眼腫瘤

治療前戰(zhàn)勝眼瞼基底細(xì)胞癌系列術(shù)前表現(xiàn)：右內(nèi)眥部黑色腫物生長數(shù)年、中央呈火山口樣，表面有潰瘍治療中手術(shù)完整切除，冰凍病理報(bào)告顯示基底細(xì)胞癌、切緣（-）治療后治療后0天眉間旋轉(zhuǎn)皮瓣修復(fù)缺損治療后90天愈合良好

治療前患者系眼瞼惡性腫瘤。術(shù)前同一部位反復(fù)“霰粒腫”切除后復(fù)發(fā)3次，最后一次活檢顯示瞼板腺癌可能性大。要求手術(shù)。腫瘤累及眼瞼全層，最大直徑為17mm，AJCC分期為T2c期，排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后予收入院，行瞼板腺癌術(shù)中冰凍Mohs法手術(shù)，合并眼瞼全層重建。治療后治療后14天術(shù)后為患者行腫瘤分子檢測(cè)，顯示致病基因，為后續(xù)靶向用藥做準(zhǔn)備。術(shù)后2周，患者恢復(fù)可。囑每三月隨訪。預(yù)防復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移

眼瞼腫瘤手術(shù)包括兩部分：眼瞼腫瘤切除和眼瞼缺損修復(fù)。手術(shù)目標(biāo)是在完整切除腫瘤基礎(chǔ)上，最大程度保留正常眼瞼組織，修復(fù)眼瞼缺損，保護(hù)視功能。手術(shù)切除是眼瞼腫瘤的主要治療方法，術(shù)式主要包括擴(kuò)大切除術(shù)、冰凍切緣控制術(shù)和Mohs手術(shù)。手術(shù)原則如下：①術(shù)前必須明確眶內(nèi)受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，從全局制定治療方案。②無論良性和惡性腫瘤，完整切除腫瘤為首要目的，眼瞼重建為其次。③術(shù)中無接觸切除腫瘤，防止播散。擴(kuò)大切除手術(shù)擴(kuò)大切除術(shù)是腫瘤手術(shù)的傳統(tǒng)術(shù)式，根據(jù)腫瘤性質(zhì)、大小、侵襲性不同，手術(shù)切緣也不相同。病理檢測(cè)方法（面包條法和十字取樣法）是抽樣檢測(cè)，容易漏查具有偽足的殘余腫瘤（圖1）。如眼周鱗癌即使切緣為5mm，仍有25%的病灶切除不完全。雖然切緣越遠(yuǎn)完整切除腫瘤的可能性越大，但如此大范圍切除必然會(huì)造成眼瞼畸形，這種切緣在眼周是不切實(shí)際的。2.冰凍切緣控制術(shù)需眼科醫(yī)師和病理科醫(yī)師密切合作，先由眼科醫(yī)師將疑似眼瞼惡性腫瘤以及上，下，鼻側(cè)，顳側(cè)區(qū)域和基底部軟組織切除并標(biāo)記，然后由病理科醫(yī)師檢查以確保切緣陰性（圖2）。3.Mohs顯微外科手術(shù)十九世紀(jì)四十年代，美國醫(yī)師FredericE.Mohs開創(chuàng)了Mohs手術(shù)，是皮膚腫瘤治療中的里程碑。通過切除腫瘤、定向標(biāo)記、冰凍切片檢測(cè)、繼續(xù)定向切除殘余腫瘤的方式，在完整切除腫瘤的前提下最大程度的保留了正常組織，為一期重建手術(shù)提供了優(yōu)勢(shì)（圖3）。Mohs手術(shù)的適應(yīng)證包括連續(xù)侵襲生長的皮膚惡性腫瘤、伴有神經(jīng)周圍浸潤的腫瘤、邊緣不清以及未切除干凈的腫瘤。過去的幾十年中，Mohs手術(shù)迅速發(fā)展，在眼科腫瘤中的適應(yīng)證已從基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌擴(kuò)展到皮脂腺癌等。國內(nèi)外學(xué)者做了許多研究來比較不同術(shù)式對(duì)眼瞼惡性腫瘤的療效。2004年Smeets等對(duì)顏面部基底細(xì)胞癌的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，雖然Mohs術(shù)后復(fù)發(fā)率（2%）低于擴(kuò)大切除術(shù)（3%），但二者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2008年Mosterd等的回顧性研究也得到了同樣結(jié)論——原發(fā)性眼瞼基底細(xì)胞癌Mohs術(shù)后5年復(fù)發(fā)率（2.5%）和擴(kuò)大切除術(shù)（4.1%）間無顯著差異。2018年通過對(duì)原發(fā)性基底細(xì)胞癌療法的薈萃分析顯示，Mohs手術(shù)和擴(kuò)大切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率均為3.8%，同樣支持這一結(jié)論。但對(duì)于復(fù)發(fā)性基底細(xì)胞癌，Mohs手術(shù)在降低腫瘤局部復(fù)發(fā)方面比擴(kuò)大切除術(shù)更有優(yōu)勢(shì)，5年復(fù)發(fā)率分別為2.4%和12.1%。但對(duì)復(fù)發(fā)性高?；准?xì)胞癌，Mohs術(shù)后5年復(fù)發(fā)率也達(dá)7.8%。低危鱗癌的薈萃分析也得到了同樣結(jié)論：Mohs術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為3.0%，而擴(kuò)大切換術(shù)后為4.8%-5.4%，二者無顯著差異。但在高危鱗癌上Mohs手術(shù)在控制局部復(fù)發(fā)優(yōu)于擴(kuò)大切除術(shù)。Mohs手術(shù)未在控制高危鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面顯示優(yōu)勢(shì)，可能是因?yàn)槭中g(shù)時(shí)腫瘤已發(fā)生亞臨床轉(zhuǎn)移。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科比較了皮脂腺癌經(jīng)不同術(shù)式治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況。接受Mohs手術(shù)者5年復(fù)發(fā)率為16.8％，顯著低于擴(kuò)大切除組（39.7％）。提示Mohs手術(shù)在降低皮脂腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)方面具有優(yōu)勢(shì)，可作為無眼眶受累的眼瞼皮脂腺癌的主要手式。但在轉(zhuǎn)移率和腫瘤相關(guān)死亡率方面Mohs手術(shù)和擴(kuò)大切除術(shù)之間無顯著差異。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)派杰樣浸潤降低了Mohs手術(shù)在控制復(fù)發(fā)中的作用。無派杰樣浸潤的患者，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和腫瘤相關(guān)死亡率分別為29.6％、8.0％和4.7％。而有派杰樣浸潤的患者分別為44.1％、39.0％和22.0％。因此，建議臨床懷疑派杰樣浸潤的患者術(shù)中行結(jié)膜地圖樣活檢，并用冷凍和絲裂霉素C等輔助治療。我國目前仍以擴(kuò)大切除術(shù)作為眼瞼惡性腫瘤手術(shù)的主要方法，應(yīng)普及和推廣冰凍切緣控制術(shù)和Mohs手術(shù)治療眼瞼惡性腫瘤，提高手術(shù)療效，降低復(fù)發(fā)率。

有皮膚切口和結(jié)膜切口，根據(jù)病變的位置、良惡性、大小、和重要結(jié)構(gòu)的關(guān)系等等進(jìn)行選擇。一、皮膚切口比如眉下切口、重瞼（延長）切口、外眥切開、眼袋（延長）切口等等。比如下面這位患者就是右眼淚腺腫瘤，選擇了重瞼延長切口+外側(cè)開眶。二、結(jié)膜切口看著沒痕跡，腫瘤“變”出來。比如下面這位患者是右眼海綿狀血管瘤，選擇結(jié)膜切口。劃重點(diǎn)：切口不是隨心所欲，是醫(yī)生根據(jù)病情來進(jìn)行對(duì)患者最有利的選擇！

患者：宋醫(yī)生，我看手術(shù)病理報(bào)告上寫著切緣陰性，是什么意思呢？ 宋醫(yī)生：切下來的病變，我們都會(huì)做病理檢查。一方面明確病變的性質(zhì)，是不是腫瘤、是良性的還是惡性的，另一方面，要看有沒有把腫瘤切干凈。 宋醫(yī)生：如果報(bào)告顯示“切緣陰性”，意思是以現(xiàn)有的科技水平，檢查不到周圍有腫瘤細(xì)胞了，那我們就認(rèn)為已經(jīng)切干凈了。 患者：那“切緣陽性”，是沒有切干凈的意思嗎？ 宋醫(yī)生：對(duì)的，切緣陽性就是說周圍還檢測(cè)到了腫瘤細(xì)胞。 患者：那怎么辦呢？ 宋醫(yī)生：大部分情況下需要再次手術(shù)，直到切干凈為止。但如果腫瘤侵犯的范圍實(shí)在太大，已經(jīng)無法再手術(shù)，那只能就此罷手，術(shù)后進(jìn)行放療、化療、靶向治療等等。 患者：切緣陰性，是不是說以后就不會(huì)復(fù)發(fā)了？ 宋醫(yī)生：切緣陰性不能說肯定不會(huì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移了，所以手術(shù)后一定要定期復(fù)查、監(jiān)測(cè)病情。

前面已經(jīng)談過，眼腫瘤按良惡性分為良性、交界性、惡性三種。 在臨床實(shí)踐中，有近一半的眼腫瘤患者是外院轉(zhuǎn)診的，一些是因?yàn)榍辛嗽偾?，切不干凈，一些是因?yàn)椤皬?fù)發(fā)了”。 那么他們是真的復(fù)發(fā)了？到底切干凈了沒？能不能切干凈？這三種類型都會(huì)“復(fù)發(fā)”嗎？ 腫瘤切完又長出來了是不是都叫“復(fù)發(fā)”？為什么會(huì)復(fù)發(fā)？復(fù)發(fā)了怎么處理？下面來解答這些問題。 1、什么叫局部復(fù)發(fā)？ 局部復(fù)發(fā)是指在腫瘤顯微切緣控制下，完全切干凈的情況下，在同樣的位置重新長出同樣性質(zhì)的腫瘤。 不少患者在外院切除后“復(fù)發(fā)”來這里就診，即沒有證據(jù)顯示切緣干凈，甚至沒有對(duì)腫瘤性質(zhì)的描述，在數(shù)個(gè)月甚至數(shù)周內(nèi)腫瘤又“長出來了”，這可能是本身沒有切干凈，腫瘤“復(fù)燃”了。 還有一些患者雖然有證據(jù)顯示切緣陰性，但新發(fā)的腫瘤位置和原發(fā)位置不同，廣義上是復(fù)發(fā)，但從疾病發(fā)生的角度說，肯定是因?yàn)槟[瘤跳躍式生長，不同位置的腫瘤先后發(fā)病。 因此，通俗得說，只有腫瘤病理切緣控制下證實(shí)切干凈了，又從原來的位置重新長出來了，才叫復(fù)發(fā)。 2、良性、交界性、惡性腫瘤都會(huì)復(fù)發(fā)嗎？ 回答：是的。但復(fù)發(fā)率不一樣，復(fù)發(fā)造成的后果也不一樣。 良性腫瘤復(fù)發(fā)率很低，腫瘤的大小、類型和復(fù)發(fā)與否關(guān)系也不大，一些腫瘤復(fù)發(fā)與環(huán)境因素、生活習(xí)慣、遺傳因素等有關(guān)，但一般不造成致畸、致盲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加。惡性腫瘤是會(huì)復(fù)發(fā)的，復(fù)發(fā)率根據(jù)腫瘤的性質(zhì)決定，從基底細(xì)胞癌到默克細(xì)胞癌，從結(jié)膜鱗癌到黑色素瘤，從眼眶海綿狀血管瘤到橫紋肌肉瘤，5年復(fù)發(fā)率在3-50%不等，基本取決于腫瘤類型和生長習(xí)性。交界性顧名思義就是介于良惡性之間。 3、“復(fù)發(fā)”了怎么處理？ 首先，要判斷是否為真的復(fù)發(fā)。這很重要。復(fù)發(fā)與否和患者的局部再復(fù)發(fā)、局部轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡率直接掛鉤。因此我們通常會(huì)要求患者盡可能去拿到原來就診單位的病理切片，來做個(gè)會(huì)診。明確原腫瘤性質(zhì)，明確切緣是否干凈。 其次，如果只是因?yàn)槟[瘤沒有切干凈或者性質(zhì)不明確，我們需要在原來的基礎(chǔ)上明確性質(zhì)，擴(kuò)大切緣。一般采用mohs顯微手術(shù)切除，或冰凍切緣控制下的enface切除。這大大降低了手術(shù)切不凈的概率，同時(shí)做到最大限度保留患者外觀。如果是真的復(fù)發(fā)了，則要明確此次復(fù)發(fā)的范圍，是否較原發(fā)灶惡化，腫瘤生長范圍、侵犯組織是否擴(kuò)大，進(jìn)入眼眶了沒有？有沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，重新評(píng)估分期，制定治療方案。 對(duì)于侵犯了眼眶惡性腫瘤，一些已經(jīng)侵犯骨質(zhì)，無法手術(shù)切凈的，需輔以術(shù)后放療?；颊邉?wù)必配合醫(yī)生選定最佳放療時(shí)機(jī)，同時(shí)嚴(yán)密隨訪。

很多人從不曾想到眼部會(huì)生腫瘤，因?yàn)榘l(fā)病率實(shí)在很低（眼球內(nèi)的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，國外統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)15000-18000個(gè)新生兒一例）。很多時(shí)候單位安排的體檢也不涉及這個(gè)方面。而事實(shí)上，眼內(nèi)、眼瞼、眼眶、眼表和淚道都可以罹患腫瘤，除了最直接有效的外科手術(shù)切除以外，在全身腫瘤治療中應(yīng)用的放化療和靶向治療也都應(yīng)用于眼部腫瘤的治療，今天我們來理一理這方面的知識(shí)！對(duì)于放療來說，一種是術(shù)前放療：針對(duì)那些不能切盡，邊界較廣泛的腫瘤，借助術(shù)前放療，縮小瘤體，減少腫瘤的血供為進(jìn)一步手術(shù)創(chuàng)造條件；更多的是來自術(shù)后的補(bǔ)充放療，指的是對(duì)于外科手術(shù)已經(jīng)清除絕大部分瘤體甚至肉眼下切除基本干凈的情況下，采用放療進(jìn)一步減少腫瘤的殘存，避免復(fù)發(fā)。當(dāng)然有些腫瘤本身對(duì)放射性敏感；有些放療是沒有更好的辦法，不得已而為之，比如淚腺腺癌、腺樣囊性癌等?；煹淖饔迷谟诮档途植康膹?fù)發(fā)，以及遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，通常應(yīng)用于已經(jīng)明確有轉(zhuǎn)移者或者根據(jù)以往臨床經(jīng)驗(yàn)判斷有高度轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，借助于化療進(jìn)行全身的控制。和放療不同，放療只是針對(duì)局部，而化療可以降低全身的腫瘤復(fù)發(fā)率，會(huì)另外發(fā)表文章闡述化療的知識(shí)，有的時(shí)候需要放化療一起進(jìn)行。后面我們根據(jù)眼部腫瘤的發(fā)生部位來介紹一下：1、眼內(nèi)的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的放療目前使用較少，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致眼眶發(fā)育畸形。目前僅限用于手術(shù)斷端腫瘤陽性，卻需要保住患者生命的案例。2、而脈絡(luò)膜黑色素瘤的放療屬于近年醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，包括敷貼放療和質(zhì)子重離子放療，相對(duì)早期的病例可能有保眼的機(jī)會(huì)。3、眼瞼腫瘤中只有基底細(xì)胞癌對(duì)于放療相對(duì)敏感，但只適用于手術(shù)后的補(bǔ)充放療和確實(shí)范圍大到無法手術(shù)的病例，手術(shù)切除仍然是首選，后續(xù)會(huì)有專門的文章介紹各種不同范圍的眼瞼基底細(xì)胞癌的切除以及重建，絕大多數(shù)情況下外觀和功能都不錯(cuò)，無需放療。4、眼眶內(nèi)的淋巴瘤特別是B細(xì)胞黏膜相關(guān)性淋巴瘤，對(duì)放療較敏感，通常單眼采用放療，治療前需要全身評(píng)估。5、更多的眼眶各種軟組織腫瘤，各類肉瘤，對(duì)放療不敏感，較少采用。橫紋肌肉瘤似乎是個(gè)例外！6、淚道腫瘤當(dāng)中對(duì)放療敏感的上皮性癌腫，絕大部分情況下需要術(shù)后補(bǔ)充放療或者術(shù)前放療，減小瘤體。這一點(diǎn)同樣適用于許多鼻眶溝通腫瘤。7、眼眶孤立性纖維瘤，近年發(fā)病率提高，會(huì)有專門文章論述。這類腫瘤是一個(gè)比較特殊的類型，有經(jīng)驗(yàn)的眼眶醫(yī)生其實(shí)是可以根據(jù)影像學(xué)讀片事先預(yù)估到的。這類腫瘤雖然不能定義為傳統(tǒng)上意義上的惡性，但是它的復(fù)發(fā)率很高，會(huì)轉(zhuǎn)移。根據(jù)既往臨床經(jīng)驗(yàn)采用術(shù)后放療可降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。而第一次手術(shù)是否徹底也非常關(guān)鍵！常見的疑問：一、放化療，病人吃得消么？對(duì)有些患者來講，對(duì)放化療有一種莫名的恐懼：或擔(dān)心年齡太大，身體狀況不佳；年齡太小，無法承受放化療；或者擔(dān)心放療可能會(huì)帶來正常組織的過度損傷，造成后遺癥。而事實(shí)上，作為放療科這個(gè)專業(yè)而言，和臨床科室密切配合，規(guī)范的治療是能夠合理控制好并發(fā)癥的。當(dāng)醫(yī)生決定需要進(jìn)行放化療時(shí)一定已經(jīng)權(quán)衡過利弊，通常不能避免，除非患者和家屬自己拒絕！需要特別提醒的是，放療也并不是完全針對(duì)眼部惡性腫瘤的：良性病變有兩類，也會(huì)采用放療，之后有專門文章論述：其一是甲狀腺眼病的放療；其二是一些難治性的眼眶炎性假瘤；所以在醫(yī)學(xué)生的查房以及考試當(dāng)中，如果問一位年輕醫(yī)生放療只適用于惡性腫瘤病例嗎？必須有專業(yè)的知識(shí)，才能很好的避免這個(gè)陷阱，給出正確答案。放化療并不能夠代替外科手術(shù)，這也是為什么但凡有機(jī)會(huì)完整切除腫瘤，哪怕是減瘤，必須首先手術(shù)基本切除腫瘤后，對(duì)那些肉眼不能察覺的或者累及視神經(jīng)、眼球肌肉的腫瘤細(xì)胞借助放化療進(jìn)一步消滅殘留，避免它的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。少數(shù)腫瘤已經(jīng)非常明確對(duì)放療敏感。那么我們就可以把放療作為主要的治療手段。而放療前的手術(shù)只是活檢，明確病理性質(zhì)，為治療提供依據(jù)，比如之前提到的眼眶B細(xì)胞黏膜相關(guān)性淋巴瘤就沒有必要做大范圍的切除從而損傷正常結(jié)構(gòu)，只要采用放療效果就很好。二、關(guān)于選擇在哪里放療？由于眼部腫瘤發(fā)病率很低，即使在一些專業(yè)的腫瘤醫(yī)院有放療科的，對(duì)眼部腫瘤的放療的經(jīng)驗(yàn)也非常有限。而眼部放療治療過程中防護(hù)的重點(diǎn)是眼球，尤其是晶狀體，這個(gè)對(duì)放射線非常敏感的部位是容易發(fā)生放射性白內(nèi)障的；而對(duì)視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的防護(hù)，可以很大程度上避免放射性視網(wǎng)膜病變以及放射性視神經(jīng)病變。因此對(duì)于很多外地患者來說，在當(dāng)?shù)氐木C合性醫(yī)院做放療，這方面是否能到位，的確值得考慮，上述提到的病變白內(nèi)障是可以通過手術(shù)治療的，放射性視網(wǎng)膜病變必須早期發(fā)現(xiàn)，給予激光等治療，而放射性視神經(jīng)病變往往不可逆！就眼眶淋巴瘤而言，我院至少每年有超過50例以上的放療經(jīng)驗(yàn)。而對(duì)很多綜合性醫(yī)院來說，遇到類似病例的機(jī)會(huì)是比較少的。需要提醒各位的是我院的放療科已整體搬遷到浦江院區(qū)，因?yàn)橐咔榈脑蛴锌赡荛T診和治療都在浦江院區(qū)進(jìn)行，因?yàn)榉暖熤芷谳^長，所以存在住賓館或者租房的可能，確實(shí)會(huì)給家庭的生活安排帶來比較大的煩惱。浦江院區(qū)附近酒店相對(duì)較少，價(jià)錢偏貴，許多民宿根據(jù)病友反饋，不僅解決住宿，還可以制作餐飲，可以很大程度上降低這方面的成本，多數(shù)的放療持續(xù)1個(gè)月左右。

眼白上有黑痣一般分兩種情況。 第一種是原來就有的，長了十幾年，呈片狀分布，咖啡色, 顏色相對(duì)較淡，叫原發(fā)性獲得性黑病變。這種黑痣要長期觀察，定期到?？漆t(yī)生那里復(fù)查，一旦出現(xiàn)變大，變厚，變黑，極有可能惡變，需要盡早手術(shù)。 第二種是痣，邊界清楚，色黑，不大，這種痣長成黑瘤的幾率小，大約在1/100000。 眼白上的“黑痣”能做活檢嗎？ 回答：不能！ 如果真是黑痣，邊界清楚范圍局限的情況下，一般可以完全切除，是沒有必要活檢的。 如果是假的“黑痣”，也就是黑色素瘤，或者是原發(fā)性獲得性黑病變，絕對(duì)不能活檢！??！ 為什么呢？ 黑色素瘤是癌王，結(jié)膜黑色素瘤初診即為進(jìn)展期率達(dá)到50%。手術(shù)方法整塊、完整、無接觸的切除。如果沒有按照上述原則切除，不僅切不干凈，而且還會(huì)種植播散，加速惡化，促進(jìn)腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 所以，切記，不要隨隨便便做活檢。我們遇到很多，往往先去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院看一看瞅一瞅切一切，切下來發(fā)現(xiàn)是惡性腫瘤，有的切了一次兩次三次，老是“復(fù)發(fā)”，才到大醫(yī)院做手術(shù)，這是往往已經(jīng)耽誤了病情，錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。部分病人甚至發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 懷疑你眼白上的“痣”是惡性的，千萬不要盲目活檢！

門診很常見的問題，患者來了自己撐開眼皮請(qǐng)醫(yī)生看看里面的色素沉著是不是惡性的。會(huì)不會(huì)惡變。 下面三組圖，告訴大家，色素痣（良性），原發(fā)性獲得性黑病變PAM（良性），結(jié)膜黑瘤（惡性）的區(qū)別 1. 色素痣 2. 原發(fā)性獲得性黑病變 3. 結(jié)膜黑瘤?。?！ 惡性