造血干細胞移植

大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液科?閆金松大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液科閆金松教授移植團隊，應用含ATG預處理方案的單倍體移植治療8例移植失敗的SAA患者，中位隨訪時間61個月（5年），6例患者存活，5年總體生存率75%[8]，證實含ATG預處理方案的單倍體移植治療移植失敗的重型再生障礙性貧血患者是可行且有效的，該文章發(fā)表于ScientifcReports雜志上（IF4.6）：ZhangC,HouY,YangY,ZhangJ,ZhengX,YanJ.Secondhaploidenticalbonemarrowtransplantationwithantithymocyteantibody-containingconditioningregimenforgraftfailureineightpatientswithsevereaplasticanemia.SciRep.2024;14(1):2293.?重型再生障礙性貧血(SAA)是一種嚴重危及患者生命的獲得性骨髓造血功能衰竭綜合征，異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是SAA患者首選治療方法，5年總體生存率可高達90%。但是部分患者的植入失敗仍是影響接受SAA患者長期生存的重要因素。二次造血干細胞移植是SAA患者移植失敗后的唯一治療手段。含抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）的單倍體移植方案是挽救首次移植失敗SAA患者生命的有效治療方法。5年總體生存率可達75%。?代表性病例：21歲的小孫是一名大學生，2年前因”鼻衄，發(fā)現(xiàn)血小板減少”就診于大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院血液科，診斷為重型再生障礙性貧血，allo-HSCT為其首選治療方案，小孫無同胞及非血緣全相合供者，與其父親行HLA高分辨率配型為5/10相合，選擇其父親作為供者進行單倍體造血干細胞移植，經(jīng)過預處理后，小孫順利回輸父親的骨髓和外周血造血干細胞，移植后+14d粒系重建，移植后+20天血小板升高至25×109/L，移植后+25天小孫出現(xiàn)發(fā)熱，之后中性粒細胞絕對值呈直線下降，移植后+28天降至0，移植后+33骨髓嵌合度降至1.55%，移植失敗了。二次造血干細胞移植是小孫唯一的存活希望。小孫接受了二次單倍體造血干細胞移植，因為其母親患有乙型病毒性肝炎，故繼續(xù)選擇他的父親作為供者，經(jīng)過二次預處理后，小孫再次回輸了其父親的骨髓造血干細胞和外周造血干細胞，移植后給予后置環(huán)磷酰胺、他克莫司、嗎替麥考酚酯預防移植物抗宿主病，經(jīng)過20多天的等待，二次單倍體移植最終成功?，F(xiàn)在小孫二次移植后17個月，已經(jīng)完全康復，回歸正常生活。1.什么是重型再生障礙性貧血？再生障礙性貧血是一種獲得性骨髓造血功能衰竭綜合征，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細胞減少和貧血、出血、感染的綜合征。在我國，其年發(fā)病率為6～9/百萬，高發(fā)年齡分別為15～25歲的青壯年和65～69歲的老年人，男、女發(fā)病率無明顯差異。按疾病嚴重度分為重型和非重型再生障礙性貧血。重型再生障礙性貧血起病急驟，出血、感染嚴重，常發(fā)生在內臟，內臟感染和敗血癥，死亡率較高。重型再生障礙性貧血患者的網(wǎng)織紅細胞絕對值、中性粒細胞和血小板數(shù)明顯減低，骨髓增生極度減低，血象需具備下述三項中兩項：①網(wǎng)織紅細胞絕對值<15×109/L；②中性粒細胞絕對值<0.5×109/L；③血小板<20×109/L。2.異基因造血干細胞移植治療重型再生障礙性貧血療效如何？目前治療SAA的方法主要為allo-HSCT和免疫抑制(IST)治療（如抗胸腺/淋巴細胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A），其中allo-HSCT是最有可能治愈疾病的手段，與IST相比，接受allo-HSCT治療的患者可以快速重建造血，且一般不需要維持治療，遠期生存率高。根據(jù)供者不同，allo-HSCT分為同胞全相合移植、無關供者移植、單倍體移植、臍血移植。同胞全相合移植治療重型再生障礙性貧血患者，9年的總體生存率仍可達65%～97%。無關供者移植治療重型再生障礙性貧血患者5年總體生存率達85.7%[3]。單倍體造血干細胞移植治療兒童重型再生障礙性貧血患者的3年無失敗生存率可達91.3%～96.4%。臍帶血移植治療兒童重型再生障礙性貧血患者，3年總體生存率可達84.6%。3.重型再生障礙性貧血患者移植失敗后是否還有存活機會？Allo-HSCT治療SAA的一大障礙是植入失敗，發(fā)生率為3.8～15%，植入失敗后患者會出現(xiàn)嚴重的骨髓衰竭，并短期內因嚴重感染、器官衰竭等原因死亡，二次造血干細胞移植是SAA移植失敗患者的唯一治療手段。

自60多年前首次引入以來，造血干細胞移植已經(jīng)治愈或延長了數(shù)百萬被診斷患有侵襲性淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和其他惡性血液病患者的生命。使用來自患者自身的造血干細胞進行的移植稱為自體造血干細胞移植。什么是造血干細胞？在造血的骨髓中的未成熟、未發(fā)育的細胞稱為造血干細胞。這些“嬰兒”細胞還沒有決定它們長大后想成為哪種類型的血細胞。最終，它們會成熟為三種類型之一：白細胞：對抗感染紅細胞：將氧氣輸送到全身血小板：控制出血誰需要干細胞移植，為什么？惡性血液病患者（淋巴瘤、白血病、骨髓瘤）接受高劑量的化療(預處理)，以清除身體中的殘留癌細胞。這種強大的治療方法不僅可以殺死癌細胞，還可以殺死健康的造血干細胞。這些造血干細胞需要在化療結束后更換，以便身體可以繼續(xù)造血。什么是自體造血干細胞移植？惡性血液病患者先將自己的干細胞“儲存”起來，在高劑量化療完成后，這些干細胞將被移植回骨髓中。這種類型的移植稱為自體造血干細胞移植。誰有資格進行自體干細胞移植？自體干細胞移植是惡性血液病經(jīng)過前期治療達到緩解或部分緩解的患者的一種鞏固治療的選擇。這種類型的移植最常用于治療淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。白血病患者通常接受同種異體造血干細胞移植。這是因為研究表明，來自捐贈者的干細胞有助于防止白血病復發(fā)。自體干細胞移植的步驟是什么？1.干細胞采集：?在治療開始之前，將一根針插入患者的手臂靜脈。血液被抽出并流向到一臺特殊的機器中，該機器可以收集造血干細胞（200-400萬個）-這是移植所需的數(shù)量。干細胞被冷凍直到需要，其余的血液被送回患者的身體。2.化療預處理：?患者接受高劑量的化療以殺死殘留癌細胞、清空骨髓腔有待進行后續(xù)移植。這通常需要一周時間。3.造血干細胞回輸：預處理完成后，造血干細胞被解凍并通過靜脈注射重新輸入患者的靜脈。干細胞自動遷移到骨髓中。大約兩周后，它們開始產(chǎn)生正常的、無癌的血細胞。自體干細胞移植后會發(fā)生什么？移植后的2-3周是最具挑戰(zhàn)性的，在這段時間里，他們的血細胞計數(shù)仍然很低。由于缺乏抗感染的白細胞，感染風險很高?；颊呖赡芤蛉狈t細胞而貧血。由于缺乏血小板，他們也有出血的風險。醫(yī)生會開抗生素來預防感染，患者可能需要輸注血小板和紅細胞。在這段時間里，他們仍然會經(jīng)歷他們在接受的預處理化療的副作用。副作用可能包括惡心、腹瀉、脫發(fā)、口腔潰瘍和疲勞。大多數(shù)自體移植患者在兩到四周內血細胞計數(shù)穩(wěn)定恢復正常。他們通?？梢栽谌搅鶄€月內恢復正常活動。造血干細胞移植和骨髓移植有什么區(qū)別？在早期，干細胞是直接從骨髓中收集的?；颊弑凰屯中g室，麻醉，醫(yī)生插入針頭從髖骨中取出骨髓。從骨髓中提取干細胞并冷凍至移植日。這就是“骨髓移植”一詞的起源。今天，我們使用刺激造血干細胞從骨髓中移出并進入血液的藥物，在那里它們可以更容易地被收集。造血干細胞移植與骨髓移植非常相似，只是造血干細胞是從患者的血液中采集的，而不是從骨髓中采集的。自體干細胞移植的主要優(yōu)勢是什么？成功的自體干細胞移植可以幫助許多淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者擺脫癌癥或延緩癌癥復發(fā)。使用自身細胞的患者可以避免移植物抗宿主病。一次自體干細胞移植就足夠了嗎？絕大多數(shù)患者只需要一次自體移植。其他人，尤其是多發(fā)性骨髓瘤患者，可能會在第一次移植幾個月后接受計劃的第二次移植，這稱為串聯(lián)移植。您對考慮進行自體干細胞移植的患者有什么建議？恢復是一個緩慢的過程，因此需要耐心。大多數(shù)患者從移植后第一個月感覺很糟糕到六個月后感覺恢復正常。但每個人都不一樣。有些患者在三個月內康復，有些患者需要一年的時間才能恢復體力和耐力。各專業(yè)的移植團隊配合是成功的關鍵，加油！

上周四大查房，看到一個安徽老家過來的一個病人，兒子捐獻干細胞移植后快2年了復查，一切挺好！聊天到費用問題，說沒用多少錢，移植總費用35萬多點，自己只花了1萬多(有低保)。還說來上海報銷比例比家里還高！看起來上海治療費用不一定比家里話費高！當然，生活成本會多些。

1.通常移植前具有不良預后細胞遺傳學異常、化療難治、MRD陽性的急性白血病患者，移植的時候我們會盡量應用完全清空骨髓的方案(就是所謂的清髓性預處理方案)、并且減少GVHD的預防強度，讓移植物殺傷腫瘤的作用達到最大，但是這樣也不能完全預防腫瘤復發(fā)，移植后100天(發(fā)生排異的風險小)沒有排異的情況下，應用預防性(微小殘留病灶陰性)的供者淋巴細胞輸注具有比較好的效果。2.標危的急性白血病的病人，移植后需要監(jiān)測微小殘留病灶，微小殘留病灶陽性、嵌合率下降，那么在HLAloss陰性的情況下可以輸注供者淋巴細胞，但是需要觀察有沒有皮膚、消化道、肝臟的排異3.如果在疾病高負荷，疾病快速進展過程用供者淋巴細胞輸注，我們叫做治療性供者淋巴細胞輸注，效果較差。

患友，女，55歲該患友2019年10月診斷為急性髓系白血病，融合基因陰性基因突變：BCOR,TET2,U2AF1突變染色體：-72019年11月29日在廣州某三甲醫(yī)院進行化療，阿扎胞苷+高三尖杉酯堿+小劑量阿糖胞苷（不是標準強度化療，是減低強度的化療），出現(xiàn)較長時間骨髓抑制，期間肺部感染，抗感染好轉2019年12月25日首次入我院。血常規(guī)提示三系減少，2019年1月8日骨穿：原始幼稚細胞1%，微小殘留病灶陰性2020年1月27日腹痛、發(fā)熱，抗感染緩解2020年2月5日骨髓：增生輕度減低，原始細胞1%，微小殘留病灶陰性2020年3月4日骨髓：增生輕度減低，原始細胞3.5%，微小殘留病灶0.57考慮到患者化療耐受很差，一個很小劑量的化療，導致非常長時間的骨髓抑制，使得后續(xù)化療無法進行。第一次化療雖然獲得緩解，但是三個月沒有治療，導致微小殘留病灶陰性有陰性轉為陽性，我們決定不進行鞏固，直接移植2020年3月23日進行異基因造血干細胞移植，半相合移植，供者兒子移植出倉后，患者出現(xiàn)嚴重巨細胞病毒肺炎，經(jīng)過積極治療后完全緩解。2021年3月16日再次肺炎，抗感染后緩解?；颊唠S訪至今，移植后已3年余，白血病未復發(fā)，無其他不適。點評：不是所有的急性髓系白血病在緩解后都需要進行鞏固治療，對于年紀偏大，化療耐受不好，多個MDS相關基因突變和染色體異常的患者，可以在一個療程緩解后直接移植，避免過長的骨髓抑制期導致嚴重感染，失去移植機會。我們這名患友就是在1個小劑量化療后緩解，但是后續(xù)很難耐受化療鞏固，我們積極進行供者準備，及時進行了移植，獲得了長期生存。??

患友，女，57歲該患友2019年1月8日就診廣州某大型三甲醫(yī)院，診斷為急性髓系白血病M2融合基因陰性基因突變：CEBPA雙突變、ASXL1突變染色體正常2019年1月10日予以化療，期間感染，抗感染緩解，2019年2月1日骨穿：原始幼稚細胞5%，微小殘留病灶5.05%2019年2月12日返院復查骨穿：緩解，微小殘留病灶陰性2019年2月14日予以第2次化療，伊達比星+VP16(當時國內阿糖胞苷藥物緊缺)，期間發(fā)熱，抗感染后緩解，復查骨穿：緩解，微小殘留病灶0.016%2019年5月2日予以第3次化療，期間發(fā)熱，抗感染后緩解。2019年6月29日復查骨穿：緩解，微小殘留病灶0.0675%該院醫(yī)生建議移植，因層流床位緊張，建議去外院盡快移植2019年8月12日進行異基因造血干細胞移植，供者為女兒，半相合移植，移植后相當長一段時間，依賴輸注紅細胞和血小板，診斷血小板植入不良，予以小劑量地西他濱治療，后血象逐漸恢復。隨訪期間，患者無明顯排異，但是出現(xiàn)舌體包塊，經(jīng)多次磁共振、口腔科醫(yī)生會診，診斷為環(huán)孢素相關，予以觀察，環(huán)孢素停藥后好轉，但仍有異物感隨訪至今，白血病未復發(fā)，生活質量好。點評：CEBPA雙突變是低危的分子遺傳異常，對化療很敏感。如果是年輕患者，大多數(shù)可以通過強烈化療，獲得長期生存，不一定需要異體移植，但是年紀偏大的患者，耐受不了大劑量化療，不進行移植，復發(fā)率較高。該患友雖然對化療敏感，但是化療耐受差，兩次化療之間的間隔長達3個月，也好在是對化療敏感，沒有復發(fā)。這名患友雖然是低危組，但是無法按照低危組進行大劑量化療，因此，移植是一個獲得長期生存的不錯選擇。國際上文獻報道CEBPA雙突變的患者，15-39歲接受大劑量化療效果好，但是40歲以上的患者，大劑量化療的獲益就不明顯了。自體移植和異體移植比化療的生存結局好?；加涯昙o大，在移植后出現(xiàn)造血植入不良的情況，患友本人和家屬很焦慮，但是他們很配合治療，也有耐心，最終血常規(guī)完全恢復。移植后植入不良，會發(fā)生在約四分之一的患者，經(jīng)過治療，大多數(shù)患者可以恢復。???

自體造血干細胞移植是一種治療惡性血液病和某些自身免疫性疾病的常見方法，具有以下優(yōu)缺：優(yōu)點：無移植排斥反應：于使用的是患者自身的干細胞，避免了移植排斥反應的風險。更高的移植成功率：自體移植的成功率相對較高，因為干細胞和免疫系統(tǒng)匹配。較少的并發(fā)癥：相比異體移植，自體移植的并發(fā)癥風險較低，如移植后疾病發(fā)作和移植物抗宿主?。℅VHD）等。不需要配型：相比需要進行配型的異體移植，自體移植更簡單和便捷。缺點：可能存在疾病復發(fā)：由于采集的干細胞可能攜帶未被殺滅干凈的腫瘤細胞，移植后仍有可能出現(xiàn)疾病復發(fā)的風險。采集過程可能有風險：采集自體干細胞需要進行骨髓穿刺或者外周血干細胞采集，這些過程可能會引起一些風險和不適。干細胞數(shù)量可能不足：有些患者可能無法采集到足夠數(shù)量和質量的干細胞，這會影響移植的效果。盡管自體造血干細胞移植具有一些缺點，但是對于適當?shù)幕颊邅碚f，它仍然是一種有效的治療方法。具體的治療方案應根據(jù)每個患者的具體情況和病情來確定。

造血干細胞具有長久穩(wěn)定重建致死性放/化療處理的人造血和免疫系統(tǒng)的能力，即在放/化療最大限度的殺死惡性腫瘤后輸注造血干細胞以重建受者造血和免疫系統(tǒng)來治療疾病的方法，稱為造血干細胞移植。1957年Thomas等最先采骨髓中的干細胞進行移植（骨髓移植）治療血液疾病。我國自1964年陸道培成功完成國內首例同基因骨髓移植以來，無論在移植病例數(shù)還是在移植方式等方面均有較大發(fā)展。干細胞的分化ONE:移植前準備1.?行眼、口腔、耳鼻喉、普外科、心臟、肺功能、骨穿、x線、采血等全面檢查確認患緩解狀態(tài)、重要臟器功能、有無其他疾病，感染或帶菌者應徹底清除病灶；2.?確定自體還是異體移植，供體干細胞可用性；3.?能否遵守移植前、中、后治療護理要求。為何需要入住層流病房？干細胞移植病人因接受大劑量的化療及（或）全身放療，無白細胞期及低白細胞期持續(xù)3周左右，在此期間極易誘發(fā)細菌、霉菌、病毒等感染。病人住在層流病房內，感染的發(fā)生率就會明顯降低，可保證病人安全地度過無白細胞期及低白細胞期。TWO:移植過程????????????????造血干細胞回輸實際也是一種輸血過程，要點：1.輸血前：予心電監(jiān)護、低流量氧氣吸入；輸注前三十分鐘予非那根肌注、米樂松靜滴、塞來昔布口服等；使用中心靜脈導管輸注，去除正壓接頭，連接輸血皮條，備搶救藥品物品。2.自體造血干細胞血經(jīng)超低溫冰箱取出復溫，立即將干細胞放回輸盒（內置無菌治療巾，倒入75%酒精）接收細胞（血袋）入移植倉，雙人核對。異體造血干細胞不需要凍存和復溫。3.回輸：異體起始滴速<15滴/min,20min后<30滴/min,再觀察20min后，調至<60滴/min；自體一般6-8min輸完一袋，不超過10min。4.觀察生命體征變化，有無皮疹、醬油色尿、腰部不適、胸悶氣急等癥狀，出現(xiàn)異常及時匯報處理，記錄細胞輸注時間及過程。5.輸注完畢，留取尿常規(guī)送檢，詢問醫(yī)生干細胞量是否已達標準，如未夠量準備第二天輸注干細胞。6.出現(xiàn)反應立即減慢或停止輸注，更換輸液器，用生理鹽水維持靜脈通路，通知醫(yī)生，做好搶救準備，保留余干細胞，并記錄。THREE:移植后注意事項1.移植并發(fā)癥,移植物抗宿主病GVHD、肺部并發(fā)癥、肝靜脈阻塞綜合征VOD，表現(xiàn)為皮疹、黃疸、腹瀉、特發(fā)性肺炎綜合征等。2．居住環(huán)境，開窗通風、減少家庭聚會，戴口罩、注意衛(wèi)生，預防感染。3.先室內后室外、循序漸進恢復體力，漸增加進食量，增強抵抗力。4.關注血象結果，定期復診，移植后3個月內每周一次，此后每3-6個月復診。南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科成立于1981年，目前有百級層流病房床位5張，2年來已成功行自體及異體造血干細胞移植幾十例，尊重病人的權利，解除病人痛苦，血液科以最優(yōu)化的醫(yī)療質量為廣大病患服務。