰部清潔等，以減少子宮內(nèi)膜炎反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。?總之，慢性子宮內(nèi)膜炎對(duì)于RIF患者來說絕非小問題，應(yīng)引起足夠的重視。規(guī)范的口服抗生素治療，是控制炎癥、提高種植成功率的關(guān)鍵措施。但治療還需個(gè)體化，因病因、病情制宜，必要時(shí)聯(lián)合其他手段，才能最大限度地降低子宮內(nèi)膜炎對(duì)胚胎種植的不利影響。?參考文獻(xiàn)：反復(fù)種植失敗臨床診治中國專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2023,103(2):89-100.
子宮內(nèi)膜炎會(huì)導(dǎo)致反復(fù)種植失敗嗎?對(duì)于那些一次又一次經(jīng)歷試管嬰兒移植失敗的女性來說，子宮內(nèi)膜炎可能是一個(gè)重要卻容易被忽視的原因。那么,子宮內(nèi)膜炎究竟是什么？它又是如何影響胚胎種植的呢？子宮內(nèi)膜炎是指子宮內(nèi)膜發(fā)生炎癥,常見癥狀包括慢性盆腔疼痛、月經(jīng)失調(diào)、不孕等。引起子宮內(nèi)膜炎的病原體以細(xì)菌為主，如衣原體、淋病奈瑟菌等。子宮內(nèi)膜炎可分為急性和慢性兩種,急性者癥狀明顯，慢性者癥狀隱匿。子宮內(nèi)膜是胚胎種植和發(fā)育的土壤，其健康與否直接影響著種植結(jié)局。子宮內(nèi)膜炎可通過多種機(jī)制干擾胚胎種植：炎癥因子擾亂子宮內(nèi)膜容受性：研究表明,子宮內(nèi)膜炎患者的IL-6、TNF-α等炎性因子水平升高，抑制雌激素受體表達(dá)，降低內(nèi)膜容受性，不利于胚胎種植。病原體直接損傷胚胎：衣原體等病原體可通過蛋白酶等直接損傷早期胚胎，導(dǎo)致著床失敗。炎癥反應(yīng)激活免疫系統(tǒng)：子宮內(nèi)膜炎可激活母體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗內(nèi)膜抗體、抗精子抗體，加重炎癥反應(yīng)，并可能攻擊胚胎。影響胚胎運(yùn)輸：子宮內(nèi)膜炎可引起宮腔粘連，阻礙胚胎運(yùn)輸至種植部位。因此，對(duì)于反復(fù)種植失敗者，尤其是有慢性盆腔疼痛、月經(jīng)失調(diào)等癥狀者，應(yīng)警惕子宮內(nèi)膜炎的可能，及時(shí)就診明確診斷。子宮內(nèi)膜炎的診斷需依靠癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合判斷。陰道分泌物檢查可發(fā)現(xiàn)致病菌；血常規(guī)可見炎性改變；宮腔液培養(yǎng)陽性可明確診斷；必要時(shí)可行宮腔鏡直視宮腔情況，并行病理檢查。治療上以抗炎為主。根據(jù)病原體選擇敏感抗生素。療程2-3周。嚴(yán)重者可能需手術(shù)治療。此外。還需注意性生活衛(wèi)生。增強(qiáng)免疫力。預(yù)防反復(fù)感染。總之，子宮內(nèi)膜炎是反復(fù)種植失敗的重要原因之一。對(duì)于不明原因的不孕和種植失敗，應(yīng)提高對(duì)子宮內(nèi)膜炎的警惕，必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查和治療，為胚胎種植創(chuàng)造良好的內(nèi)環(huán)境，提高妊娠成功率。
劉娟醫(yī)生說：宮腔灌注那些事 ！子宮內(nèi)膜作為受精卵植入的場(chǎng)所。內(nèi)膜病變可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性受損，分泌中期的子宮內(nèi)膜分化延遲，子宮內(nèi)膜中與胚胎易感性相關(guān)的局部炎癥基因表達(dá)（如IL-11和CCL4）降低，妨礙自然殺傷NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞募集到子宮內(nèi)膜中，并刺激它們產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子。反映了子宮內(nèi)膜的TH1/TH2細(xì)胞因子失衡，平衡轉(zhuǎn)移到TH1途徑，從而對(duì)女性受精卵的植入和/或滋養(yǎng)層細(xì)胞的入侵產(chǎn)生了負(fù)面影響，進(jìn)而導(dǎo)致不孕、移植不著床或流產(chǎn)。胚胎順利在子宮內(nèi)膜著床，需要各種生理過程的協(xié)調(diào)和配合，包括胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性、母體免疫系統(tǒng)等過程。在胚胎質(zhì)量良好的情況下，可通過調(diào)節(jié)宮腔內(nèi)微環(huán)境而達(dá)到調(diào)控子宮內(nèi)膜容受性。良好的子宮內(nèi)膜容受性是胚胎著床成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，近年來對(duì)改善子宮內(nèi)膜的方法很多，如：血管活性藥物（西地那非、阿司匹林）、宮腔灌注治療、生物電刺激、雌激素的使用、中藥針灸、干細(xì)胞等治療。目前研究表明，應(yīng)用宮腔灌注可改變子宮內(nèi)膜微環(huán)境，子宮內(nèi)膜容受性更好，提高患者的妊娠結(jié)局。什么是宮腔灌注呢？宮腔灌注是指在無菌的條件下，經(jīng)陰道通過通液管在宮腔內(nèi)注射藥物治療，改善了子宮內(nèi)膜微循環(huán)，促進(jìn)內(nèi)膜螺旋小動(dòng)脈生成和子宮內(nèi)膜血管化，促進(jìn)上皮和基質(zhì)細(xì)胞增生化，調(diào)節(jié)毛細(xì)血管舒縮活動(dòng)，提高子宮內(nèi)膜血流量，促進(jìn)基質(zhì)水腫和蛻膜化，從而利于胚胎黏附、植入。宮腔灌注給藥的優(yōu)點(diǎn)是局部濃度高，系統(tǒng)效應(yīng)小，成本低，宮內(nèi)給藥可以將藥物直接作用在宮腔內(nèi)，這是一種有利的、輔助的選擇，因?yàn)樗钚』巳矶拘裕⑹褂幂^少的藥物來最大化作用部位的濃度，從而達(dá)到治療作用。其主要機(jī)制可能與灌洗液沖洗宮腔改變宮腔微環(huán)境有關(guān)。有助于胚胎在宮腔的著床和發(fā)育，從而提高了胚胎著床率，臨床妊娠率，降低胚胎種植失敗率、生化妊娠率、早期流產(chǎn)率等。宮腔灌注治療，主要針對(duì)試管嬰兒反復(fù)移植失敗、子宮內(nèi)膜薄，子宮內(nèi)膜炎等情況的一種治療手段。但灌注不同的藥物該如何選擇，需根據(jù)患者的病因不同，因人而異。常用的灌注藥物一般有：HCG，地塞米松，粒細(xì)胞集落刺激因子，生長(zhǎng)激素，環(huán)孢素，克林霉素，左氧氟沙星，替硝唑，硫酸慶大霉素，環(huán)丙沙星等。01絨促性素（HCG）：宮腔灌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）可以顯著抑制子宮內(nèi)膜中胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白１和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的含量，募集多種子宮內(nèi)膜免疫細(xì)胞到種植位點(diǎn)發(fā)揮作用，并且在種植窗口期HCG誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜分泌多種細(xì)胞因子促進(jìn)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲，幫助胚胎種植。02地塞米松子宮內(nèi)膜上是有地塞米松受體的。宮腔灌注地塞米松，可改善子宮內(nèi)膜炎癥；降低子宮NK細(xì)胞；調(diào)節(jié)內(nèi)膜TH1/TH2細(xì)胞因子平衡。03粒細(xì)胞刺激因子宮腔灌注外源性G-CSF能夠刺激子宮內(nèi)膜血管網(wǎng)中白細(xì)胞的生成及成熟，子宮內(nèi)膜表現(xiàn)為非感染性炎性狀態(tài)，進(jìn)而分泌各種蛋白酶，使表達(dá)于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的表面分子結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生一系列變化，介導(dǎo)內(nèi)膜細(xì)胞-基質(zhì)細(xì)胞間、胚胎-內(nèi)膜間的聯(lián)系，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入。04?生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素是由腺垂體分泌的一種多肽激素，研究顯示：人類子宮內(nèi)膜上含有生長(zhǎng)激素受體，生長(zhǎng)激素通過直接作用于內(nèi)膜上的生長(zhǎng)激素受體，或誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的產(chǎn)生而間接發(fā)揮作用。促進(jìn)子宮內(nèi)膜的腺體增生，腺腔的擴(kuò)大及血管的修復(fù)、生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)和分化，內(nèi)膜的厚度進(jìn)一步增加，改善子宮內(nèi)膜容受性。05?環(huán)孢素子宮內(nèi)膜自然殺傷細(xì)胞（uNK）細(xì)胞數(shù)量和毒性的增加可能會(huì)促進(jìn)過度的新生血管生成，誘導(dǎo)過度的炎癥反應(yīng)，并在母胎界面產(chǎn)生高濃度的活性氧，導(dǎo)致母體排斥胚胎，導(dǎo)致著床失敗或流產(chǎn)。環(huán)孢素作為一種免疫抑制劑，可通過多種途徑發(fā)揮免疫抑制作用，抑制過強(qiáng)的細(xì)胞免疫及體液免疫因子的表達(dá)，減少免疫性抗體的產(chǎn)生，從而抑制母胎界面過強(qiáng)的免疫炎性反應(yīng)。06環(huán)丙沙星，克林霉素，替硝唑，左氧氟沙星，硫酸慶大霉素子宮內(nèi)膜炎，大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，引發(fā)內(nèi)膜增生，并可造成細(xì)胞毒性作用，殺傷精子，影響胚胎著床。內(nèi)膜上細(xì)菌微生物可刺激機(jī)體免疫功能，引起免疫異常激活，釋放免疫炎癥因子，降低子宮內(nèi)膜容受性，也會(huì)影響胚胎著床，或影響胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，造成不孕或流產(chǎn)。通過宮腔灌注抗菌藥，可直接進(jìn)入子宮內(nèi)膜病灶，避免了全身途徑給藥的肝臟首過效應(yīng)，能發(fā)揮較強(qiáng)抗菌作用，同時(shí)可改善子宮內(nèi)膜血液循環(huán)，抑制血小板聚集，達(dá)到抗菌消炎、改善宮腔內(nèi)環(huán)境等效果。宮腔灌注的時(shí)機(jī)操作方法確保在沒有陰道炎、未孕狀態(tài)下，月經(jīng)干凈2-3天至排卵前灌注?；颊吲趴瞻螂缀笕〗厥?，用窺陰器暴露宮頸，常規(guī)消毒鋪巾，將灌注藥液注入到5mL注射器內(nèi)，連接通液管，輕輕插入宮頸管，進(jìn)入宮腔內(nèi)，當(dāng)觸及宮底部時(shí)，調(diào)整通液管口?距宮腔底部約5mm時(shí)，將灌注液緩慢推入宮腔，待注射器內(nèi)藥物注射完后，抽吸少量空氣將通液管中剩余的藥物全部推入宮腔，最后取出通液管?；颊咄胃哐雠P位休息10-30min后即可下床活動(dòng)。根據(jù)患者的具體情況，對(duì)藥物反應(yīng)的不同，治療周期也不同，一般2-4個(gè)周期，每個(gè)周期灌注2-3次。在治療前二天至治療后二天內(nèi)禁止同房，注意保持外陰的清潔衛(wèi)生。灌注后如果出現(xiàn)異常情況及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生。另：宮腔灌注的同時(shí)，灌注管和藥液對(duì)子宮內(nèi)膜局部微小的機(jī)械刺激，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜小螺旋動(dòng)脈重鑄，改善局部循環(huán)，在提高臨床妊娠率中起作用。目前關(guān)于宮腔灌注治療的效果還存在有一定的爭(zhēng)議，因此應(yīng)該根據(jù)病人的實(shí)際情況，制定宮腔灌注方案。參考文獻(xiàn)：[1]Ef?cacyofIntrauterinePerfusionofCyclosporinAforIntractableRecurrentSpontaneousAbortionPatientsWithEndometrialAlloimmuneDisorders:ARandomizedControlledTrialLongZhao1?,LijuanQi2?,JinhuaFu2,ShuqinBi2,LinLi1andYinghuiFu2?1DepartmentofNephrology,TheAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao,China,2DepartmentofObstetrics,QingdaoJinhuaGynecologyHospital,Qingdao,China[2]EffectofLevofloxacinperfusioninthetreatmentofpatientswithchronicendometritisandinfertilityanditsinfluenceoninflammatoryfactorsandpregnancyoutcomesZHOUCaixiaDAIHuiyingZHENGXiaoli[3]EffectofintrauterineinfusioncombinedwithdoxycyclineoninfertilitycomplicatedwithchronicendometritisandoutcomeofartpregnancyLiuRenjie,TanZongfian，DuXuyuan，LiuJuan，ZhouCongrong(Departmentofreproductivemedicine,Gu揚(yáng)houProvincialPeople'sHospital,Gu@ang550002，China)[4]呂愛霞,秦紅平,莫少康,等.凍融胚胎移植使用阿托西班、子宮內(nèi)膜搔刮、粒細(xì)胞集落刺激因子宮腔灌注對(duì)反復(fù)移植失敗患者妊娠結(jié)局的影響[J].中國性科學(xué),2023,32(6):100-104.DOI:10.3969/j.issn.1672-1993.2023.06.024.[5]向富森,孫甫,劉麗瑩,等.生長(zhǎng)激素宮腔灌注聯(lián)合激素替代周期在薄型子宮內(nèi)膜患者凍融胚胎移植效果分析[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志,2022,30(10):2299-2303.DOI:10.3969/j.issn.1004-8189.2022.10.025.[6]陳玉竹陳朝軍陳蔚清慢性子宮內(nèi)膜炎干預(yù)治療后對(duì)IVF－ET助孕結(jié)局的影響（貴州省人民醫(yī)院生殖中心５５８２００）[7]DiscussiononValueofCD138intheDiagnosisandTreatmentofPatientswithRecurrentAbortionCausedbyChronicEndometritis//LIANGBaozhu1,WUXiaoming1,XUShuguang2,LIANLijuan1(1ReproductiveMedicineCenter,2DepartmentofPathology,JiangmenMaternalandChildHealthcareHospital,Jiangmen?529000,China)[8]李景聰，國玉寒，王慧清中國誤診學(xué)雜志2007年7月第7卷第14期ChinJMisdiagn，Jul2007Vol7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