造血干細(xì)胞移植

接受和正視您的情緒反應(yīng)對任何人來說，造血干細(xì)胞移植都是人生中一次艱難的決定。面對移植結(jié)果的不確定性，人的本能就會產(chǎn)生恐懼。移植前主要有四怕：移植風(fēng)險危及生命；移植導(dǎo)致的痛苦和不適；移植后并發(fā)癥；治療費(fèi)用導(dǎo)致家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)2。另外，由于即將面對移植過程中全封閉的環(huán)境、與家人朋友的分離，治療及疾病本身對身體造成的不適，移植準(zhǔn)備過程中的瑣事，各種似懂非懂的醫(yī)學(xué)名詞，都有可能誘發(fā)各種情緒反應(yīng)。特別是當(dāng)出現(xiàn)一些突發(fā)事件，如周圍病友的突然離去更有可能加劇上面的情緒反應(yīng)。俗話說人有七情六欲，何況面對的是造血干細(xì)胞移植這一復(fù)雜的治療過程。在壓力面前，所有上面的情緒反應(yīng)都是正常且可以理解的，您不必為恐懼而覺得自己沒用，也不必因為緊張而羞于啟齒。面對這些情緒反應(yīng)，我們要做的第一步就是接受它、正視它，然后我們再來看看如何調(diào)整自己的情緒狀態(tài)。以積極的心態(tài)面對移植，有利于更好的移植結(jié)果在《西游記》中唐僧師徒四人因為堅定的信念才克服了九九八十一難、取得真經(jīng)，在造血干細(xì)胞移植過程中同樣需要堅定的信念和積極的心態(tài)。大量的科學(xué)研究已經(jīng)看到，樂觀、感恩、希望、堅持等積極的心態(tài)，不但可以提高移植后的生活質(zhì)量，還有助于降低感染的發(fā)生、移植物抗宿主?。℅VHD）的嚴(yán)重程度，并改善移植后的生存3。這其實不難理解，因為人體是一個有機(jī)的整體，心和身能通過內(nèi)在的因素相互關(guān)聯(lián)。既然您選擇了造血干細(xì)胞移植，就是希望給生命一次重生的機(jī)會，為了獲得最佳的移植效果，保持積極的心態(tài)很有必要，但也確實不容易，下面我們就一起來看看有哪些經(jīng)驗可以參考。保持積極心態(tài)的一些經(jīng)驗4★專注在可控的事情上造血干細(xì)胞移植是一個很復(fù)雜、很專業(yè)的治療過程，對于移植時機(jī)的判斷、移植方案的選擇等專業(yè)問題您可以選擇信任您的移植醫(yī)生，而將自己的精力更多放在如何更好配合移植治療和做好自我護(hù)理上。比如，您如果對一個人住在層流病房（“移植艙”）感到有些緊張，那么您可以通過圖片、視頻，甚至實地參觀來了解移植艙的真實情況。您將知道移植艙盡管是一個封閉的環(huán)境，但您與外界的聯(lián)系確是暢通無阻的，現(xiàn)在很多中心都是可以將消毒后的電腦、手機(jī)設(shè)備帶入移植艙的，而且還有家屬視頻探視或是隔著玻璃電話探視（請關(guān)注本微信號“移植過程中，家屬可以陪護(hù)和探視嗎？”）。再比如，您如果很害怕在移植過程中發(fā)生的各種并發(fā)癥，那您可以花些時間了解一下為什么會發(fā)生這些并發(fā)癥及如何更好的預(yù)防：比如為了預(yù)防出血性膀胱炎，您每天需要喝下大量的水；比如為了預(yù)防感染，您需要做好口腔和肛門的護(hù)理?！锓e極尋求幫助和支持每個人都有脆弱的時候，您可以與信賴的親人或朋友傾訴、獲得情感支持。如果需要，您也可以找移植醫(yī)生或?qū)I(yè)的心理醫(yī)生咨詢，讓自己調(diào)整到最佳狀態(tài)接受治療。有時候，說出來就會好很多，請記住，在移植的路上您不是一個人在戰(zhàn)斗！★接觸一些移植后病友移植前您還可以與一些移植后的病友交流感受和體會，他們的親身經(jīng)歷可以讓您更好的感受到生命的力量、建立信心戰(zhàn)勝病魔?！镎业竭m合的放松方法歡快明朗的音樂可以使您心情放松，減少焦慮；意念引導(dǎo)和積極的自我暗示有助于放松心態(tài)，重拾信心、激起斗志。當(dāng)然最重要是找到適合自己的，在移植過程中您應(yīng)該也用得上。如需了解更多的移植知識保持心情放松，歡迎關(guān)注本微信公眾號查看更多文章。有患者說，悲傷害怕是一天、樂觀感恩也是一天，既然選擇了移植，就選擇了相信生命的奇跡。希望每個患者都能有最好的狀態(tài)迎接移植、戰(zhàn)勝病魔！轉(zhuǎn)自暖流知識庫

前言目前移植后復(fù)發(fā)仍是高危難治白血病異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)面臨的重大挑戰(zhàn)。不同于傳統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)，allo-HSCT后白血病細(xì)胞的清除主要依賴于移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)，即來源于供者的T細(xì)胞識別白血病細(xì)胞上不相容的人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子表達(dá)的免疫原性多肽來清除殘留的白血病細(xì)胞[1]。主要組織相容性復(fù)合體（MHC）II類分子在人類中被稱為HLA-II類分子，其通過向CD4+T輔助細(xì)胞遞呈抗原肽，在觸發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用[2]。移植后復(fù)發(fā)的機(jī)制之一是表觀遺傳學(xué)沉默所致HLA-Ⅱ類分子下調(diào)從而降低GVL效應(yīng)[3,4]，其中不相容的HLA-II類分子作為GVL效應(yīng)的優(yōu)先靶點[5,6]，CD4+T細(xì)胞在移植后白血病免疫監(jiān)視中發(fā)揮核心作用。目前移植后復(fù)發(fā)的治療手段主要包括化療、二次移植、供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）以及嵌合抗原受體Ｔ細(xì)胞治療等，其中DLI應(yīng)用最為廣泛。然而，HLA-II類分子下調(diào)導(dǎo)致供體來源的T細(xì)胞對白血病細(xì)胞無法識別，使得DLI在急性髓系白血?。ˋML）移植后復(fù)發(fā)的治療中受到一定限制[3,4]，且3年總體生存期（OS）僅為10％-20％[7]。尤其DLI治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）移植后復(fù)發(fā)的效果并不理想，相比于棘手的復(fù)發(fā)后治療，預(yù)防復(fù)發(fā)顯得為重要。因此，亟待探討新的預(yù)防allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)的方案。HLA-II類分子在大多數(shù)急性早幼粒細(xì)胞白血病和部分AML中不表達(dá)[8]。大多數(shù)T-ALL患者會出現(xiàn)HLA-II類分子表達(dá)缺失[9],僅有5%~17%的T-ALL表達(dá)HLA-DR[10]。在T細(xì)胞白血病細(xì)胞株及原代細(xì)胞中，啟動子CIITA（MHC-II類分子基因轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)控因子）的過甲基化導(dǎo)致的HLA-II表達(dá)下調(diào)可能是白血病細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制之一[10]。在B細(xì)胞淋巴瘤株中也觀察到HLA-II類分子表達(dá)缺失的相似機(jī)制[11]。因此，CIITA啟動子的去甲基化是增強(qiáng)HLA-II表達(dá)和移植后GVL效應(yīng)的一種很有前途的方法。Trino等[12]對AML、ALL、霍奇金淋巴瘤移植后患者進(jìn)行1年內(nèi)DNA甲基化動態(tài)測序發(fā)現(xiàn)，與完全嵌合者相比，混合嵌合者骨髓造血干祖細(xì)胞的甲基化程度更高，提示造血干祖細(xì)胞的甲基化狀態(tài)可作為移植后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。地西他濱作為一種去甲基化劑（HMAS）已被批準(zhǔn)用于治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)，慢性粒單核細(xì)胞白血病和AML。去甲基化藥物地西他濱和阿扎胞苷也已經(jīng)被安全地應(yīng)用于AML和MDS移植后維持治療[13-19]。Allo-HSCT后去甲基化治療的主要作用是預(yù)防AML復(fù)發(fā)同時減輕移植物抗宿主?。℅VHD），機(jī)制主要包括增加T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞的數(shù)量和誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞[20,21]。綜上，結(jié)合小劑量地西他濱用于AML/MDS移植維持治療時血液學(xué)毒性小，減少復(fù)發(fā)同時不影響GVHD的優(yōu)勢，我們將小劑量地西他濱用于34例ALL移植后維持治療，目前國內(nèi)外尚無此類文獻(xiàn)報道。到目前為止，是例數(shù)最多的前瞻性研究。?討論盡管成人ALL的allo-HSCT的效果有了很大的進(jìn)展，但移植后復(fù)發(fā)并沒有多少改善。DNA甲基化的異常在成人ALL中較為常見，且在ALL中也經(jīng)常發(fā)生TP53過甲基化、而不是TP53突變[22]。已有不少研究表明抑癌基因的甲基化程度與ALL的亞型和預(yù)后密切相關(guān)[23]。Benton等人[24]在39名難治/復(fù)發(fā)ALL患者中單獨使用地西他濱或與Hyper-CVAD聯(lián)合使用顯示出安全性和臨床活性。崔等[25]對12例移植后復(fù)發(fā)的ALL患者給予地西他濱單藥，或聯(lián)合化療及供者干細(xì)胞輸注，10例達(dá)CR，1例達(dá)PR，提示地西他濱可安全有效地作為單一藥物或與其他療法相結(jié)合治療移植后ALL復(fù)發(fā)。本研究中ALL患者2年CIR低于以前的研究報道，2年的OS和DFS是令人滿意的。我們初步觀察到，應(yīng)用地西他濱維持有利于預(yù)防成人急性淋巴細(xì)胞白血病移植后復(fù)發(fā)。啟動子CIITA過甲基化導(dǎo)致的HLA-II類分子表達(dá)下調(diào)是AML移植后白血病細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制之一[2,3]。HMAS通過去甲基化上調(diào)沉默的WT1腫瘤抗原及HLA-II類分子的表達(dá)，從而發(fā)揮GVL作用。綜上，從理論上支持使用HMAS作為預(yù)防ALL移植后復(fù)發(fā)的一種選擇。?LockhartS等[26]報道，一名Ph+ALL兒童在allo-HSCT后表現(xiàn)出混合嵌合體和持續(xù)BCR-ABL陽性，TKI治療無效,但經(jīng)地西他濱治療后克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常消失。上文提及的崔等[25]等的研究發(fā)現(xiàn)Ph+ALL患者的生存率高于Ph-ALL患者。然而，我們的研究顯示地西他濱維持治療對Ph+ALL患者的療效并不顯著，2年CIR明顯高于Ph-ALL患者。3例Ph+ALL復(fù)發(fā)患者中有2例在復(fù)發(fā)時發(fā)現(xiàn)T315I突變，1例患者拒絕突變檢測。這3名患者在移植后接受伊馬替尼聯(lián)合小劑量地西他濱維持治療。2號患者在自行停用地西他濱僅口服伊馬替尼兩個月后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時檢測到T315I突變，患者由于經(jīng)濟(jì)原因無法接受第三代TKI。與正常胸腺T細(xì)胞比較,T-ALL甲基化程度明顯提高[27]。在人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒-1（HTLV-1）感染的T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了22個因高甲基化而下調(diào)的基因，負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其利于HTLV-1感染細(xì)胞優(yōu)勢生長，在T-ALL的發(fā)生中具有重要作用[28]。在HTLV-1感染細(xì)胞的小鼠異種移植模型中，地西他濱可抑制其生長[28]。有報道稱T-ALL中存在CpG島甲基化表型，并且該高甲基化譜與不良預(yù)后相關(guān)[29]。VanderMeulen等[30]也認(rèn)為逆轉(zhuǎn)DNA高甲基化狀態(tài)可能是治療T-ALL的好方法。追蹤全基因組CpG甲基化的4種分類可監(jiān)測成人T-ALL的殘留、預(yù)測復(fù)發(fā)并指導(dǎo)治療[31]。Katagiri等[32]成功地應(yīng)用阿扎胞苷在allo-HSCT后維持治療了一名被診斷為FGFR1(位于染色體8p11.2)重排的T-LBL/MPN患者。RahmatLT等[33]報道1例T-ALL患者在首次單倍體移植后復(fù)發(fā)，使用地西他濱聯(lián)合Venetoclax治療后達(dá)到CR并維持治療5個療程后成功進(jìn)行二次移植。本研究中T-ALL/LBL患者的2年CIR僅為8.3%，而OS和DFS分別高達(dá)90%和81.5%。令人驚訝的是，在T-ALL患者中，沒有一個例復(fù)發(fā)。此外，早期T細(xì)胞前體ALL(ETP-ALL)是T-ALL的一個不同亞群。ETP-ALL的突變和整體轉(zhuǎn)錄特征與髓系腫瘤相似，與典型的T-ALL相比，ETP-ALL具有更高的緩解失敗率和隨后的復(fù)發(fā)率[34,35]。Meng等[34]報道了6例難治復(fù)發(fā)ETP-ALL患者接受地西他濱聯(lián)合CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和G-CSF)方案治療，5例達(dá)到CR。本研究中1例ETP-ALL患者于移植后145天開始地西他濱維持治療，至隨訪日期已完成4療程且生存良好。HMAS可上調(diào)CD4+CD25-T細(xì)胞上FOXP3的表達(dá)，從而增加Treg細(xì)胞數(shù)量，減輕GVHD[36,37]。本研究中1例患者發(fā)生了IV級aGVHD，4例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的cGVHD。這些病例大多發(fā)生在減停免疫抑制劑或維持治療之前。僅3例患者因GVHD停止維持治療。遺憾的是，本研究中地西他濱并未使GVHD患者病情緩解。Pusic等[14]將24例AML/MDS移植后患者分為4組，每組均給予不同劑量的地西他濱維持治療，發(fā)現(xiàn)10mg/m2/d組的血液學(xué)不良反應(yīng)較少且耐受性良好。該結(jié)果與我們的研究結(jié)果相似，進(jìn)一步表明移植后使用小劑量地西他濱維持治療的血液學(xué)毒性低，耐受性好?？傊?，盡管本研究受到患者數(shù)量少、潛在偏倚和部分患者隨訪時間較短的限制，但這34例患者的總體結(jié)果是令人鼓舞的。提示小劑量地西他濱用于allo-HSCT后維持治療血液學(xué)毒性低，對GVHD無明顯影響，可作為成人ALL，尤其是T-ALL患者異基因移植后預(yù)防復(fù)發(fā)的一種治療選擇。為了進(jìn)一步評估移植后地西他濱維持治療的效果，需要進(jìn)行一項更大規(guī)模的隨機(jī)對照研究。

對準(zhǔn)備做自體造血干細(xì)胞移植（簡稱“自體移植”）的患者來說，或多或少都從醫(yī)生或者其他患者或家屬那里聽說過普樂沙福。這種大家口中的“神藥”價格不菲，那么動員效果真的也如此神奇嗎？任何藥物都不能確保百分之百有效，普樂沙福也不能確保百分之百動員干細(xì)胞成功，但普樂沙福和其他動員方案相比可以增加干細(xì)胞動員成功的幾率1-2。認(rèn)識新型干細(xì)胞動員劑—普樂沙福普樂沙福的全稱叫做趨化因子受體4拮抗劑2，它是一種新型的干細(xì)胞動員劑，在使用以后可以促使造血干細(xì)胞從骨髓進(jìn)入到外周血中，以便于完成干細(xì)胞采集和自體移植3。普樂沙福于2008年和2009年分別在美國和歐洲上市4，我國在2018年批準(zhǔn)了普樂沙福上市5，在非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者中和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF，也稱“升白針”）聯(lián)合使用在自體移植前進(jìn)行造血干細(xì)胞動員3。普樂沙福自體干細(xì)胞動員的效果目前自體移植中常用的動員方案包括以下三種2：★單獨使用細(xì)胞因子（如G-CSF）★化療藥物（如環(huán)磷酰胺、依托泊苷）聯(lián)合細(xì)胞因子★G-CSF聯(lián)合普樂沙福注射液（請參考本微信公號《什么是動員劑？自體移植選擇哪種方案好？》）在這三種動員方案中，G-CSF聯(lián)合普樂沙福的動員效果總體優(yōu)于其他兩種動員方案。在使用G-CSF聯(lián)合普樂沙福動員的患者中，約90%的患者僅需要采集一次，就可以達(dá)到滿足自體移植的最低干細(xì)胞數(shù)量要求1。（注：如果一次采集的干細(xì)胞數(shù)量不夠，醫(yī)生會安排進(jìn)行第二次采集）。普樂沙福在我國患者中也進(jìn)行了臨床研究。一項以非霍奇金淋巴瘤患者為研究對象的研究包括了我國16個移植中心，結(jié)果發(fā)現(xiàn)G-CSF聯(lián)合普樂沙福的一次采集成功率為88%6。另一項研究是以漿細(xì)胞疾?。ǘ喟l(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性等）患者為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)G-CSF聯(lián)合普樂沙福的一次采集成功率為96%7。不同患者由于自身情況不同，干細(xì)胞動員的難度也不一樣，有些患者動員起來更困難（請參考本微信公號《哪些情況更容易采不夠造血干細(xì)胞？如果一次采集的干細(xì)胞不夠怎么辦？》）。即使在這些比較難動員的患者中，普樂沙福也可以獲得較為理想的動員效果，達(dá)到約90%的動員成功率8-9。哪些患者適合使用普樂沙福？由于普樂沙福的動員效果總體較好，同時綜合考慮耐受性等因素（G-CSF聯(lián)合普樂沙福的不良反應(yīng)明顯少于化療動員），權(quán)威組織推薦：首次造血干細(xì)胞動員時應(yīng)用G-CSF聯(lián)合普樂沙福理論上適用于所有患者（注：在中國的適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者）1。但是由于普樂沙福的價格較貴，目前臨床中主要用于以下情況1-2,7：★適合自體移植的多發(fā)性骨髓瘤患者★存在動員失敗危險因素的患者（比如老齡，動員前化療的周期數(shù)比較多，曾經(jīng)接受過放射治療，曾經(jīng)接受過來那度胺、氟達(dá)拉濱等藥物治療等）★不適合化療動員的患者（如腎功能不全、或既往化療時曾發(fā)生過感染等）★患者對采集體驗要求比較高，不希望經(jīng)歷化療動員不良反應(yīng)（如惡心嘔吐、腹瀉、口腔粘膜炎等）的患者★動員過程中通過血液檢查如果發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞動員不足的情況下，醫(yī)生很可能建議患者考慮使用普樂沙福，以避免采集失敗★第一次動員失敗、休息一段時間后二次動員的患者。以上只是列出了使用普樂沙福人群的通用參考，每個患者的情況都不一樣，您可以結(jié)合醫(yī)生建議和自身經(jīng)濟(jì)情況綜合考慮。大家常說，干細(xì)胞采集得好，自體移植就成功了一半，不但在移植艙里血細(xì)胞恢復(fù)快，出艙快，還減少了抗生素、輸血和移植艙里住院的費(fèi)用。希望每一個患者都能順順利利采集到足夠的造血干細(xì)胞！本文轉(zhuǎn)自暖流知識庫。

GVHD風(fēng)險預(yù)測1、移植物CD3/Treg比值與GVHD發(fā)生率的相關(guān)性目前急性移植物抗宿主病(aGvHD)已知相關(guān)的因素有：HLA不匹配、干細(xì)胞來源、診斷時的疾病分期、CMV匹配風(fēng)險，此外，在之前的前瞻性多中心研究的數(shù)據(jù)證實了Tregs在預(yù)防aGVHD同時維持移植物抗白血病效應(yīng)的價值。本報告旨在評估gCD3/Treg比值對aGVHD和cGVHD累及發(fā)生率的影響。前瞻性納入了意大利9個中心的94例AML或ALL完全緩解(CR)患者，接受了MRD(n=35，37%)或MUDPBSCT(n=59，63%)聯(lián)合清髓性預(yù)處理方案通過ROC分析，確定AUC（0.74;95%Cl,0.608-0.866,P=0.002）70為最佳移植物cd3/Tregs臨界值，可預(yù)測≥ll級aGvHD的出現(xiàn)，敏感性為76%，特異性為71%。將研究人群分為兩組低比值(LR，gCD3/Treg＜70)：46例患者高比值(HR，gCD3/Treg≥70)：48例患者2、CD3/Treg比值低、伴II-IVaGVHD和HLA不匹配的患者的2年cGVHD累積發(fā)生率更高嚴(yán)重aGVHD仍然是HIDHSCT后早期死亡的主要原因。一些人口統(tǒng)計學(xué)和移植特征（例如患者年齡）被認(rèn)為是aGVHD的重要風(fēng)險因素。此外，移植物組成可能與allo-HSCT后的aGVHD相關(guān)。然而，目前還沒有aGVHD預(yù)測的綜合模型，因此該項來自北大人民醫(yī)院的研究旨在建立一個可以預(yù)測HIDHSCT后嚴(yán)重aGVHD的綜合模型。連續(xù)入組2020年1月21日至2021年5月31日期間接受HIDHSCT的AL患者。所有存活者末次隨訪的終點為2021年11月11日。隨機(jī)70%作為training隊列，剩余的30%作為validationl隊列。主要結(jié)局為III-IV級aGVHD。建立了III-IV級aGVHD的預(yù)測模型概率（III-IV級aGVHD）=1/(1+exp(-Y))，其中Y=–0.0288×（年齡）+0.7965×（性別）+0.8371×（移植物中CD3+/CD14+細(xì)胞比值）+0.5829×（供者/受者關(guān)系）–0.0089×（移植物中CD8+細(xì)胞計數(shù)）–2.9046概率閾值為0.057392，有助于將患者分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組allo-HSCT后出現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ度aGVHD、Ⅱ～Ⅳ度aGVHD和Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的患者分別為56.6%、48.5%和12.4%低危組和高危組100dⅢ～Ⅳ度aGVHD的累積發(fā)生率在預(yù)測組和驗證組均有顯著差異，且與總的發(fā)生率類似這是首個易于推行的重度aGVHD預(yù)測模型，有助于提供風(fēng)險分層指導(dǎo)aGVHD預(yù)防，并進(jìn)一步降低HIDHSCT受者發(fā)生重度aGVHD的風(fēng)險。GVHD預(yù)防新進(jìn)展ATG在MSD中的應(yīng)用評估ATG對HLA相合相關(guān)allo-HCT患者GVHD的預(yù)防異基因造血細(xì)胞移植(allo-HCT)聯(lián)合清髓性預(yù)處理(MAC)是急性白血病患者的治愈選擇，然而GVHD和疾病復(fù)發(fā)仍然是發(fā)病和死亡的主要原因。本研究來自阿根廷Favaloro大學(xué)醫(yī)院皆在評價在HLA相合相關(guān)allo-HCT加用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)預(yù)防GVHD的影響。在HLA匹配的相關(guān)allo-HCT下加入中等劑量的ATG可減少重度急性和慢性GVHD，而不影響移植物抗白血病效應(yīng)預(yù)防GVHD是保證HSCT成功的重要環(huán)節(jié)，有效的GVHD預(yù)測模型，有助于提供風(fēng)險分層并指導(dǎo)預(yù)防在HLA匹配的相關(guān)allo-HCT下加入中等劑量的ATG可減少重度急性和慢性GVHD，而不影響移植物抗白血病效應(yīng)與接受4D-ATG方案的患者相比，接受2D-ATG方案的MSD-PBSCT患者的復(fù)發(fā)率更低且DFS更好MUD-HSCT在接受PBSC，減低劑量BuFluATG預(yù)處理下，CsA+MTX可更好地預(yù)防急性和慢性GVHD，隨后降低NRM并提供更高的GRFS在使用外周血干細(xì)胞的單倍體相合HSCT以及CsA、MMF、ATG和PTCY聯(lián)合的GVHD預(yù)防中，CsA的給藥時間不影響患者的移植和生存結(jié)局發(fā)生重疊cGVHD的患者臨床表現(xiàn)更重，生存結(jié)局更差GVHD治療新進(jìn)展aGVHDCD6是CD4、CD8T細(xì)胞的共刺激受體，調(diào)控T細(xì)胞的活化和遷移。APC，皮膚、胃腸道組織中表達(dá)CD6受體的配體ALCAM。GI炎癥時CD6和ALCAM高表達(dá)。前期研究證實CD6是aGVHD病理過程的靶點通路。Itolizumab是first-in-class的藥物，靶向CD6和ALCAM通路，使T細(xì)胞CD6低表達(dá)，從而降低T細(xì)胞活性、增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。目前正在評估Itolizumab作為T細(xì)胞相關(guān)的免疫炎癥相關(guān)疾病的藥物，包括aGVHD。Itolizumab一線治療aGVHD第29天整體CR52%，ORR64%；在治療第29天應(yīng)答的患者中79%能夠在6個月，60%在12個月持續(xù)緩解；同時能夠減少激素的劑量，且耐受性好。目前一線治療的三期臨床研究正在進(jìn)行(NCT05263999)。激素耐藥aGVHD（SR-aGvHD）的困境目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案現(xiàn)有治療療效有限患者急需有效的二線治療確診后，只有25%的患者可以存活超過2年一線治療失敗的aGVHD患者2年非復(fù)發(fā)死亡率高一線治療失敗的cGVHD患者10年疾病特異性生存率約38%急慢性SR-GVHD患者的GVHD死亡率顯著高于其他患者（P＜0.001）激素治療無效將縮短約50%的總生存率Maat013可能通過恢復(fù)腸道微生物種群分布和重建胃腸道屏障，并最大程度來抑制炎癥，來發(fā)揮作用腸道微生物穩(wěn)態(tài)失調(diào)與GVHD結(jié)局之間的聯(lián)系已明確；胃腸aGVHD(GI-aGVHD)治療尚存在未被滿足的治療需求；異體糞菌制劑(FecalMicrobiotherapy，F(xiàn)MT)在高度免疫抑制人群中已被證實安全有效，且一些病例和小規(guī)模研究給出了治療SRGI-aGVHD有希望的結(jié)果。MaaT013治療SRGI-aGVHD療效和安全性較好，這一治療方式值得進(jìn)一步探索。α1抗胰蛋白酶AAT1后線治療GI-SRGvHD目前仍無針對SRGvHD的標(biāo)準(zhǔn)二線治療。α1抗胰蛋白酶（AAT1）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有抗凋亡、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，在炎癥性疾病和自身免疫性疾病的動物模型中顯示了有效性，并且在作為SRGvHD二線治療的前瞻性臨床試驗中取得了有希望的結(jié)果。α1抗胰蛋白酶AAT1后線治療GI-SR-GvHD顯示出良好的療效ORR57%(CR21%)，且療效和安全性較好。REACH2研究納入了≥12歲II–IV級SR-aGVHD患者，隨機(jī)分為蘆可替尼(10mgbid)組(n=154)和最佳支持治療BAT組(n=155)，第28天BAT組患者可以交叉進(jìn)入蘆可替尼組。數(shù)據(jù)表明，對于下消化道、皮膚、上消化道和肝臟,4個器官受累的SR-aGVHD，蘆可替尼均有效，且能顯著改善GVHD級別BelumosudilMOAcGVHD是異基因造血細(xì)胞移植后發(fā)病率和晚期無復(fù)發(fā)性死亡的主要原因。Belumosudil(商品名：Rezurock)選擇性ROCK2(rho-associatedcoiled-coil–containingproteinkinase-2，Rho關(guān)聯(lián)卷曲螺旋蛋白激酶2)小分子抑制劑，通過下調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）減少17型和濾泡輔助性T細(xì)胞，并通過上調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子5（STAT5）增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。2021年美國FDA已批準(zhǔn)治療慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。研究設(shè)計：ROCKstar研究(NCT03640481)為在美國開展的2期開放多中心研究，本研究共納入12歲以上，接受過2-5線治療的cGVHD患者132例，隨機(jī)分為Belumosudil低劑量組(200mgQD,n=66)和Belumosudil高劑量組(200mgBID,n=66)兩組。Belumosudil200mgQD和200mgBID的最佳ORR（95%CI）分別為74%（62%-84%）和77%（65%-87%），在所有亞組中觀察到高應(yīng)答率如圖左，按器官分類的ORR如圖右；中位TTR(timetoresponse)為5周(范圍,4-66)；44%的患者治療持續(xù)1年以上；兩組治療后癥狀減輕比例分別為59%和62%。NRM為7%；復(fù)發(fā)為3%，均較低；Belumosudil治療期間,65%患者激素減量,21%的患者停止激素治療；此外，22%的患者停止CNI治療,20%停止西羅莫司，21%停止MMF。本次公布其2年隨訪安全性結(jié)果，數(shù)據(jù)截止時間2021年8月19日。目前低劑量與高劑量組分別有19和17例患者仍在接受治療。中位治療持續(xù)時間為10個月，29%的患者接受Belumosudil治療≥24個月。Belumosudil的耐受性仍然很好，較前一致（見表）。停藥的主要原因：AE(n=17,13%;7例與藥物無關(guān))、潛在惡性腫瘤進(jìn)展(n=5,4%)和cGVHD進(jìn)展（n=16,20%）。Belumosudil治療期間,患者激素減量50%，27%的患者停止激素治療；此外，54%和27%的患者減少及停止CNI劑量。發(fā)生率≥30%的AE：疲勞（39%）、腹瀉（35%）、惡心（31%）和咳嗽（30%）。發(fā)生率≥5%AE中≥3級AE包括高血壓（8%）、肺炎（8%）和高血糖（5%）SAE發(fā)生率44%,其中巨細(xì)胞病毒再激活1例?！?血液系統(tǒng)AE：貧血（4%）、中性粒細(xì)胞減少（2%）和白細(xì)胞減少（1%）。1-3級肝功能異常發(fā)生率：5%蘆可替尼一線治療BOS研究背景：閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（BOS）是allo-HSCT后cGVHD中致命的肺部并發(fā)癥。BOS的經(jīng)典一線療法是全身性糖皮質(zhì)激素治療，然而，激素難治性BOS患者的肺功能并未得到顯著改善。研究設(shè)計：來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的回顧性研究，分析2019年1月-2021年6月蘆可替尼作為一線治療新診斷BOS患者的療效。BOS采用NIH共識標(biāo)準(zhǔn)，蘆可替尼起始劑量5mgbid，維持劑量10mg/d，允許因AE調(diào)整劑量，根據(jù)臨床需求可聯(lián)合激素或其他免疫抑制藥物。研究結(jié)論：蘆可替尼一線治療BOS取得很好應(yīng)答，有助于激素的減量和停藥，且耐受性好。伊布替尼治療兒童cGVHD研究背景：兒童cGVHD嚴(yán)重威脅生命，且治療選擇有限。伊布替尼，BTK抑制劑，目前美國批準(zhǔn)治療成人cGVHD，能夠持續(xù)應(yīng)答，并提高生活質(zhì)量?？偨Y(jié)：伊布替尼治療兒童cGVHD：＜12歲患者ibrutinib240mg/m2QD與≥12歲兒童患者420mg的給藥方案可行，ORR高達(dá)78%，12個月OS95%(95CI85-98)，顯示出很好的治療效果。GVHD治療小結(jié)CD6拮抗劑itolizumab治療aGVHD第29天整體ORR64%(CR52%)且能持續(xù)緩解，并減少激素的劑量，整體耐受性好，給aGVHD的治療帶來新的希望，目前三期研究正在進(jìn)行。異體糞菌制劑(FMT)MaaT013治療SRGI-aGVHD療效和安全性較好；α1抗胰蛋白酶AAT1后線治療GI-SR-GvHD顯示出良好的療效ORR57%(CR21%)，且療效和安全性較好；蘆可替尼對下消化道、皮膚、上消化道和肝臟,4個器官受累的SR-aGVHD均有效，且能顯著改善GVHD級別。ROCKstar研究表明，belumosudil200mgQD和200mgBID治療cGVHD的的最佳ORR分別為74%和77%,且l耐受性好，毒性較低；蘆可替尼一線治療BOS取得很好應(yīng)答，且有助于激素的減量和停藥，且耐受性好；伊布替尼治療兒童cGVHD的方案如下：＜12歲患者ibrutinib240mg/m2QD與≥12歲兒童患者420mg的給藥方案可行，ORR高達(dá)78%，12個月OS95%，顯示出很好的治療效果。

患者朋友們非常關(guān)心哪些因素對造血干細(xì)胞動員采集會產(chǎn)生不利的影響呢？首先，從疾病角度來看：血液系統(tǒng)惡性疾病對造血干細(xì)胞都有不同程度的損傷或抑制，按嚴(yán)重程度來看，白血病影響大于淋巴瘤和骨髓瘤，骨髓受累及的淋巴瘤影響大于沒有骨髓受累及的淋巴瘤。因此血液系統(tǒng)惡性疾病患者要采集到健康的造血干細(xì)胞，最好能在疾病達(dá)到完全緩解的時候進(jìn)行，但對于淋巴瘤和骨髓瘤可適當(dāng)放寬，如果必要的話，在部分緩解時也可以根據(jù)情況考慮采干。第二，從治療的角度來看，采干之前經(jīng)歷的化療療程越多，累計劑量越大，對骨髓干細(xì)胞的損傷也越大，采集干細(xì)胞的難度也會增加，所以一般建議在6個療程之內(nèi)找機(jī)會完成采干比較好，當(dāng)然超過這個療程也不是一定會采干失敗，只是降低了成功的概率。此外，有些藥物或治療會對采干細(xì)胞特別有影響，例如馬法蘭，白消安，長療程使用來那度胺，多療程使用苯達(dá)莫斯汀，骨盆區(qū)域的放療等等，因此如果必須使用上述治療，一定要合理安排這些治療和干細(xì)胞采集的順序和時機(jī)，以免造成無法采干而失去移植的機(jī)會。第三，從患者的身體狀態(tài)的角度來看，年紀(jì)越大的患者，骨髓衰老越明顯，造血干細(xì)胞儲備越差，采集就越困難，雖然沒有明確的界限，還是建議接近60歲及以上的患者，如果未來可能需要自體移植治療，盡早安排干細(xì)胞采集。????造血干細(xì)胞采集對身體或造血及免疫系統(tǒng)有長期不良影響嗎？造血干細(xì)胞對于人體來說，是屬于可快速再生資源，采集后，人體很快能夠補(bǔ)充恢復(fù)造血干細(xì)胞種子庫，因此無論是患者還是健康供者采集干細(xì)胞都不會造成身體的損傷。????造血干細(xì)胞采集后，如果不是馬上使用，一般都會在試驗室進(jìn)行處理及冷凍保存。大家需要注意不同凍存條件，儲存的有效期是不同的，零下80度的超低溫冰箱儲存，一般保質(zhì)期在1年內(nèi)，保險起見最好在半年內(nèi)使用。而液氮罐保存，溫度可達(dá)到零下196度，保存時間理論上是無限期的，不過保險起見，使用最好也不要超過5年。因此液氮冷凍保存為后續(xù)治療提供了更寬裕的時間安排。????總之，盡管當(dāng)今是新藥，新技術(shù)不斷涌現(xiàn)的時代，然而造血干細(xì)胞移植目前在白血病，淋巴瘤，骨髓瘤的治療中仍占有非常重要的地位，而數(shù)量充足，質(zhì)量良好的造血干細(xì)胞采集，是成功移植的必備條件，了解“采干”的原理和過程，有助于打消大家的顧慮和迷惑，更好的安排采干的時機(jī)，增加采干成功的概率！

造血干細(xì)胞移植，通俗點說，也叫骨髓移植，只不過幾十年前是抽骨髓里的干細(xì)胞來移植到患者體內(nèi)，故被稱為骨髓移植，現(xiàn)在的移植則主要是抽取靜脈血里的干細(xì)胞來移植到患者體內(nèi)。有的人一聽到骨髓移植就很害怕，覺得這是人財兩空，患者又受罪的一件事。事實是否也是這樣？不是所有的白血病或淋巴瘤都需要做骨髓移植，一般情況下，主要是高危的、容易復(fù)發(fā)的患者具有移植的需求。對這類患者來說，如果不移植，一個兒童無法活到成年，一個成年人的壽命則往往難以延長到1年、兩年等。移植對這些高危、難治容易復(fù)發(fā)的患者來說，是唯一的希望。移植的過程中，不可避免地會出現(xiàn)并發(fā)癥，用專業(yè)詞匯描述，叫移植相關(guān)并發(fā)癥，有的人輕，有的人重，有的人很重，它發(fā)生的概率一般在30%左右，不同的疾病狀態(tài)下，患者的并發(fā)癥發(fā)生率也會有所差別。攻克腫瘤的過程，不會一帆風(fēng)順，我們希望和患者一起，共同闖過一個個關(guān)口。

移植后并非一勞永逸，除了大家熟知的排斥反應(yīng)和感染之外，還有一個比較棘手就是移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾?。╬ost-transplantationlymphoproliferativediseases，PTLD）是發(fā)生在造血干細(xì)胞移植（HCT）或?qū)嶓w器官移植后的一類淋巴細(xì)胞異常增殖性疾病，疾病譜從良性改變到腫瘤性病變，死亡率高，顯著影響移植療效。PTLD主要發(fā)生于移植后2～6個月，尤以移植后3～4個月發(fā)生率最高。PTLD臨床表現(xiàn)多種多樣，患者可出現(xiàn)感染或免疫等其他原因無法解釋的發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀甚至多器官功能不全等表現(xiàn)。PTLD診斷及病理分型診斷PTLD主要依據(jù)病理組織學(xué)檢查。必要的免疫組化（IHC）指標(biāo)包括：CD3，CD5，CD10，BCL6，BCL2，IRF4/MUM1，CD20，CD79a，PAX5，Ki-67，kappa，lambda。通過EBVLMP1或EBER-原位雜交（ISH）技術(shù)評估EBV感染情況（如果EBV-LMP1陰性，建議使用EBER-ISH）。通過Southernblot的EBV感染情況。PTLD病理分型為四大類：早期病變，包括反應(yīng)性漿細(xì)胞增生和傳染性單核細(xì)胞增多癥樣的PTLD；多形性PTLD，細(xì)胞形態(tài)多種多樣，可存在從B細(xì)胞至漿細(xì)胞各階段的細(xì)胞；單形性PTLD，單一形態(tài)的淋巴瘤細(xì)胞，如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤等；經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD。PTLD的診斷分級包括臨床診斷和確診。臨床診斷依據(jù)包括：外周血中EBV-DNA高載量；淋巴結(jié)或肝脾大或其他終末器官病變；缺乏合理的其他原因來解釋。確診依據(jù)包括：相關(guān)器官受累的臨床癥狀或體征；活組織檢查標(biāo)本檢測到EBV核酸或蛋白；組織病理學(xué)具有PTLD特征（淋巴發(fā)育過程受阻、存在單克隆或寡克隆淋巴細(xì)胞）。值得注意的是，診斷PTLD并不是一定要依靠EBV感染，有一部分PTLD患者是EBV陰性，且近年來這部分患者有增加趨勢。PTLD治療原則及方案推薦非破壞性病變（為B細(xì)胞型）患者的治療原則該類患者對減少免疫抑制（RI）治療的反應(yīng)是多變的，需要密切監(jiān)測患者情況。RI：降低鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（環(huán)孢菌素和他克莫司）的免疫抑制作用，停用抗代謝藥物（硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯），對于重癥患者，應(yīng)停止所有非糖皮質(zhì)激素的免疫抑制劑。對于減少免疫抑制后獲得完全緩解（CR）的患者，管理免疫抑制治療并使用PCR技術(shù)監(jiān)測患者EBV感染情況和移植器官功能；對于減少免疫抑制后獲得部分緩解（PR）或疾病進(jìn)展（PD）的患者，予以利妥昔單抗治療并PCR技術(shù)監(jiān)測患者EBV感染情況。單形性PTLD(B細(xì)胞型)患者的治療原則該類患者如果有可能選擇減少免疫抑制，和/或利妥昔單抗或免疫化療。對于治療后獲得CR的患者，根據(jù)組織學(xué)類型，請參閱適當(dāng)?shù)闹改线M(jìn)行隨訪。對于獲得PR或PD的患者，如果初始治療為減少免疫抑制，則應(yīng)換用利妥昔單抗或免疫化療治療；如果初始治療為利妥昔單抗單藥治療，則應(yīng)考慮免疫化療治療；如果初始治療為免疫化療，則參照BCEL-7選擇后續(xù)治療方案；有合適的臨床試驗建議參加臨床試驗；EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫治療（適用于由EBV驅(qū)動的疾?。?。多形性PTLD（B細(xì)胞型）患者的治療原則系統(tǒng)性多形性PTLD（B細(xì)胞型）患者，如果有可能選擇減少免疫抑制，和/或利妥昔單抗或免疫化療。局限期多形性PTLD（B細(xì)胞型）患者，如果有可能選擇減少免疫抑制，和受累野放療（ISRT）±利妥昔單抗或手術(shù)±利妥昔單抗或利妥昔單抗單藥治療。對于治療后獲得CR的患者，PCR檢測EBV情況或觀察或繼續(xù)進(jìn)行減少免疫抑制，或±利妥昔單抗維持治療（如果有可能），并監(jiān)測移植器官功能。對于獲得PR或PD的患者，免疫化療或臨床試驗或EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫治療（適用于由EBV驅(qū)動的疾?。涡涡訮TLD(T細(xì)胞型)患者的治療原則對于單形性PTLD(T細(xì)胞型)患者除了減少免疫抑制外，沒有其他固定治療；可考慮多藥治療；自體造血干細(xì)胞移植可能不適用。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD的治療原則對于經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD患者，治療原則及方案具體見霍奇金淋巴瘤NCCN指南。參考文獻(xiàn)NCCNGuidelinesVersion1.2021B-cellLymphomas.NCCN.org.大部分文字內(nèi)容轉(zhuǎn)自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP”。?

注意：以下所提到的并發(fā)癥是指造血干細(xì)胞移植過程中可能出現(xiàn)的所有并發(fā)癥，每種并發(fā)癥發(fā)生均有一定概率，部分只是小概率事件，并不代表所有并發(fā)癥均會在你身上出現(xiàn)。一、預(yù)處理藥物毒性1.惡心嘔吐是最常見的副反應(yīng)，幾乎所有病人都會有不同程度的惡心、嘔吐，醫(yī)生會事先為您使用止吐劑，惡心時可做深呼吸，以減少嘔吐次數(shù)。建議清淡易消化飲食?？沙掷m(xù)數(shù)天、數(shù)周、甚至數(shù)月。2.口腔疼痛預(yù)處理過程中放、化療及移植后使用的部分免疫抑制劑會使口腔黏膜變得非常脆弱，常引起黏膜炎。有時整個消化道都會受到刺激而疼痛，嚴(yán)重程度取決于治療方案及病人的反應(yīng)。建議加強(qiáng)適當(dāng)?shù)姆椒ㄗ晕沂冢簩⑹谒诳谇恢型Ａ?分鐘以上，對于預(yù)防潰瘍的發(fā)生及繼發(fā)感染有很大的幫助。3.腹瀉放化療可導(dǎo)致消化道粘膜損傷而導(dǎo)致腹瀉，嚴(yán)重者水樣瀉，可伴腹痛，腹脹等癥狀，若不合并感染一般可自行消失。建議清淡飲食，減輕消化道負(fù)擔(dān)。4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一些藥物如白舒非等，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用如癲癇發(fā)作，在用藥前醫(yī)生會給予藥物預(yù)防，一旦發(fā)生會給予藥物干預(yù)，一般不會留后遺癥。5.心臟毒性一些藥物如環(huán)磷酰胺，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物等可能損傷心肌，對心功能減退或累積用藥較多的患者，可能誘發(fā)急性心功能衰竭，心律失常等。移植前進(jìn)行心臟全面評估，合理選擇藥物，用藥過程中注意液體速度，出入量平衡，大多可以避免。6.發(fā)熱一些藥物如阿糖胞苷，抗人T細(xì)胞免疫球蛋白等輸入后會發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)，感染亦會產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)。7.出血性膀胱炎詳見后述。8.其他如乏力、脫發(fā)、口干、便秘等。二、造血干細(xì)胞回輸相關(guān)并發(fā)癥造血干細(xì)胞輸入過程與輸血相同，由于回輸速度較快且輸入的是異體的干細(xì)胞，輸入過程中可能出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、血壓心率改變。自體干細(xì)胞或臍帶血回輸時可能細(xì)胞冷凍保護(hù)劑二甲基亞砜可能產(chǎn)生血壓心率改變、頭痛、呼吸困難、腹痛、惡心嘔吐等不適，一般為一過性，部分需要藥物緩解癥狀?；剌敽罂赡艹霈F(xiàn)一過性尿色變成淡紅色，此為正常現(xiàn)象，不必緊張。回輸前醫(yī)生會給予藥物預(yù)防相關(guān)反應(yīng)。三、骨髓抑制期（低谷期）常見并發(fā)癥1.貧血表現(xiàn)為乏力、活動后心慌等，醫(yī)生會根據(jù)血紅蛋白水平預(yù)防性輸注紅細(xì)胞以減輕癥狀。2.感染中性粒細(xì)胞是各種病原菌感染的第一道防線，低谷期中性粒細(xì)胞缺乏，容易發(fā)生各種機(jī)會性感染，尤其是細(xì)菌及真菌感染。3.出血由于血小板減少，可能出現(xiàn)不同程度的出血，最常見的有皮膚出血點，口腔血泡、鼻腔出血、嚴(yán)重者可能出現(xiàn)深部臟器出血如消化道出血、腦出血等，醫(yī)生會根據(jù)血小板水平預(yù)防性輸注血小板進(jìn)行預(yù)防。四、移植后早期常見并發(fā)癥（一）移植物抗宿主?。℅VHD）由于供者與受者主要及次要組織相容性抗原差異，移植物中的淋巴細(xì)胞在宿主體內(nèi)增殖分化，對宿主靶器官造成免疫損害，產(chǎn)生的病變叫移植物抗宿主病，通俗又稱“排異”。GVHD最常見的受累器官為皮膚粘膜、肝臟、腸道。自體移植和同基因移植者則不會發(fā)生GVHD，異基因移植急性GVHD發(fā)生概率為20-60%，慢性GVHD發(fā)生率為50%左右，致死性GVHD發(fā)生率為5-20%。GVHD的發(fā)生率及死亡率取決于多種因素，如原發(fā)病類型、移植前原發(fā)病狀態(tài)、供受者HLA配型、年齡、預(yù)處理方案、預(yù)防方案等。1.移植物抗宿主?。℅VHD）有三種形式：超急性GVHD：在干細(xì)胞植入過程中出現(xiàn)，多發(fā)生在移植后10天左右急性GVHD：多出現(xiàn)在移植后三個月內(nèi)慢性GVHD：多出現(xiàn)在移植三個月以后2.急性GVHD的常見臨床表現(xiàn)：皮疹：多發(fā)于手掌、足掌、面部、四肢，主要表現(xiàn)為丘疹，壓之褪色，可伴瘙癢，嚴(yán)重者可伴水泡及表皮脫落；肝臟：表現(xiàn)為食欲不振、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等；消化系統(tǒng)：表現(xiàn)為胃痛、惡心嘔吐，腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)消化道出血、腸穿孔等。3.慢性GVHD主要表現(xiàn)：皮膚粘膜：色素沉著、色素脫失、皮膚增厚、皮膚潰瘍，毛囊增粗，嚴(yán)重者皮膚質(zhì)地硬化甚至影響功能；毛發(fā)指甲：毛發(fā)稀薄、易斷裂、毛發(fā)變白，指甲棘狀突起，易脆裂等；粘膜：口腔及陰部粘膜多發(fā)潰瘍、粘膜白斑、紅斑、苔蘚樣變、粘膜萎縮、干燥等；眼睛：角膜結(jié)膜干燥、無淚、無菌性結(jié)膜炎以及持續(xù)性角膜上皮損害、角膜潰瘍等；肝臟：黃膽，白便，轉(zhuǎn)氨酶及轉(zhuǎn)肽酶升高，膽紅素升高；肺部：胸悶氣短，干咳，肺氣腫，肺大泡，自發(fā)性氣胸，低氧血癥，呼吸困難等；肌肉關(guān)節(jié)：重癥肌無力、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性滑膜炎、關(guān)節(jié)攣縮，骨關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)腔積液等；腎臟：水腫，高血壓，蛋白尿，血尿，慢性腎功能不全等；消化系統(tǒng)：食欲減退，惡心，慢性腹瀉，吸收功能障礙，營養(yǎng)不良等；全身表現(xiàn)：低熱，疲勞，體重下降，自身免疫性血細(xì)胞減少，免疫球蛋白缺乏等。以上時間界限并非絕對，可以出現(xiàn)復(fù)發(fā)型及遲發(fā)型急性GVHD（100天以后出現(xiàn)），也可以出現(xiàn)重疊型GVHD（兼有急性GVHD及慢性GVHD的特點）。輕度GVHD由于可伴隨移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)，因此對控制原發(fā)病，預(yù)防復(fù)發(fā)有一定益處，但重癥GVHD則可能危及生命，一旦出現(xiàn)，則需要盡快治療。治療方式是加強(qiáng)免疫抑制，最常用的是免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素，激素，驍悉，以及各種單克隆抗體等，這些藥物可以抑制免疫系統(tǒng)減輕各器官的損害，但也增加了發(fā)生感染的機(jī)率。（二）感染是導(dǎo)致移植相關(guān)死亡的最常見并發(fā)癥之一，在造血未恢復(fù)前，病人造血系統(tǒng)處于衰竭狀態(tài)，粒細(xì)胞缺乏，造血恢復(fù)后，體內(nèi)免疫細(xì)胞及功能仍未恢復(fù)（細(xì)胞免疫水平的恢復(fù)需要6-24個月時間），因此移植后早期，尤其是3個月內(nèi)，易發(fā)生各種感染，常見的病原菌有細(xì)菌，真菌，病毒如巨細(xì)胞病毒，EB病毒，各類皰疹病毒，以及其他罕見病原菌。感染可累及各個臟器并表現(xiàn)為相應(yīng)的癥狀，最常見的有肺部感染，消化道感染，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，泌尿系統(tǒng)感染，皮膚軟組織感染，血流感染等。感染的臨床表現(xiàn)：呼吸系統(tǒng)：咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困難，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭；消化系統(tǒng)：惡心嘔吐，腹痛腹瀉腹脹，便血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸梗阻，腸穿孔，彌漫性腹膜炎等；神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈頭痛，嘔吐，抽搐，精神及意識障礙等；泌尿系統(tǒng)：尿頻，尿急，尿痛，血尿等；皮膚軟組織感染：皮膚軟組織包塊，化膿，潰爛等；血流感染：敗血癥，嚴(yán)重者至感染性休克預(yù)處理開始醫(yī)生會應(yīng)用廣譜抗細(xì)菌、真菌及抗病毒藥物對常見病原菌進(jìn)行預(yù)防，一旦發(fā)生突破性感染，則會更換成強(qiáng)效的抗菌藥物。由于一些病毒無特異有效抗病毒藥物，感染的清除完全依賴于機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，因此容易病情反復(fù)。（三）一些特殊并發(fā)癥1.毛細(xì)血管滲漏綜合癥(CLS)是預(yù)處理放化療損傷血管內(nèi)皮，釋放炎性因子，毛細(xì)血管通透性增高所致的一系列臨床反應(yīng)，表現(xiàn)為水腫，體重增加，多漿膜腔積液，嚴(yán)重者可導(dǎo)致高血壓，心功能不全，腎功能不全等，治療反應(yīng)較好，死亡率較低。2.肝竇阻塞綜合癥（SOS），又名肝靜脈閉塞綜合癥（VOD）一般發(fā)生在移植后3周內(nèi)，多在1-2周，主要表現(xiàn)為肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、體重增加、胸腹水、水腫、黃疸、肝功能異常，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝性腦病，死亡率較高，發(fā)病率與原發(fā)病類型、預(yù)處理強(qiáng)度、既往肝病病史等有關(guān)。從預(yù)處理開始給予擴(kuò)張微血管的藥物進(jìn)行預(yù)防，大大降低了SOS的發(fā)生率及死亡率。3.間質(zhì)性肺炎多發(fā)生在移植后100天內(nèi)。臨床表現(xiàn)為干咳，呼吸困難，低氧血癥，影像學(xué)表現(xiàn)為廣泛的磨玻璃樣改變，病因與預(yù)處理藥物、病毒感染及免疫損傷等因素有關(guān)。部分對激素及免疫抑制劑效果好，部分尤其是病毒感染相關(guān)肺炎對藥物反應(yīng)差，可能因進(jìn)行性呼吸衰竭而死亡。4.血栓性微血管病變（TMA）表現(xiàn)為高血壓、水腫、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能不全、腹瀉、溶血性貧血、血小板減少，外周血可見紅細(xì)胞碎片，血乳酸脫氫酶明顯升高等。TMA發(fā)生與移植預(yù)處理損傷、免疫損傷、感染及移植后免疫抑制劑如環(huán)孢素或他克莫司有關(guān)，部分控制原發(fā)因素及停用相關(guān)藥物后好轉(zhuǎn)，部分則發(fā)生多器官損害甚至有生命危險。5.移植后淋巴系統(tǒng)增殖性疾?。≒TLD）與EB病毒感染相關(guān)，常見的臨床表現(xiàn)是持續(xù)高熱，進(jìn)行性血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)腫大，EBV?DNA檢測陽性，流式細(xì)胞學(xué)檢測可見異常增殖的淋巴細(xì)胞，淋巴結(jié)活檢符合淋巴瘤病理特點。是一種進(jìn)展迅速，病死率極高的早期并發(fā)癥。移植后避免過度免疫抑制，定期進(jìn)行EBVDNA監(jiān)測，定期輸注免疫球蛋白提高免疫功能，CD20單克隆抗體進(jìn)行搶先治療等可大大降低發(fā)生率及死亡率。6.出血性膀胱炎移植早期發(fā)生（2周內(nèi)）的血性膀胱炎多和藥物有關(guān)，預(yù)處理藥物如環(huán)磷酰胺，白舒非均可導(dǎo)致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿，嚴(yán)重者可出現(xiàn)小便中血凝塊甚至尿路梗阻。而遲發(fā)型（2周后發(fā)生）的出血性膀胱炎常與病毒感染及免疫損傷有關(guān)。膀胱炎的發(fā)生與預(yù)處理用藥及免疫抑制強(qiáng)度等有關(guān)預(yù)后良好，一般可自行恢復(fù)。7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥移植后感染、藥物損傷、TMA、免疫損傷、原發(fā)病中樞浸潤等均可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為頭暈頭痛、嘔吐、頑固性高血壓、抽搐、麻木、肢體感覺及運(yùn)動障礙、認(rèn)知障礙、精神及神志異常等，部分預(yù)后良好，部分則導(dǎo)致不可逆損傷甚至危及生命。五、移植后遠(yuǎn)期并發(fā)癥1.慢性GVHD影響生活質(zhì)量（詳見上文慢性GVHD），或長期服用免疫抑制劑導(dǎo)致反復(fù)感染。2.內(nèi)分泌系統(tǒng)受影響可能甲狀腺功能低下、骨質(zhì)疏松、糖尿病、高脂血癥所致股骨頭壞死、性激素水平下降，尤其是女性患者，清髓移植后大部分會停經(jīng)，失去生育功能。3.二次腫瘤發(fā)生的概率增加由于移植前大劑量放化療可能導(dǎo)致DNA損傷，加上移植后處于長期免疫功能低下狀態(tài)，因此移植后患者發(fā)生腫瘤的概率要高于普通人群（10年累及發(fā)生率2%-6%），建議定期進(jìn)行身體檢查，若有異常情況及時就醫(yī)。4.視力問題慢性GVHD相關(guān)干眼癥導(dǎo)致角膜結(jié)膜炎，預(yù)處理放療及化療導(dǎo)致白內(nèi)障，均會導(dǎo)致視力損傷。5.外觀變化因藥物或GVHD因素，可能會出現(xiàn)皮膚顏色改變，色素沉著，色素脫失，頭發(fā)稀疏，浮腫，多毛，頭發(fā)變白，卷曲等。六、原發(fā)病復(fù)發(fā)雖然造血干細(xì)胞移植是根治一些血液系統(tǒng)惡性腫瘤的唯一方法，但并非所有疾病均可根治，仍有部分患者移植后會出現(xiàn)原發(fā)病復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的概率取決于原發(fā)病的類型、危險程度，移植前疾病的緩解狀態(tài)、移植類型、移植方案，移植后免疫抑制的強(qiáng)度等。移植后通過對原發(fā)病進(jìn)行密切監(jiān)測，高危及早期復(fù)發(fā)患者積極采取措施預(yù)防，可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

“熱烈?祝賀造血干細(xì)胞移植患者婦產(chǎn)科問題專家共識在《中華婦產(chǎn)科雜志》發(fā)表！”執(zhí)筆專家北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科楊欣教授帶領(lǐng)其團(tuán)隊經(jīng)過十余年的努力，為造血干細(xì)胞移植患者婦產(chǎn)科相關(guān)問題提供了優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)，經(jīng)過共識專家團(tuán)隊多次的討論和支持，希望患者能更多的獲益，她們是需要關(guān)注的女性。祝每一位女性健康、精彩一生！楊欣教授介紹?北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師?中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會委員?中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會盆底學(xué)組委員?中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學(xué)組委員?中華醫(yī)學(xué)會老年分會骨代謝疾病專業(yè)學(xué)組委員?中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會內(nèi)分泌學(xué)組副組長?北京醫(yī)學(xué)會婦科泌尿與盆底重建學(xué)分會副主任委員?中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會盆底功能障礙防治專委會常委擅長婦科內(nèi)分泌及女性盆底功能障礙性疾病專家共識|造血干細(xì)胞移植患者的婦產(chǎn)科管理選自：中華婦產(chǎn)科雜志2022年6月第57卷第6期作者：中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組造血干細(xì)胞移植患者的婦產(chǎn)科管理專家共識專家組通信作者：楊欣，北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100044，Email：xinyang_2003@sina.com；郁琦，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730，Email：yuqimd@163.com摘要造血干細(xì)胞移植（HSCT）是根治多種造血及非造血系統(tǒng)良惡性疾病的重要方法。女性HSCT患者的婦產(chǎn)科管理包括生殖系統(tǒng)炎癥、HPV感染及子宮頸病變、異常子宮出血、生殖器移植物抗宿主病及早發(fā)性卵巢功能不全（POI）。HSCT前的管理應(yīng)重點關(guān)注HPV感染及子宮頸癌篩查情況，進(jìn)行月經(jīng)管理、卵巢功能評估及卵巢功能保護(hù)咨詢。HSCT后至造血重建期，由于血小板計數(shù)低下，月經(jīng)管理成為主要問題。HSCT后的遠(yuǎn)期，待患者整體健康恢復(fù)后，應(yīng)定期進(jìn)行婦產(chǎn)科相關(guān)檢查與評估，重點關(guān)注HPV感染及子宮頸癌篩查情況、POI的診治及康復(fù)后生育指導(dǎo)。本共識是根據(jù)國內(nèi)外的研究結(jié)果和相關(guān)指南，結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，經(jīng)過充分討論后而制定，旨在促使國內(nèi)多學(xué)科醫(yī)師更好地管理和診治HSCT患者的相關(guān)婦產(chǎn)科問題，從而提高患者的生命質(zhì)量。造血干細(xì)胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）是通過大劑量放化療等預(yù)處理方案，清除HSCT適用疾病患者體內(nèi)的疾病異常細(xì)胞，并移植自體或異體的造血干細(xì)胞，使之重建正常的造血和免疫功能，從而根治多種造血及非造血系統(tǒng)良惡性疾病的重要方法。HSCT的具體過程包括清髓性或非清髓性預(yù)處理、造血干細(xì)胞輸注、植活及造血重建。每年全世界接受HSCT治療者超過5萬例，2019年我國HSCT總例數(shù)超過1萬例［1］。隨著HSCT技術(shù)進(jìn)步，HSCT患者的生存率提高、生存時間延長，女性HSCT患者的婦產(chǎn)科相關(guān)問題受到廣泛關(guān)注，如生殖系統(tǒng)炎癥、HPV感染及子宮頸病變、異常子宮出血、生殖器移植物抗宿主?。╣raft?versus?hostdisease，GVHD）及醫(yī)源性早發(fā)性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）。血液病患者常規(guī)化療后POI的發(fā)生率為65%~84%；育齡期女性HSCT患者接受清髓性化療POI的發(fā)生率接近100%［2］，受孕率＜1%［3］。青春期前的女性HSCT患者白消安化療和全身放療（totalbodyirradiation，TBI）后自發(fā)性青春期發(fā)動（非藥物誘導(dǎo)）及自發(fā)性月經(jīng)的比例僅為40%~60%［4］。本共識的專家組根據(jù)國內(nèi)外的研究結(jié)果和相關(guān)指南，結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，經(jīng)過充分討論后制定了本共識，旨在促使國內(nèi)多學(xué)科醫(yī)師更好地管理和診治HSCT患者的相關(guān)婦產(chǎn)科問題，提高其生命質(zhì)量。一、HSCT前的管理對于準(zhǔn)備接受HSCT治療的青春期后女性患者，在預(yù)處理前，應(yīng)進(jìn)行月經(jīng)管理、性行為及避孕需求咨詢，排除性傳播疾病及嚴(yán)重生殖系統(tǒng)感染性疾病，行乳腺癌和子宮頸癌篩查（有性行為者）；有生育需求者，應(yīng)進(jìn)行卵巢功能評估及卵巢功能保護(hù)咨詢。兒童和青少年患者也應(yīng)關(guān)注青春期發(fā)育及卵巢功能保護(hù)問題。1.病史采集與盆腔檢查：育齡期患者應(yīng)重點關(guān)注其月經(jīng)情況（月經(jīng)史、有無需要處理的異常出血問題、是否正在服用影響月經(jīng)或月經(jīng)管理的藥物）、婚育史及性生活史，管理及處理婦科疾病。盆腔檢查重點包括雙合診、陰道分泌物、子宮頸癌篩查及盆腔超聲檢查。青春期前患者需詢問其母親的月經(jīng)初潮時間，對患者的青春期發(fā)育有一定的預(yù)測作用。查體應(yīng)注意第二性征的發(fā)育情況。2.子宮頸癌篩查：在HSCT前，對于免疫功能低下的患者，存在HPV再激活和新發(fā)感染的風(fēng)險［5］，其子宮頸癌篩查及異常結(jié)果管理的原則同艾滋病患者，詳見相關(guān)的指南［6］。本共識建議，有性行為的患者HSCT前均應(yīng)常規(guī)行子宮頸癌篩查——子宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin?prepcytologictest，TCT）和HPV檢測［7］。除評估此次的篩查結(jié)果外，也要關(guān)注既往TCT和HPV檢測的結(jié)果以及子宮頸病變治療史。子宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high?gradesquamousintraepitheliallesion，HSIL）或子宮頸癌可能因HSCT引起的免疫缺陷或免疫抑制劑的使用而迅速進(jìn)展［8］，故本共識建議，若HSCT前子宮頸癌篩查結(jié)果異常有陰道鏡轉(zhuǎn)診指征（指征同正常人群），應(yīng)在HSCT前完成陰道鏡評估，同時也應(yīng)注意外陰、陰道和肛門等生殖器區(qū)域是否存在可疑病灶。對于組織病理學(xué)確診的HSIL及以上病變，根據(jù)病變嚴(yán)重情況及患者的血液指標(biāo)決定子宮頸病變的手術(shù)時機(jī)。若HSCT前沒有足夠的愈合時間，子宮頸活檢或治療也可推遲到HSCT后3~6個月，使血小板和白細(xì)胞計數(shù)充分恢復(fù)，以減少手術(shù)出血和感染的風(fēng)險［9］。3.卵巢功能損傷風(fēng)險的告知：HSCT的適應(yīng)證為急性白血病、淋巴瘤、各種實體瘤、骨髓衰竭性疾病、自身免疫性疾病等。HSCT前的預(yù)處理是通過大劑量放化療等方案，清除患者體內(nèi)的異常細(xì)胞，并抑制患者免疫系統(tǒng)的排斥反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到移植物成功定植；根據(jù)對惡性細(xì)胞的清除程度及放化療的劑量，分為清髓性預(yù)處理方案（myeloablativeconditioningregimen）和非清髓性預(yù)處理方案（又稱減低強(qiáng)度的預(yù)處理方案）。目前，清髓性預(yù)處理方案對于無禁忌證的受者仍為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案，經(jīng)典的清髓性預(yù)處理方案有全身照射+環(huán)磷酰胺、白消安+環(huán)磷酰胺［10］。減低強(qiáng)度的預(yù)處理方案則加入氟達(dá)拉濱等而減少環(huán)磷酰胺的劑量，適用于高齡或有高危因素不適于清髓性預(yù)處理方案的患者［10］。HSCT前的預(yù)處理會對卵巢產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致卵巢功能嚴(yán)重衰退，醫(yī)師應(yīng)詳盡告知患者及其家屬：HSCT后卵巢功能損傷的風(fēng)險及對生育的影響。對于一般情況良好、年齡≤40歲（可根據(jù)患者的卵巢儲備功能或個體情況適當(dāng)放寬）、卵巢儲備功能可［抗苗勒管激素（anti?Müllerianhormone，AMH）＞1.09μg/L，竇卵泡數(shù)＞6個］、有生育需求、低~中度復(fù)發(fā)風(fēng)險且疾病預(yù)后較好的患者推薦行卵巢功能保存及保護(hù)措施［11］。本共識建議，對于無生育意愿的患者，告知其自然妊娠概率較低，并提供避孕指導(dǎo)；對于有生育需求的患者，為其提供個體化的卵巢功能保護(hù)方案。兒科患者在HSCT前即使無青春期發(fā)育征象，也可能發(fā)生卵巢損害并影響其生長發(fā)育，早期不易發(fā)現(xiàn)。4.卵巢功能保護(hù)措施：目前已應(yīng)用于臨床的卵巢功能保護(hù)措施包括胚胎凍存、成熟或未成熟卵母細(xì)胞凍存、卵巢組織凍存及藥物暫時性抑制卵泡發(fā)育。胚胎凍存及卵母細(xì)胞凍存通常需要進(jìn)行超促排卵，可能推遲HSCT原發(fā)疾病的治療［12］。此外，有配偶者首選胚胎凍存；目前冷凍卵母細(xì)胞較為成熟，使得HSCT后有望妊娠并成功分娩［2］。卵巢組織凍存是近年興起的用于保留惡性腫瘤患者卵巢功能的一種新技術(shù)，惡性腫瘤患者通過卵巢組織凍存、移植后成功妊娠并活產(chǎn)的報道在增加［13?14］。卵巢組織凍存首先需要通過腹腔鏡或在治療原發(fā)疾病行盆腔手術(shù)時切取部分卵巢組織，并快速凍存，待結(jié)束大劑量性腺毒性藥物使用及放療后，患者生存情況良好、有生育要求時，擇期行原位或異位凍存卵巢組織移植［12］。國內(nèi)已有1例骨髓增生異常綜合征患者在HSCT前行卵巢組織凍存，HSCT后27個月凍存的卵巢組織原位移植，之后自然妊娠及活產(chǎn)的報道［15?16］。但白血病等惡性血液病患者進(jìn)行卵巢組織凍存再植是否有引起原發(fā)疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險尚存爭議［17］，故此方法也需要更多的研究來評估其安全性。目前認(rèn)為，促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin?releasinghormoneagonist，GnRH?a）可以降低絕經(jīng)前乳腺癌患者化療后POI的發(fā)生風(fēng)險［18］，但未證實在HSCT前使用GnRH?a對卵巢是否有明確的保護(hù)作用［19?21］。綜上，本共識建議，HSCT前，對于有生育需求的患者，應(yīng)為其提供個體化的卵巢功能保護(hù)方案，具體包括胚胎凍存、成熟或未成熟卵母細(xì)胞凍存及卵巢組織凍存。5.月經(jīng)管理：由原發(fā)血液病或HSCT前預(yù)處理所導(dǎo)致的血小板減少，可以引起嚴(yán)重的全身凝血相關(guān)疾病所致異常子宮出血（abnormaluterinebleeding?coagulopathy，AUB?C）。在未接受月經(jīng)管理的HSCT前的女性患者中，中~重度AUB?C的發(fā)生率高達(dá)40%［22］，不僅嚴(yán)重威脅其生命健康，還會影響原發(fā)疾病的治療。因此，HSCT前的月經(jīng)管理至關(guān)重要，應(yīng)合理用藥避免患者在血小板植活前發(fā)生月經(jīng)過多甚至大出血。目前，針對AUB?C的具體治療主要包括藥物治療及手術(shù)治療［23］。一線治療方案為藥物治療，可用于控制急性出血及長期調(diào)控月經(jīng)。常用藥物包括短效復(fù)方口服避孕藥、孕激素類藥物（如炔諾酮5~15mg/d，血止后月經(jīng)周期第5~26天使用）、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、氨甲環(huán)酸等。對于病情危重的患者（包括青少年），在等待藥物治療起效的同時，排除子宮明顯器質(zhì)性病變后，推薦使用宮腔內(nèi)Foley球囊置入術(shù)（放置12~24h后取出）。手術(shù)治療僅用于藥物治療無效且無生育需求的患者，主要包括子宮內(nèi)膜消融術(shù)及子宮切除術(shù)。影響藥物控制月經(jīng)療效的因素與患者的血小板數(shù)量直接相關(guān)，也與患者合并的婦科疾病相關(guān)，由血小板過少導(dǎo)致的急性重癥出血使用超大劑量口服避孕藥，或大劑量口服避孕藥聯(lián)合多種性激素類藥物控制月經(jīng)，并不一定能增強(qiáng)療效，但可明顯增加藥物的不良反應(yīng)。盡管已證實非甾體抗炎藥可使月經(jīng)量下降約40%，但因其可影響血小板聚集，或與其他藥物相互作用而影響肝功能和凝血因子的生成，故應(yīng)禁用于血小板異常所致的AUB?C［24］。此外，對于難治性AUB?C可以使用GnRH?a（血小板計數(shù)＜1×109/L為禁忌［25］），但應(yīng)注意用藥2周內(nèi)“點火效應(yīng)”導(dǎo)致的月經(jīng)樣出血應(yīng)避開預(yù)處理化療導(dǎo)致的血小板減少期，不推薦HSCT前長時間使用GnRH?a。薈萃分析顯示，米非司酮連續(xù)使用可使異常子宮出血患者閉經(jīng)［26］。兩種方法合理使用，可使患者度過血小板低下的時段，從而避免反復(fù)出血造成的額外醫(yī)療負(fù)擔(dān)。二、HSCT后至造血重建期的管理HSCT前常規(guī)預(yù)處理治療1~2周，隨后造血干細(xì)胞輸注、植活及造血重建需60~90d。此時期月經(jīng)管理為主要問題之一，本共識建議，應(yīng)在入移植艙前進(jìn)行合理的月經(jīng)管理，盡量避免移植艙內(nèi)月經(jīng)來潮或子宮大出血的發(fā)生。待其植活后血小板升至50×109/L可酌情考慮停用月經(jīng)管理藥物。三、HSCT后的復(fù)診與隨訪女性HSCT患者待移植成功、整體健康恢復(fù)后，應(yīng)進(jìn)行婦科及生殖健康問題的評估。建議其在HSCT后6個月時進(jìn)行卵巢功能評估；青春期后患者還應(yīng)進(jìn)行避孕及性生活指導(dǎo)，移植后每年進(jìn)行乳腺癌及子宮頸癌篩查（有性行為者）；有不規(guī)則出血的患者進(jìn)行月經(jīng)管理。存在異常子宮出血或外陰陰道潰瘍的患者應(yīng)及時就診。（一）HSCT后POI1.診斷：（1）育齡期女性：年齡＜40歲，出現(xiàn)停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)至少4個月，且至少2次（間隔＞4周）血清基礎(chǔ)FSH＞25U/L，即可診斷為POI。HSCT后POI患者與自然絕經(jīng)女性相比，其低雌激素癥狀更輕、潮熱較少；但對于這些相對年輕的HSCT后POI患者，泌尿生殖系統(tǒng)癥狀對其性生活及生命質(zhì)量的影響更大［27］。（2）兒童（青春期前）患者：當(dāng)其出現(xiàn)血FSH水平增高、雌激素水平低下，伴（或不伴）青春期延遲時，提示POI的發(fā)生。HSCT后發(fā)生POI，由于無內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生，可表現(xiàn)為青春期延遲［乳房發(fā)育比平均年齡晚2.0~2.5個標(biāo)準(zhǔn)差，女孩在13歲之前青春期發(fā)育分期未達(dá)到TannerB2（即出現(xiàn)乳結(jié)、乳頭及乳暈稍增大）］和原發(fā)性閉經(jīng)。HSCT前患兒均常規(guī)行染色體檢查；若供者是男性，HSCT后外周血染色體會轉(zhuǎn)化為男性核型，對于原發(fā)性閉經(jīng)的患兒不需要HSCT后再行染色體檢查。本共識建議，對HSCT后的女性兒童從8歲開始，每6~12個月進(jìn)行1次Tanner分期及月經(jīng)情況的隨訪［3，28］，必要時進(jìn)行性激素水平及AMH水平的測定。2.治療：（1）育齡期女性：激素補(bǔ)充治療（hormonereplacementtherapy，HRT）的目的是緩解低雌激素的相關(guān)癥狀，對于無明顯潮熱等絕經(jīng)癥狀的HSCT女性患者，也推薦HRT以維持骨骼、心血管系統(tǒng)、認(rèn)知功能及泌尿生殖系統(tǒng)的健康。HRT不增加原發(fā)血液病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但HRT啟動時機(jī)建議待原發(fā)疾病情況穩(wěn)定后再開始［27］。綜上，在無禁忌證并評估慎用情況的基礎(chǔ)上，POI患者均應(yīng)盡早開始HRT；有子宮的女性患者應(yīng)選擇雌孕激素的連續(xù)聯(lián)合或序貫治療（希望有周期性撤退出血者），以防止子宮內(nèi)膜病變。已切除子宮的女性患者可選擇單純雌激素治療。24%的HSCT患者在周期序貫或連續(xù)序貫治療后無撤退性出血，提示子宮內(nèi)膜可能受到損傷（失去接受贈卵妊娠的可能）［27］。此外，在HRT期間出現(xiàn)原發(fā)疾病復(fù)發(fā)跡象需要治療時，應(yīng)暫停HRT，以避免干擾原發(fā)疾病治療及撤退性出血的發(fā)生。關(guān)于HRT的禁忌證、慎用情況和具體用藥方案等詳見《早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專家共識》［29］及《絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南（2018）》［30］。（2）兒童（青春期前）患者：依據(jù)上述我國的指南共識［29?30］，青春期誘導(dǎo)建議從12~13歲開始，從小劑量雌激素（成人劑量的1/8~1/4）開始進(jìn)行口服補(bǔ)充；根據(jù)其骨齡和身高的變化，當(dāng)達(dá)到理想身高時，轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)劑量雌孕激素序貫治療。由于HSCT患者的基礎(chǔ)病和移植后罹患腫瘤的風(fēng)險，生長激素應(yīng)慎重使用［29］。此外，本共識建議，長期接受HRT的患者應(yīng)在每半年常規(guī)進(jìn)行血液科復(fù)診的基礎(chǔ)上，每年進(jìn)行個體化藥量調(diào)整及利弊評估（重點關(guān)注乳腺以及婦科的體格檢查及影像學(xué)檢查）。（二）子宮頸癌篩查由于HSCT后患者需較長時期服用免疫抑制劑以及免疫重建后免疫反應(yīng)不足，與正常人群相比，其發(fā)生HPV新發(fā)感染或隱性感染再激活的風(fēng)險顯著升高，且進(jìn)展速度更快［8］。約40%的HSCT后患者會出現(xiàn)子宮頸細(xì)胞學(xué)異常，其中20%為HSIL［8］。本共識建議，對于有性生活的育齡期女性，HSCT后每年進(jìn)行1次TCT和HPV檢測的聯(lián)合篩查；如果連續(xù)3年篩查陰性，篩查間隔可延長至每3年1次，并終身隨訪。如果篩查異常有陰道鏡轉(zhuǎn)診指征（指征同正常人群），行陰道鏡活檢病理診斷以明確病變級別。組織病理學(xué)確診的HSIL依照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行治療后，每6~12個月進(jìn)行TCT和HPV聯(lián)合篩查，連續(xù)3年陰性，改為每3年1次，并終身隨訪［7］。鑒于HPV感染率高，在HSCT后的遠(yuǎn)期可能發(fā)生子宮頸病變，HSCT后接種HPV疫苗可減少HPV潛在感染和相關(guān)腫瘤的發(fā)生［31］。HSCT后患者對HPV疫苗的反應(yīng)與免疫功能正常的人群相似，對相對應(yīng)的HPV亞型產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，而且并無明顯不良事件發(fā)生［31］。故本共識建議，對于9~45歲HSCT后女性患者，推薦接種3劑次HPV疫苗［32］和聯(lián)合子宮頸癌篩查［32?33］。（三）乳腺癌篩查TBI預(yù)處理的HSCT女性患者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險增高（風(fēng)險比為4.0）［34］，TBI預(yù)處理后的患者應(yīng)在25歲（或暴露后8年及＜40歲）開始接受乳房X線、超聲及MRI檢查［35?36］。對所有HSCT后發(fā)生POI的患者，在HRT前均應(yīng)注意排除乳腺惡性疾病。（四）生殖器GVHDGVHD是異基因造血干細(xì)胞移植后常見的并發(fā)癥，由供體T淋巴細(xì)胞攻擊受者同種異型抗原所致。急性GVHD主要累及皮膚、肝臟和胃腸道；重度及慢性GVHD可累及女性卵巢和生殖道，表現(xiàn)為外陰及陰道黏膜扁平或硬化性苔蘚，黏膜糜爛、潰瘍等，嚴(yán)重影響其性健康及生命質(zhì)量。生殖器GVHD的發(fā)病率不同文獻(xiàn)報道不一，為25%~52%［37］；部分臨床表現(xiàn)與雌激素缺乏所引起的泌尿生殖系統(tǒng)癥狀有所重疊，包括外陰陰道干澀、瘙癢、灼燒感、疼痛、排尿困難、性交困難和出血等，患者常同時伴有其他器官系統(tǒng)GVHD的表現(xiàn)［37］。其中位發(fā)生時間為HSCT后7~10個月［38］，但典型的癥狀和體征通常出現(xiàn)較晚，于HSCT后1年甚至更久［39?40］。有關(guān)慢性GVHD的預(yù)防、診斷、臨床評估及治療詳見《慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）診斷與治療中國專家共識（2021年版）》［41］。本共識建議，HSCT后女性患者的生殖器GVHD主要遵照血液科醫(yī)師的建議進(jìn)行全身用藥，外陰局部潰瘍可應(yīng)用外用雌激素、外用中藥及生物制劑改善癥狀。（五）康復(fù)后的生育指導(dǎo)放射線可導(dǎo)致子宮血流受損，從而使子宮體積縮小，影響胚胎著床［42］。接受TBI預(yù)處理的女性HSCT患者早產(chǎn)率和低出生體重兒發(fā)生率可明顯高于正常人群［43?44］。HSCT前的預(yù)處理及HSCT后應(yīng)用的藥物有潛在的致畸或增加妊娠相關(guān)風(fēng)險的可能，良性血液病者妊娠應(yīng)推遲至HSCT后2年，惡性血液病者妊娠應(yīng)推遲于HSCT后至少3~5年［9］。在確認(rèn)患者HSCT后無惡性血液病復(fù)發(fā)及GVHD、整體健康狀況良好后，若患者有生育要求，鼓勵其盡早準(zhǔn)備，并再次評估卵巢功能。對于卵巢功能尚存的患者，通過調(diào)整HRT方案及指導(dǎo)性生活，及早考慮在生殖醫(yī)師指導(dǎo)下完成生育。對于凍存卵巢組織再植的患者，給予孕前檢查及生育指導(dǎo)。對于經(jīng)評估卵巢已無功能的患者，可以準(zhǔn)備將已凍存的胚胎移植入宮腔；有凍存卵母細(xì)胞或?qū)で蟮劫浡训幕颊?，可以接受體外受精?胚胎移植。在準(zhǔn)備接受胚胎移植前3個月開始，配合生殖醫(yī)師加大HRT服用量，做好子宮受孕準(zhǔn)備；妊娠中期至哺乳期停用HRT藥物；哺乳完成后，重新啟動HRT，調(diào)整至理想劑量，并建議服用至少到49~50歲，隨后按照絕經(jīng)后激素治療方案進(jìn)行。任何有遺傳性疾病接受HSCT治療的女性患者，如鐮狀細(xì)胞貧血或遺傳性免疫缺陷，應(yīng)在孕前進(jìn)行相關(guān)的遺傳咨詢。隨著HSCT技術(shù)進(jìn)步，患者生存率顯著提高，生存時間顯著延長。HSCT女性患者的婦產(chǎn)科問題應(yīng)受到多學(xué)科醫(yī)師的共同關(guān)注，并加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作及心理疏導(dǎo)，共同改善HSCT女性患者的生命質(zhì)量。顧問：魏麗惠（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、喬杰（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、陳子江（山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院）執(zhí)筆小組：楊欣（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、王朝華（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、孫曉婉（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、李明珠（北京大學(xué)人民醫(yī)院）參與本共識制定與討論的專家組成員（以姓氏筆畫為序）：丁巖（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、王世宣（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、王建六（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、王殊（北京大學(xué)人民醫(yī)院乳腺外科）、王朝華（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、史惠蓉（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、白文佩（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院）、呂淑蘭（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）、任慕蘭（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院）、劉義（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）、阮祥燕（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）、孫曉婉（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、孫愛軍（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、李文京（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科）、李明珠（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、李佩玲（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、李曉冬（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）、李蓉（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、李慧玲（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、楊欣（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、楊駿（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心）、吳潔（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、狄文（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）、沈浣（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、張樂萍（北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科）、張曉輝（北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科）、張淑蘭（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）、張慧英（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、陳蓉（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、林元（福建省婦幼保健院）、郁琦（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、趙艷麗（河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院）、郝敏（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）、段華（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）、徐叢劍（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、唐良萏（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、黃薇（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）、崔滿華（吉林大學(xué)第二醫(yī)院）、謝梅青（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）利益沖突所有作者聲明無利益沖突參考文獻(xiàn)：略本文編輯：沈平虎