類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的慢性自免病，全身性的炎癥和關(guān)節(jié)損傷是它最主要的特征。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的晝夜節(jié)律非常明顯，患者普遍存在早晨癥狀最嚴(yán)重，并在一天內(nèi)逐漸減輕的現(xiàn)象。我們知道，這樣的癥狀可能受到晝夜節(jié)律、激素水平變化、免疫系統(tǒng)激活等多種因素的影響，了解其中的影響因素，能夠幫助患者在藥物治療之外，盡可能多地通過改變生活方式來改善生活質(zhì)量。節(jié)律會受到多種環(huán)境因素調(diào)節(jié)，例如光照、運動、攝入食物等等。今日，南方醫(yī)科大學(xué)團隊在《細胞·代謝》雜志發(fā)表論文，研究者們發(fā)現(xiàn)，飲食會通過腸菌調(diào)控類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥。具體來說，狄氏副擬桿菌（Parabacteroidesdistasonis）會通過其代謝產(chǎn)物黃豆黃素（glycitein，GLY）抑制SIRT5-NK-κB炎癥軸。簡單來說，在特定腸菌的幫助下，吃飯也能抗炎?？磥?，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中，吃飯應(yīng)該是非常重要的一環(huán)。研究者首先對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的炎癥節(jié)律進行了分析。他們招募了41名患者，30名健康對照，測量了每個個體在一天中00:00、06:00、12:00、18:00四個時間點的血清白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的兩種細胞因子水平表現(xiàn)出了明顯的節(jié)律模式，在夜間升高，06:00達到峰值，隨后下降。對患者的關(guān)節(jié)液樣本分析顯示，與晚上18:00-20:00收集的樣本相比，早上06:00-08:00收集的樣本中，中性粒細胞比例更高、單核細胞上CD86表達增加，說明促炎巨噬細胞分化。在膠原誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎（CIA）模式小鼠中，研究者也觀察到了類似的炎癥節(jié)律：炎癥因子和炎性免疫細胞在休息階段增加、在活躍階段減少。有趣的是，當(dāng)研究者改變了小鼠的光照時間，人為讓它們晝夜顛倒，小鼠的炎癥節(jié)律并未變化；但改變小鼠的進食時間，小鼠的炎癥節(jié)律便隨之發(fā)生了改變?？磥恚谟绊懷装Y節(jié)律上，吃飯時間比晝夜影響更大。提到吃，立刻就會想到腸道微生物。果然，炎癥節(jié)律中也有腸菌的參與，當(dāng)研究者用抗生素消除小鼠的腸菌，進食就不再改變炎癥節(jié)律了。究竟是什么菌在作怪？研究者分析了CIA小鼠和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的糞便微生物組波動，發(fā)現(xiàn)副擬桿菌、擬桿菌和乳桿菌三個菌屬受影響最大，其中狄氏副擬桿菌表現(xiàn)出了明顯的受進食影響的節(jié)律變化，看來就是它了。原來，狄氏副擬桿菌中的β-葡萄糖苷酶（β-GC）可以代謝食物中的異黃酮生成黃豆黃素（GLY），GLY對關(guān)節(jié)有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)保護作用。具體來說，GLY可以上調(diào)SIRT家族表達、降低NF-κB亞基磷酸化水平，通過抑制SIRT5-NF-κB通路發(fā)揮抗炎作用。遺憾的是，這項研究成果并未能夠給類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供明確的飲食建議，研究中涉及的代謝物未經(jīng)安全性研究也不建議大家盲目地去補充。不過一些其他的可靠研究已經(jīng)給出了有效的抗炎食物單品，例如富含omega-3脂肪酸的魚類和亞麻籽、富含抗氧化物質(zhì)的水果和蔬菜、含有多酚的各種豆制品綠茶和漿果，對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者來說都是不錯的食物，可以多吃。相反，大量的紅肉和添加糖會促進炎癥環(huán)境，可能加重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀，就不建議吃太多了。文章作者：代絲雨文章來源：奇點網(wǎng)https://mp.weixin.qq.com/s/xRc_5q7a30QJfBNI4bG26A

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療領(lǐng)域隨著時間的推移發(fā)生了巨大變化。早期，治療方法主要依賴于金制劑，這是一種通過肌肉注射給藥的改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARD）。隨著研究的深入，非甾體抗炎藥（NSAIDs）如阿司匹林開始用于治療RA，雖然它們對疾病進程的影響有限。20世紀(jì)中期，可的松這種糖皮質(zhì)激素的發(fā)現(xiàn)為RA患者帶來了短期的癥狀緩解，但長期使用帶來的副作用限制了其應(yīng)用。隨著20世紀(jì)50年代柳氮磺吡啶和羥氯喹的出現(xiàn)，以及甲氨蝶呤（MTX）在20世紀(jì)70年代的廣泛應(yīng)用，RA治療取得了顯著進步。特別是甲氨蝶呤，成為了RA治療中的基石，無論是單獨使用還是與其他藥物聯(lián)合使用，都顯示出了良好的療效。在20世紀(jì)90年代，RA的治療經(jīng)歷了一場重大變革。此前，由于擔(dān)心聯(lián)合用藥可能帶來的毒性風(fēng)險，DMARDs通常被單獨使用。常用的傳統(tǒng)DMARDs藥物包括：甲氨蝶呤（?MTX）：最常用的首選DMARD。羥氯喹（?HCQ）：通常用于輕至中度RA或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。柳氮磺吡啶（SSZ）：用于輕至中度RA來氟米特（LEF）：與甲氨蝶呤相似的效果，常作為MTX的替代藥物。艾拉莫得：用于RA、干燥綜合征等。環(huán)磷酰胺：主要用于間質(zhì)性肺炎等器官嚴(yán)重受累時中藥制劑：白芍總苷、雷公藤、正清風(fēng)痛寧等然而，通過將不同的DMARDs結(jié)合起來使用，患者的病情控制得到了顯著改善，且并沒有顯著增加毒性風(fēng)險。20世紀(jì)90年代末至21世紀(jì)初，生物DMARDs（bDMARDs）的出現(xiàn)標(biāo)志著RA治療的一個新時代。這些藥物包括：1.腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑：依那西普（Etanercept）英夫利昔單抗（Infliximab）阿達木單抗（Adalimumab）培塞麗珠單抗；戈利木單抗2.抗IL-1抗體3.針對IL-6的抗體：托珠單抗（4.針對CD20受體靶向B細胞的抗體：利妥昔單抗（Rituximab）5.針對CTLA-4靶向T細胞的治療藥物：阿巴西普（Abatacept）接著，JAK激酶抑制劑（JAKi）作為一類全新的DMARDs被引入治療RA，以口服給藥的形式為患者提供了更多便利。其中包括：托法替布，是首個獲得FDA批準(zhǔn)的JAKi。隨后獲批的JAKi包括：巴瑞替尼、烏帕替尼等。生物仿制藥是近年來在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域的一個重要進展。它們是指那些在安全性、效力和質(zhì)量上與已批準(zhǔn)的原研生物藥物（如生物DMARDs）高度相似，但成本更低的生物藥物。隨著生物仿制藥的引入，RA患者現(xiàn)在有了更多的治療選擇，特別是對于那些因經(jīng)濟原因難以獲得昂貴生物藥物治療的患者。生物仿制藥的出現(xiàn)不僅降低了治療成本，也提高了藥物的可及性，使更多的RA患者能夠受益于先進的治療方法。我科在進行類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎JAK抑制劑/阿達木單抗的臨床研究，歡迎前來門診咨詢。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的自身免疫性疾病，可導(dǎo)致進行性關(guān)節(jié)破壞和相關(guān)血管、骨質(zhì)等共同損傷。長期的關(guān)節(jié)疼痛、活動障礙，使得絕大多數(shù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等異常心理狀態(tài)，從而影響生活質(zhì)量。通常情況下，出現(xiàn)臨床關(guān)節(jié)炎癥狀（即疼痛性關(guān)節(jié)腫脹）的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，需要接受免疫調(diào)節(jié)藥物進行終生治療。近日，全球頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（THELANCET）同期發(fā)布兩篇關(guān)于阿巴西普的重要研究論文。這兩項研究（ARIAA研究和APIPPRA研究）證實，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險個體進行為期6個月的阿巴西普治療可減少亞臨床關(guān)節(jié)炎癥，并抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。此外，利用阿巴西普進行為期12個月的治療不僅可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進展風(fēng)險，而且其中保持無關(guān)節(jié)炎的患者比例甚至可達92.8%！需要指出的是，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在出現(xiàn)臨床關(guān)節(jié)炎癥狀之前，會經(jīng)歷病理性T細胞、B細胞活化相關(guān)的自身免疫階段，而血清抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）的存在可從側(cè)面反映這一點。換言之，檢測ACPA將有助于我們識別類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險人群。阿巴西普是一種融合蛋白，由CTLA-4細胞外結(jié)構(gòu)域與免疫球蛋白IgG1的Fc區(qū)組成。阿巴西普可抑制T細胞活化，從而減弱自身免疫反應(yīng)。研究人員假設(shè)，阿巴西普可以改善臨床前炎癥狀態(tài)（即未出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀），并預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險個體的癥狀發(fā)作。ARIAA研究是一項隨機、國際、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，在歐洲14家醫(yī)院和社區(qū)中心開展。研究共納入100例ACPA陽性；關(guān)節(jié)疼痛（但無腫脹）；具有手部骨炎、滑膜炎或腱鞘炎指征（基于MRI）的成人患者，并以1：1的比例將其隨機分配接受為期6個月的阿巴西普（n=50；每周皮下注射125mg）或安慰劑（n=50）治療。這些患者后續(xù)還接受了為期12個月的雙盲、無藥物、觀察階段。研究主要結(jié)局為6個月時炎癥性MRI病變減少的患者比例。分析結(jié)果顯示，第6個月時，阿巴西普組和安慰劑組分別有57%和31%的患者表現(xiàn)出MRI亞臨床炎癥改善（絕對差異26.5%；95%CI5.9~45.6；p=0.014）；阿巴西普組和安慰劑組分別有8%和35%的患者罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（HR=0.14；95%CI0.04~0.47；p=0.0016）。值得一提的是，第18個月時（干預(yù)結(jié)束12個月后），阿巴西普組和安慰劑組之間在MRI亞臨床炎癥改善、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進展方面仍然存在顯著差異。具體而言，阿巴西普組和安慰劑組共有51%和24%的患者表現(xiàn)出MRI亞臨床炎癥改善（p=0.012）；阿巴西普組和安慰劑組共有35%和57%的患者罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（HR=0.14；95%CI0.04~0.47；p=0.018）。另外一項APIPPRA研究評估了阿巴西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險個體的可行性、有效性和可接受性。APIPPRA研究是一項隨機、雙盲、多中心、平行、安慰劑對照、2b期臨床試驗，招募了伴有炎癥性關(guān)節(jié)疼痛、ACPA和類風(fēng)濕因子陽性的成人患者，并以1：1的比例將其隨機分配接受為期12個月的阿巴西普（n=110；每周皮下注射125mg）或安慰劑（n=103）治療。這些患者后續(xù)還接受了為期12個月的隨訪。研究主要終點為患者出現(xiàn)臨床滑膜炎（≥3個關(guān)節(jié)）或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的時間。?分析結(jié)果顯示，治療期間，阿巴西普組和安慰劑組分別有6%和29%的患者達到了主要終點。在第12個月時，阿巴西普組中保持無關(guān)節(jié)炎的患者比例估計為92.8%，而安慰劑組為69.2%。第24個月（包括12個月的治療和12個月的隨訪）時，阿巴西普組和安慰劑組分別有25%和37%的患者進展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。?值得一提的是，治療期間，與安慰劑組相比，阿巴西普組患者疼痛評分、機體功能性、生活質(zhì)量水平、亞臨床滑膜炎評分均明顯改善。論文強調(diào)，APIPPRA研究的結(jié)果表明，阿巴西普治療可使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高風(fēng)險成人關(guān)節(jié)炎的發(fā)病風(fēng)險降低。即使是停止治療后，阿巴西普組的事件數(shù)量仍然低于安慰劑組，這表明阿巴西普治療的療效可持續(xù)至治療結(jié)束后。不過，到第24個月時，兩組患者的癥狀負擔(dān)（包括生活質(zhì)量、疼痛以及亞臨床炎癥水平）相似，這表明阿巴西普治療的效果并未持續(xù)至治療結(jié)束后的第12個月。安全性方面，ARIAA研究中共有11例患者發(fā)生了12起嚴(yán)重不良事件（阿巴西普組4例患者；安慰劑組7例患者）。研究期間未有患者發(fā)生死亡；APIPPRA研究中，阿巴西普組共發(fā)生7例嚴(yán)重不良事件，而安慰劑組共發(fā)生11例（其中每組均發(fā)生1例死亡，被認為與治療無關(guān)）。整體而言，ARIAA研究表明，為期6個月的阿巴西普治療即可改善高風(fēng)險患者的MRI亞臨床炎癥水平、臨床癥狀和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進展風(fēng)險，且阿巴西普的治療效果在為期一年的無藥物觀察階段持續(xù)存在。此外，APIPPRA研究同樣表明，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的高風(fēng)險階段利用阿巴西普進行治療干預(yù)是可行的，且安全性可接受。利用阿巴西普進行為期12個月的治療可減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進展風(fēng)險，且療效可持續(xù)至治療結(jié)束后。文章來源：風(fēng)濕免疫界https://mp.weixin.qq.com/s/Tc6UFLQ1NZMTUerstMReCA