造血干細(xì)胞移植

患友，女，57歲該患友2019年1月8日就診廣州某大型三甲醫(yī)院，診斷為急性髓系白血病M2融合基因陰性基因突變：CEBPA雙突變、ASXL1突變?nèi)旧w正常2019年1月10日予以化療，期間感染，抗感染緩解，2019年2月1日骨穿：原始幼稚細(xì)胞5%，微小殘留病灶5.05%2019年2月12日返院復(fù)查骨穿：緩解，微小殘留病灶陰性2019年2月14日予以第2次化療，伊達(dá)比星+VP16(當(dāng)時國內(nèi)阿糖胞苷藥物緊缺)，期間發(fā)熱，抗感染后緩解，復(fù)查骨穿：緩解，微小殘留病灶0.016%2019年5月2日予以第3次化療，期間發(fā)熱，抗感染后緩解。2019年6月29日復(fù)查骨穿：緩解，微小殘留病灶0.0675%該院醫(yī)生建議移植，因?qū)恿鞔参痪o張，建議去外院盡快移植2019年8月12日進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，供者為女兒，半相合移植，移植后相當(dāng)長一段時間，依賴輸注紅細(xì)胞和血小板，診斷血小板植入不良，予以小劑量地西他濱治療，后血象逐漸恢復(fù)。隨訪期間，患者無明顯排異，但是出現(xiàn)舌體包塊，經(jīng)多次磁共振、口腔科醫(yī)生會診，診斷為環(huán)孢素相關(guān)，予以觀察，環(huán)孢素停藥后好轉(zhuǎn)，但仍有異物感隨訪至今，白血病未復(fù)發(fā)，生活質(zhì)量好。點(diǎn)評：CEBPA雙突變是低危的分子遺傳異常，對化療很敏感。如果是年輕患者，大多數(shù)可以通過強(qiáng)烈化療，獲得長期生存，不一定需要異體移植，但是年紀(jì)偏大的患者，耐受不了大劑量化療，不進(jìn)行移植，復(fù)發(fā)率較高。該患友雖然對化療敏感，但是化療耐受差，兩次化療之間的間隔長達(dá)3個月，也好在是對化療敏感，沒有復(fù)發(fā)。這名患友雖然是低危組，但是無法按照低危組進(jìn)行大劑量化療，因此，移植是一個獲得長期生存的不錯選擇。國際上文獻(xiàn)報道CEBPA雙突變的患者，15-39歲接受大劑量化療效果好，但是40歲以上的患者，大劑量化療的獲益就不明顯了。自體移植和異體移植比化療的生存結(jié)局好。患友年紀(jì)大，在移植后出現(xiàn)造血植入不良的情況，患友本人和家屬很焦慮，但是他們很配合治療，也有耐心，最終血常規(guī)完全恢復(fù)。移植后植入不良，會發(fā)生在約四分之一的患者，經(jīng)過治療，大多數(shù)患者可以恢復(fù)。???

自體造血干細(xì)胞移植是一種治療惡性血液病和某些自身免疫性疾病的常見方法，具有以下優(yōu)缺：優(yōu)點(diǎn)：無移植排斥反應(yīng)：于使用的是患者自身的干細(xì)胞，避免了移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險。更高的移植成功率：自體移植的成功率相對較高，因為干細(xì)胞和免疫系統(tǒng)匹配。較少的并發(fā)癥：相比異體移植，自體移植的并發(fā)癥風(fēng)險較低，如移植后疾病發(fā)作和移植物抗宿主病（GVHD）等。不需要配型：相比需要進(jìn)行配型的異體移植，自體移植更簡單和便捷。缺點(diǎn)：可能存在疾病復(fù)發(fā)：由于采集的干細(xì)胞可能攜帶未被殺滅干凈的腫瘤細(xì)胞，移植后仍有可能出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。采集過程可能有風(fēng)險：采集自體干細(xì)胞需要進(jìn)行骨髓穿刺或者外周血干細(xì)胞采集，這些過程可能會引起一些風(fēng)險和不適。干細(xì)胞數(shù)量可能不足：有些患者可能無法采集到足夠數(shù)量和質(zhì)量的干細(xì)胞，這會影響移植的效果。盡管自體造血干細(xì)胞移植具有一些缺點(diǎn)，但是對于適當(dāng)?shù)幕颊邅碚f，它仍然是一種有效的治療方法。具體的治療方案應(yīng)根據(jù)每個患者的具體情況和病情來確定。

自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT）和異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）是兩種不同的造血干細(xì)胞移植治療方法。自體造血干細(xì)胞移植：自體移植是將患者自身的健康造血干細(xì)胞（通常是骨髓或外周血干細(xì)胞）采集、處理后再經(jīng)過化療或放療后再重新移植回患者體內(nèi)。在自體移植過程中，患者的骨髓或外周血干細(xì)胞通常會被先收集和保存，再經(jīng)過高劑量化療或放療來徹底清除白血病細(xì)胞，然后再將自體造血干細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，以便恢復(fù)正常的造血功能。異基因造血干細(xì)胞移植：異基因移植是將來自其他人的健康造血干細(xì)胞（供者）通過配型匹配后進(jìn)行移植給患者。這種移植方法需要相匹配的供者，即由親屬或非親屬供者提供的血液造血干細(xì)胞。異基因移植的原理是通過供者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗白血病效應(yīng)，對患者體內(nèi)的白血病細(xì)胞進(jìn)行殺傷。同時，供者的造血干細(xì)胞會重建患者的正常造血功能。兩種造血干細(xì)胞移植方法的選擇取決于多個因素，包括患者的年齡、健康狀況、白血病亞型、供者的可用性和配型情況等。每種方法都有其獨(dú)特的適應(yīng)癥和風(fēng)險?；颊邞?yīng)與醫(yī)生深入討論并共同決定最適合自己的移植方案。

肝竇隙阻塞綜合征（sinusoidalobstructionsyndrome,SOS）也稱肝靜脈閉塞癥（veno-occlusivedisease,VOD），多發(fā)生于攝入某些毒性生物堿、高劑量放/化療和器官移植的患者，是一種可危及生命的嚴(yán)重疾病。造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者是SOS最主要的發(fā)病人群，SOS也是移植早期的重要合并癥和死亡原因之一。本共識在參考該領(lǐng)域國外指南/共識的基礎(chǔ)上，納入國內(nèi)的主要研究成果和臨床經(jīng)驗，結(jié)合現(xiàn)時國情，為各移植單位SOS規(guī)范化診療提供指導(dǎo)性意見。一、定義和流行病學(xué)HSCT后SOS是指HSCT后早期發(fā)生的、預(yù)處理相關(guān)肝毒性導(dǎo)致的一類主要表現(xiàn)為黃疸、液體潴留、肝腫大等特征的臨床綜合征，重癥患者病死率可高達(dá)80%[1,2,3]。因患者特征、預(yù)處理方案、移植中心經(jīng)驗、診斷標(biāo)準(zhǔn)等差異，SOS發(fā)生率在不同研究中的差異較大。一項薈萃分析顯示中位發(fā)生率為13.7%（0~62.3%）[4]。綜合來看，自體HSCT（auto-HSCT）后發(fā)生率為3.1%~8.7%，異基因HSCT（allo-HSCT）為8.9%~14.0%[4,5,6,7,8]。兒童HSCT患者發(fā)生率略高于成人[9,10,11,12]。國內(nèi)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一院報道allo-HSCT后SOS發(fā)生率為7.4%[13]。近年來發(fā)生率及嚴(yán)重程度總體有所下降，但某些藥物（如CD33、CD22等單抗）的應(yīng)用、增加強(qiáng)度預(yù)處理、二次移植等在一定程度上會增加患者發(fā)病風(fēng)險。二、發(fā)病機(jī)制SOS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為預(yù)處理方案相關(guān)肝毒性為首要病因。白消安（BU）、環(huán)磷酰胺（CTX）、全身放療（TBI）等對竇隙內(nèi)皮細(xì)胞（SEC）和肝細(xì)胞的毒性損傷是SOS發(fā)生的直接原因，肝小葉中心區(qū)域（肝腺泡3區(qū)）因缺乏谷胱甘肽（GSH）而更易發(fā)生損傷[14,15,16]。除預(yù)處理外，組織損傷產(chǎn)生的細(xì)胞因子、藥物[鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）、造血生長因子、抗體藥物等]、異源反應(yīng)性T細(xì)胞、某些GSHS-轉(zhuǎn)移酶相關(guān)基因突變、內(nèi)源微生物代謝物的遷移及造血植入等也可導(dǎo)致或加重SEC損傷[17,18,19,20,21,22,23,24]。SEC損傷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞屏障破壞，竇壁完整性喪失，紅細(xì)胞滲至狄氏（Disse）腔，引起內(nèi)皮細(xì)胞分離，造成肝竇隙阻塞；此外，凝血-纖溶系統(tǒng)失衡可致微血栓形成，加重小葉中心靜脈阻塞，最終形成竇后性門靜脈高壓。發(fā)展至重癥者小葉中心壞死、纖維化，肝功能衰竭。鑒于內(nèi)皮損傷在發(fā)病機(jī)制中的中心地位，也有學(xué)者將SOS納入HSCT相關(guān)內(nèi)皮損傷綜合征范疇[25,26]。三、危險因素SOS發(fā)病危險因素一般分為患者相關(guān)和移植相關(guān)兩類。前者主要包括：年齡、體能狀況、移植前肝病史/肝功能異常、疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)、地中海貧血、鐵過載、腹部放療史、應(yīng)用吉妥珠單抗（Gemtuzumabozogamicin）或奧加伊妥珠單抗（Inotuzumabozogamicin）[27,28,29]。后者主要包括：allo-HSCT（相比auto-HSCT）、HLA不合/單倍型移植、二次移植、移植物非去T細(xì)胞、含BU或TBI預(yù)處理、氟達(dá)拉濱、CNI聯(lián)合西羅莫司預(yù)防GVHD等。識別危險因素或構(gòu)建前瞻性風(fēng)險評估模型有助于SOS的早期預(yù)測和預(yù)防[30]。四、診斷、分級及鑒別診斷典型SOS多發(fā)生于HSCT后21d內(nèi)，遲發(fā)型可發(fā)生于21d后?？呻[匿發(fā)病，也可急驟進(jìn)展。主要臨床表現(xiàn)包括右上腹壓痛、黃疸、痛性肝腫大、腹水、體重增加、水腫等。實驗室檢查可見高膽紅素血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、難以解釋的血小板減少等。影像學(xué)（推薦多普勒超聲）檢查可發(fā)現(xiàn)肝腫大、腹水、膽囊壁水腫、肝/門靜脈血流減慢或反向血流、門靜脈增寬等[31,32]。輕癥患者呈自限性，重癥者可出現(xiàn)腎、肺、心臟等多器官功能衰竭（MOF），預(yù)后兇險。肝組織活檢病理是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但在移植早期實施出血風(fēng)險大，不常規(guī)推薦。有經(jīng)驗的單位可選擇經(jīng)頸靜脈肝活檢或測量肝靜脈壓力梯度（HVPG）輔助診斷。近年以瞬時彈性成像技術(shù)（TE）進(jìn)行肝硬度檢測（LSM），預(yù)測和診斷的敏感性及特異性較高[33,34,35]。目前尚無具有預(yù)測或診斷意義的生物學(xué)標(biāo)志物。纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）等血凝標(biāo)志物有一定的預(yù)測價值，內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎癥標(biāo)志物尚在探索中[36,37,38,39,40]，不推薦常規(guī)檢測。SOS臨床診斷多依據(jù)修訂的西雅圖（Seattle）標(biāo)準(zhǔn)[41]或巴爾的摩（Baltimore）標(biāo)準(zhǔn)[42]。2016年歐洲骨髓移植學(xué)會（EBMT）提出的SOS標(biāo)準(zhǔn)[3]具有較好的實用性，本共識推薦使用該標(biāo)準(zhǔn)，也可與前述2個標(biāo)準(zhǔn)并行使用。各診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。兒童SOS的EBMT診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：無發(fā)生時間限定，至少滿足2條下述表現(xiàn)：①難以解釋的消耗性血小板減少和無效輸注；②即使應(yīng)用利尿劑，仍有難以解釋的連續(xù)3d體重增加或體重增加>5%基線值；③高于基線值的肝臟腫大（建議影像學(xué)確認(rèn)）；④高于基線值的腹水（建議影像學(xué)確認(rèn)）；⑤連續(xù)3d膽紅素高于基線值，或72h內(nèi)膽紅素≥2mg/dl。值得注意的是，16%~20%的兒童SOS為遲發(fā)型，近30%無黃疸表現(xiàn)[43,44]。本共識推薦采用美國血液學(xué)會SOS分級標(biāo)準(zhǔn)[45]（表2）及EBMT分級標(biāo)準(zhǔn)[3]（表3）進(jìn)行嚴(yán)重程度分級。SOS需要與以下疾病鑒別：肝臟急性GVHD、病毒性肝炎、藥物性肝損傷、毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）、移植相關(guān)血栓性微血管?。═A-TMA）等，鑒別要點(diǎn)見表4。五、預(yù)防1．一般原則：避免SOS危險因素，包括祛鐵治療、避免肝炎活動期進(jìn)行HSCT、預(yù)處理方案調(diào)整（減低強(qiáng)度、藥代動力學(xué)指導(dǎo)BU用藥、分次TBI等）、避免合用肝毒性藥物、警惕某些藥物應(yīng)用（CD33/CD22單抗等）增加SOS風(fēng)險；液體平衡管理（避免超負(fù)荷，同時維持有效血容、避免腎灌注不足）；HSCT后早期應(yīng)監(jiān)測體重、腹圍等變化。2．預(yù)防藥物：①熊去氧膽酸（UDCA）：隨機(jī)對照臨床試驗（RCT）及薈萃分析顯示UDCA可降低HSCT后SOS發(fā)生率[46,47,48,49]。部分研究未能觀察到上述結(jié)果，但發(fā)現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度肝臟急性GVHD發(fā)生率明顯下降，1年總生存（OS）率更優(yōu)[50]。目前，UDCA在國內(nèi)外已得到普遍應(yīng)用[25,51,52]。推薦用法：UDCA12~15mg·kg-1·d-1，移植前開始服用，移植后100d停藥。②普通肝素或低分子量肝素：臨床應(yīng)用和試驗研究較多，RCT及薈萃分析（包括兒童及成人）結(jié)論不一[7,53,54,55,56,57]，國內(nèi)應(yīng)用較多。前列腺素E1（PGE1）：相關(guān)RCT研究缺少一致性結(jié)論，國內(nèi)應(yīng)用較多。③中成藥：復(fù)方丹參、復(fù)方川穹嗪等，國內(nèi)部分移植中心有應(yīng)用經(jīng)驗。④去纖苷（DF）：提取自豬腸黏膜的一種單鏈多聚脫氧核苷酸復(fù)合物，機(jī)制尚未完全闡明。初步發(fā)現(xiàn)具有保護(hù)內(nèi)皮、恢復(fù)血栓-纖溶平衡、抗凝及調(diào)節(jié)血小板活性等作用，不顯著增加出血風(fēng)險。DF是目前國外唯一獲批的SOS治療藥物，尚未批準(zhǔn)用于預(yù)防，但多個預(yù)防的RCT研究結(jié)果令人鼓舞[9,58,59]。薈萃分析顯示，DF預(yù)防組SOS發(fā)生率顯著低于對照組（4.7%對13.7%）[60]。除降低SOS發(fā)生率外，DF還可降低SOS相關(guān)死亡率及急性GVHD發(fā)生率[9,61,62]。推薦用法：DF6.25mg/kg，每6h1次，每次維持2h靜脈給藥，自預(yù)處理開始用藥，移植后30d停藥。本共識建議，SOS高危患者，如有條件可選用DF預(yù)防，常規(guī)預(yù)防可選用UDCA、普通或低分子肝素、前列腺素E1及中成藥等，也可聯(lián)合用藥，建議各中心根據(jù)各自經(jīng)驗選用[63]。鼓勵積極開展相關(guān)的臨床試驗研究。六、治療進(jìn)行嚴(yán)重程度分級有利于分層治療。約70%的輕癥患者經(jīng)暫停CNI等可疑藥物并給予利尿、液體平衡管理等支持治療即可恢復(fù)。暫停CNI時應(yīng)審慎評估GVHD風(fēng)險，必要時予糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯、CD25單抗等藥物替代。重度及極重度患者應(yīng)立即啟動特異性治療。輕、中度患者接受支持治療，嚴(yán)密觀察并根據(jù)病情變化及時調(diào)整治療方案，以防病情惡化。1．支持治療：每日監(jiān)測患者體重、腹圍、尿量、出入量等，評估病情及治療反應(yīng)。去除可疑誘因，嚴(yán)格管理水鈉攝入，利尿，輸注白蛋白、血漿或成分血，維持循環(huán)血量和腎灌注。胸/腹腔大量積液時，可適度抽液以減輕壓迫。低氧狀態(tài)時給予氧療或機(jī)械通氣。必要時鎮(zhèn)痛治療，合并腎功能衰竭時進(jìn)行血液透析或濾過治療。重癥患者建議轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）或進(jìn)行多學(xué)科會診（MDT）。2．特異性治療：常用藥物包括DF、重組人組織型纖溶酶原激活物（rh-tPA）、糖皮質(zhì)激素等。（1）DF：DF是歐美國家唯一批準(zhǔn)的重度SOS治療藥物，療效和安全性已被多個較高質(zhì)量的臨床研究證實。完全緩解（CR）率為25.5%~55.0%，100d生存率為38.2%~58.9%（不伴MOF者達(dá)71.0%），兒童療效優(yōu)于成人，主要不良事件為出血（肺、消化道）[64,65,66,67]。一項納入140例SOS患者的上市后Ⅳ期研究結(jié)果顯示，DF治療后100d生存率為58%，其中重度病例生存率為79%，極重度病例為34%[68]。推薦用法：6.25mg·kg-1·h-1（2h靜脈滴注），依據(jù)治療反應(yīng)用藥2~3周。有出血風(fēng)險患者，可根據(jù)經(jīng)驗酌情減量。獲得CR或發(fā)生嚴(yán)重出血時，可停藥觀察。（2）rh-tPA：屬絲氨酸蛋白酶，與纖維蛋白結(jié)合后，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，降解纖維蛋白，發(fā)揮溶栓活性。較早期的國外指南將其列為不能獲得DF時的可選擇藥物之一，后基于較高的嚴(yán)重出血風(fēng)險（近30%）而不再推薦[25]。近年國內(nèi)陳峰等以低劑量rh-tPA（10mg/d）為主方案治療16例HSCT后重度/極重度SOS，CR率及100d生存率均達(dá)到75%，無嚴(yán)重出血相關(guān)死亡[69,70]。（3）糖皮質(zhì)激素：早期應(yīng)用有一定療效。甲潑尼龍（MP）0.5mg/kg，每日2次，反應(yīng)率為63%，100d生存率為58%[71]。Myers等[72]應(yīng)用MP治療兒童SOS（500mg/m2，每日2次），反應(yīng)率為66.7%。應(yīng)用時應(yīng)警惕增加感染風(fēng)險。（4）其他：對治療無反應(yīng)、進(jìn)展的SOS患者，如有條件，可嘗試經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）、肝移植等挽救治療。共識建議采取分層治療策略，需特異性治療的患者在支持治療基礎(chǔ)上可加用DF。目前DF尚未在國內(nèi)上市，各中心可根據(jù)各自經(jīng)驗選擇低劑量rh-tPA、糖皮質(zhì)激素等治療，鼓勵開展相關(guān)的臨床試驗研究。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(3)?:177-183.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.03.001

閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitisobliteranssyndrome,BOS）是造血干細(xì)胞移植（HSCT）后晚期死亡的主要原因之一，嚴(yán)重限制患者的日?；顒幽芰Γ瑢?dǎo)致生活質(zhì)量顯著降低[1,2]。BOS通常起病隱匿，早期無癥狀，但出現(xiàn)明顯癥狀時肺功能已嚴(yán)重受損，最終可發(fā)生呼吸功能衰竭甚至死亡。由于BOS早期診斷困難，且缺乏規(guī)范化診治的共識和標(biāo)準(zhǔn)的臨床路徑，制定本共識對推動HSCT技術(shù)體系的優(yōu)化具有重要的臨床意義[3]。為進(jìn)一步規(guī)范及促進(jìn)BOS的早期診斷和治療，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會和中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會組織國內(nèi)相關(guān)專家制定本共識。一、BOS定義和流行病學(xué)特征BOS是一種以HSCT后新發(fā)的持續(xù)性氣流受限為特征的臨床綜合征。其病理特征為閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitisobliterans,BO），是指細(xì)支氣管損傷后的上皮炎癥反應(yīng)，隨后的修復(fù)導(dǎo)致氣道壁、氣腔或兩者兼有的肉芽組織過度增生，修復(fù)過程可以引起小氣道的狹窄、扭曲（縮窄性細(xì)支氣管炎）或完全閉塞（BO）。BOS可僅通過肺功能改變和影像學(xué)特征建立臨床診斷，無需BO的病理學(xué)診斷，在臨床工作中應(yīng)用更為廣泛。引起B(yǎng)OS的病因主要是同種異體免疫反應(yīng)，也可能是由于物理化學(xué)損傷（如空氣污染、毒氣、吸入異物等）、感染，還有部分患者為特發(fā)性[4]。BOS可以發(fā)生于HSCT后，尤其是異基因HSCT（allo-HSCT）后。以下BOS特指HSCT后的BOS。（一）發(fā)生率及危險因素allo-HSCT后BOS的發(fā)生率為3%～6.5%[5,6,7,8,9]，自體HSCT后偶發(fā)[10]。BOS常發(fā)生于慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）患者，合并cGVHD時，發(fā)生率為7%～10%[9,11]。BOS發(fā)生的最主要危險因素是進(jìn)展型cGVHD，也可能與新發(fā)或靜止型cGVHD、高齡、移植前氣流受限、呼吸道病毒（如流感、副流感、呼吸道合胞病毒等）感染相關(guān)[12]。（二）臨床表現(xiàn)及預(yù)后BOS的臨床表現(xiàn)包括慢性干咳、勞力性呼吸困難、運(yùn)動耐量下降、喘息。臨床癥狀通常在中重度患者中出現(xiàn)，其中20%～30%表現(xiàn)為明顯的氣流下降。聽診呼吸音正常，或可伴有哮鳴音。40%的患者伴有低氧血癥。BOS患者20%可合并胸腔漏氣綜合征，表現(xiàn)為氣胸、縱隔氣腫及皮下氣腫[6]。另外，BOS患者易合并肺感染，若臨床上發(fā)現(xiàn)HSCT后患者反復(fù)發(fā)生肺感染，應(yīng)考慮鑒別BOS[13]。未經(jīng)積極治療BOS患者的5年生存率僅為10%～13%，隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，其5年生存率可達(dá)40%～60%[11,14,15,16,17]。目前認(rèn)為與不良預(yù)后相關(guān)的因素包括：移植后早期（6～12個月）確診BOS；確診時第1秒用力呼氣量（FEV1）低于30%預(yù)測值；確診3個月內(nèi)肺功能迅速惡化；同時合并aGVHD和其他部位cGVHD等[5,18,19]。二、BOS的輔助檢查1．肺功能：肺功能檢測是重要的輔助檢查手段。BOS肺功能表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，主要包括FEV1下降（實測值低于預(yù)測值的80%）、FEV1與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC%）顯著下降（低于70%）。FVC可在正常范圍或輕度下降，肺總量（TLC）正?；蛟黾?，殘氣量（RV）升高（>預(yù)測值120%），殘氣量與肺總量比值（RV/TLC）增加（>40%）。BOS的氣道阻塞病變?yōu)椴豢赡嫘裕夤苁鎻堅囼灋殛幮?。建議：allo-HSCT后2年內(nèi)，有條件的移植中心每3個月進(jìn)行1次常規(guī)肺功能檢查監(jiān)測BOS，其后若有新出現(xiàn)的氣流受限或其他部位新發(fā)的cGVHD表現(xiàn)，也應(yīng)及時完善肺功能檢查。2．高分辨率CT：高分辨率CT可發(fā)現(xiàn)大部分BOS患者的異常表現(xiàn)，但早期BOS患者也可基本正常[20,21,22,23,24]。BOS影像異常多位于雙下肺和胸膜下。直接CT征象包括：外周細(xì)支氣管壁增厚、小氣道擴(kuò)張和小葉中心性支氣管結(jié)節(jié)影（細(xì)支氣管擴(kuò)張伴分泌物滯留）；間接CT征象包括："空氣潴留征（肺實質(zhì)異常低密度衰減區(qū)，且肺體積不縮?。?、"馬賽克衰減征（不同區(qū)域的肺灌注差異導(dǎo)致的衰減差異）"、中央型氣道擴(kuò)張和過度通氣等。建議：高分辨率CT輔助診斷BOS應(yīng)包括呼氣相及吸氣相掃描；主要影像表現(xiàn)為外周細(xì)支氣管壁增厚、小氣道擴(kuò)張、"空氣潴留征"和"馬賽克衰減征"。3．肺組織活檢：病理學(xué)檢查是診斷BO的金標(biāo)準(zhǔn)，可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性細(xì)支氣管炎或縮窄性細(xì)支氣管炎[25]。淋巴細(xì)胞性細(xì)支氣管炎主要表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞浸潤細(xì)支氣管管壁?？s窄性細(xì)支氣管炎的組織學(xué)特點(diǎn)為細(xì)支氣管黏膜下或細(xì)支氣管旁纖維化，細(xì)支氣管管腔向心性狹窄或完全閉塞。淋巴細(xì)胞性細(xì)支氣管炎患者的肺功能受損和預(yù)后可能好于縮窄性細(xì)支氣管炎患者[25]。必需注意，肺活檢可能導(dǎo)致氣胸、縱隔氣腫、持續(xù)性氣漏綜合征甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上應(yīng)用應(yīng)格外謹(jǐn)慎[26]。建議：在有經(jīng)驗和有條件的移植中心，若BOS臨床診斷難以明確且患者充分知情同意，慎重作出肺穿刺活檢的臨床決定，避免有創(chuàng)操作加重病情。三、BOS的診斷及評估（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)BOS的診斷主要基于臨床、影像學(xué)及肺功能檢查。本共識推薦采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）[1,27,28,29]。（二）BOS的分度可以根據(jù)FEV1結(jié)果將BOS分為輕度（60%～75%）、中度（40%～59%）和重度（≤39%）[28]。（三）鑒別診斷在BOS診斷中，排除其他病因非常重要，包括感染、隱源性機(jī)化性肺炎（COP）、晚期放療毒性、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等（圖1）。1．感染：診斷BOS必須排除感染引起的細(xì)支氣管炎[30]。需注意，BOS也常同時合并感染，且感染可誘發(fā)BOS加重[13]。推薦：對疑似BOS患者進(jìn)行全面病原檢測，包括影像學(xué)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、病毒載量測定、呼吸道病原體抗體檢測、G試驗、GM試驗、支氣管肺泡灌洗等[31,32,33]。若患者處于肺部感染狀態(tài)，首先積極控制感染，再進(jìn)一步明確BOS診斷。若感染反復(fù)難愈，BOS診斷困難，可在有條件的中心謹(jǐn)慎行活檢以明確診斷。2．隱源性機(jī)化性肺炎（COP）：通常發(fā)生在移植后1～13個月，中位發(fā)生時間為3～4個月，癥狀包括發(fā)熱、氣短、干咳，需與HSCT后BOS鑒別。COP的肺功能通常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，主要表現(xiàn)為肺一氧化碳彌散（DLCO）顯著下降，而FEV1/FVC比值正常；高分辨率CT?？捎^察到彌漫分布的實變影、支氣管充氣征及磨玻璃結(jié)節(jié)[34]；組織病理活檢表現(xiàn)為遠(yuǎn)端氣道及肺泡充填肉芽組織及纖維化，可伴有間質(zhì)和肺泡炎癥[24]。3．其他：遲發(fā)性肺毒性綜合征在接受高劑量化療及自體HSCT的患者中多見，可發(fā)生于移植后數(shù)月至數(shù)年，患者表現(xiàn)為干咳、呼吸困難和發(fā)熱；但患者肺功能為限制性通氣障礙，影像學(xué)提示間質(zhì)纖維化改變，可以此鑒別[35]。慢性阻塞性肺疾病主要表現(xiàn)為干咳、喘息、勞力性呼吸困難等阻塞性通氣功能障礙，與BOS患者的臨床癥狀和肺功能改變相似，但患者往往病程長、有吸煙史、高分辨率CT無支氣管壁增厚等表現(xiàn)。支氣管哮喘為發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，肺功能為阻塞性通氣障礙；但其肺功能檢查吸入β2受體激動劑（如沙丁胺醇）后FEV1的下降為可逆性。四、BOS的治療BOS是一種難治性疾病，目前，其治療在國內(nèi)外均尚未形成規(guī)范化診療路徑。本共識推薦采用聯(lián)合用藥方案治療BOS，以延緩患者肺功能惡化，同時減少糖皮質(zhì)激素的用量（圖2）。對于肺功能惡化的難治性患者，可考慮接受肺移植術(shù)。除此之外，BOS患者應(yīng)重視全身支持治療，包括感染預(yù)防、呼吸功能鍛煉、嚴(yán)格戒煙、營養(yǎng)支持等。（一）藥物治療1．糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素（潑尼松）聯(lián)合或不聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）是現(xiàn)今國內(nèi)外cGVHD治療的一線方案，但其在BOS中反應(yīng)率欠佳，僅為20%～40%[36,37,38]?？紤]到糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，建議：與其他藥物聯(lián)用以提高反應(yīng)率及減少糖皮質(zhì)激素用量。另外，有小規(guī)模的體內(nèi)外研究顯示，霉酚酸酯對于BOS的療效可能優(yōu)于環(huán)孢素A和他克莫司[39]。2．FAM方案聯(lián)合糖皮質(zhì)激素：FAM方案具體用法：吸入性氟替卡松（fluticasone）440μg每日2次；阿奇霉素（azithromycin）250mg每周3次；孟魯司特（montelukast）10mg每晚1次；潑尼松1mg·kg-1·d-1，維持2周并根據(jù)病情每周減量0.25mg·kg-1·d-1，爭取5周內(nèi)減至0.25mg·kg-1·d-1（合并其他GVHD表現(xiàn)而需要更高劑量患者除外）。研究證實該方案治療3個月可明顯改善36%新診斷BOS患者的肺功能，總體反應(yīng)率達(dá)94%，且可顯著減少糖皮質(zhì)激素用量[40,41]。然而，阿奇霉素對BOS的肺功能改善長期療效尚不明確[42,43]，故應(yīng)根據(jù)患者病情決定是否以阿奇霉素作為非活動期BOS的長期用藥。推薦：采用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合FAM方案作為BOS的初始治療方案[44]。3．布地奈德/福莫特羅吸入方案：布地奈德400μg/d+福莫特羅12μg/d吸入每日2次。輕至重度BOS患者聯(lián)合吸入布地奈德、福莫特羅并維持原有糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑方案不變，可在治療開始后1個月顯著改善FEV1，且在6個月的研究期間維持良好療效[45,46]。建議：可選擇布地奈德/福莫特羅聯(lián)合吸入作為糖皮質(zhì)激素和（或）CNI的聯(lián)合治療方案。4．蘆可替尼（ruxolitinib）：蘆可替尼10mg每日2次，若患者不耐受，可進(jìn)行劑量調(diào)整。蘆可替尼是一種JAK1/2抑制劑，可抑制促炎細(xì)胞因子和效應(yīng)T細(xì)胞的生成，用于BOS的挽救性治療可替代糖皮質(zhì)激素，甚至可能改善部分患者的肺功能[47,48,49,50,51]。建議：蘆可替尼可作為BOS的挽救治療方案，尤其是合并難治性cGVHD的患者。5．其他：酪氨酸激酶抑制劑可通過血小板衍生的生長因子途徑抑制纖維化，伊馬替尼（imatinib）、尼達(dá)尼布（nintedanib）可以抑制BOS患者肺功能的惡化[50,52,53]。吡非尼酮（pirfenidone）已在體內(nèi)外實驗被證實可顯著改善肺纖維化[54,55]。另外，選擇性Rho關(guān)聯(lián)卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制劑belumosudil治療cGVHD患者BOS可獲得20%～30%的緩解率，可能是潛在的BOS挽救治療新選擇[56,57]。建議：在有條件的臨床中心，對于初始治療無效的BOS患者，在充分知情同意情況下，可選用其挽救治療。（二）間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注MSC輸注可調(diào)節(jié)外周淋巴細(xì)胞亞群，改善GVHD[58]，也有助于改善肺功能[59,60]。MSC用法：1×106/kg每周1次，每4周為一個療程。建議：在有條件的臨床中心，對于BOS初始治療無效的患者，可根據(jù)臨床經(jīng)驗和患者病情進(jìn)行MSC輸注臨床研究。（三）肺移植對于常規(guī)治療無效且不伴有其他部位嚴(yán)重活動性cGVHD、無復(fù)發(fā)跡象的嚴(yán)重BOS患者，可以考慮進(jìn)行肺移植。肺移植術(shù)后1～5年生存率可達(dá)37%～78%[61,62,63]?；颊吣挲g較低、HSCT后2年血液病未復(fù)發(fā)、不伴有需使用免疫抑制劑治療的其他活動性cGVHD、不伴有其他器官功能衰竭與良好的預(yù)后有關(guān)[61]。建議：對于其他治療措施無效、原發(fā)病持續(xù)穩(wěn)定、且無嚴(yán)重活動性cGVHD的嚴(yán)重BOS患者，在HSCT1～2年后，患者充分知情同意條件下可考慮肺移植治療。五、BOS的療效評估推薦采用以下療效評估標(biāo)準(zhǔn)：治療反應(yīng)分為：①完全緩解（CR）：治療后FEV1/預(yù)測值比值≥80%；②部分緩解（PR）：初始FEV1/預(yù)測值<70%，治療后FEV1/預(yù)測值比值絕對值增加10%及以上，但尚未達(dá)CR；③疾病穩(wěn)定（SD）：治療后FEV1/預(yù)測值比值絕對值增加10%～減低10%；④疾病進(jìn)展（PD）：治療后FEV1/預(yù)測值比值絕對值減低≥10%?[28]。由于BOS的疾病進(jìn)展性與臨床難治性，建議：評估患者維持SD狀態(tài)則可認(rèn)為治療有效[28]。六、BOS的監(jiān)測BOS患者初治時的肺功能情況（尤其是FEV1降低程度）是影響療效和預(yù)后的重要因素[64]。因此，移植后定期肺功能篩查和BOS早期診斷十分重要。BOS-0p階段（BOS-0p）定義：FEV1下降>10%或中期氣道流速下降>25%，但不符合BOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，其對BOS診斷的敏感性高達(dá)85%[65]。對于這部分患者，可提高篩查肺功能的頻率，監(jiān)測肺功能進(jìn)展；同時應(yīng)盡量控制BOS發(fā)生的危險因素，包括積極預(yù)防感染、嚴(yán)格戒煙、防止接觸物理化學(xué)毒物等。七、BOS的預(yù)防目前，對于BOS的預(yù)防仍處于臨床試驗階段。預(yù)防性輸注MSC可能對預(yù)防BOS有益[66]，該方案的安全性和有效性尚待進(jìn)一步研究[67]。有研究顯示阿奇霉素在HSCT后早期無助于降低BOS的發(fā)生率[43,68]。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎以阿奇霉素作為BOS的預(yù)防用藥，需密切監(jiān)測患者的臨床表現(xiàn)及肺功能情況。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(6)?:441-447.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.06.001

ALL在成人和兒童患者中有較大的區(qū)別。1、成人ALL第一次完全緩解后異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證年齡：＞40歲；診斷時高白細(xì)胞：B-ALL：>30×109/L，T-ALL：>100×109/L；高危細(xì)胞遺傳學(xué)：t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)，t(8;14)(q24;q32)，復(fù)雜核型，低亞二倍體/近三倍體；預(yù)后差的亞型：ETP、BCR-ABL1-like、iAMP21；高危分子遺傳學(xué)：B-ALL：IKZF1缺失突變；T-ALL：NOTCH1/FBXW7、NRAS/KRAS、PTEN；未能緩解：治療4周內(nèi)不緩解的患者；MRD：2個療程后MRD＞1×10-4，MRD持續(xù)陽性或陰性轉(zhuǎn)陽性者。2、兒童ALL異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證80%-90%的兒童青少年ALL可通過化療達(dá)到治愈，僅10%-20%兒童青少年ALL患者需要進(jìn)行Allo-HSCT。兒童由于化療耐受能力及組織修復(fù)能力都比較強(qiáng)，一般都采取MACAllo-HSCT，移植相關(guān)死亡率較低，可有效治愈白血病。具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)以及對化療敏感性差者在達(dá)到第一次完全緩解后就應(yīng)該進(jìn)行移植；復(fù)發(fā)的T-ALL尤其是小于6個月的早期復(fù)發(fā)者，應(yīng)該盡量達(dá)到第二次完全緩解后再進(jìn)行移植；對于難治/復(fù)發(fā)的疾病通常不建議挽救性Allo-HSCT?？梢韵韧ㄟ^CAR-T、抗體、靶向藥物等使疾病達(dá)到完全緩解后再進(jìn)行移植。3、ALL移植的時機(jī)總之，ALL患者應(yīng)在誘導(dǎo)治療達(dá)完全緩解（CR）后強(qiáng)化4個療程再進(jìn)行移植；難治/復(fù)發(fā)B-ALL采用CAR-T（CD19、CD22）或抗體（CD3/CD19雙抗、CD22抗體藥物偶聯(lián)物）等治療達(dá)到CR后移植；難治/復(fù)發(fā)T-ALL采用CAR-T（CD7、CD5）或抗體（CD38單抗）等達(dá)到CR后移植。

淋巴瘤和骨髓瘤患者在治療過程中常常聽說“自體移植"這個詞。。。。。那么，需要移植嗎？圖片風(fēng)險大嗎？我們一起來系統(tǒng)了解一下“自體移植”這個神奇的技術(shù)吧！什么是“自體造血干細(xì)胞移植”今天，我們來介紹一個神奇又有威力的武器---自體造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植，是首先采集自體造血干細(xì)胞凍存，在給予大劑量化療后（預(yù)處理），回輸自體干細(xì)胞支持造血的一種成熟的治療技術(shù)手段。原來，自己不但能為自己加油，還可以給自己提供“造血干細(xì)胞”。那么，用“自己的干細(xì)胞種子”給自己，為什么稱為“移植”呢？因為，這個化療的強(qiáng)度，是遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過普通化療強(qiáng)度的，相當(dāng)于將造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)重建了一遍，風(fēng)險也高一些。。。。所以，有一些淋巴瘤患者面對“自體造血干細(xì)胞移植”這個治療手段的時候，往往會有非常矛盾的心態(tài)：當(dāng)化療效果好的時候，覺得沒有必要冒移植的風(fēng)險；當(dāng)化療效果不好或疾病復(fù)發(fā)的時候，又會覺得移植是不是也已經(jīng)不能提高療效了？之所以會有這樣的矛盾心理，最根本的問題還是對自身疾病情況和自體移植這種治療手段不夠了解。要能合理利用自體移植治療淋巴瘤，首先要對自身所患的淋巴瘤有所認(rèn)識。怎樣的類型需要“自體移植“在發(fā)病最初，就需要由醫(yī)生來準(zhǔn)確判斷所患淋巴瘤的嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)風(fēng)險。如果是高危的淋巴瘤，也就預(yù)示著未來的化療可能會存在效果不好或容易復(fù)發(fā)的情況，那么一開始就要做好移植的準(zhǔn)備。例如（此處敲黑板）：雙打擊的高級別大B淋巴瘤，中樞受累的淋巴瘤，很多外周T細(xì)胞淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤等等。這些淋巴來源腫瘤大部分化療后緩解時間有限，非常容易復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)治療效果不好，所以就要在最開始化療緩解后進(jìn)行自體移植來強(qiáng)化治療。還有一些淋巴瘤起初化療有效但后來復(fù)發(fā)，或是化療有效但難以達(dá)到完全緩解的，這時候往往需要自體移植來幫忙強(qiáng)化殺傷腫瘤，爭取完全緩解。除了對淋巴瘤疾病本身要有了解外，還要對“自體造血干細(xì)胞移植”有一定的認(rèn)識，才能做出理性的選擇?！白泽w造血干細(xì)胞移植”是目前血液腫瘤科一種成熟的治療手段，是把事先預(yù)存好的患者自身的造血干細(xì)胞回輸給接受很大劑量化療的患者本人的治療過程。由于在自身的造血干細(xì)胞的支持下，患者可以接受一個大劑量的化療，被稱為“預(yù)處理”化療。對于那些仍對化療有反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞來說，這個劑量的化療會對腫瘤造成沉重的打擊，還會破壞腫瘤生長的免疫微環(huán)境，連根端，讓腫瘤無處遁形。預(yù)處理化療后，雖然患者的白細(xì)胞，血小板會降低到極低的水平，但是輸回體內(nèi)的自體造血干細(xì)胞一般會在2周左右重建患者的血液和免疫系統(tǒng)，我們的各種細(xì)胞數(shù)量和功能就都逐漸恢復(fù)啦圖片圖片，后期也沒有排異反應(yīng)。目前來看，自體移植的安全性和一般的大劑量化療已經(jīng)相當(dāng)，甚至更好，完全沒有必要因為恐懼移植而喪失了關(guān)鍵的治療時機(jī)?？傊?，復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤如果對于化療還有一定的反應(yīng)，而身體條件許可的情況下，自體造血干細(xì)胞移植仍是目前一種主要的有效的治療手段。下一期，我們會針對采集干細(xì)胞的時機(jī)，方法，自體移植的注意事項，逐一給大家解讀哦，不要走開哦！