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吳娜主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 2025年，中華內(nèi)分泌代謝雜志，發(fā)表了《庫(kù)欣病診治專家共識(shí)》，通訊作者為王衛(wèi)慶教授（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科），中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)專家起草的專家共識(shí)，旨在規(guī)范庫(kù)欣病的診斷、治療和隨訪流程，提高臨床管理水平，改善患者生活質(zhì)量。我們匯總整理部分知識(shí)點(diǎn)如下：1、庫(kù)欣病定義庫(kù)欣病是由分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的垂體腺瘤引起的高皮質(zhì)醇血癥，是內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征的最常見病因，占60%~80%。該病臨床癥狀多樣且輕重不一，診斷和治療具有挑戰(zhàn)性。2、流行病學(xué)患病率與發(fā)病率：庫(kù)欣病的匯總患病率為22例/百萬(wàn)人，年發(fā)病率為0.24/10萬(wàn)。瑞典全國(guó)性研究顯示，1987年至2003年庫(kù)欣病的發(fā)病率為0.16/10萬(wàn)，2005年至2013年為0.20/10萬(wàn)。美國(guó)健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2009年和2010年庫(kù)欣病的發(fā)病率分別高達(dá)0.62/10萬(wàn)和0.76/10萬(wàn)。國(guó)內(nèi)缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。診斷年齡與性別差異：成人庫(kù)欣病的診斷年齡多在40~60歲，女性發(fā)病率是男性的5~10倍。死亡率：持續(xù)高皮質(zhì)醇血癥使庫(kù)欣病的死亡率高于普通人群。一項(xiàng)meta分析顯示，庫(kù)欣病患者的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為2.8，疾病活動(dòng)狀態(tài)顯著高于緩解期，垂體大腺瘤高于微腺瘤。主要死因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾?。?3.4%）、感染（12.7%）和惡性腫瘤（10.6%）。3、發(fā)病機(jī)制腫瘤起源：大多數(shù)垂體ACTH細(xì)胞腺瘤為單克隆起源的散發(fā)性腫瘤，少數(shù)與家族性腫瘤綜合征有關(guān)。基因突變：30%~60%的ACTH細(xì)胞腺瘤存在體細(xì)胞泛素特異性蛋白酶（USP8）基因突變，導(dǎo)致ACTH持續(xù)過度合成。USP8突變型ACTH細(xì)胞腺瘤以腫瘤較小、侵襲性低、女性突變率高、生長(zhǎng)抑素受體5型（SSTR5）高表達(dá)為特征。此外，USP8野生型ACTH細(xì)胞腺瘤存在USP48M415I/Y和BRAFV600E基因突變，促進(jìn)腺瘤形成。4、臨床表現(xiàn)典型癥狀：滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋、多血質(zhì)、近端肌無(wú)力、脆性骨折、非創(chuàng)傷性皮膚瘀斑、與年齡不符的骨質(zhì)疏松等。年齡異質(zhì)性：年輕患者更易出現(xiàn)生殖系統(tǒng)受累、皮膚異常、多毛和抑郁狀態(tài)，而年長(zhǎng)患者的心血管疾病、血管栓塞事件、肌無(wú)力和骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。與其他疾病對(duì)比：與腎上腺庫(kù)欣綜合征相比，性欲減退、月經(jīng)紊亂和多毛在庫(kù)欣病中更多見。5、篩查與診斷5.1庫(kù)欣綜合征的篩查推薦篩查人群：1.出現(xiàn)與年齡不符的癥狀者，如高血壓和骨質(zhì)疏松。2.出現(xiàn)多種和進(jìn)行性發(fā)展的典型癥狀提示庫(kù)欣綜合征可能者，如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑、皮膚菲薄。3.身高百分位數(shù)減低而體重增加的兒童。4.合并腎上腺意外瘤者。排除醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征：了解有無(wú)外源性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用史，包括口服、直腸用、吸入、外用或注射劑，尤其是含有糖皮質(zhì)激素的外用軟膏、中藥甘草和關(guān)節(jié)腔內(nèi)或神經(jīng)髓鞘內(nèi)注射劑等。5.2庫(kù)欣綜合征的定性診斷推薦檢查方法：24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、午夜血或唾液皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)或小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mg/d×48h）。建議至少進(jìn)行上述2項(xiàng)及以上篩查試驗(yàn)，如結(jié)果異常則高度懷疑庫(kù)欣綜合征，需要進(jìn)行下一步定性和定位檢查。其他垂體腎上腺激素評(píng)估：包括甲狀腺功能、性激素、生長(zhǎng)激素等。5.3庫(kù)欣綜合征的鑒別診斷1）假性庫(kù)欣狀態(tài)：非腫瘤性原因引起下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度活躍，包括精神障礙、酗酒、肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征、妊娠、營(yíng)養(yǎng)不良、糖皮質(zhì)激素抵抗、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白增加等。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)和去氨加壓素試驗(yàn)有助于鑒別假性庫(kù)欣狀2）周期性庫(kù)欣綜合征：少見且易被忽視，出現(xiàn)于8%~19%的庫(kù)欣綜合征患者。以庫(kù)欣病多見（＞50%），其次為異位ACTH綜合征（約25%）和腎上腺庫(kù)欣綜合征（10%）。診斷標(biāo)準(zhǔn)為皮質(zhì)醇波動(dòng)性分泌存在三個(gè)高峰和兩個(gè)低谷。對(duì)疑似患者，進(jìn)行臨床隨訪和重復(fù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)至關(guān)重要，有助于明確診斷和確認(rèn)激素分泌的波動(dòng)周期。皮質(zhì)醇分泌的谷值期有時(shí)長(zhǎng)達(dá)數(shù)周或數(shù)月，多次連續(xù)的午夜唾液皮質(zhì)醇測(cè)定適用于需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的周期性庫(kù)欣綜合征患者。建議在皮質(zhì)醇分泌高峰期進(jìn)行動(dòng)態(tài)試驗(yàn)和（或）巖下竇靜脈采血，避免在皮質(zhì)醇分泌谷值期進(jìn)行以減少假陰性結(jié)果的可能。5庫(kù)欣病的定位診斷(見表3)血ACTH測(cè)定：晨8:00采血，因ACTH容易降解而造成水平低下，需冰浴送檢，盡快低溫離心檢測(cè)。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：48小時(shí)內(nèi)每6小時(shí)口服地塞米松2mg，于0小時(shí)和48小時(shí)測(cè)定血和（或）尿皮質(zhì)醇水平。鑒于特異性存在一定局限性，不推薦在定位診斷中單獨(dú)應(yīng)用。垂體MRI：首選垂體MRI增強(qiáng)用于腫瘤定位。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)1.5TMRI僅能發(fā)現(xiàn)約50%微腺瘤。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，仍有三分之一的垂體腫瘤無(wú)法檢出。垂體MRI腫瘤不可見無(wú)法作為排除庫(kù)欣病的依據(jù)。高分辨率垂體MRI的應(yīng)用會(huì)增加垂體意外瘤的檢出率，需要結(jié)合臨床進(jìn)行鑒別。雙側(cè)巖下竇靜脈采血（BIPSS）：經(jīng)巖下靜脈竇導(dǎo)管采血測(cè)定巖下竇及外周靜脈的血ACTH濃度來(lái)確認(rèn)ACTH分泌的腫瘤來(lái)源，被認(rèn)為是診斷庫(kù)欣病的金標(biāo)準(zhǔn)。BIPSS適用于ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征，尤其臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別病因時(shí)。巖下竇與外周血ACTH比值基礎(chǔ)狀態(tài)下≥2.0或去氨加壓素興奮后≥3.0時(shí)，考慮庫(kù)欣病。由于ACTH分泌呈間歇性，BIPSS聯(lián)合去氨加壓素興奮能促進(jìn)ACTH分泌，進(jìn)一步采用催乳素校正有利于減少假陰性結(jié)果。催乳素校正去氨加壓素興奮后的巖下竇/外周ACTH比值＞1.3或0.8時(shí)考慮庫(kù)欣病，＜0.7或0.6時(shí)考慮異位ACTH綜合征。雙側(cè)巖下竇ACTH比值大于1.4時(shí)認(rèn)為腺瘤偏側(cè)生長(zhǎng)，其分側(cè)定位意義相對(duì)有限，能正確定位83%的垂體微腺瘤，而MRI僅達(dá)72%。BIPSS作為有創(chuàng)傷性檢測(cè)方法，其準(zhǔn)確性與操作者經(jīng)驗(yàn)技術(shù)有關(guān)。垂體發(fā)育不良、巖下竇血管叢異常分布或置管失敗會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血等少見。功能影像：當(dāng)垂體MRI或BIPSS無(wú)法定位腫瘤時(shí)，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）可作為替代方法或與垂體MRI相結(jié)合協(xié)助腫瘤定位，新型放射性示蹤劑的應(yīng)用可能有助于提供額外定位線索。68Ga-DOTATATE與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，可用于檢測(cè)異位ACTH分泌腫瘤，定位準(zhǔn)確率約為65%~75%；當(dāng)進(jìn)一步綜合18F-FDG-PET/CT掃描結(jié)果時(shí)，能定位90%異位ACTH分泌腫瘤，有助于指導(dǎo)臨床治療。鑒于慢性炎癥可能會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，68Ga-DOTATATE掃描陽(yáng)性并不能直接證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為ACTH的分泌來(lái)源，仍需病理明確。靶向CXCR4的68Ga-PentixaforPET/MRI可協(xié)助定位垂體ACTH瘤，靈敏度和準(zhǔn)確度為92.7%和88.6%。此外，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素刺激的18F-FDG、11C-蛋氨酸、18F-氟乙基-L-酪氨酸可為定位腫瘤提供額外線索。由于放射性示蹤劑的衰變時(shí)間短限制了這些技術(shù)的廣泛使用，值得注意的是，不同新型放射性示蹤劑的臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步確認(rèn)。6、治療6.1治療目標(biāo)-治療原發(fā)病。-實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平正?；?。-緩解體征和臨床癥狀。-治療相關(guān)合并癥。-保護(hù)垂體功能。-提高生活質(zhì)量。6.2藥物治療適用人群：1.垂體術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)。2.因高齡或嚴(yán)重合并癥導(dǎo)致高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。3.手術(shù)治愈可能性低。4.放射治療后的橋接治療。5.垂體手術(shù)術(shù)前治療，以改善血糖和血壓并減少出血傾向。-藥物選擇：以垂體為靶點(diǎn)：直接靶向垂體ACTH分泌，抑制皮質(zhì)醇合成，針對(duì)腫瘤本身，縮小腫瘤體積。代表藥物包括帕瑞肽（靶向SSTR5受體為主）和卡麥角林（靶向多巴胺受體）。對(duì)于大腺瘤而言，是一線藥物治療方案，尤其是帕瑞肽單藥或聯(lián)合治療。-以腎上腺為靶點(diǎn)：針對(duì)腎上腺類固醇生成，有效控制高皮質(zhì)醇血癥，但對(duì)腫瘤本身無(wú)作用，也不能使HPA軸功能恢復(fù)正常。代表藥物包括奧唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨魯米特、米托坦等。其中，奧唑司他于2024年獲得中國(guó)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)用于治療成人庫(kù)欣綜合征患者，用藥對(duì)肝功能影響相對(duì)較小。-以外周組織為靶點(diǎn)：對(duì)糖皮質(zhì)激素受體有高親和力，可在受體水平拮抗糖皮質(zhì)激素的作用，阻斷皮質(zhì)醇的外周效應(yīng)和緩解癥狀，代表藥物為米非司酮。米非司酮可引起糖皮質(zhì)激素的垂體負(fù)反饋被阻斷，ACTH分泌代償性增加，皮質(zhì)醇分泌并不降低，可能出現(xiàn)垂體腫瘤進(jìn)展，尤其是大腺瘤。臨床缺乏可靠的生化標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)皮質(zhì)醇濃度，增加了因過度治療致腎上腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，往往只能通過臨床癥狀來(lái)發(fā)現(xiàn)是否存在腎上腺功能不全。-聯(lián)合治療：?jiǎn)我凰幬镏委煙o(wú)效時(shí)，可考慮聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物從而對(duì)ACTH分泌產(chǎn)生額外和協(xié)同抑制作用，有利于有效控制高皮質(zhì)醇血癥，盡早達(dá)到生化緩解以減少不良事件。有研究報(bào)道，聯(lián)合使用酮康唑和美替拉酮，或聯(lián)合酮康唑和奧唑司他，以最大限度發(fā)揮腎上腺阻斷作用，或降低兩種藥物劑量。如腫瘤可見，可考慮酮康唑聯(lián)合帕瑞肽或卡麥角林，或帕瑞肽聯(lián)合卡麥角林，可能是合理的用藥組合。其他聯(lián)合用藥組合，包括卡麥角林、帕瑞肽和酮康唑，或酮康唑、美替拉酮和米托坦三聯(lián)療法。-劑量滴定：應(yīng)綜合臨床獲益（如表型、體重、血壓、糖代謝、生活質(zhì)量改善）和生化獲益來(lái)定義藥物應(yīng)答，而使用糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑時(shí)，僅能根據(jù)臨床獲益來(lái)定義藥物應(yīng)答。藥物治療期間需要定期監(jiān)測(cè)藥物的有效性和耐受性。-生化應(yīng)答評(píng)估：通常進(jìn)行24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇和午夜皮質(zhì)醇測(cè)定來(lái)評(píng)估藥物的生化應(yīng)答（不適用于米非司酮）。如考慮藥物引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，優(yōu)先選擇測(cè)定晨血皮質(zhì)醇。同時(shí)監(jiān)測(cè)體重、血壓、糖代謝、肌力、生活質(zhì)量等來(lái)評(píng)估臨床獲益。-治療調(diào)整：如服用最大耐受劑量2~3個(gè)月后，24小時(shí)尿皮質(zhì)醇仍持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)考慮更換治療方法。-耐受性監(jiān)測(cè)：-啟動(dòng)治療前：評(píng)估代謝指標(biāo)、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽）和QT間期（酮康唑、左旋酮康唑、奧唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）。-治療期間：定期監(jiān)測(cè)血鉀和血鎂（酮康唑、左旋酮康唑、奧司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽）和心電圖（酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮）。如存在腎上腺皮質(zhì)功能減退時(shí)，考慮米非司酮加用地塞米松（2~4mg），而其他藥物加用氫化可的松。-密切監(jiān)測(cè)：高血壓和水腫（奧唑司他、美替拉酮、米非司酮）、痤瘡和多毛（美替拉酮、奧唑司他）、男性性功能減退（酮康唑、左旋酮康唑）、高血糖（帕瑞肽）、沖動(dòng)控制障礙（卡麥角林）。-監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展：應(yīng)用腎上腺類固醇合成抑制劑和米非司酮時(shí)，于治療啟動(dòng)后第6~12個(gè)月復(fù)查ACTH和垂體MRI，之后每年復(fù)查；應(yīng)用垂體靶向藥物時(shí)，根據(jù)基線垂體腫瘤大小決定垂體MRI的復(fù)查頻率。6.3手術(shù)治療-經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)：被推薦為大多數(shù)庫(kù)欣病的一線治療方法。手術(shù)緩解率為65%~90%，術(shù)后疾病持續(xù)活動(dòng)狀態(tài)為3.4%~35.0%。由經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，有助于提高術(shù)后緩解率及減少并發(fā)癥的發(fā)生率，約83%微腺瘤和68%大腺瘤可獲得緩解。術(shù)后緩解與術(shù)后低水平皮質(zhì)醇、非侵襲性腺瘤、術(shù)前MRI或術(shù)中定位腫瘤、病理證實(shí)ACTH瘤、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代時(shí)間、神經(jīng)外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等因素有關(guān)。-術(shù)后復(fù)發(fā)評(píng)估：復(fù)發(fā)定義為在最初緩解后再次出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥的臨床和生化特征。經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)5年復(fù)發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長(zhǎng)約2%。已報(bào)道復(fù)發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術(shù)后50個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，一半出現(xiàn)于10年甚至更久以后。推薦庫(kù)欣病患者終身監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況。推薦于糖皮質(zhì)激素減量和HPA軸恢復(fù)時(shí)及之后每年進(jìn)行復(fù)發(fā)評(píng)估，或在臨床懷疑時(shí)提前評(píng)估，終身隨訪。通過測(cè)定午夜皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時(shí)游離皮質(zhì)醇和去氨加壓素試驗(yàn)來(lái)評(píng)估復(fù)發(fā)，其中午夜唾液皮質(zhì)醇最敏感。復(fù)發(fā)患者通常首先表現(xiàn)為晝夜節(jié)律消失，然后糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋受損，最后出現(xiàn)明顯的高皮質(zhì)醇血癥。對(duì)臨床懷疑復(fù)發(fā)患者，優(yōu)先進(jìn)行午夜血或唾液皮質(zhì)醇和1mg地塞米松抑制試驗(yàn)測(cè)定，而非24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇。此外，術(shù)后早期還可進(jìn)行去氨加壓素試驗(yàn)或地塞米松聯(lián)合去氨加壓素試驗(yàn)，有助于早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。對(duì)結(jié)果輕微異常而無(wú)高皮質(zhì)醇血癥臨床特征者，可考慮重復(fù)檢查，密切監(jiān)測(cè)確認(rèn)，同時(shí)積極治療合并癥。術(shù)后未出現(xiàn)低皮質(zhì)醇血癥（晨血皮質(zhì)醇谷值＞2μg/dL）或初次手術(shù)后出現(xiàn)延遲生化緩解患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。其他預(yù)測(cè)因素包括再次手術(shù)、腫瘤直徑＞10mm、海綿竇侵犯、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代時(shí)長(zhǎng)（＞1年）?？深A(yù)測(cè)侵襲性腺瘤行為的病理特征包括Ki67指數(shù)＞3%和Crooke細(xì)胞腺瘤，有助于識(shí)別復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者。惡性和轉(zhuǎn)移極為罕見。6.4放射治療-適用人群：術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)狀態(tài)或侵襲性腫瘤的輔助治療。對(duì)于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)或拒絕手術(shù)患者，也可作為主要治療方法。-療效：立體定向放射治療的生化緩解率約為50%~65%，90%患者的腫瘤得到控制，于3~4年后發(fā)揮最大功效。要求腫瘤與視交叉間的距離至少為3~5mm，視交叉劑量＜8Gy，以避免治療損傷。主要不良反應(yīng)包括垂體功能減退癥（5年內(nèi)35%~60%）、視神經(jīng)病變（1%~2%）、其他顱神經(jīng)病變（2%~4%），繼發(fā)性腦腫瘤罕見。-監(jiān)測(cè)：所有接受放射治療的患者需要終身監(jiān)測(cè)垂體激素功能，包括甲狀腺功能、性激素和生長(zhǎng)激素；同時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展情況，包括ACTH測(cè)定和定期復(fù)查垂體MRI。鑒于放射治療起效時(shí)間通常為6個(gè)月及以上，等待起效前多需要藥物橋接治療來(lái)控制高皮質(zhì)醇增多癥。應(yīng)用降低高皮質(zhì)醇血癥藥物治療期間，每隔6~12個(gè)月停藥，以評(píng)估放射療效和疾病緩解情況。放射治療后，約2/3的患者出現(xiàn)垂體功能減退，應(yīng)至少每年檢測(cè)1次垂體功能。7、隨訪-術(shù)后緩解評(píng)估和替代治療：-手術(shù)緩解定義：術(shù)后出現(xiàn)腎上腺功能不全且需要糖皮質(zhì)激素替代。-緩解標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后低水平的血清皮質(zhì)醇水平，以＜5μg/dL(＜138nmol/L)或＜2μg/dL(＜50nmol/L)作為切點(diǎn)。于術(shù)后即刻血清皮質(zhì)醇（術(shù)后第1天）或術(shù)后7~10天內(nèi)連續(xù)監(jiān)測(cè)的血清皮質(zhì)醇谷值來(lái)確定緩解。-早期預(yù)測(cè)因素：術(shù)后1周內(nèi)低水平的晨血清皮質(zhì)醇（＜2μg/dL）、24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇（＜20μg/24h）、ACTH水平（＜5pg/mL）或午夜唾液皮質(zhì)醇。-術(shù)后評(píng)估：術(shù)后停用糖皮質(zhì)激素狀態(tài)下，每隔6小時(shí)測(cè)定血清皮質(zhì)醇和ACTH水平直至72小時(shí)以評(píng)估緩解情況。如臨床狀態(tài)不穩(wěn)定或藥物干擾，待情況改善后于停用糖皮質(zhì)激素24小時(shí)后重新評(píng)估。緩解期患者需要同時(shí)測(cè)定垂體其他激素以明確有無(wú)垂體功能減退，及時(shí)進(jìn)行替代治療。-術(shù)后復(fù)發(fā)評(píng)估：復(fù)發(fā)定義為在最初緩解后再次出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥的臨床和生化特征。經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)5年復(fù)發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長(zhǎng)約2%。已報(bào)道復(fù)發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術(shù)后50個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，一半出現(xiàn)于10年甚至更久以后。推薦庫(kù)欣病患者終身監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況。推薦于糖皮質(zhì)激素減量和HPA軸恢復(fù)時(shí)及之后每年進(jìn)行復(fù)發(fā)評(píng)估，或在臨床懷疑時(shí)提前評(píng)估，終身隨訪。通過測(cè)定午夜皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時(shí)游離皮質(zhì)醇和去氨加壓素試驗(yàn)來(lái)評(píng)估復(fù)發(fā)，其中午夜唾液皮質(zhì)醇最敏感。8、合并癥綜合管理-合并癥：庫(kù)欣病患者往往存在多種合并癥，包括代謝綜合征（糖尿病、高脂血癥和高血壓）、骨?。ü琴|(zhì)疏松和骨折）、精神疾?。ㄖ囟纫钟簦?、血栓栓塞、生長(zhǎng)激素缺乏癥，以及感染和皮膚疾?。畀?、多毛癥和脫發(fā)）。-管理時(shí)機(jī)：合并癥的管理時(shí)機(jī)應(yīng)同時(shí)甚至早于庫(kù)欣病本身治療。-長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理：盡管庫(kù)欣綜合征的長(zhǎng)期緩解有助于改善合并癥，但有時(shí)無(wú)法獲得普遍治愈。長(zhǎng)期緩解患者的高血壓治愈率為36%~75%，其患病率仍高于健康對(duì)照組；糖尿病或糖耐量受損的治愈率為56%~83%，血脂異常為23%~60%，肥胖為44%~60%，平均緩解時(shí)間為4.1~11.2年。因此，強(qiáng)調(diào)對(duì)合并癥進(jìn)行終身監(jiān)測(cè)和適當(dāng)管理，以改善健康，提升生活質(zhì)量。9、現(xiàn)狀和展望-診斷和治療挑戰(zhàn)：庫(kù)欣病臨床表現(xiàn)多樣，診斷和治療極具挑戰(zhàn)性，需要準(zhǔn)確診斷和謹(jǐn)慎選擇治療方法，并對(duì)相關(guān)合并癥進(jìn)行積極管理，以優(yōu)化療效。-多學(xué)科協(xié)作：庫(kù)欣病的定性和定位診斷往往需要綜合臨床癥狀且聯(lián)合多項(xiàng)檢查共同決策。治療最終目標(biāo)是控制皮質(zhì)醇過度分泌，防止復(fù)發(fā)，改善生活質(zhì)量。因此，強(qiáng)調(diào)原發(fā)病和相關(guān)合并癥的早診早治和長(zhǎng)期隨訪，強(qiáng)化內(nèi)分泌科的全程管理與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，對(duì)于減少致死致殘率有著重要意義。-未來(lái)方向：不斷優(yōu)化診斷流程、尋找和鑒定疾病活動(dòng)特異性的標(biāo)志物、開發(fā)耐受性更好更有效的新型藥物和積極控制高皮質(zhì)醇血癥的探索仍任重道遠(yuǎn)。04月26日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 血皮質(zhì)醇節(jié)律測(cè)定的方法和意義今天我們一起來(lái)學(xué)習(xí)一下如何解讀血皮質(zhì)醇節(jié)律。一、背景我們知道，腎上腺是人體重要的內(nèi)分泌器官。腎上腺的結(jié)構(gòu)可以分為兩個(gè)主要部分：皮質(zhì)和髓質(zhì)。腎上腺皮質(zhì)又分為：球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶。???皮質(zhì)醇(CS)由腎上腺皮質(zhì)束狀帶所分泌，在血液中以結(jié)合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在。游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性，并可從腎臟濾過；結(jié)合態(tài)的CS主要與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(CBG)相結(jié)，少量與白蛋白結(jié)合，無(wú)生物活性，不被肝細(xì)胞破壞，也不能從腎小球?yàn)V過。血漿CS的測(cè)定主要用于皮質(zhì)醇增多癥的診斷以及腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)的評(píng)估。???二、測(cè)定方式???使用普通試管采集血樣，采集早晨8時(shí)的血樣時(shí)，患者需空腹；采集下午4時(shí)和凌晨的血樣時(shí)，應(yīng)保證采血前2-3h患者未進(jìn)食和飲水。采用放射免疫方法。???三、正常節(jié)律及參考值范圍??血CS在24h內(nèi)呈現(xiàn)夜節(jié)律變化，上午8時(shí)濃度最高，午夜12時(shí)濃度最低，兩者比值>2。男女無(wú)顯著性差異。???上午8時(shí)CS濃度參考值：165~441nmol/L(7.6-12.4ug/dL)。???下午4時(shí)CS濃度參考值：55~248nmol/L(2.8~6.6ug/dL)。???午夜12時(shí)CS濃度參考值：55-138nmol/L(2.3~4.7ug/dL)。??????四、注意事項(xiàng)1.影響測(cè)量結(jié)果的因素較多，患者采血前禁服濃茶、咖啡、有色飲料，并避免情緒波動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)。對(duì)于門診患者，一般采集其安靜狀態(tài)下空腹早晨8時(shí)及下午4時(shí)的靜脈血，對(duì)于住院患者，可采集其早晨8時(shí)及午夜?12時(shí)的靜脈血。???2.檢查前避免應(yīng)用某些藥物，如糖皮質(zhì)激素、苯妥英鈉、復(fù)方氨苯蝶啶、阿司匹林及吩噻嗪類抗精神失常藥以及口服避孕藥，以免影響檢查結(jié)果。???3.盲人、值夜班者、睡眠不佳者正常晝夜節(jié)律消失，不應(yīng)視為異常。???4.血漿游離CS濃度一般與總皮質(zhì)醇相平行，但在CBG下降或大手術(shù)后(尤其是心臟手術(shù)后)血游離CS可顯著升高(術(shù)后血CBG明顯下降)。五、臨床評(píng)估???(一)生理性升高???正常妊娠、單純性肥胖、非嗜酒者飲酒過量、口服避孕藥、接受雌激素治療、疼痛、精神刺激等導(dǎo)致的應(yīng)激狀態(tài)，可使血漿濃度升高。但晝夜節(jié)律正常，屬于生理學(xué)變異。???(二)病理性升高???CS病理性升高稱為皮質(zhì)醇增多癥(又稱Cushing綜合征)，血CS水平升高，正常晝夜節(jié)律紊亂，夜間CS水平也較高，分為以下幾種：???1.原發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥：如腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌等原因所致腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，分泌皮質(zhì)醇增多。???2.繼發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥：如腦垂體腺瘤、下丘腦-垂體功能紊亂、異源性ACTH分泌綜合征等，燕麥細(xì)胞型肺癌和胰、甲狀腺、卵巢、大腸、膽囊、乳腺、縱隔等處癌組織具有分泌ACTH的功能，致體內(nèi)ACTH水平升高，腎上腺皮質(zhì)分泌CS增多。???3.非特異性增多：在應(yīng)激狀態(tài)下，血漿CS水平比正常升高2~4倍，且夜間水平無(wú)下降，無(wú)晝夜節(jié)律，見于急性感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及炎癥、顱內(nèi)壓升高、肢端肥大癥、癌癥、充血性心力衰竭(特別是右心衰竭)、肝損傷、腎血管性高血壓，以及抑郁癥、焦慮癥、乙醇相關(guān)性Cushing綜合征等。???(三)生理性降低???某些藥物如水楊酸鈉、苯妥英鈉等，可使血CBG減少，致血漿總CS水平降低，但游離CS水平無(wú)下降，且晝夜節(jié)律正常。??(四)病理性降低???1.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，也稱艾迪生病(Addison病)：多因腎上腺結(jié)核、自身免疫性腎上腺萎縮、轉(zhuǎn)移性腎上腺腫瘤、手術(shù)切除等破壞腎上腺，導(dǎo)致CS分泌減少。???2.繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退：如因顱內(nèi)腫瘤壓迫、腦缺血壞死、顱腦手術(shù)、放療等，致下丘腦-垂體功能紊亂，垂體分ACTH水平下降，腎上腺分泌CS減少。???(五)其他???1.臨床上常以血CS和24h尿游離CS作為篩查腎上腺皮質(zhì)功能異常的首選指標(biāo)，也可作為ACTH、CRH興奮試驗(yàn)的觀察指標(biāo)。???2.由于CS在血液中以結(jié)合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在(結(jié)合態(tài)的CS濃度受到CBG濃度的影響：游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性)。因此，血游離CS更能反映出腎上腺皮質(zhì)分泌CS的功能。血游離CS測(cè)定的意義與總CS相同，但檢測(cè)血游離CS的技術(shù)較復(fù)雜，臨床上大多數(shù)仍采用血CS作為評(píng)估指標(biāo)。來(lái)源一程醫(yī)學(xué)路2024年12月02日1076
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 庫(kù)欣綜合征的診斷流程和臨床思維庫(kù)欣綜合征（Cushingsyndrome，CS）是由各種病因?qū)е碌母咂べ|(zhì)醇血癥，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質(zhì)疏松為典型表現(xiàn)的一種綜合征，其最常見病因依次為庫(kù)欣?。–D）和異位ACTH綜合征（EAS），均為ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征，二者的有效鑒別臨床意義重大1。據(jù)歐洲數(shù)據(jù)顯示，CS的年發(fā)病率為2-3/100萬(wàn)人，患病率約0.4/1萬(wàn)人。2021年9月11日，《中國(guó)罕見病定義研究報(bào)告2021》在上海發(fā)布，報(bào)告中首次提出了“中國(guó)罕見病2021年版定義”，即應(yīng)將“新生兒發(fā)病率小于1/萬(wàn)、患病率小于1/萬(wàn)、患病人數(shù)小于14萬(wàn)的疾病”列入罕見病。國(guó)內(nèi)缺乏CS大規(guī)模的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，如果按照上述國(guó)外數(shù)據(jù)計(jì)算，對(duì)照我國(guó)新的罕見病定義，CS屬于罕見病范疇。CS患者的死亡率較正常人群高4倍，因其最重要和最常見的并發(fā)癥為高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松及代謝綜合征，故增加了心血管疾病的危險(xiǎn)性，導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征患者的大多數(shù)死因?yàn)樾哪X血管事件、靜脈血栓形成和嚴(yán)重感染1。1952年，在有效治療之前，CS患者的中位生存期僅為4.6年。但當(dāng)高皮質(zhì)醇血癥緩解后，其標(biāo)準(zhǔn)化的死亡率(SMR)與年齡匹配的普通人群相當(dāng)，若治療后仍存在持續(xù)性中度皮質(zhì)醇增多癥的患者，與普通人群相比，SMR增加3.8-5倍。這意味著，CS一旦及時(shí)診斷和有效治療，可以減少80%的死亡率，意義頗為重大。同時(shí)，大多導(dǎo)致CS的垂體或腎上腺腺瘤重量?jī)H零點(diǎn)幾克-數(shù)克之間，通過微創(chuàng)手術(shù)切除，可以減輕數(shù)十千克的體重、治愈糖尿病和高血壓，可謂真正的“四兩撥千斤”，這也是最富戲劇性、令醫(yī)生著迷和產(chǎn)生成就感的內(nèi)分泌疾病之一。近期病區(qū)收治了一例以“頭暈、頭痛3月”為主訴的年輕女性患者，最終診斷為ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征。經(jīng)過一系列檢查雖然高度懷疑庫(kù)欣病，無(wú)奈垂體和胸部影像學(xué)報(bào)告陰性，垂體增強(qiáng)MR只能貌似看見約2mm虛無(wú)縹緲的“微腺瘤”—畢竟，高達(dá)40%的庫(kù)欣病患者有隱匿性ACTH微腺瘤—即使在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行的垂體MR上也可能無(wú)法發(fā)現(xiàn)。所以，下面只能靠CS鑒別診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”—雙側(cè)巖下靜脈竇采血（BIPSS）來(lái)進(jìn)一步鑒別庫(kù)欣病和異位ACTH綜合征（EAS）。因我院無(wú)法開展BIPSS，后轉(zhuǎn)診至上海華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，經(jīng)BIPSS證實(shí)ACTH為垂體來(lái)源，庫(kù)欣病診斷成立，已預(yù)約神經(jīng)外科手術(shù)。庫(kù)欣綜合征診斷流程3ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素；CBG=皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白；CRH=促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素；DST=地塞米松抑制試驗(yàn)；IPSS=巖下竇采樣；UFC=尿游離皮質(zhì)醇。一致認(rèn)為，所有直徑小于6mm的病變都應(yīng)進(jìn)行IPSS檢查，直徑≥10mm的病變不需要IPSS檢查，直徑6-9mm的病變專家意見不一。?該替代方案沒有明確的共識(shí)，需要進(jìn)一步研究，這通過較暗的方框表示。綠色方框表示要考慮的要點(diǎn)；較深的顏色表示驗(yàn)證較少的測(cè)試路徑。CS是否經(jīng)規(guī)范化診斷和治療對(duì)患者的預(yù)后影響顯著，未能有效識(shí)別需納入篩查的患者、不規(guī)范的功能試驗(yàn)、激素檢驗(yàn)誤差、不熟練的BIPSS、經(jīng)驗(yàn)欠缺的垂體或腎上腺手術(shù)、不規(guī)范的術(shù)后內(nèi)分泌評(píng)估等等，都可能導(dǎo)致漏診、誤診、誤治、瘤體殘留、更易復(fù)發(fā)或延遲識(shí)別復(fù)發(fā)，最終無(wú)法有效降低死亡率和避免其他各種并發(fā)癥。因此，遵從當(dāng)前循證下的CS診療流程至關(guān)重要臨床思維1.各種篩查試驗(yàn)在庫(kù)欣綜合征定性診斷中的敏感性和特異性？5不同篩查試驗(yàn)診斷庫(kù)欣綜合征的敏感性和特異性2.庫(kù)欣病和異位ACTH綜合征的鑒別？5庫(kù)欣病和異位ACTH綜合征的鑒別3.HDDST在庫(kù)欣綜合征鑒別診斷中的意義？5大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）是鑒別垂體和異位ACTH綜合征（EAS）的有效方法。如果血皮質(zhì)醇被抑制到基線8時(shí)皮質(zhì)醇的50%以上，則認(rèn)為HDDST是可抑制的。在近90%的庫(kù)欣病患者中，HDDST是可抑制的，而在EAS患者中，這一比例為10%。然而，如果尿游離皮質(zhì)醇的抑制率＞90%，HDDST診斷庫(kù)欣病的特異性為100%。在當(dāng)前情況下，對(duì)垂體腺瘤大于6mm的ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征患者，HDDST是輔助診斷。此外，HDDST對(duì)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺?。≒PNAD）患者也很有用，可觀察到HDDST后皮質(zhì)醇的反常性升高。6%-40%的EAS患者進(jìn)行HDDST時(shí)血清皮質(zhì)醇或24hUFC、17-羥皮質(zhì)類固醇可被抑制，某些分化較好的類癌導(dǎo)致的EAS患者其HDDST結(jié)果可能與庫(kù)欣病類似。而在庫(kù)欣病患者中，亦有10%-20%的患者其HDDST結(jié)果為不被抑制。近來(lái)有回顧性研究分析了170例ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征患者，發(fā)現(xiàn)在HDDST中，皮質(zhì)醇抑制率＞52.7%表示垂體起源，敏感性為88%，特異性為90%。4.LDDST在庫(kù)欣綜合征鑒別診斷中的意義？HDDST是我國(guó)指南中推薦的鑒別庫(kù)欣病和EAS的初步方法，但因其存在敏感性/特異性不足、潛在風(fēng)險(xiǎn)高（血糖、血壓、電解質(zhì)、感染、血栓）、延長(zhǎng)住院時(shí)間和醫(yī)療花費(fèi)、對(duì)HPA軸影響大而影響后續(xù)BIPSS檢查等問題，很讓臨床醫(yī)生頭大。如果無(wú)需HDDST，僅靠LDDST結(jié)果可以一樣鑒別庫(kù)欣病和EAS的話，那就可以規(guī)避上述大多數(shù)讓人頭大的顧慮，用小的多的代價(jià)解決問題。2021年10月15日-17日第十三屆“協(xié)和臨床內(nèi)分泌代謝論壇”在北京召開，北京協(xié)和醫(yī)院陳適教授講授專題：大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)是否必要？—基于臨床數(shù)據(jù)的新認(rèn)識(shí)。他從地塞米松抑制試驗(yàn)的起源（1960年）開始，介紹了HDDST用于庫(kù)欣綜合征的鑒別的由來(lái)，目前臨床實(shí)踐中HDDST存在的諸多問題，LDDST和HDDST結(jié)果的相關(guān)性，然后用納入298例庫(kù)欣綜合征患者的研究探討LDDST能否替代HDDST用于庫(kù)欣綜合征的鑒別診斷，并給出較佳的診斷切點(diǎn)（LDDST皮質(zhì)醇抑制率52.3%），優(yōu)化了庫(kù)欣綜合征診斷的路徑，最后得出結(jié)論：HDDST對(duì)鑒別庫(kù)欣病和EAS的敏感性和特異性不高，最優(yōu)抑制值并非50%，對(duì)鑒別庫(kù)欣病和EAS，LDDST的診斷效力優(yōu)于HDDST，使用LDDST替代HDDST串聯(lián)BIPSS的新流程更簡(jiǎn)便安全省時(shí)省錢。陳適教授PPT（摘選）據(jù)此，LDDST時(shí)24hUFC（皮質(zhì)醇）抑制率＞47.7%時(shí)，診斷庫(kù)欣病的敏感性為73.2%，特異性93.1%。如果LDDST已用于庫(kù)欣綜合征的定性診斷，并且觀察到皮質(zhì)醇下降超過50%，則HDDST沒有附加價(jià)值，不建議進(jìn)行6。我院聯(lián)合LDDST及隔夜HDDST結(jié)果注：LDDST血皮質(zhì)醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%；HDDST血皮質(zhì)醇抑制率82.36%。上海華山醫(yī)院HDDST結(jié)果注：HDDST血皮質(zhì)醇抑制率82.5%。我院LDDST血皮質(zhì)醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%，均超過50%，意味著后續(xù)的HDDST其實(shí)已無(wú)必要。另外，我院LDDST中血皮質(zhì)醇與24hUFC抑制率分別為54.78%和54.34%，二者抑制程度相當(dāng)。我院聯(lián)合法之隔夜HDDST血皮質(zhì)醇抑制率為82.36%，上海華山醫(yī)院經(jīng)典HDDST血皮質(zhì)醇抑制率為82.51%，二者亦高度吻合。5.BIPSS為何被認(rèn)為是ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征病因診斷的金標(biāo)準(zhǔn)？5經(jīng)股靜脈插管至雙側(cè)巖下竇后，在雙側(cè)巖下竇、外周靜脈同時(shí)取血測(cè)定ACTH，有條件者可在靜脈注射CRH1ug/kg或100ug或者去氨加壓素10ug后第3分鐘、第5分鐘、第10分鐘時(shí)取血。BIPSS是確診庫(kù)欣綜合征病因的金標(biāo)準(zhǔn)，巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和刺激后≥3則提示庫(kù)欣病，反之則為EAS。BIPSS+DDAVP興奮試驗(yàn)注：巖下竇ACTH均高于檢測(cè)上限，巖下竇ACTH稀釋3倍后仍大于2000pg/ml，基線及刺激后雙側(cè)巖下竇/外周ACTH均大于3，提示中樞來(lái)源，支持庫(kù)欣病診斷。巖下竇引流80%的垂體靜脈來(lái)源的血，在約60%的個(gè)體中，靜脈引流是對(duì)稱的，因此有助于腫瘤的定位診斷。CRH/DDAVP刺激的BIPSS提高了檢測(cè)的特異性，刺激的BIPSS對(duì)垂體ACTH瘤定位的敏感性為85%-88%，而MR的敏感性為70%。然而，BIPSS對(duì)庫(kù)欣病定側(cè)的準(zhǔn)確率僅為69%。此外，BIPSS同時(shí)表示腫瘤的功能和結(jié)構(gòu)定位，而MR僅表示腫瘤的結(jié)構(gòu)性存在。下表總結(jié)了BIPSS在定位ACTH過量來(lái)源方面的敏感性和特異性。BIPSS在定位ACTH過量來(lái)源的敏感性和特異性（%）6.聯(lián)合法中HDDST和經(jīng)典HDDST的判斷切點(diǎn)是否相同？4CS的定性診斷采用LDDST，后續(xù)定位采用HDDST。但是在經(jīng)典LDDST結(jié)束后，為排除對(duì)HDDST的影響，往往需要間隔1周左右才進(jìn)行HDDST，完成兩個(gè)試驗(yàn)耗時(shí)約2周，住院期間難以完成，增加患者不便和花費(fèi)。20世紀(jì)90年代有學(xué)者提出進(jìn)行聯(lián)合小及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（6日法）來(lái)作為CS的診斷方法，即在LDDST結(jié)束后，緊接著進(jìn)行HDDST。1997年北京協(xié)和醫(yī)院開始在部分病例進(jìn)行聯(lián)合小及大劑量DST，盧琳教授等的研究總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院1997-2006年聯(lián)合法小及大劑量DST診斷CS的152個(gè)病例的結(jié)果，并與經(jīng)典法分別行小及大劑量DST結(jié)果相比較，以評(píng)價(jià)這兩種方法對(duì)臨床診斷的符合率。各種地塞米松抑制試驗(yàn)的敏感性和特異性比較結(jié)果顯示經(jīng)典HDDST對(duì)CS定位診斷的符合率為88.4%，聯(lián)合法診斷符合率為88.1%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在研究中應(yīng)用50%的抑制率作為HDDST的切點(diǎn)，經(jīng)典HDDST診斷庫(kù)欣病的敏感性為81.6%，特異性為97.1%，聯(lián)合法之HDDST的敏感性為77.8%，特異性為95.5%，兩種方法無(wú)顯著差異。如果應(yīng)用80%的抑制率作為切點(diǎn)，經(jīng)典HDDST對(duì)于診斷庫(kù)欣病的敏感性則降至74.2%，而特異性增加至100%，聯(lián)合法之HDDST對(duì)于庫(kù)欣病診斷的敏感性進(jìn)一步降至58.8%，而特異性也增加至100%，因此無(wú)論經(jīng)典還是聯(lián)合法之HDDST均可采用50%的抑制率作為判斷是否被抑制的標(biāo)準(zhǔn)（此研究中評(píng)估指標(biāo)為24hUFC，非血皮質(zhì)醇）。研究顯示，聯(lián)合法小及大劑量DST比經(jīng)典法分別行小及大劑量DST操作簡(jiǎn)便，縮短了檢查時(shí)間，而且對(duì)于CS診斷的符合率相似，提示聯(lián)合法小及大劑量DST可以替代經(jīng)典法用于CS的定性、定位診斷。該患者聯(lián)合LDDST及隔夜HDDST流程相關(guān)功能試驗(yàn)介紹一、過夜1mg地塞米松抑制試驗(yàn)1.目的：庫(kù)欣綜合征中，因HPA軸具有自主性，外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌的抑制作用減弱或消失。該檢查用于庫(kù)欣綜合征的定性診斷。2.方法：第1天8am取血（對(duì)照）后取血，于次日0am口服地塞米松1mg，8am再次取血（服藥后）測(cè)定血清皮質(zhì)醇水平。該試驗(yàn)流程見附表1-1，服藥后血皮質(zhì)醇抑制切點(diǎn)的敏感性和特異性見附表1-2。附表1-1過夜1mg地塞米松抑制試驗(yàn)流程附表1-2服藥后血皮質(zhì)醇抑制切點(diǎn)的敏感性與特異性3.結(jié)果判讀（1）正常：在服藥后血皮質(zhì)醇＜50nmol/l（1.8ug/dl）。（2）不被抑制：在服藥后血皮質(zhì)醇≥50nmol/l（1.8ug/dl）。二、經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（48小時(shí)，2mg/d）1.原理：地塞米松通過負(fù)反饋抑制垂體前葉ACTH釋放，進(jìn)一步使腎上腺皮質(zhì)醇分泌減少，用于庫(kù)欣綜合征的定性診斷。2.方法：口服地塞米松0.5mg，每6小時(shí)1次，共2天。于服藥前及服藥第2天留24小時(shí)尿測(cè)定尿游離皮質(zhì)醇，也可于服藥前及服藥后8am抽血測(cè)定血皮質(zhì)醇（附表2-1）。附表2-1經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)方法及結(jié)果判讀3.結(jié)果判讀（1）正常：服藥后血皮質(zhì)醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范圍低限以下。（2）不被抑制：服藥后血皮質(zhì)醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范圍低限以上。三、經(jīng)典大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（48小時(shí)，8mg/d）1.原理：大劑量地塞米松對(duì)垂體病變引起的庫(kù)欣病分泌的ACTH會(huì)有一定抑制作用，使皮質(zhì)醇分泌也相應(yīng)減少。但對(duì)異位ACTH腫瘤分泌的激素抑制作用小，皮質(zhì)醇分泌不能相應(yīng)減少，用于鑒別庫(kù)欣綜合征的病因。2.方法：口服地塞米松2mg，每6小時(shí)1次，共2天。于服藥前及服藥第2天留24小時(shí)尿測(cè)定尿游離皮質(zhì)醇，也可于服藥前及服藥后8am抽血測(cè)定血皮質(zhì)醇（附表3-1）。附表3-1經(jīng)典大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)方法及結(jié)果判讀3.結(jié)果判讀：若服藥后24hUFC或血皮質(zhì)醇水平被抑制到對(duì)照值的50%以下則提示為庫(kù)欣病，反之提示為異位ACTH綜合征或非ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征。但某些分化較好的類癌導(dǎo)致的異位ACTH綜合征患者其結(jié)果可能與庫(kù)欣病類似。而腎上腺性庫(kù)欣綜合征的皮質(zhì)醇分泌為自主性，故大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)也不被抑制。四、聯(lián)合法——小及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)1.原理：同經(jīng)典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)。此外，在病理診斷明確的病例中兩種地塞米松抑制試驗(yàn)準(zhǔn)確性比較結(jié)果顯示：聯(lián)合法和經(jīng)典法地塞米松抑制試驗(yàn)診斷準(zhǔn)確性一致。2.結(jié)果判讀：同經(jīng)典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（附表4-1）。附表4-1小及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)方法及結(jié)果判讀（1）聯(lián)合法小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)判讀1）正常：服藥后血皮質(zhì)醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范圍低限以下。2）不被抑制：服藥后血皮質(zhì)醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范圍低限以上。（2）聯(lián)合法大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果判讀1）24hUFC抑制到＜對(duì)照值的50%，支持庫(kù)欣病。2）24hUFC抑制到＞對(duì)照值的50%，支持異位ACTH綜合征，ACTH非依賴性庫(kù)欣綜合征也不被抑制。五、中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)1.目的：地塞米松抑制ACTH分泌→腎上腺分泌的17α-羥孕酮和雄激素等明顯減少，用于伴有高雄激素血癥的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（21-OHD和11β-OHD）和性腺來(lái)源的雄激素分泌過多、腎上腺或性腺雄激素分泌瘤所致女性男性化及多毛癥鑒別。2.方法（1日法）：口服地塞米松0.75mg，每6小時(shí)1次，共1天，于服藥前對(duì)照日和服藥后第2日測(cè)定血17α-羥孕酮和睪酮等水平（附表5-1）。附表5-1中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)方法3.結(jié)果判讀：據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院的研究，回顧性分析了55例CAH、10例分泌雄激素腫瘤和20例多囊卵巢綜合征，證明在CAH患者中，1日法和5日法中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)的17α-羥孕酮抑制率無(wú)明顯差異，兩種方法均可用于CAH的診斷。此研究進(jìn)一步計(jì)算了1日法中劑量DAST診斷CAH的診斷效能，血睪酮和17α-羥孕酮最佳抑制率分別為61.2%和87.1%，應(yīng)用睪酮和17α-羥孕酮抑制率來(lái)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性和特異性均超過90%。六、雙側(cè)巖下靜脈竇取血（BIPSS）＋DDAVP興奮試驗(yàn)1.原理：BIPSS+CRH/DDAVP興奮試驗(yàn)是診斷庫(kù)欣病的金標(biāo)準(zhǔn)，用于鑒別庫(kù)欣病與異位綜合征，適用于ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征臨床、生化、影像學(xué)結(jié)果不一致時(shí)，如大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不被抑制、垂體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MR陰性或術(shù)后或放療后，復(fù)發(fā)或未緩解者。禁忌用于生命體征不穩(wěn)定、嚴(yán)重感染、凝血功能異常、出血傾向、嚴(yán)重精神異常的患者。2.方法（1）當(dāng)天晨起空腹（禁食6-8小時(shí)），取平臥位。（2）雙側(cè)股靜脈入路，X線透視下，插管至雙側(cè)頸內(nèi)靜脈→乙狀靜脈→雙側(cè)巖下竇（附圖6-1）。附圖6-1BIPSS插管位置示意圖（3）基線：雙側(cè)巖下竇、外周（一側(cè)股靜脈），同時(shí)取血2ml，測(cè)ACTH。（4）DDAVP10ug靜脈注射，3分鐘、5分鐘、10分鐘取雙側(cè)巖下竇靜脈血和外周靜脈血測(cè)ACTH。（5）注意事項(xiàng)1）有創(chuàng)性血管內(nèi)介入檢查，應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心進(jìn)行。2）應(yīng)在皮質(zhì)醇水平升高時(shí)進(jìn)行，避免在周期性庫(kù)欣靜止期進(jìn)行。3）盡量避開月經(jīng)期。4）術(shù)中需監(jiān)測(cè)患者癥狀（頭痛）、血壓、心率、血氧等。5）術(shù)后下肢制動(dòng)4小時(shí)，注意觀察穿刺點(diǎn)情況。6）標(biāo)本應(yīng)專人用冰壺快速送檢檢驗(yàn)科。3.結(jié)果判讀：雙側(cè)巖下靜脈竇取血（BIPSS）是確診庫(kù)欣綜合征病因的金標(biāo)準(zhǔn)，巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和刺激后≥3則提示庫(kù)欣病，反之則為異位ACTH綜合征。來(lái)源內(nèi)分泌調(diào)控者2024年08月25日528
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 庫(kù)欣綜合征診斷試驗(yàn)怎么用？庫(kù)欣綜合征，診斷3步驟又稱皮質(zhì)醇增多癥，由HarveyCushing教授于1912年首先報(bào)道。是由多種病因引起腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征的綜合征，主要表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等。庫(kù)欣綜合征的病因分類步驟一：庫(kù)欣綜合征的篩查試驗(yàn)美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南推薦對(duì)高度懷疑庫(kù)欣綜合征的患者，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行下述至少兩項(xiàng)試驗(yàn)作為初篩檢查：24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定（至少2次）、午夜唾液皮質(zhì)醇測(cè)定（2次）、血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測(cè)，初篩結(jié)果如正?？苫境鈳?kù)欣綜合征。??皮質(zhì)醇分泌特點(diǎn)正常人皮質(zhì)醇分泌呈脈沖式，具有明顯的晝夜節(jié)律，上午8時(shí)最高正常值范圍為140~690nmol/L，午夜12點(diǎn)時(shí)最低，下午4時(shí)介于兩者之間，正常值范圍為80~330nmol/L。庫(kù)欣綜合征的患者，早晨皮質(zhì)醇濃度正?；蜉p度增高，夜間入睡后1小時(shí)升高且與早晨皮質(zhì)醇水平相當(dāng)，即午夜皮質(zhì)醇低谷消失，晝夜節(jié)律紊亂。1.?午夜血清或唾液皮質(zhì)醇（1）進(jìn)行午夜血清皮質(zhì)醇測(cè)定時(shí)，應(yīng)盡量保證采血時(shí)，患者處于睡眠狀態(tài)，若午夜血清皮質(zhì)醇?≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒狀態(tài)下的血清皮質(zhì)醇>7.5?μg/dL（207nmol/L），診斷庫(kù)欣綜合征的可能性較大。（2）唾液中皮質(zhì)醇呈游離狀態(tài)，能反映血液中具有生物活性的游離皮質(zhì)醇水平。在收集唾液前應(yīng)保持安靜狀態(tài)，避免食用甘草、吸煙、刷牙、使用牙線。研究顯示：午夜唾液皮質(zhì)醇＞2ng/mL時(shí)診斷庫(kù)欣綜合征的敏感性為100%，特異性96%。2.?24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定（UFC）24小時(shí)UFC正常值為20~100μg/24h，正常上限波動(dòng)范圍為220~330nmol/24h（80~120?μg/24h）。當(dāng)排泄量超過304nmol/24h（110?μg/24h）即可判斷為升高。注意：飲水量≥5L/d、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會(huì)使UFC升高而出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果；在腎功能不全患者（GFR<60mL/min）可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結(jié)果，因此建議至少檢測(cè)2次24小時(shí)UFC以增加診斷的敏感性。3.血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測(cè)測(cè)定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質(zhì)醇水平，但午夜行靜脈抽血時(shí)必須在喚醒患者后1~3min內(nèi)完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內(nèi)預(yù)置保留導(dǎo)管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。如將睡眠狀態(tài)下0:00血清皮質(zhì)醇切點(diǎn)提高至>7.5?μg/dL（207nmol/L），則特異性增至87%；如將清醒狀態(tài)下0:00血清皮質(zhì)醇>7.5?μg/dL（207nmol/L）的標(biāo)準(zhǔn)用于肥胖患者時(shí)，特異性僅為83%；如將切點(diǎn)提高至8.3~12?μg/dL（229~331nmol/L），則敏感性為90%~92%，特異性為96%。注意：檢測(cè)血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律需要患者住院48h以上，以避免因住院應(yīng)激而引起假陽(yáng)性反應(yīng)。??當(dāng)初步檢查結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)行1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）、低劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mg/d，48小時(shí)）來(lái)進(jìn)行庫(kù)欣綜合征確診。步驟二：庫(kù)欣綜合征的確診實(shí)驗(yàn)1.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（1）1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）方法：第1天晨8:00測(cè)血漿皮質(zhì)醇留為對(duì)照，于當(dāng)日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00?再次采血測(cè)血漿皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：服藥后8:00的血清皮質(zhì)醇水平正常切點(diǎn)值為1.8?μg/dL（50nmol/L），如服藥后，血皮質(zhì)醇不能被抑制到50nmol/L以下，則提示皮質(zhì)醇增多癥。（2）經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）方法：第一天8:00采血測(cè)血漿ACTH和皮質(zhì)醇留作對(duì)照，并留24小時(shí)尿測(cè)UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，連服2日；第三天，再次留24小時(shí)尿測(cè)UFC；第四天8:00采血測(cè)血漿ACTH和皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：正常人服藥后血清皮質(zhì)醇<1.8?μg/dL（50nmol/L），24小時(shí)UFC<27nmol/24h。庫(kù)欣綜合征患者服藥后，24小時(shí)UFC、血漿ACTH及血清皮質(zhì)醇均無(wú)明顯下降。抑郁癥、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA軸活性增強(qiáng)，LDDST試驗(yàn)較單次測(cè)定血、唾液或尿皮質(zhì)醇對(duì)這些病例更有意義。??小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)原理在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能正常時(shí)，小劑量的地塞米松足以抑制垂體分泌ACTH，使腎上腺皮質(zhì)醇分泌減少，以致血和尿皮質(zhì)醇、尿皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物含量均降低。庫(kù)欣綜合征患者的皮質(zhì)醇呈自主性分泌，不能被小劑量地塞米松所抑制，不能下降到正常對(duì)照值的50%以下。??如篩查試驗(yàn)提示有皮質(zhì)醇增多癥，那么下一步選用篩查試驗(yàn)的另一項(xiàng)作為確診實(shí)驗(yàn)；如庫(kù)欣綜合征診斷確立，接下來(lái)則需進(jìn)行病因檢查或定位診斷。步驟三：庫(kù)欣綜合征的病因診斷1.血ACTH測(cè)定血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）可用于區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征。一日之中最具鑒別意義的時(shí)間點(diǎn)在23:00~凌晨1:00，此時(shí)ACTH和皮質(zhì)醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考慮ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）則提示為ACTH非依賴性庫(kù)欣綜合征；如上午8:00~9:00?的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）則提示為ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征；如上午8:00~9:00?的?ACTH濃度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建議檢測(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）。注意：庫(kù)欣病、異位ACTH綜合征患者的血漿ACTH?常異常增高（>300pg/mL），腎性疾病引起的非ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征患者則會(huì)降低甚至測(cè)不出（<5pg/mL）。02.大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）方法：第一天8:00采血測(cè)血漿ACTH和皮質(zhì)醇留作對(duì)照，留24小時(shí)尿測(cè)UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，連服2日；第三天再次留24小時(shí)尿測(cè)UFC；第四天8:00采血測(cè)血漿ACTH和皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：與基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇、24小時(shí)UFC、血漿ACTH及皮質(zhì)醇相比，服藥后48小時(shí)的血、尿皮質(zhì)醇抑制率>50%?則提示為庫(kù)欣病患者，<50%提示為異位ACTH綜合征、腎上腺腫瘤或皮質(zhì)癌。??LDDST原理庫(kù)欣病患者，糖皮質(zhì)激素對(duì)ACTH的負(fù)反饋依然存在，只是其功能設(shè)定點(diǎn)高于皮質(zhì)醇正常反饋設(shè)定點(diǎn)，因此不能被低劑量地塞米松抑制，但能被大劑量地塞米松抑制。異位ACTH綜合征和腎上腺腫瘤患者的皮質(zhì)醇分泌呈自主性，伴下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，故大劑量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）興奮試驗(yàn)方法：靜脈注射合成的羊或人CRH1?μg/kg或100?μg，于用藥前（0min）和用藥后15、30、45、60、120min分別取血測(cè)定ACTH和皮質(zhì)醇水平。結(jié)果判讀：在CRH刺激下，與基線相比——正常人ACTH和皮質(zhì)醇可升高15%~20%；庫(kù)欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮質(zhì)醇在15~45min升高14%~20%；異位ACTH綜合征患者大多對(duì)CRH無(wú)反應(yīng)；亦有少數(shù)異位ACTH綜合征（如支氣管類癌）患者對(duì)CRH有反應(yīng)，故該項(xiàng)試驗(yàn)需聯(lián)合其他檢查來(lái)進(jìn)行綜合判斷。4.鞍區(qū)磁共振顯像（MRI）指南推薦對(duì)所有ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征患者進(jìn)行垂體增強(qiáng)MRI或垂體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI。對(duì)臨床表現(xiàn)典型及各項(xiàng)功能試驗(yàn)均支持庫(kù)欣病診斷的患者，如檢出垂體病灶（>6mm）則可確診，不需再做進(jìn)一步檢查。注意：在正常人群中，MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%。5.腎上腺影像學(xué)對(duì)診斷?ACTH非依賴性庫(kù)欣綜合征患者有重要的意義，包括B超、CT、MRI。指南推薦首選雙側(cè)腎上腺CT薄層增強(qiáng)掃描。腎上腺B超：對(duì)于>1.5cm的腎上腺腺瘤，體積較大的皮質(zhì)癌，B超比較容易檢出，可做初篩檢查。腎上腺CT薄層掃描或MRI可發(fā)現(xiàn)絕大部分腎上腺腫瘤：?jiǎn)蝹?cè)腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質(zhì)醇，反饋抑制垂體分泌ACTH，故CT或MRI顯示該腫瘤以外同側(cè)腎上腺及對(duì)側(cè)腎上腺細(xì)小、甚至萎縮；ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征的雙側(cè)腎上腺呈現(xiàn)不同程度的彌漫性或結(jié)節(jié)性增粗增大；ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生患者雙側(cè)腎上腺也明顯增大，有單個(gè)或多個(gè)大小不等的結(jié)節(jié)；或雙側(cè)腎上腺?gòu)浡栽龃蟆蝹?cè)腎上腺大結(jié)節(jié)等；半數(shù)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病患者腎上腺大小形態(tài)正常，典型病例的CT表現(xiàn)為串珠樣結(jié)節(jié)改變。6.巖下靜脈竇采血（BIPSS）BIPSS是創(chuàng)傷性介入檢查，在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心由有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行。結(jié)果判讀：庫(kù)欣病患者垂體附近的ACTH濃度較周圍靜脈高，巖下竇與外周靜脈ACTH的濃度比值有明顯的梯度。當(dāng)ACTH比值在基線狀態(tài)≥2以及在CRH刺激后≥3則提示庫(kù)欣病，反之則為異位ACTH綜合征（通常<1.4）。來(lái)源內(nèi)分泌時(shí)間2024年08月25日640
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 地塞米松抑制試驗(yàn)如何解讀？正常生理情況下，腎上腺皮質(zhì)激素的分泌受到下丘腦—垂體—腎上腺軸神經(jīng)體液負(fù)反饋調(diào)節(jié)。垂體前葉分泌的促腎上腺激素（ACTH）可以刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇（Cor），而當(dāng)血中的皮質(zhì)醇（Cor）濃度明顯升高時(shí)，又會(huì)對(duì)垂體分泌ACTH產(chǎn)生抑制作用。地塞米松抑制試驗(yàn)，就是通過給受檢者口服地塞米松，利用其對(duì)垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的負(fù)反饋?zhàn)饔茫^察自身腎上腺皮質(zhì)激素（即皮質(zhì)醇，Cor）分泌減少的程度，以此來(lái)判斷下丘腦-垂體-腎上腺軸功能是否正常，以及病變可能在哪個(gè)部位。地塞米松抑制試驗(yàn)分為午夜地塞米松抑制試驗(yàn)、經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，主要用于庫(kù)欣綜合征的篩查、病因診斷和鑒別診斷。（1）午夜地塞米松抑制試驗(yàn)為庫(kù)欣綜合征的篩查試驗(yàn)，主要用于可疑庫(kù)欣綜合征（即皮質(zhì)醇增多癥）患者的初步篩查。午夜服用1mg地塞米松后，血清皮質(zhì)醇≥5.0μg/dL診斷庫(kù)欣綜合征；血清皮質(zhì)醇<1.8μg/dL排除庫(kù)欣綜合征；血清皮質(zhì)醇介于1.8~5.0μg/dL之間為可能，需進(jìn)一步行確診試驗(yàn)。（2）經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)為庫(kù)欣綜合征的確診試驗(yàn)?？诜厝姿?mg/d（0.5mg，q6h），連續(xù)2天。試驗(yàn)前和試驗(yàn)第2日收集24小時(shí)尿測(cè)定17-羥類固醇，正常人服藥后，17-羥類固醇值應(yīng)降至對(duì)照日的50%以下（即抑制率≥50%），庫(kù)欣綜合征患者則不被抑制。也可在試驗(yàn)結(jié)束后當(dāng)天早晨抽血，若血清皮質(zhì)醇≥1.8μg/dL，同樣可診斷庫(kù)欣綜合征。午夜地塞米松抑制試驗(yàn)、經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)都屬于定性試驗(yàn)，臨床主要用于篩查和診斷庫(kù)欣綜合征。不能被抑制的患者為庫(kù)欣綜合征，能被抑制的患者為單純性肥胖。（3）皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律該項(xiàng)檢查也可用于庫(kù)欣綜合征的定性診斷。正常人血皮質(zhì)醇分泌具有明顯的晝夜節(jié)律變化，8am血皮質(zhì)醇為全天最高，4pm降至8am的50%左右，0am降至全天最低。正常人0am血皮質(zhì)醇的切點(diǎn)為<1.8ug/dL。皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律測(cè)定對(duì)于鑒別單純性肥胖及庫(kù)欣綜合征具有重要意義。單純肥胖患者也可有血皮質(zhì)醇輕度升高，但分泌節(jié)律存在；而庫(kù)欣綜合征患者，既有血皮質(zhì)醇升高，同時(shí)分泌節(jié)律喪失。（4）大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)主要用于庫(kù)欣綜合征的病因診斷。服用大劑量地塞米松8mg/d（2mg，q6h），連續(xù)2天，垂體性庫(kù)欣綜合征（又稱庫(kù)欣病）患者服藥第二天尿游離皮質(zhì)醇（UFC）可被抑制到對(duì)照日的50%以下，而腎上腺源性皮質(zhì)醇增多癥和異位ACTH綜合征（異位分泌ACTH的腫瘤）患者則不被抑制。來(lái)源內(nèi)分泌時(shí)間2024年08月25日1019
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 “地塞米松抑制試驗(yàn)”該怎么做？《亞臨床庫(kù)欣綜合征專家指導(dǎo)建議》發(fā)布?“亞臨床庫(kù)欣綜合征”的定義及常見病因?亞臨床庫(kù)欣綜合征（SCS）是指生化檢查證明存在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）輕度異常造成的皮質(zhì)醇增多，而沒有特異的、典型的庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)，包括滿月臉、中心性肥胖和皮膚紫紋等，其中最重要的是缺乏分解代謝增強(qiáng)特征，如中央肌無(wú)力、脂肪組織再分配、皮膚脆弱和少見的感染。SCS常見于腎上腺意外瘤（AI）或增生和偶發(fā)的垂體腫瘤。本共識(shí)主要針對(duì)內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多，而不涉及單純的皮質(zhì)醇外周作用增強(qiáng)和醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征。?“亞臨床庫(kù)欣綜合征”的臨床表現(xiàn)和危害？?SCS可以造成葡萄糖代謝障礙、血脂異常、高血壓、骨脆性增高、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)臟脂肪堆積、感染風(fēng)險(xiǎn)高、肌肉損傷、情緒障礙和高凝狀態(tài)等，由于癥狀隱匿，容易被忽視。?SCS長(zhǎng)期持續(xù)皮質(zhì)醇過多，增加糖尿病、高血壓、血脂異常和骨代謝異常以及心血管并發(fā)癥等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。?亞臨床庫(kù)欣綜合征的篩查和診斷?共識(shí)建議對(duì)以下人群進(jìn)行SCS篩查：（1）所有腎上腺意外瘤患者。（2）所有下丘腦-垂體意外瘤患者。（3）與年齡、體重不相匹配的骨量減少、骨質(zhì)疏松或脆性骨折患者。（4）經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后血糖、血壓控制不達(dá)標(biāo)或者進(jìn)行性體重增加的年輕患者。?滿足前述篩查條件，建議進(jìn)行初篩和確診試驗(yàn)。?1.首選1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）作為SCS診斷的初篩試驗(yàn)。2.1mgDST后血清皮質(zhì)醇≥5.0μg/dl診斷SCS；血清皮質(zhì)醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮質(zhì)醇介于1.8~5.0μg/dl之間為可能，需進(jìn)一步行確診試驗(yàn)。3.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)作為確診試驗(yàn)。地塞米松2mg/d，共2d，試驗(yàn)后血清皮質(zhì)醇≥1.8μg/dl診斷SCS。4.一旦確診，建議行促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）測(cè)定、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，并結(jié)合腎上腺CT、鞍區(qū)磁共振成像（MRI）等進(jìn)一步明確病變部位及病因。圖1?亞臨床庫(kù)欣綜合征的診斷流程?一、初篩試驗(yàn)??1.1mg過夜DST午夜11∶00~12∶00點(diǎn)口服地塞米松1mg，次日晨8∶00采血檢測(cè)服藥后血皮質(zhì)醇水平。次晨血清皮質(zhì)醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）為未被抑制，診斷CS的敏感性>95%，特異性約80%；若提高切點(diǎn)至5μg/dl（140nmol/L），其敏感性降低，特異性可提高至>95%。專家組建議1mgDST后血清皮質(zhì)醇≥5.0μg/dl診斷SCS；血清皮質(zhì)醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮質(zhì)醇介于1.8~5.0μg/dl考慮為可能，需進(jìn)一步行確診試驗(yàn)。?1mgDST方法簡(jiǎn)便，受影響的因素較少，可以在門診進(jìn)行，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院能夠完成。需注意是否存在導(dǎo)致假陽(yáng)性、假陰性的情況，如慢性腹瀉或腸道吸收不良可能影響地塞米松的吸收，CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯巴比妥、卡馬西平等）、口服雌激素、妊娠或慢性活動(dòng)性肝炎等可能導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）濃度增加從而導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，而肝、腎功能衰竭患者的地塞米松清除率降低可以導(dǎo)致假陰性。??2.其他檢查：24h尿游離皮質(zhì)醇（24hUFC）和午夜皮質(zhì)醇測(cè)定也可用于定性診斷。24hUFC測(cè)定受患者因素（臨床上患者留取24h尿的方法和記錄尿量的誤差）、腎功能和尿量等影響較大，且相當(dāng)部分SCS患者24hUFC處于正常水平。午夜皮質(zhì)醇測(cè)定易受應(yīng)激影響，且門診無(wú)法完成采血，唾液皮質(zhì)醇檢測(cè)在大多數(shù)醫(yī)院尚未開展。因此，本共識(shí)不建議24hUFC和午夜皮質(zhì)醇測(cè)定作為SCS的常規(guī)篩查。??二、確診試驗(yàn)?小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）檢查前留24h尿測(cè)24hUFC或者清晨血皮質(zhì)醇作為對(duì)照，之后開始口服地塞米松0.5mg，每6h1次，連續(xù)2d，在服藥的第2d再留尿測(cè)24hUFC或服藥2d后測(cè)定清晨血皮質(zhì)醇水平。若服藥后血皮質(zhì)醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）或24hUFC未能下降到正常值下限以下，為不被抑制而確診。兩者的敏感性和特異性相差不大，均可達(dá)到敏感性>95%。有酒精中毒、精神疾病和糖尿病的SCS患者，采用LDDST的診斷準(zhǔn)確性更高。??三、ACTH測(cè)定??SCS根據(jù)病因不同，可分為ACTH依賴性和非ACTH依賴性亞臨床庫(kù)欣綜合征。?清晨8∶00~9∶00點(diǎn)采血測(cè)定ACTH水平，若ACTH<10pg/ml（2.2pmol/L），提示非ACTH依賴性SCS，可能為腎上腺疾病；若ACTH>20pg/ml（4.4pmol/L），提示ACTH依賴性SCS，可能為垂體病變；若ACTH10~20pg/ml（2.2~4.4pmol/L），需行CRH興奮試驗(yàn)等進(jìn)一步明確。?CRH興奮試驗(yàn)方法：清晨空腹注射100μg人CRH后，ACTH較基線升高50%，提示垂體ACTH依賴性亞臨床庫(kù)欣綜合征可能性大，反之則考慮為非ACTH依賴性亞臨床庫(kù)欣綜合征。??四、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）、去氨加壓素（DDAVP）與CRH興奮試驗(yàn)可用于鑒別垂體亞臨床庫(kù)欣病與異位ACTH綜合征。因國(guó)內(nèi)目前無(wú)CRH，臨床上普遍采用DDAVP興奮試驗(yàn)。??1.HDDST：檢查前測(cè)24hUFC，之后口服地塞米松2mg，每6h1次，連續(xù)2d，于服藥第2d測(cè)定24hUFC，如用藥后24hUFC被抑制超過基礎(chǔ)值的50%提示為垂體病變。需注意HDDST診斷亞臨床庫(kù)欣病的特異性高，但敏感性較低。?2.DDAVP興奮試驗(yàn)：清晨空腹?fàn)顟B(tài)，試驗(yàn)前30min應(yīng)建立靜脈通路，然后分別在給藥（標(biāo)準(zhǔn)劑量為10μg）的-15、0、15、30、45、60、90和120min采血測(cè)血漿ACTH和血清皮質(zhì)醇。目前不同研究的判定切點(diǎn)有所不同，大多數(shù)研究中該試驗(yàn)診斷亞臨床庫(kù)欣病的特異度約為80%，但存在假陽(yáng)性可能。??五、影像學(xué)及其他檢查????1.腎上腺影像學(xué)檢查：對(duì)所有明確診斷非ACTH依賴性SCS的患者，建議首選腎上腺高分辨薄層增強(qiáng)CT掃描，多數(shù)腎上腺的良性病變富含脂質(zhì)，平掃CT值通常≤10HU。若腎上腺腫瘤直徑>4cm，腎上腺皮質(zhì)癌可能性增加。原發(fā)性大結(jié)節(jié)性雙側(cè)腎上腺增生（PBMAH）影像學(xué)特征性表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生，增強(qiáng)CT多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)輕度均勻性強(qiáng)化。原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病（PPNAD）CT表現(xiàn)為腎上腺體積正?；蛏栽龃?，伴多發(fā)小結(jié)節(jié)形成，結(jié)節(jié)直徑常<5mm，可呈串珠樣結(jié)構(gòu)。腎上腺M(fèi)RI和彩超的診斷敏感性不及CT，但MRI可用于對(duì)放射線敏感的個(gè)體。??2.蝶鞍MRI：現(xiàn)已報(bào)道的ACTH依賴性SCS主要由垂體病變所致，即亞臨床庫(kù)欣病。對(duì)明確診斷為ACTH依賴性SCS的患者行鞍區(qū)增強(qiáng)動(dòng)態(tài)薄層MRI明確垂體病變部位及性質(zhì)。??3.其他檢查：雙側(cè)巖下竇采血（BIPSS）可以明確垂體ACTH不適當(dāng)分泌增多和優(yōu)勢(shì)側(cè)，是確診垂體性SCS的金標(biāo)準(zhǔn)。??亞臨床庫(kù)欣綜合征的治療核心推薦：1.腎上腺瘤的SCS，指征恰當(dāng)手術(shù)治療在改善代謝異常方面優(yōu)于保守治療。2.腎上腺瘤伴有SCS的患者以下情況可以考慮手術(shù)治療：（1）年齡<60歲；（2）單側(cè)腎上腺瘤，直徑≥1cm；（3）腺瘤的影像學(xué)有惡性提示；具備1，2同時(shí)需滿足下列中的任意一條：1mgDST后血皮質(zhì)醇>5.0μg/dl，伴有至少兩種合并癥（高血壓、高血糖、肥胖和骨質(zhì)疏松），至少1種合并癥藥物控制不佳。3.圍手術(shù)期需進(jìn)行糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充，術(shù)后激素替代采用個(gè)體化的先快后慢的逐漸減量法。腺瘤的影像學(xué)有惡性提示手術(shù)前需詳細(xì)評(píng)估患者的年齡、健康狀況、腫瘤大小等。對(duì)于不伴有腎上腺瘤或增生的SCS患者，不推薦進(jìn)行腎上腺切除手術(shù)。手術(shù)治療包括外科切除、射頻消融及腎上腺動(dòng)脈栓塞術(shù)，目前臨床上以手術(shù)切除為主，后兩者的療效缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。手術(shù)治療建議在腔鏡下實(shí)施，對(duì)于單側(cè)的腎上腺瘤可以直接進(jìn)行切除；若雙側(cè)均有病變，可切除較大一側(cè)或先行腎上腺靜脈取血術(shù)（AVS）明確優(yōu)勢(shì)側(cè)后實(shí)施切除，但因缺乏更多證據(jù)，故無(wú)正式推薦建議。圍手術(shù)期需進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充，預(yù)防腎上腺危象的發(fā)生，且不能驟然停藥。由于術(shù)前持續(xù)存在腎上腺皮質(zhì)醇高分泌，患者的下丘腦-垂體功能被抑制，故術(shù)后較容易發(fā)生腎上腺危象。目前并無(wú)針對(duì)腎上腺瘤伴亞臨床庫(kù)欣綜合征的圍手術(shù)期激素使用的統(tǒng)一方案，本文部分借鑒腎上腺功能減退患者圍手術(shù)期激素使用方案，考慮術(shù)前狀況和個(gè)體化反應(yīng)，盡可能避免“撤停綜合征”。??圍手術(shù)期激素補(bǔ)充：可從術(shù)前至術(shù)后14d，激素使用方法可參考表1，其中手術(shù)當(dāng)日可在進(jìn)手術(shù)室之前給予氫化可的松50~100mg，麻醉恢復(fù)給予50mg，然后每6~8h給予50mg。如無(wú)法使用氫化可的松，可以按照5mg潑尼松等于20mg氫化可的松進(jìn)行劑量等效換算。?表1?腎上腺手術(shù)圍手術(shù)期激素應(yīng)用劑量?穩(wěn)定減量期：應(yīng)采用個(gè)體化的先快后慢的逐漸減量法。以氫化可的松為例，術(shù)后第14天開始接近生理劑量后，應(yīng)放慢減量速度，根據(jù)患者反應(yīng)，直至完全停用。停藥前可以采用胰島素耐量試驗(yàn)（需要注意試驗(yàn)禁忌）或ACTH興奮試驗(yàn)協(xié)助判斷下丘腦-垂體-腎上腺軸的儲(chǔ)備功能是否恢復(fù)。??內(nèi)科治療包括：（1）定期監(jiān)測(cè)。（2）控制代謝異常（血壓、血糖、血脂、體重）。（3）骨代謝異常管理。（4）針對(duì)皮質(zhì)醇增多癥的藥物治療：酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、Osilodrostat這些藥物主要作用于腎上腺糖皮質(zhì)激素的合成途徑，可以降低皮質(zhì)醇水平。米非司酮可抑制糖皮質(zhì)激素受體，但不能降低皮質(zhì)醇水平，只能觀察到其對(duì)患者代謝指標(biāo)具有改善作用。上述藥物對(duì)于CS具有明確的療效，但在SCS中的研究很少。對(duì)于診斷為ACTH依賴性的SCS，目前干預(yù)的證據(jù)少。如經(jīng)功能及影像學(xué)診斷定位在垂體，可根據(jù)影像學(xué)和神經(jīng)外科會(huì)診決定下一步治療。內(nèi)科治療可考慮帕瑞肽、卡麥角林等藥物，但這些藥物在SCS中并無(wú)使用證據(jù)。對(duì)于不進(jìn)行手術(shù)的患者，需要長(zhǎng)期隨訪。參考資料：白求恩精神研究會(huì)內(nèi)分泌和糖尿病學(xué)分會(huì)《2022年亞臨床庫(kù)欣綜合征專家指導(dǎo)建議》編寫組.2022年亞臨床庫(kù)欣綜合征專家指導(dǎo)建議[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2023，43（01）：69-76.2024年06月06日1098
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 哪些人群應(yīng)該篩查庫(kù)欣？如何篩查？庫(kù)欣綜合征的典型體征和癥狀包括：體重增加伴向心性肥胖、滿月臉、鎖骨上區(qū)及背部脂肪墊堆積、易「自發(fā)性」瘀傷、細(xì)膩「卷煙紙皮膚」和皮膚皺褶厚度減少、傷口愈合不良、紫紋通常寬>1cm、近端肌無(wú)力、情緒和認(rèn)知變化（如易怒、哭鬧、抑郁、不安）、多毛癥、雄激素過多癥（如痤瘡）、高血壓、骨量減少和骨質(zhì)疏松、葡萄糖耐量異常和糖尿病、多尿、高脂血癥、機(jī)會(huì)性和真菌性感染（如皮膚粘膜念珠菌病、花斑癬、糠疹）、月經(jīng)紊亂和生殖功能改變和腎結(jié)石。▍?篩查人群對(duì)任何患有高血壓并出現(xiàn)與庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)一致的癥狀或體征（如上所述）的患者進(jìn)行篩查。▍?篩查方法1mg夜間地塞米松抑制試驗(yàn)、午夜唾液皮質(zhì)醇測(cè)定和24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定。當(dāng)檢測(cè)結(jié)果異常時(shí)，需行確診實(shí)驗(yàn)。亞臨床庫(kù)欣綜合征亞臨床庫(kù)欣綜合征是指生化檢查證明存在下丘腦-垂體-腎上腺軸輕度異常造成的皮質(zhì)醇增多,而沒有特異的、典型的庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)，包括滿月臉、中心性肥胖和皮膚紫紋等,其中最重要的是缺乏分解代謝增強(qiáng)特征,如中央肌無(wú)力、脂肪組織再分配、皮膚脆弱和少見的感染。SCS可以造成葡萄糖代謝障礙、血脂異常、高血壓、骨脆性增高、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)臟脂肪堆積、感染風(fēng)險(xiǎn)高、肌肉損傷、情緒障礙和高凝狀態(tài)等。▍?篩查人群1.所有腎上腺意外瘤患者。2.所有下丘腦-垂體意外瘤患者。3.與年齡、體重不相匹配的骨量減少、骨質(zhì)疏松或脆性骨折患者。4.經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后血糖、血壓控制不達(dá)標(biāo)或者進(jìn)行性體重增加的年輕患者。▍?篩查方法1.首選1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)作為SCS診斷的初篩試驗(yàn)。2.1mgDST后血清皮質(zhì)醇≥5.0μg/dL診斷SCS;血清皮質(zhì)醇<1.8μg/dL排除SCS;血清皮質(zhì)醇介于1.8~5.0μg/dL之間為可能,需進(jìn)一步行確診試驗(yàn)。3.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)作為確診試驗(yàn)。地塞米松2mg/d，共2d，試驗(yàn)后血清皮質(zhì)醇≥1.8μg/dL診斷SCS。診斷庫(kù)欣綜合征的3步驟又稱皮質(zhì)醇增多癥，由HarveyCushing教授于1912年首先報(bào)道。是由多種病因引起腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征的綜合征，主要表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、多血質(zhì)外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等。庫(kù)欣綜合征的病因分類步驟一：庫(kù)欣綜合征的篩查試驗(yàn)美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南推薦對(duì)高度懷疑庫(kù)欣綜合征的患者，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行下述至少兩項(xiàng)試驗(yàn)作為初篩檢查：24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定（至少2次）、午夜唾液皮質(zhì)醇測(cè)定（2次）、血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測(cè)，初篩結(jié)果如正?？苫境鈳?kù)欣綜合征。??皮質(zhì)醇分泌特點(diǎn)正常人皮質(zhì)醇分泌呈脈沖式，具有明顯的晝夜節(jié)律，上午8時(shí)最高正常值范圍為140~690nmol/L，午夜12點(diǎn)時(shí)最低，下午4時(shí)介于兩者之間，正常值范圍為80~330nmol/L。庫(kù)欣綜合征的患者，早晨皮質(zhì)醇濃度正?；蜉p度增高，夜間入睡后1小時(shí)升高且與早晨皮質(zhì)醇水平相當(dāng)，即午夜皮質(zhì)醇低谷消失，晝夜節(jié)律紊亂。1.?午夜血清或唾液皮質(zhì)醇（1）進(jìn)行午夜血清皮質(zhì)醇測(cè)定時(shí)，應(yīng)盡量保證采血時(shí)，患者處于睡眠狀態(tài)，若午夜血清皮質(zhì)醇?≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒狀態(tài)下的血清皮質(zhì)醇>7.5?μg/dL（207nmol/L），診斷庫(kù)欣綜合征的可能性較大。（2）唾液中皮質(zhì)醇呈游離狀態(tài)，能反映血液中具有生物活性的游離皮質(zhì)醇水平。在收集唾液前應(yīng)保持安靜狀態(tài)，避免食用甘草、吸煙、刷牙、使用牙線。研究顯示：午夜唾液皮質(zhì)醇＞2ng/mL時(shí)診斷庫(kù)欣綜合征的敏感性為100%，特異性96%。2.?24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定（UFC）24小時(shí)UFC正常值為20~100μg/24h，正常上限波動(dòng)范圍為220~330nmol/24h（80~120?μg/24h）。當(dāng)排泄量超過304nmol/24h（110?μg/24h）即可判斷為升高。注意：飲水量≥5L/d、任何增加皮質(zhì)醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會(huì)使UFC升高而出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果；在腎功能不全患者（GFR<60mL/min）可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結(jié)果，因此建議至少檢測(cè)2次24小時(shí)UFC以增加診斷的敏感性。3.血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律檢測(cè)測(cè)定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質(zhì)醇水平，但午夜行靜脈抽血時(shí)必須在喚醒患者后1~3min內(nèi)完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內(nèi)預(yù)置保留導(dǎo)管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。如將睡眠狀態(tài)下0:00血清皮質(zhì)醇切點(diǎn)提高至>7.5?μg/dL（207nmol/L），則特異性增至87%；如將清醒狀態(tài)下0:00血清皮質(zhì)醇>7.5?μg/dL（207nmol/L）的標(biāo)準(zhǔn)用于肥胖患者時(shí)，特異性僅為83%；如將切點(diǎn)提高至8.3~12?μg/dL（229~331nmol/L），則敏感性為90%~92%，特異性為96%。注意：檢測(cè)血清皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律需要患者住院48h以上，以避免因住院應(yīng)激而引起假陽(yáng)性反應(yīng)。??當(dāng)初步檢查結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)行1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）、低劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mg/d，48小時(shí)）來(lái)進(jìn)行庫(kù)欣綜合征確診。步驟二：庫(kù)欣綜合征的確診實(shí)驗(yàn)1.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（1）1mg過夜地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）方法：第1天晨8:00測(cè)血漿皮質(zhì)醇留為對(duì)照，于當(dāng)日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00?再次采血測(cè)血漿皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：服藥后8:00的血清皮質(zhì)醇水平正常切點(diǎn)值為1.8?μg/dL（50nmol/L），如服藥后，血皮質(zhì)醇不能被抑制到50nmol/L以下，則提示皮質(zhì)醇增多癥。（2）經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）方法：第一天8:00采血測(cè)血漿ACTH和皮質(zhì)醇留作對(duì)照，并留24小時(shí)尿測(cè)UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，連服2日；第三天，再次留24小時(shí)尿測(cè)UFC；第四天8:00采血測(cè)血漿ACTH和皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：正常人服藥后血清皮質(zhì)醇<1.8?μg/dL（50nmol/L），24小時(shí)UFC<27nmol/24h。庫(kù)欣綜合征患者服藥后，24小時(shí)UFC、血漿ACTH及血清皮質(zhì)醇均無(wú)明顯下降。抑郁癥、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA軸活性增強(qiáng)，LDDST試驗(yàn)較單次測(cè)定血、唾液或尿皮質(zhì)醇對(duì)這些病例更有意義。??小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)原理在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能正常時(shí)，小劑量的地塞米松足以抑制垂體分泌ACTH，使腎上腺皮質(zhì)醇分泌減少，以致血和尿皮質(zhì)醇、尿皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物含量均降低。庫(kù)欣綜合征患者的皮質(zhì)醇呈自主性分泌，不能被小劑量地塞米松所抑制，不能下降到正常對(duì)照值的50%以下。??如篩查試驗(yàn)提示有皮質(zhì)醇增多癥，那么下一步選用篩查試驗(yàn)的另一項(xiàng)作為確診實(shí)驗(yàn)；如庫(kù)欣綜合征診斷確立，接下來(lái)則需進(jìn)行病因檢查或定位診斷。步驟三：庫(kù)欣綜合征的病因診斷1.血ACTH測(cè)定血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）可用于區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征。一日之中最具鑒別意義的時(shí)間點(diǎn)在23:00~凌晨1:00，此時(shí)ACTH和皮質(zhì)醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考慮ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）則提示為ACTH非依賴性庫(kù)欣綜合征；如上午8:00~9:00?的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）則提示為ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征；如上午8:00~9:00?的?ACTH濃度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建議檢測(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）。注意：庫(kù)欣病、異位ACTH綜合征患者的血漿ACTH?常異常增高（>300pg/mL），腎性疾病引起的非ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征患者則會(huì)降低甚至測(cè)不出（<5pg/mL）。02.大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）方法：第一天8:00采血測(cè)血漿ACTH和皮質(zhì)醇留作對(duì)照，留24小時(shí)尿測(cè)UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，連服2日；第三天再次留24小時(shí)尿測(cè)UFC；第四天8:00采血測(cè)血漿ACTH和皮質(zhì)醇。結(jié)果判讀：與基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇、24小時(shí)UFC、血漿ACTH及皮質(zhì)醇相比，服藥后48小時(shí)的血、尿皮質(zhì)醇抑制率>50%?則提示為庫(kù)欣病患者，<50%提示為異位ACTH綜合征、腎上腺腫瘤或皮質(zhì)癌。??LDDST原理庫(kù)欣病患者，糖皮質(zhì)激素對(duì)ACTH的負(fù)反饋依然存在，只是其功能設(shè)定點(diǎn)高于皮質(zhì)醇正常反饋設(shè)定點(diǎn)，因此不能被低劑量地塞米松抑制，但能被大劑量地塞米松抑制。異位ACTH綜合征和腎上腺腫瘤患者的皮質(zhì)醇分泌呈自主性，伴下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，故大劑量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）興奮試驗(yàn)方法：靜脈注射合成的羊或人CRH1?μg/kg或100?μg，于用藥前（0min）和用藥后15、30、45、60、120min分別取血測(cè)定ACTH和皮質(zhì)醇水平。結(jié)果判讀：在CRH刺激下，與基線相比——正常人ACTH和皮質(zhì)醇可升高15%~20%；庫(kù)欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮質(zhì)醇在15~45min升高14%~20%；異位ACTH綜合征患者大多對(duì)CRH無(wú)反應(yīng)；亦有少數(shù)異位ACTH綜合征（如支氣管類癌）患者對(duì)CRH有反應(yīng)，故該項(xiàng)試驗(yàn)需聯(lián)合其他檢查來(lái)進(jìn)行綜合判斷。4.鞍區(qū)磁共振顯像（MRI）指南推薦對(duì)所有ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征患者進(jìn)行垂體增強(qiáng)MRI或垂體動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI。對(duì)臨床表現(xiàn)典型及各項(xiàng)功能試驗(yàn)均支持庫(kù)欣病診斷的患者，如檢出垂體病灶（>6mm）則可確診，不需再做進(jìn)一步檢查。注意：在正常人群中，MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%。5.腎上腺影像學(xué)對(duì)診斷?ACTH非依賴性庫(kù)欣綜合征患者有重要的意義，包括B超、CT、MRI。指南推薦首選雙側(cè)腎上腺CT薄層增強(qiáng)掃描。腎上腺B超：對(duì)于>1.5cm的腎上腺腺瘤，體積較大的皮質(zhì)癌，B超比較容易檢出，可做初篩檢查。腎上腺CT薄層掃描或MRI可發(fā)現(xiàn)絕大部分腎上腺腫瘤：?jiǎn)蝹?cè)腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質(zhì)醇，反饋抑制垂體分泌ACTH，故CT或MRI顯示該腫瘤以外同側(cè)腎上腺及對(duì)側(cè)腎上腺細(xì)小、甚至萎縮；ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征的雙側(cè)腎上腺呈現(xiàn)不同程度的彌漫性或結(jié)節(jié)性增粗增大；ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生患者雙側(cè)腎上腺也明顯增大，有單個(gè)或多個(gè)大小不等的結(jié)節(jié)；或雙側(cè)腎上腺?gòu)浡栽龃蟆蝹?cè)腎上腺大結(jié)節(jié)等；半數(shù)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病患者腎上腺大小形態(tài)正常，典型病例的CT表現(xiàn)為串珠樣結(jié)節(jié)改變。6.巖下靜脈竇采血（BIPSS）BIPSS是創(chuàng)傷性介入檢查，在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心由有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行。結(jié)果判讀：庫(kù)欣病患者垂體附近的ACTH濃度較周圍靜脈高，巖下竇與外周靜脈ACTH的濃度比值有明顯的梯度。當(dāng)ACTH比值在基線狀態(tài)≥2以及在CRH刺激后≥3則提示庫(kù)欣病，反之則為異位ACTH綜合征（通常<1.4）。來(lái)源內(nèi)分泌時(shí)間2023年12月23日218
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 庫(kù)欣綜合征患者高血壓的診斷和治療庫(kù)欣綜合征（Cushing’sSyndrome,?CS）又稱皮質(zhì)醇增多癥，是由于多種病因（如：垂體病變-最常見、腎上腺腫瘤、或其他部位腫瘤等）繼發(fā)性引起腎上腺皮質(zhì)增生或腎上腺腫瘤自主性長(zhǎng)期過量分泌皮質(zhì)醇所產(chǎn)生的一組癥候群。CS臨床表現(xiàn)多樣，高血壓是庫(kù)欣綜合征的最常見的特點(diǎn)，此外，CS還可導(dǎo)致血糖異常、血脂異常、心臟重塑、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命，因此，對(duì)CS早期識(shí)別和診治十分重要。庫(kù)欣綜合征然而，在CS診斷過程中，檢查方法多樣，判斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一可能會(huì)導(dǎo)致診斷和治療選擇的錯(cuò)誤，使并發(fā)癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度明顯增加。2022年8月，歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）內(nèi)分泌高血壓工作組發(fā)布了庫(kù)欣綜合征患者高血壓的診斷和治療共識(shí)，發(fā)表于《JournalofHypertension》雜志。共識(shí)系統(tǒng)總結(jié)了庫(kù)欣綜合征的流行病學(xué)、遺傳性、診斷和治療的最新知識(shí)，以期為臨床心血管、內(nèi)分泌等專業(yè)人員提供CS診治的參考。一、共識(shí)要點(diǎn)：CS篩查對(duì)象??<<<<需要進(jìn)行庫(kù)欣綜合征篩查的高血壓人群的主要特點(diǎn)：01、年齡：年輕患者合并2級(jí)以上高血壓，或兒童高血壓人群，無(wú)論高血壓分級(jí)。02、起病特點(diǎn)：急進(jìn)性高血壓人群，既往血壓控制情況良好。03、嚴(yán)重程度：難治性高血壓。04、高血壓亞型：非勺型血壓表象，高血壓導(dǎo)致的靶器官損害廣泛。05、影像學(xué)檢查：腎上腺占位。06、高皮質(zhì)醇血癥的臨床表現(xiàn)：易發(fā)生瘀傷；面部毛發(fā)過多、皮膚有條紋，近端肌病或近端肌無(wú)力；年輕時(shí)即發(fā)生骨質(zhì)疏松等。二、共識(shí)核心要點(diǎn)??<<<<1?目前推薦三種檢測(cè)方法用于診斷內(nèi)源性CS：1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇和夜間唾液（或血清）皮質(zhì)醇；2在臨床懷疑CS的患者中，內(nèi)源性高皮質(zhì)醇血癥的診斷需要通過3種試驗(yàn)中的2種；3??對(duì)于沒有CS臨床表現(xiàn)的腎上腺偶發(fā)瘤患者，1mg地塞米松抑制試驗(yàn)是推薦的篩查手段，以排除自主皮質(zhì)醇分泌；4??確診為內(nèi)源性CS的患者，測(cè)定晨起ACTH水平可區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性CS；5??在非ACTH依賴性CS中，CT或MRI可能顯示過度分泌皮質(zhì)醇的腎上腺腺瘤；6??在ACTH依賴性CS中，垂體MRI和無(wú)創(chuàng)刺激試驗(yàn)可能足以診斷CS，在所有其他患者中，雙側(cè)巖下竇靜脈取血可鑒別垂體性和異位ACTH依賴性CS；7??CS的高血壓與皮質(zhì)醇過多有關(guān)，但是心血管損傷與高血壓本身似乎無(wú)關(guān)，并且可能在高皮質(zhì)醇血癥后消退后持續(xù)存在；8??建議在高皮質(zhì)醇血癥治愈后，通過24h動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)、心臟和頸動(dòng)脈彩超綜合評(píng)估；9??CS高血壓患者的一線治療目標(biāo)：皮質(zhì)醇水平正?；?0??無(wú)論CS的病因是什么，對(duì)于大多數(shù)病例而言，手術(shù)是一線治療方案；若手術(shù)失敗，應(yīng)討論其他替代方案（藥物、放療、腎上腺切除術(shù)等）；11??在等待皮質(zhì)醇正?；耐瑫r(shí)，即開始使用ACEI/ARB作為一線治療，旨在控制血壓水平（＜130/80mmHg）；12??在血壓控制不達(dá)標(biāo)的情況下，考慮聯(lián)合鈣通道阻滯劑，或在低鉀血癥的情況下使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；13??β受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑可作為治療CS合并代謝性疾病的選擇方案（三線/四線）。2022年09月04日323
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