抗磷脂綜合征

2023盛夏已至，休憩時看著窗外樹木間的浮光掠影，以及樹下熙熙攘攘因生育障礙前來就診的年輕女子，記憶不自覺回轉(zhuǎn)到11年前，想起了那個歷經(jīng)波折、流產(chǎn)12次才找到真正痛苦源頭的女孩。菲菲（化名）找我看診時才29歲，正值生育黃金期，卻已經(jīng)歷了2次自然流產(chǎn)、2次生化妊娠。外院就診查不到病因，于是找到我尋求解決方案。復發(fā)性流產(chǎn)的診治我是擅長的，但彼時我和她都沒料到，命運弄人，幾度波折巧合，讓尋因的過程變得那般不容易......2年內(nèi)流產(chǎn)4次，真兇是抗磷脂綜合征？像菲菲這樣的情況，病歷拿到手，我首先會著重看她過往本人的診查記錄，以及流產(chǎn)后有沒有做胚胎染色體檢查。前者有但不夠全面，參考價值有限，后者很遺憾，因種種原因一直未能檢查?；厩闆r29歲，身高158cm，體重48kg。婦科檢查、既往史、月經(jīng)史、家族史無特殊。主訴及現(xiàn)病史孕早期自然流產(chǎn)2次，生化妊娠2次。?第1次懷孕?2010年2月懷孕，停經(jīng)70天，胚芽13mm，無心管搏動，未查胚胎染色體。?第2次懷孕?2011年6月懷孕，生化妊娠，無機會查胚胎染色體。?第3次懷孕?2012年1月懷孕，生化妊娠，無機會查胚胎染色體。?第4次懷孕?2012年4月懷孕，停經(jīng)70天，胚芽2mm，未見心管搏動，曾用孕酮保胎。流產(chǎn)手術時留取樣本準備行染色體檢查，但未找到絨毛組織。菲菲4次流產(chǎn)，胚胎染色體一直沒查或沒機會查，我心里埋下一顆懷疑的種子；而回看菲菲過往在當?shù)蒯t(yī)院的檢查單，只做過性激素、自身抗體以及封閉抗體檢查，其中除封閉抗體陰性，其余均未發(fā)現(xiàn)異常。當務之急，是請菲菲完善病因篩查，以便更全面分析其復發(fā)性流產(chǎn)的可能影響因素。菲菲接受了我的提議，做相關輔助檢查結(jié)果如下：輔助檢查結(jié)果遺傳因素：染色體核型分析女方46,XX；男方46,XY內(nèi)分泌代謝因素：血糖（-），胰島素（-），促甲狀腺激素（TSH）：4.193，間隔6周復查TSH增高。抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黃體生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睪酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗體IgM34.52RU/mL（參考范圍0-20）；間隔6周復查：抗β2-糖蛋白抗體IgM28.35；其余抗體陰性。遺傳性易栓癥（-）解剖因素未見異常?初步診斷：??復發(fā)性流產(chǎn)（4次）；?抗磷脂綜合征（APS）？，??亞臨床甲減根據(jù)完善的輔助檢查結(jié)果，我初步判定菲菲存在抗磷脂綜合征、亞臨床甲減，不排除其復發(fā)性流產(chǎn)與此有關，予針對性用藥治療。?治療方案：??優(yōu)甲樂，每日1次，每次12.5ug，復查TSH正常后備孕；??備孕當月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服強的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u?？沽字C合征是一種自身免疫疾病，主要癥狀為反復血栓形成，或反復病理妊娠發(fā)生，如：復發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)等。本次菲菲診斷發(fā)現(xiàn)抗磷脂綜合征，必須盡快診治，否則很大可能會影響到她下一次懷孕，我叮囑菲菲備孕期一定要按時用藥，懷孕了就及時回來就診。菲菲自是滿口答應，領了藥回去了，我看著她的背影陷入沉思：APS的問題固然是得解決，但導致菲菲屢次流產(chǎn)的“兇手”真的僅限于此嗎？沒能排查的胚胎染色體中，是否也隱藏著看不見的“黑手”？但夫妻染色體核型正常，菲菲也沒有懷孕，想細查沒有由頭。我暗自替菲菲祈禱，希望她只有APS、亞臨床甲減，用完藥病情改善順利懷孕，這樣就最好了。但很遺憾，命運還是不肯讓菲菲免去這幾重波折！后續(xù)仍反復妊娠丟失8次，輾轉(zhuǎn)揪出另一個幕后黑手經(jīng)過一段時間的治療，菲菲的病情有所改善，也傳來了懷孕的消息，但沒過多久，她傷心地告訴我：生化了！?第5次懷孕：末次月經(jīng)2012年10月20日；11月19日?-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宮輸卵管造影：宮腔無特殊，右側(cè)輸卵管通而欠暢，左側(cè)輸卵管未顯影；復查抗β2-糖蛋白抗體IgM42.09RU/mL；超聲監(jiān)測卵泡發(fā)現(xiàn)最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，這次不行，下次還有機會，先穩(wěn)定病情，把身體養(yǎng)好。菲菲內(nèi)心受挫，聽了我的話還是決定重整旗鼓，是個堅強的女孩。但后續(xù)一次又一次的生化，將她的志氣打擊到了谷底。?第6次懷孕?末次月經(jīng)2013年7月31日，本科室來曲唑促排，其余治療方案同前；?-HCG最高46.99；生化妊娠。這次生化后菲菲做了宮腔鏡診刮+輸卵管通液：弓形子宮，雙側(cè)輸卵管通暢，內(nèi)膜呈增生期改變；外院淋巴細胞免疫治療（LIT）。?第7次懷孕?末次月經(jīng)2013年12月5日，尿妊娠檢測（IPT）弱陽性，生化妊娠。?第8、9、10次懷孕?治療方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴細胞免疫治療。?第11次懷孕?末次月經(jīng)2014年7月3日，意外懷孕。菲菲發(fā)現(xiàn)懷孕后開始用外院開的藥：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、優(yōu)甲樂、環(huán)孢素、免疫球蛋白（IVIG），隨后來我院隨訪超聲：停經(jīng)45天的時候，超聲顯示宮內(nèi)妊娠，頭臀長3.3mm，能看見心管搏動；一周后復查，頭臀長還是3.3mm，心管搏動緩慢。看到這個結(jié)果，菲菲內(nèi)心絕望，決定放棄保胎。看著傷心欲絕的菲菲，我心有不忍，但還是誠懇地建議她查一下胚胎染色體，但心灰意冷的菲菲無心折騰，拒絕做胚胎染色體檢查，我也只能尊重她的心情，讓她先回家休息，調(diào)整心態(tài)。再次見面是次年3月，菲菲再一次懷孕。?第12次懷孕?末次月經(jīng)2015年3月10日。緊張的菲菲自行要求用藥：阿司匹林、低分子肝素、環(huán)孢素、羥氯喹、粒細胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最終還是自然流產(chǎn)了。hCG上升到238之后增長緩慢，菲菲無奈之下放棄用藥。連續(xù)12次妊娠丟失，菲菲突然想起了我提到過的染色體問題，但她沒有選擇做高分辨的染色體核型分析，而是選擇在另一家醫(yī)院復查夫妻雙方染色體核型，結(jié)果顯示：46，XX，男方：46，XY。另外復查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗體IgM7.8RU/mL。沒有發(fā)現(xiàn)異常，菲菲決定休息一段時間再做打算。而我則是在思考這其中的不尋常之處：有研究數(shù)據(jù)顯示，APS治療后的保胎成功率高達80-90%，但菲菲在后來的幾次妊娠中都針對APS進行治療，卻都失敗了。這種種跡象表明，致菲菲復發(fā)性流產(chǎn)的因素，很可能不止APS一個，而復查夫妻雙方核型又是正常的......“染色體會不會異?！边@個問題再一次出現(xiàn)在我的腦海中。有些染色體異常問題，普通的核型分析是有可能查不出來的，需要經(jīng)高分辨的核型分析才可能發(fā)現(xiàn)。菲菲會不會也存在這樣的情況？但這之后很長一段時間，菲菲銷聲匿跡，沒有再來找我，具體真相為何我暫時無從追查，直到三年后，再次聽到菲菲的消息，才終于揭開隱匿多年的謎底。原來，后續(xù)菲菲決定去國外行三代試管助孕，分別于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍體篩查（PGS），共獲得6枚胚胎，均為非整倍體。于是我再次懷疑夫婦雙方染色體存在異常風險，建議再次核查染色體，進行高分辨率染色體核型分析。這次菲菲答應了，最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)女方為4和8號染色體的平衡易位。尋尋覓覓多年，終于揪出了另一個致菲菲反復流產(chǎn)的幕后黑手。總結(jié)過往種種，沒能早點確診，客觀上確有多方因素的阻礙：1、未及時用上合適的篩查手段。菲菲兩次查雙方染色體核型均未見異常，不是因為沒有異常，而是沒用上合適的篩查手段。平常普通的G顯帶核型分析技術中，一套單倍體染色體帶紋數(shù)僅320條，而高分辨核型分析可顯示550-850條甚至更多的帶紋，提高檢出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相應指征，但很遺憾，連續(xù)12次流產(chǎn)，菲菲都沒有檢查胚胎染色體。2、流產(chǎn)后未及時查胚胎染色體。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有機會檢查胚胎染色體，其余均為生化妊娠。然而，第1次流產(chǎn)以為只是偶然，沒有檢查胚胎染色體，第4次懷孕清宮后未能找到絨毛組織，第11次由于太過傷心絕望，拒絕檢查胚胎染色體，因此也錯過了找到病因的機會。這也告訴我們，當發(fā)生流產(chǎn)的時候，有機會有條件我們一定要檢查胚胎染色體，這為我們評估流產(chǎn)的病因提供重要而關鍵的線索，需要引起臨床醫(yī)生和患者的高度重視。菲菲的故事還在繼續(xù)，找到致其復發(fā)性流產(chǎn)的另一個“幕后黑手”之后，情況又會有什么樣的變化？（篇幅有限，我分成上下兩篇，下篇再繼續(xù)和大家講述菲菲的故事）

本期的故事是延續(xù)于2021年10月29日發(fā)布《三年后的復診》文章主人公的故事。以下是我重新梳理了“名字罕見”的她在我院5年的就診經(jīng)歷，以及現(xiàn)在她的最新情況?；加锌沽字C合征，不按時服藥，導致生化、胎停、胎死宮內(nèi)2017年11月因為結(jié)婚四年余未孕，試管移植失敗1次就診我院，復診醫(yī)生懷疑她是抗磷脂綜合征，給藥助孕后發(fā)生生化妊娠，于是轉(zhuǎn)診我的門診。2018年3月，她按照抗磷脂綜合征給藥，自然受孕保胎至孕8~9周后，她未按照醫(yī)囑要求用藥和復診。2018年8月8日突然門診要求我加號，當時孕24+3周，超聲提示：孕20+6周，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（FGR），臍血流增高。我追問用藥情況，得知自從孕8周后她只是間斷使用抗磷脂綜合征的相關藥物我很堅決地說：“你現(xiàn)在、立刻、馬上把藥物恢復，我不知道是否來得及了，如果來不及，你的寶寶就可能會胎死宮內(nèi)的！”她沒有肯定回答我，離開診室，我沖著她的背影喊到：“一定要用藥，兩周后復查看看！要不然你后面就要卷土重來的?。　彼@一轉(zhuǎn)身，就是3年的別離！原來在2018年孕28周時胎死宮內(nèi)了，檢查胚胎染色體正常。2020年IVF再次受孕，在孕8周胎停，外院未進行抗磷脂綜合征正規(guī)治療，絨毛染色體結(jié)果正常。再次來到我門診，接受APS正規(guī)治療2021年9月又來到我了的診室，這次我反復和她強調(diào)這次保胎將會比較困難，不會那么輕松順利，而且越到后面越難。于是孕前3個月她就開始接受抗磷脂綜合征（APS）的正規(guī)治療，她非常認真地說：“鮑醫(yī)生，你說怎么做我就怎么做，聽你的！”2022年2月自然受孕，末次月經(jīng)2022年1月，2022年4月孕12+4周，NT順利通過，我再次提醒她不能掉以輕心，后面會遇到很多問題，尤其是在孕20~24周左右，一定要當心。然而問題出乎我們的意料之外，上海疫情封控一結(jié)束，2022年5月原本孕16+2周，然而她的胎兒偏小，只相當于14+2周，我立刻調(diào)整用藥。但是在2022年5月30日孕20+3周時，胎兒還只相當于18+1周，臍血流間歇性缺失。這時生殖免疫科、產(chǎn)科和胎兒醫(yī)學部的醫(yī)生都和她認真談話，告知事情的嚴重性及后果等等，同時在門診候診大廳中，還與同病相憐的患友“千帆媽媽”聊了起來。得知千帆媽媽也是APS患者，曾流產(chǎn)11次，最終在第12次妊娠時在我院保胎早產(chǎn)分娩了840g的小千帆的故事，如今千帆媽媽現(xiàn)在要備二胎了，我笑侃到，該給千帆的弟弟或妹妹準備個名字，不知道“千尋”是否適合？（點此回看千帆媽媽的診室故事）幸?？赡軙t到，但終究會降臨兩人相恨見晚，互相交流心得，自交流后“名字罕見”的她和家人毅然決定繼續(xù)努力，直到醫(yī)生要求終止妊娠那一天。2022年8月孕31+2周，胎兒嚴重生長受限，入院待產(chǎn)，于2022年8月下旬剖宮產(chǎn)，1090g，38cm，早產(chǎn)男嬰。至此，遲到的幸福終于來臨，但我們依然還在追尋下一站的幸福，希望大家都能找到自己的幸福。

樂醫(yī)生在出門診時，經(jīng)常會聽到來自風濕病友們的感嘆：原來這個病也是來風濕科就診的。確實，基本上每位風濕病友都要去其他科輾轉(zhuǎn)幾次之后才知道原來自己這個情況是需要去風濕科就診。很多時候自己也經(jīng)常在想，如果風濕病友們能夠在早些時候來到風濕科就診，這應該會對他的整個生活有很大的改變。那到底哪些病是需要去風濕科就診的呢？在此樂醫(yī)生總結(jié)了常見的風濕病有哪些，如果出現(xiàn)以下風濕病的表現(xiàn)時，建議及早去風濕免疫科就診，以免延誤治療時機。下面就跟病友們科普一下常見的風濕病有哪些。疾病小科普：痛風是什么？痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積在關節(jié)所致的晶體相關性關節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬于代謝性風濕病范疇。典型痛風發(fā)作常于夜間出現(xiàn)，起病急驟，疼痛進行性加劇，12小時左右達高峰。疼痛發(fā)作時呈撕裂樣、刀割樣，難以忍受，故又名“白虎歷節(jié)”——就像一只大白虎在咬你的關節(jié)，疼痛的程度可想而知。病情進展可導致痛風石形成，造成關節(jié)骨質(zhì)的破壞、關節(jié)周圍組織纖維化、繼發(fā)性退行性變，甚至還可導致腎功能、心血管等損害。因此，痛風應該早診斷、早治療，規(guī)范用藥、定期復查，以防痛風石的形成，減少對臟器功能的損害。痛風相關癥狀表現(xiàn)疾病小科普：類風濕關節(jié)炎是什么？類風濕關節(jié)炎是一種常見的慢性進展性風濕免疫病，可發(fā)生于任何年齡，以四肢對稱性多關節(jié)腫痛為主要臨床表現(xiàn)，滑膜炎為其病理基礎。類風濕關節(jié)炎臨床表現(xiàn)主要有四肢多關節(jié)腫脹、疼痛、晨僵、及變形、活動受限等，以上肢小關節(jié)受累最為常見，病情進展可導致軟骨及骨質(zhì)侵蝕破壞而逐漸出現(xiàn)四肢關節(jié)變形、活動受限，嚴重時可以完全喪失自理能力，部分患者可繼發(fā)骨質(zhì)疏松、肺間質(zhì)纖維化、心血管疾病等并發(fā)癥。類風濕關節(jié)炎患者關節(jié)結(jié)構(gòu)破壞一旦發(fā)生基本不可逆，如不及時治療，3年致殘率可高達70%。因此，類風濕關節(jié)炎應該早診斷、早治療，規(guī)范用藥、定期復查，以防出現(xiàn)關節(jié)變形而導致殘疾。類風濕關節(jié)炎相關癥狀表現(xiàn)疾病小科普：系統(tǒng)性紅斑狼瘡是什么？系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，其病因復雜，發(fā)病機制目前尚不明確，中國患病率高于西方國家，與遺傳、性激素、環(huán)境（如病毒與細菌感染）等多種因素有關。系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)多樣，其中以鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑最具特征性，因為紅斑形狀像“狼咬過的傷口”，故稱為狼瘡。除皮膚外，該疾病活動時可出現(xiàn)心、腦、腎等重要臟器受累，對全身多系統(tǒng)器官造成損傷，而將前綴稱“系統(tǒng)性”。該病的發(fā)病機理主要是由于免疫復合物形成。病情呈反復發(fā)作與緩解交替過程。本病徹底治愈不易，但通過正規(guī)治療，大部分患者可以較好控制病情。紅斑狼瘡皮膚表現(xiàn)疾病小科普：強直性脊柱炎是什么?強直性脊柱炎是一種慢性炎癥性免疫疾病，主要侵犯骶髂關節(jié)炎、脊柱。強直性脊柱炎病情進展表現(xiàn)為：炎癥不斷侵犯和攻擊關節(jié)附著處肌腱或者韌帶等軟組織，和逐漸形成病理性新骨，從而引起椎體融合（X光片可顯示“竹節(jié)樣改變”），關節(jié)活動受限。強直性脊柱炎的常見癥狀表現(xiàn)主要有以下幾點：1、腰部晨僵；2、晨起或久坐常有腰背部或臀部疼痛，活動后可減緩；3、翻身困難，半夜痛醒；4、交替性足跟痛。另外，部分患者會出現(xiàn)關節(jié)外癥狀，如雙眼充血伴疼痛、畏光流淚、反復腹瀉或皮疹等。隨著病情發(fā)展最終會導致脊柱或髖關節(jié)畸形，在X線照片中“強直”的脊柱顯示如竹節(jié)樣改變，病人甚至生活都無法自理，到了晚期即使做手術也不能完全改善?？墒侨绻缙诎l(fā)現(xiàn)、早期干預，情形會大為不同。生物制劑的研制為強直性脊柱炎的治療帶來新的曙光。疾病小科普：骨關節(jié)炎是什么？骨關節(jié)炎為一種退行性病變，是由于年齡增長、肥胖、關節(jié)勞損、創(chuàng)傷等諸多因素引起的以關節(jié)軟骨退化、關節(jié)骨質(zhì)增生為特征的慢性關節(jié)病，又稱退行性關節(jié)炎、老年性關節(jié)炎等。骨關節(jié)炎初期主要表現(xiàn)為活動時的關節(jié)疼痛，休息后好轉(zhuǎn)，隨著疾病的進展，可出現(xiàn)持續(xù)的疼痛，甚至會導致關節(jié)畸形、影響關節(jié)功能，嚴重時可致殘。預防是最好的治療，我們平時要注重關節(jié)的防護，避免關節(jié)過度勞損，控制體重，盡可能減少OA的發(fā)生風險。另外我們也要提高對OA的認識，一旦出現(xiàn)疑似癥狀，及早就診，規(guī)范治療，最大限度地延緩疾病的進展、保護關節(jié)功能。疾病小科普：白塞病是什么？白塞病是一種血管炎，如果每年有3次以上口腔潰瘍，伴有陰部潰瘍、眼睛及皮膚問題、關節(jié)疼痛等情況，需要警惕白塞病，建議到風濕免疫科就診。雖然目前白塞病還是一種不可根治的疾病，但規(guī)范的抗炎和免疫治療常常可達到緩解病情的效果。疾病小科普：皮肌炎是什么？皮肌炎也屬風濕病，任何部位的肌肉均可發(fā)病，但以四肢近端肌肉、頸部屈肌、脊柱旁肌肉、咽部肌肉等最為常見?？砂橛谢虿话橛卸喾N皮膚損害，也可伴發(fā)各種內(nèi)臟損害。當出現(xiàn)四肢無力，不規(guī)則發(fā)熱，關節(jié)痛，倦急和乏力，抬臂、頭部運動或下蹲后站起困難，聲音嘶啞和吞咽困難，面部特別上眼瞼紫紫紅色皮疹，四肢肘膝尤其掌指關節(jié)和指間關節(jié)伸面出現(xiàn)紫紅色丘疹等癥狀建議到正規(guī)醫(yī)院風濕科就診。皮肌炎相關Gottron征皮肌炎相關披肩征疾病小科普：系統(tǒng)性硬化癥是什么？系統(tǒng)性硬化癥曾稱硬皮病，是一種原因不明的全身性結(jié)締組織病，臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征?？衫奂捌つw、心、肺、腎和消化道等內(nèi)臟器官。常有雷諾現(xiàn)象，表現(xiàn)為遇冷或情緒緊張雙側(cè)手指或足趾指端變紫，發(fā)白或發(fā)紺。皮膚增厚變硬如皮革，緊貼于皮下組織，不能提起，呈蠟樣光澤。關節(jié)疼痛僵硬，吞咽食物后有發(fā)噎感，以及飽餐后隨即躺下的“燒心”感、夜間胸骨后痛，氣促、胸悶、心絞痛及心律失常，嚴重者可致左心或全心衰竭。系統(tǒng)性硬化癥自然病程變化很大，很多病人的手指呈進行性硬化，屈曲攣縮而致殘，幾乎所有病人最終均有內(nèi)臟受累。發(fā)病初期已有腎臟、心和肺受累表現(xiàn)者，提示預后不佳。肺動脈高壓和腸吸收不良為局限性硬皮病患者常見的死亡原因。系統(tǒng)性硬化癥相關皮膚硬化及雷諾現(xiàn)象表現(xiàn)疾病小科普：干燥綜合征是什么？干燥綜合征是系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，發(fā)病率高于類風濕關節(jié)炎，口干和眼干是疾病最早出現(xiàn)的癥狀，但大多數(shù)人會忽略，以致疾病發(fā)展到終末期才會被發(fā)現(xiàn)。如果您覺得口干，及時補充水分后仍不解渴，甚至還有其它伴隨癥狀，要小心可能是干燥綜合征！雖然這個病最常見的癥狀是口干、眼干，但我們說過，這是自身免疫性疾病，要看風濕免疫科，而不是眼科或者口腔科。干燥綜合征目前雖然沒有有效的根治方法，但早期的對癥治療、阻止病情發(fā)展能夠有效控制病情。疾病小科普：抗磷脂綜合征是什么？抗磷脂綜合征是一種非炎癥性自身免疾病，臨床上表現(xiàn)為反復動脈或靜脈血栓形成、習慣性流產(chǎn)和血小板減少，血清中存在抗磷脂抗體，上述癥狀可以單獨或多個共同存在。多見于年輕人，男女發(fā)病比率為1：9，女性中位發(fā)病年齡為30歲。繼發(fā)性抗磷脂綜合征多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疾病。抗磷脂綜合征患者本身容易合并高凝狀態(tài)，在口服避孕藥、妊娠、手術后、創(chuàng)傷、長期臥床，久坐久站或長時間乘坐飛機或高鐵時血栓風險將進一步增高，可能導致下肢血栓形成、血栓脫落而引發(fā)肺栓塞，嚴重情況下可危及生命?；颊咝枳⒁庖?guī)避風險因素，可采取藥物、適當增加飲水及運動、少食油膩食物等方式進行預防。風濕性疾病可累及皮膚、關節(jié)、肌肉、腎臟、肺臟等重要臟器及器官，病情多呈進行性進展，甚至最終導致多臟器功能衰竭。但若早期診斷、早期治療，大多數(shù)風濕病的預后較佳。因此，出現(xiàn)上面這些情況時，一定要警惕風濕病，及早去風濕免疫科就診，以免延誤治療時機。

★??本文為昭通市中醫(yī)醫(yī)院腎病風濕科《關于風濕病，您了解多少？》專欄第12期內(nèi)容，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到您的朋友圈，傳播科普知識，讓更多人了解風濕病。 對于很多人來說，“抗磷脂抗體綜合征”是個遙遠且陌生的詞語，在風濕病家族中仍是一個冷門而不被大眾熟知的病種，但如果提到“習慣性流產(chǎn)”、“血栓”等，相信大家有所耳聞。它可單獨存在，也可繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者其他風濕病。 1.什么是抗磷脂抗體綜合征？ 抗磷脂抗體綜合征（APS）是一種自身免疫性疾病，由血液中一種被叫做抗磷脂抗體（aPL）的自身抗體所引發(fā)的一組臨床病癥的總稱，它是育齡期女性習慣性流產(chǎn)的常見原因，嚴重時可累及多臟器系統(tǒng)受損。那么這種抗體到底是什么呢？我們今天來細說一番?？贵w是一種蛋白質(zhì)，一般來講它們會幫助身體對抗感染，但在APS患者身體里，它們會錯誤地攻擊磷脂。當抗體攻擊磷脂的時候便會造成細胞損傷，而損傷會進一步導致身體動脈或靜脈內(nèi)的凝血形成，凝血過多堆積便阻礙正常的血流速度，進而損傷身體器官。 2.抗磷脂抗體綜合征有什么臨床表現(xiàn)？ APS的臨床表現(xiàn)從無癥狀抗磷脂抗體陽性（無血栓史或病態(tài)妊娠史）到惡性（病程急劇進展）程度不一，因此無法以單一疾病標準對患者進行評估和處理。其臨床表現(xiàn)主要有以下4條： （1）出現(xiàn)無法解釋的血栓形成 最常見的是下肢深靜脈，其次有盆腔靜脈、腎靜脈和肺靜脈等。動脈血栓形成最常發(fā)生于腦血管，還可有視網(wǎng)膜動脈、冠狀動脈、腎動脈和腸系膜動脈閉塞等。對于APS患者而言，血栓或栓塞容易反復發(fā)生，所以要重視不尋常的血栓事件。 （2）反復妊娠不良 流產(chǎn)可見于妊娠的任何時期，但中后期尤其是懷孕3個月至9個月的時候更為常見。本病中流產(chǎn)發(fā)生的主要原因是由于胎盤血管血栓形成及胎盤血管梗死，從而導致胎盤功能下降引起。另外，抗磷脂抗體與胎盤絨毛膜上的磷脂酰絲氨酸發(fā)生免疫反應也可引起胎盤損傷。 （3）血小板減少 一般為中等程度的血小板減少，外周血的血小板計數(shù)常在50×109/L以上。雖然患者血液中的血小板明顯減少，但很少有出血癥狀，卻容易發(fā)生血管內(nèi)血栓形成，需進行抗凝治療。 （4）不可解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 比如青年缺血性卒中、認知障礙、腦白質(zhì)病變。這些癥狀多是由于局灶腦缺血或腦血栓形成而造成，往往提示病情較重，不應忽視。 3.抗磷脂抗體綜合征有哪些風險因素？ （1）APS會影響任何年齡及任何性別，但女性患病遠高于男性； ? （2）有其他風濕病的患者患病會更加普遍，大概有10%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者會同時患有本病； ? （3）雖然抗磷脂抗體和APS密切相關，但如果發(fā)現(xiàn)檢驗結(jié)果中抗磷脂抗體陽性也不必驚慌，具有抗體并不代表就患有抗磷脂抗體綜合征。確診需要同時結(jié)合抗體陽性，且具有對應的臨床癥狀和病史。但抗體陽性且當前沒有癥狀的人，會具有相對更高的幾率發(fā)展患病。 4.得了抗磷脂抗體綜合征該怎么辦？ 治療包括一般治療和特殊情況下的治療，治療的主要是：緩解癥狀、防止血栓再形成、防止流產(chǎn)發(fā)生。APS屬于風濕免疫科的一種特殊疾病，需要有經(jīng)驗的風濕免疫科醫(yī)生根據(jù)患者病情和化驗檢查作出正確診斷 昭通市中醫(yī)醫(yī)院腎病風濕科集醫(yī)、教、研為一體全面發(fā)展，科室擁有一批專業(yè)、精干、熱情的中青年醫(yī)護人員，醫(yī)生團隊12人，其中碩士研究生6人，護理團隊10余人。我科致力于為昭通乃至省外周邊地區(qū)腎病、風濕病患者解除病難，我們強調(diào)“院有專科、科有專病、病有專治、養(yǎng)有專法”，我們以“嚴謹、求精、勤奮、奉獻”的理念服務廣大腎病、風濕病患者。

抗磷脂綜合征是以靜脈和/或動脈血栓，病態(tài)妊娠(流產(chǎn)、胎兒死亡及早產(chǎn))為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體即狼瘡杭凝物、抗心磷脂抗體和/或抗B糖蛋白抗體的綜合征。 APS分為： 1原發(fā)性或孤立性APS：可發(fā)生在既無臨床表現(xiàn)，又無實驗室證據(jù)的患者中。 2繼發(fā)性APS：多繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE)，少數(shù)與其他自身免疫疾病、感染、藥物和惡性腫瘤有關。 3產(chǎn)科APS: 干擾滋養(yǎng)層細胞的分化、誘導凋亡；誘導蛻膜基質(zhì)細胞的促炎表型表達，阻止子宮內(nèi)膜血管生成。復發(fā)性流產(chǎn)患者發(fā)生率10-15%。 4災難性 APS(CAPS)、患者病程從幾天到幾周，進展迅速。 5微血管病APS(MAPS)或血清學陰性APS：有癥狀的但 aPL陰性患者。 造成血清學陰性的APS的一些可能的原因包括:1 血栓形成急性期抗體的消耗;2 先前aPL陽性患者的暫時性陰性(可能性很小);3 抗磷脂抗體家族的異質(zhì)性，可能存在迄今尚未被鑒定的新aPL抗體 災難性APS是APS的一種加速形式，由于廣泛小血管栓塞導致多器官。CAPS有以下臨床特征:1 在很短的時間累及多個器官;病理學證實廣泛存在小血管栓塞;3 實驗室證實aPL存在。CAPS大多發(fā)生在突發(fā)事件(主感染)之后，但也與惡性腫瘤、創(chuàng)傷或外科手術、抗凝藥物停用、使用避孕藥及妊娠等有關 APS診斷標準： 1.臨床標準 (1)血管血栓形成，任何組織或器官中＞1次的動脈、靜脈或小血管血栓形成(2)不良妊娠: a.≥1次在妊娠第10周或以后形態(tài)正常的胎兒無法解釋的死亡: b.≥1次在妊娠第34周之前，由于子癇，嚴重先兆子癇或胎盤功能不全導致的形態(tài)正常的早產(chǎn); c.排除了母親的解剖、激素異常，以及父親和母親的染色體異常，妊娠第10周之前≥3次無法解釋的連續(xù)自然流產(chǎn) 2.實驗室標準 (1)≥2次血漿中存在狼瘡抗凝物陽性，且2次檢測間隔至少12周 (2)≥2次中或高滴度IgG和(或)lgM同種型的抗心磷脂抗體陽性(＞40GPL或MPL?；颍?9%百分位數(shù)).且2次檢測間隔至少12周 (3)＞2次中或高滴度(＞第99個百分位數(shù))的1gG和(或)IgM同種型的抗B糖蛋白I抗體，且兩次檢測間隔至少12周。

1. SLE繼發(fā)APS的臨床表現(xiàn) 1.1 腎臟受累 腎臟受累是SLE患者最常見的臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為蛋白尿。與狼瘡腎炎不同的是在SLE繼發(fā)APS患者中，63%~67%出現(xiàn)腎臟小血管的非炎癥性閉塞，包括腎靜脈血栓形成、腎動脈梗死和腎動脈狹窄。腎靜脈血栓形成通常表現(xiàn)為腎病范圍的蛋白尿和水腫。腎動脈梗死的典型表現(xiàn)是嚴重的腰背部疼痛，并伴有急性腎損傷和高血壓。腎動脈狹窄常伴有嚴重的高血壓，狹窄的位置通常為遠端。且有研究表明，SLE繼發(fā)APS患者的血壓和血肌酐升高的比例均顯著高于SLE不伴APS患者。 1.2 血栓形成 SLE繼發(fā)APS患者由于炎癥或aPL的存在，多種與血栓有關的臨床表現(xiàn)風險增加，包括靜脈血栓栓塞、肺血栓栓塞癥、肺梗死、肺動脈血栓形成、急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血等。 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是SLE和APS的一種危及生命的并發(fā)癥。TMA包括血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征以及補體介導的TMA。TMA的特點是內(nèi)皮損傷導致毛細血管和小動脈血栓形成，晚期病變顯示纖維內(nèi)膜增生伴管腔閉塞等。TMA臨床表現(xiàn)為抗人球蛋白（Coombs）陰性溶血性貧血、血小板計數(shù)減少、腎臟損害和終末器官損害。 災難性APS（catastrophic APS，CAPS）是指在1周內(nèi)3個不同器官發(fā)生血栓事件并迅速進展的APS。40%的CAPS患有SLE，且腎臟受累占70%。一項CAPS注冊研究發(fā)現(xiàn)，TMA在SLE患者中通常表現(xiàn)為CAPS，CAPS首次發(fā)作時出現(xiàn)TMA的患者更有可能復發(fā)，72%的復發(fā)CAPS有TMA特征，而感染、手術、妊娠和產(chǎn)褥期是CAPS的確定觸發(fā)因素。 1.3 不良妊娠 SLE繼發(fā)APS患者發(fā)生各種妊娠并發(fā)癥的風險增加，包括母親（SLE發(fā)作、腎功能惡化、子癇前期和血栓事件）和（或）胎兒、新生兒（流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩和新生兒紅斑狼瘡綜合征）。一項對妊娠期SLE患者進行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，aPL陽性患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為43.8%（95%CI：29.5%~58.8%）明顯高于aPL陰性患者的15.4%（95%CI：11.7%~19.7%）。 1.4 血液系統(tǒng)受累 SLE繼發(fā)APS者血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、低補體水平和IgA型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）陽性率增加，其中血小板計數(shù)減少和自身免疫性溶血性貧血發(fā)生率更高。 1.5 心臟損害 瓣膜病變是APS最常見的心臟損害表現(xiàn)，部分研究報告顯示，其發(fā)生率最高達30%，合并aPL陽性的SLE患者，其瓣膜病變發(fā)生率可增高3倍。aPL相關瓣膜損害臨床表現(xiàn)包括瓣膜整體增厚（>3 mm），瓣葉近、中部局限性增厚，瓣緣不規(guī)則的結(jié)節(jié)或者贅生物（Libman-Sacks心內(nèi)膜炎）以及瓣膜中、重度功能異常（反流、狹窄），其中二尖瓣最常見，其次為主動脈瓣，但診斷時需除外風濕熱和感染性心內(nèi)膜炎病史。病變早期臨床可無明顯相關癥狀和體征，多數(shù)患者在出現(xiàn)瓣膜嚴重損害或者動脈血栓事件時通過篩查病因發(fā)現(xiàn)。通常經(jīng)胸骨超聲心動圖或者經(jīng)食道超聲心動圖即可證實。另APS已被報道為SLE患者心血管疾?。–VD）的非傳統(tǒng)危險因素，APS與包括SLE在內(nèi)的多種自身免疫病發(fā)生CVD有關。 1.6 其他 認知功能障礙是SLE繼發(fā)APS患者中較常見的神經(jīng)精神癥狀，患者的頭顱磁共振成像中常伴有腦白質(zhì)病變。 2. SLE繼發(fā)APS的實驗室檢查 SLE繼發(fā)APS患者除了血常規(guī)、尿常規(guī)、紅細胞沉降率、腎功能和肌酐清除率等生化檢查，抗核抗體、抗可溶性核抗原抗體和其他自身抗體檢查排除其他結(jié)締組織病外，aPL的檢測尤為重要。目前國內(nèi)主要檢測以下3種aPL：狼瘡抗凝物（LAC）、抗β2-GPⅠ和抗心磷脂抗體（aCL）。這三種主要的aPL（aCL、抗β2GPⅠ和LAC）均陽性時，即所謂的三重陽性，患者患血栓栓塞或產(chǎn)科并發(fā)癥的風險會增加。 首先，在不同類型aPL抗體中，導致血栓的風險從高至低依次為LAC>抗β2-GPⅠ>aCL，其中LAC的風險最高，血栓風險可增加4倍。其次，在同一種aPL中導致血栓風險以IgG型aPL最高，而IgA型最低。第三，高滴度的aPL導致血栓風險高于低滴度，多種抗體同時存在高于單種抗體陽性者；3種抗體均陽性，即“三陽”是血栓和不良妊娠最強風險預測指標。最后，靶抗原的部位對血栓的影響也不同，如抗β2-GPⅠ第一功能區(qū)Gly40-Arg43多肽序列的抗體特異性高，與血栓的相關性較針對其他部位的抗體強。SLE繼發(fā)APS患者更常見IgA型抗β2GPⅠ，而IgG型抗β2GPⅠ在非SLE患者中更常見。妊娠并發(fā)癥的風險取決于既往發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的數(shù)量和aPL水平。 在病例對照和前瞻性研究中，可檢測到的LAC和三重aPL陽性是發(fā)生不良妊娠的獨立危險因素。另外，研究報道繼發(fā)性APS中，癲癇與高水平的抗β2-GPⅠ相關，血小板計數(shù)減少與IgG型aCL相關。皮膚潰瘍在IgM型aCL陽性患者中更為常見。 3. SLE繼發(fā)APS的治療 SLE繼發(fā)APS治療需要SLE和APS的治療同時進行。SLE治療主要是激素聯(lián)合免疫抑制劑。抗血栓治療是APS治療的基石。近年來隨著APS發(fā)病機制研究，關于免疫細胞的激活及“二次打擊”的作用，可能有助于闡明APS不同臨床表現(xiàn)亦需用免疫抑制劑治療。免疫抑制治療可用于血小板計數(shù)減少、溶血性貧血、CAPS以及常規(guī)抗血栓效果不佳的患者。此外，對于難治性患者還可應用靜脈免疫球蛋白、血漿置換和抗CD20單抗（利妥昔單抗）、貝利尤單抗等。 3.1 針對SLE的治療 SLE治療應該根據(jù)病情的輕重程度、器官受累和合并癥情況，結(jié)合循證醫(yī)學證據(jù)制定個體化方案。SLE的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑。糖皮質(zhì)激素的使用劑量和給藥途徑取決于器官受累的類型和疾病嚴重程度，在維持治療中應盡可能使用小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松40 GPL，或IgM>40 MPL或滴度>99的百分位數(shù)。對于無血栓或產(chǎn)科并發(fā)癥的SLE患者合并高風險aPL特征時，建議低劑量阿司匹林（50~100 mg/d）預防治療；對于第一次發(fā)生血栓的APS患者，予以華法林治療并調(diào)整國際標準化比值（INR）至2~3，治療時間3~6個月；對于反復血栓形成的APS患者，建議長期抗凝。 CAPS除短期內(nèi)廣泛血栓外，還合并嚴重的全身炎癥綜合征，因此需要積極抗凝聯(lián)合免疫抑制治療，治療包括肝素抗凝、皮質(zhì)類固醇治療、其他免疫抑制（如環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗）、血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。 3.4 SLE合并產(chǎn)科APS的治療 根據(jù)產(chǎn)科臨床表現(xiàn)不同，以及既往有無血栓病史和病理妊娠史，可以考慮選用小劑量阿司匹林、低分子肝素，或者阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療。此外還有以下幾種情況： （1）既往無血栓病史的早期反復流產(chǎn)或者晚期妊娠丟失的SLE繼發(fā)APS患者，建議在治療SLE的基礎上，嘗試受孕時開始應用低劑量阿司匹林治療（50~100 mg/d），并在證實宮內(nèi)孕后開始應用預防量的低分子肝素。 （2）既往無血栓病史的胎盤功能不全相關早產(chǎn)的SLE繼發(fā)APS患者，建議低劑量阿司匹林治療（50~100 mg/d），孕早期開始，并持續(xù)整個孕周，建議同時聯(lián)合應用預防量低分子肝素抗凝治療。當?shù)蛣┝堪⑺酒チ种委熓』蛘弋斕ケP檢查提示大量蛻膜細胞炎癥或者血管病變和（或）血栓形成時，建議低劑量阿司匹林聯(lián)合治療量低分子肝素抗凝治療。 （3）既往有血栓病史的SLE繼發(fā)APS患者，對于血栓性的非妊娠女性，建議長期接受華法林治療，并且在妊娠期應當接受治療量低分子肝素抗凝治療，若符合APS定義的病態(tài)妊娠史，建議在妊娠期采用治療量低分子肝素聯(lián)合低劑量阿司匹林治療。 （4）臨床無相關表現(xiàn)的aPLs陽性攜帶者，如何處理尚缺乏相關證據(jù)。該類人群在不接受任何治療情況下，超過50%女性會實現(xiàn)成功妊娠，根據(jù)相關指南推薦，可考慮單用低劑量阿司匹林治療（每日50~100 mg/d）。 （5）難治性產(chǎn)科APS患者，通常指經(jīng)過規(guī)范的低劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝治療仍然發(fā)生不良妊娠結(jié)局的APS患者，目前尚無高級別循證醫(yī)學證據(jù)證實有效的二線治療方案，建議在妊娠前開始使用阿司匹林和羥氯喹的基礎上，在妊娠期前3個月可考慮加用小劑量（10 mg/d）潑尼松或同等劑量的糖皮質(zhì)激素，有限的研究結(jié)果顯示靜脈應用丙種球蛋白、血漿置換可能為有效治療手段，但需進一步臨床研究證實。 3.5 其他治療 目前正在研究的降低APS血栓風險的療法包括C5和C5a受體抑制劑（eculizumab）、他汀類藥物、腺苷2A受體激動劑、雷帕霉素復合物的哺乳動物靶點（mTOR）抑制劑、B細胞耗盡療法、血漿置換等。C5a受體抑制劑可能是治療SLE和（或）APS并發(fā)繼發(fā)性TMA的急性疾病患者的一個潛在的治療選擇。然而，抗補體治療在其他TMA綜合征特別是APS腎病中的作用尚未確定。小型回顧性研究表明，補體抑制、mTOR抑制、B細胞耗盡療法和血漿置換療法對SLE繼發(fā)APS患者有潛在益處，期待這些療法的前瞻性研究。 4. 結(jié)語 SLE是繼發(fā)性APS的常見原因，其臨床表現(xiàn)除了常見SLE累及的器官外，要關注各個器官微血栓形成和產(chǎn)科APS的特征。SLE繼發(fā)APS在激素、免疫抑制劑治療的基礎上，要盡早給予抗血栓治療，更好地改善預后。SLE繼發(fā)APS是一個需要多學科合作診治的疾病，為了更好地應對早期診斷和治療所面臨的挑戰(zhàn)，相關學科需要更密切地合作。