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李登舉主任醫(yī)師 武漢同濟醫(yī)院 血液內(nèi)科 移植后并非一勞永逸，除了大家熟知的排斥反應(yīng)和感染之外，還有一個比較棘手就是移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病（post-transplantationlymphoproliferativediseases，PTLD）是發(fā)生在造血干細(xì)胞移植（HCT）或?qū)嶓w器官移植后的一類淋巴細(xì)胞異常增殖性疾病，疾病譜從良性改變到腫瘤性病變，死亡率高，顯著影響移植療效。PTLD主要發(fā)生于移植后2～6個月，尤以移植后3～4個月發(fā)生率最高。PTLD臨床表現(xiàn)多種多樣，患者可出現(xiàn)感染或免疫等其他原因無法解釋的發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀甚至多器官功能不全等表現(xiàn)。PTLD診斷及病理分型診斷PTLD主要依據(jù)病理組織學(xué)檢查。必要的免疫組化（IHC）指標(biāo)包括：CD3，CD5，CD10，BCL6，BCL2，IRF4/MUM1，CD20，CD79a，PAX5，Ki-67，kappa，lambda。通過EBVLMP1或EBER-原位雜交（ISH）技術(shù)評估EBV感染情況（如果EBV-LMP1陰性，建議使用EBER-ISH）。通過Southernblot的EBV感染情況。PTLD病理分型為四大類：早期病變，包括反應(yīng)性漿細(xì)胞增生和傳染性單核細(xì)胞增多癥樣的PTLD；多形性PTLD，細(xì)胞形態(tài)多種多樣，可存在從B細(xì)胞至漿細(xì)胞各階段的細(xì)胞；單形性PTLD，單一形態(tài)的淋巴瘤細(xì)胞，如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤等；經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD。PTLD的診斷分級包括臨床診斷和確診。臨床診斷依據(jù)包括：外周血中EBV-DNA高載量；淋巴結(jié)或肝脾大或其他終末器官病變；缺乏合理的其他原因來解釋。確診依據(jù)包括：相關(guān)器官受累的臨床癥狀或體征；活組織檢查標(biāo)本檢測到EBV核酸或蛋白；組織病理學(xué)具有PTLD特征（淋巴發(fā)育過程受阻、存在單克隆或寡克隆淋巴細(xì)胞）。值得注意的是，診斷PTLD并不是一定要依靠EBV感染，有一部分PTLD患者是EBV陰性，且近年來這部分患者有增加趨勢。PTLD治療原則及方案推薦非破壞性病變（為B細(xì)胞型）患者的治療原則該類患者對減少免疫抑制（RI）治療的反應(yīng)是多變的，需要密切監(jiān)測患者情況。RI：降低鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（環(huán)孢菌素和他克莫司）的免疫抑制作用，停用抗代謝藥物（硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯），對于重癥患者，應(yīng)停止所有非糖皮質(zhì)激素的免疫抑制劑。對于減少免疫抑制后獲得完全緩解（CR）的患者，管理免疫抑制治療并使用PCR技術(shù)監(jiān)測患者EBV感染情況和移植器官功能；對于減少免疫抑制后獲得部分緩解（PR）或疾病進(jìn)展（PD）的患者，予以利妥昔單抗治療并PCR技術(shù)監(jiān)測患者EBV感染情況。單形性PTLD(B細(xì)胞型)患者的治療原則該類患者如果有可能選擇減少免疫抑制，和/或利妥昔單抗或免疫化療。對于治療后獲得CR的患者，根據(jù)組織學(xué)類型，請參閱適當(dāng)?shù)闹改线M(jìn)行隨訪。對于獲得PR或PD的患者，如果初始治療為減少免疫抑制，則應(yīng)換用利妥昔單抗或免疫化療治療；如果初始治療為利妥昔單抗單藥治療，則應(yīng)考慮免疫化療治療；如果初始治療為免疫化療，則參照BCEL-7選擇后續(xù)治療方案；有合適的臨床試驗建議參加臨床試驗；EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫治療（適用于由EBV驅(qū)動的疾病）。多形性PTLD（B細(xì)胞型）患者的治療原則系統(tǒng)性多形性PTLD（B細(xì)胞型）患者，如果有可能選擇減少免疫抑制，和/或利妥昔單抗或免疫化療。局限期多形性PTLD（B細(xì)胞型）患者，如果有可能選擇減少免疫抑制，和受累野放療（ISRT）±利妥昔單抗或手術(shù)±利妥昔單抗或利妥昔單抗單藥治療。對于治療后獲得CR的患者，PCR檢測EBV情況或觀察或繼續(xù)進(jìn)行減少免疫抑制，或±利妥昔單抗維持治療（如果有可能），并監(jiān)測移植器官功能。對于獲得PR或PD的患者，免疫化療或臨床試驗或EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫治療（適用于由EBV驅(qū)動的疾?。?。單形性PTLD(T細(xì)胞型)患者的治療原則對于單形性PTLD(T細(xì)胞型)患者除了減少免疫抑制外，沒有其他固定治療；可考慮多藥治療；自體造血干細(xì)胞移植可能不適用。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD的治療原則對于經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD患者，治療原則及方案具體見霍奇金淋巴瘤NCCN指南。參考文獻(xiàn)NCCNGuidelinesVersion1.2021B-cellLymphomas.NCCN.org.大部分文字內(nèi)容轉(zhuǎn)自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP”。?2022年08月01日
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劉芳副主任醫(yī)師 上海新道培血液病醫(yī)院 血液一科 注意：以下所提到的并發(fā)癥是指造血干細(xì)胞移植過程中可能出現(xiàn)的所有并發(fā)癥，每種并發(fā)癥發(fā)生均有一定概率，部分只是小概率事件，并不代表所有并發(fā)癥均會在你身上出現(xiàn)。一、預(yù)處理藥物毒性1.惡心嘔吐是最常見的副反應(yīng)，幾乎所有病人都會有不同程度的惡心、嘔吐，醫(yī)生會事先為您使用止吐劑，惡心時可做深呼吸，以減少嘔吐次數(shù)。建議清淡易消化飲食。可持續(xù)數(shù)天、數(shù)周、甚至數(shù)月。2.口腔疼痛預(yù)處理過程中放、化療及移植后使用的部分免疫抑制劑會使口腔黏膜變得非常脆弱，常引起黏膜炎。有時整個消化道都會受到刺激而疼痛，嚴(yán)重程度取決于治療方案及病人的反應(yīng)。建議加強適當(dāng)?shù)姆椒ㄗ晕沂冢簩⑹谒诳谇恢型Ａ?分鐘以上，對于預(yù)防潰瘍的發(fā)生及繼發(fā)感染有很大的幫助。3.腹瀉放化療可導(dǎo)致消化道粘膜損傷而導(dǎo)致腹瀉，嚴(yán)重者水樣瀉，可伴腹痛，腹脹等癥狀，若不合并感染一般可自行消失。建議清淡飲食，減輕消化道負(fù)擔(dān)。4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一些藥物如白舒非等，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用如癲癇發(fā)作，在用藥前醫(yī)生會給予藥物預(yù)防，一旦發(fā)生會給予藥物干預(yù)，一般不會留后遺癥。5.心臟毒性一些藥物如環(huán)磷酰胺，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物等可能損傷心肌，對心功能減退或累積用藥較多的患者，可能誘發(fā)急性心功能衰竭，心律失常等。移植前進(jìn)行心臟全面評估，合理選擇藥物，用藥過程中注意液體速度，出入量平衡，大多可以避免。6.發(fā)熱一些藥物如阿糖胞苷，抗人T細(xì)胞免疫球蛋白等輸入后會發(fā)生發(fā)熱反應(yīng)，感染亦會產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)。7.出血性膀胱炎詳見后述。8.其他如乏力、脫發(fā)、口干、便秘等。二、造血干細(xì)胞回輸相關(guān)并發(fā)癥造血干細(xì)胞輸入過程與輸血相同，由于回輸速度較快且輸入的是異體的干細(xì)胞，輸入過程中可能出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、血壓心率改變。自體干細(xì)胞或臍帶血回輸時可能細(xì)胞冷凍保護(hù)劑二甲基亞砜可能產(chǎn)生血壓心率改變、頭痛、呼吸困難、腹痛、惡心嘔吐等不適，一般為一過性，部分需要藥物緩解癥狀?；剌敽罂赡艹霈F(xiàn)一過性尿色變成淡紅色，此為正?，F(xiàn)象，不必緊張?；剌斍搬t(yī)生會給予藥物預(yù)防相關(guān)反應(yīng)。三、骨髓抑制期（低谷期）常見并發(fā)癥1.貧血表現(xiàn)為乏力、活動后心慌等，醫(yī)生會根據(jù)血紅蛋白水平預(yù)防性輸注紅細(xì)胞以減輕癥狀。2.感染中性粒細(xì)胞是各種病原菌感染的第一道防線，低谷期中性粒細(xì)胞缺乏，容易發(fā)生各種機會性感染，尤其是細(xì)菌及真菌感染。3.出血由于血小板減少，可能出現(xiàn)不同程度的出血，最常見的有皮膚出血點，口腔血泡、鼻腔出血、嚴(yán)重者可能出現(xiàn)深部臟器出血如消化道出血、腦出血等，醫(yī)生會根據(jù)血小板水平預(yù)防性輸注血小板進(jìn)行預(yù)防。四、移植后早期常見并發(fā)癥（一）移植物抗宿主?。℅VHD）由于供者與受者主要及次要組織相容性抗原差異，移植物中的淋巴細(xì)胞在宿主體內(nèi)增殖分化，對宿主靶器官造成免疫損害，產(chǎn)生的病變叫移植物抗宿主病，通俗又稱“排異”。GVHD最常見的受累器官為皮膚粘膜、肝臟、腸道。自體移植和同基因移植者則不會發(fā)生GVHD，異基因移植急性GVHD發(fā)生概率為20-60%，慢性GVHD發(fā)生率為50%左右，致死性GVHD發(fā)生率為5-20%。GVHD的發(fā)生率及死亡率取決于多種因素，如原發(fā)病類型、移植前原發(fā)病狀態(tài)、供受者HLA配型、年齡、預(yù)處理方案、預(yù)防方案等。1.移植物抗宿主?。℅VHD）有三種形式：超急性GVHD：在干細(xì)胞植入過程中出現(xiàn)，多發(fā)生在移植后10天左右急性GVHD：多出現(xiàn)在移植后三個月內(nèi)慢性GVHD：多出現(xiàn)在移植三個月以后2.急性GVHD的常見臨床表現(xiàn)：皮疹：多發(fā)于手掌、足掌、面部、四肢，主要表現(xiàn)為丘疹，壓之褪色，可伴瘙癢，嚴(yán)重者可伴水泡及表皮脫落；肝臟：表現(xiàn)為食欲不振、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等；消化系統(tǒng)：表現(xiàn)為胃痛、惡心嘔吐，腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)消化道出血、腸穿孔等。3.慢性GVHD主要表現(xiàn)：皮膚粘膜：色素沉著、色素脫失、皮膚增厚、皮膚潰瘍，毛囊增粗，嚴(yán)重者皮膚質(zhì)地硬化甚至影響功能；毛發(fā)指甲：毛發(fā)稀薄、易斷裂、毛發(fā)變白，指甲棘狀突起，易脆裂等；粘膜：口腔及陰部粘膜多發(fā)潰瘍、粘膜白斑、紅斑、苔蘚樣變、粘膜萎縮、干燥等；眼睛：角膜結(jié)膜干燥、無淚、無菌性結(jié)膜炎以及持續(xù)性角膜上皮損害、角膜潰瘍等；肝臟：黃膽，白便，轉(zhuǎn)氨酶及轉(zhuǎn)肽酶升高，膽紅素升高；肺部：胸悶氣短，干咳，肺氣腫，肺大泡，自發(fā)性氣胸，低氧血癥，呼吸困難等；肌肉關(guān)節(jié)：重癥肌無力、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性滑膜炎、關(guān)節(jié)攣縮，骨關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)腔積液等；腎臟：水腫，高血壓，蛋白尿，血尿，慢性腎功能不全等；消化系統(tǒng)：食欲減退，惡心，慢性腹瀉，吸收功能障礙，營養(yǎng)不良等；全身表現(xiàn)：低熱，疲勞，體重下降，自身免疫性血細(xì)胞減少，免疫球蛋白缺乏等。以上時間界限并非絕對，可以出現(xiàn)復(fù)發(fā)型及遲發(fā)型急性GVHD（100天以后出現(xiàn)），也可以出現(xiàn)重疊型GVHD（兼有急性GVHD及慢性GVHD的特點）。輕度GVHD由于可伴隨移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)，因此對控制原發(fā)病，預(yù)防復(fù)發(fā)有一定益處，但重癥GVHD則可能危及生命，一旦出現(xiàn)，則需要盡快治療。治療方式是加強免疫抑制，最常用的是免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素，激素，驍悉，以及各種單克隆抗體等，這些藥物可以抑制免疫系統(tǒng)減輕各器官的損害，但也增加了發(fā)生感染的機率。（二）感染是導(dǎo)致移植相關(guān)死亡的最常見并發(fā)癥之一，在造血未恢復(fù)前，病人造血系統(tǒng)處于衰竭狀態(tài)，粒細(xì)胞缺乏，造血恢復(fù)后，體內(nèi)免疫細(xì)胞及功能仍未恢復(fù)（細(xì)胞免疫水平的恢復(fù)需要6-24個月時間），因此移植后早期，尤其是3個月內(nèi)，易發(fā)生各種感染，常見的病原菌有細(xì)菌，真菌，病毒如巨細(xì)胞病毒，EB病毒，各類皰疹病毒，以及其他罕見病原菌。感染可累及各個臟器并表現(xiàn)為相應(yīng)的癥狀，最常見的有肺部感染，消化道感染，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，泌尿系統(tǒng)感染，皮膚軟組織感染，血流感染等。感染的臨床表現(xiàn)：呼吸系統(tǒng)：咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困難，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭；消化系統(tǒng)：惡心嘔吐，腹痛腹瀉腹脹，便血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸梗阻，腸穿孔，彌漫性腹膜炎等；神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈頭痛，嘔吐，抽搐，精神及意識障礙等；泌尿系統(tǒng)：尿頻，尿急，尿痛，血尿等；皮膚軟組織感染：皮膚軟組織包塊，化膿，潰爛等；血流感染：敗血癥，嚴(yán)重者至感染性休克預(yù)處理開始醫(yī)生會應(yīng)用廣譜抗細(xì)菌、真菌及抗病毒藥物對常見病原菌進(jìn)行預(yù)防，一旦發(fā)生突破性感染，則會更換成強效的抗菌藥物。由于一些病毒無特異有效抗病毒藥物，感染的清除完全依賴于機體免疫功能的恢復(fù)，因此容易病情反復(fù)。（三）一些特殊并發(fā)癥1.毛細(xì)血管滲漏綜合癥(CLS)是預(yù)處理放化療損傷血管內(nèi)皮，釋放炎性因子，毛細(xì)血管通透性增高所致的一系列臨床反應(yīng)，表現(xiàn)為水腫，體重增加，多漿膜腔積液，嚴(yán)重者可導(dǎo)致高血壓，心功能不全，腎功能不全等，治療反應(yīng)較好，死亡率較低。2.肝竇阻塞綜合癥（SOS），又名肝靜脈閉塞綜合癥（VOD）一般發(fā)生在移植后3周內(nèi)，多在1-2周，主要表現(xiàn)為肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、體重增加、胸腹水、水腫、黃疸、肝功能異常，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝性腦病，死亡率較高，發(fā)病率與原發(fā)病類型、預(yù)處理強度、既往肝病病史等有關(guān)。從預(yù)處理開始給予擴張微血管的藥物進(jìn)行預(yù)防，大大降低了SOS的發(fā)生率及死亡率。3.間質(zhì)性肺炎多發(fā)生在移植后100天內(nèi)。臨床表現(xiàn)為干咳，呼吸困難，低氧血癥，影像學(xué)表現(xiàn)為廣泛的磨玻璃樣改變，病因與預(yù)處理藥物、病毒感染及免疫損傷等因素有關(guān)。部分對激素及免疫抑制劑效果好，部分尤其是病毒感染相關(guān)肺炎對藥物反應(yīng)差，可能因進(jìn)行性呼吸衰竭而死亡。4.血栓性微血管病變（TMA）表現(xiàn)為高血壓、水腫、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能不全、腹瀉、溶血性貧血、血小板減少，外周血可見紅細(xì)胞碎片，血乳酸脫氫酶明顯升高等。TMA發(fā)生與移植預(yù)處理損傷、免疫損傷、感染及移植后免疫抑制劑如環(huán)孢素或他克莫司有關(guān)，部分控制原發(fā)因素及停用相關(guān)藥物后好轉(zhuǎn)，部分則發(fā)生多器官損害甚至有生命危險。5.移植后淋巴系統(tǒng)增殖性疾?。≒TLD）與EB病毒感染相關(guān)，常見的臨床表現(xiàn)是持續(xù)高熱，進(jìn)行性血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)腫大，EBV?DNA檢測陽性，流式細(xì)胞學(xué)檢測可見異常增殖的淋巴細(xì)胞，淋巴結(jié)活檢符合淋巴瘤病理特點。是一種進(jìn)展迅速，病死率極高的早期并發(fā)癥。移植后避免過度免疫抑制，定期進(jìn)行EBVDNA監(jiān)測，定期輸注免疫球蛋白提高免疫功能，CD20單克隆抗體進(jìn)行搶先治療等可大大降低發(fā)生率及死亡率。6.出血性膀胱炎移植早期發(fā)生（2周內(nèi)）的血性膀胱炎多和藥物有關(guān)，預(yù)處理藥物如環(huán)磷酰胺，白舒非均可導(dǎo)致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿，嚴(yán)重者可出現(xiàn)小便中血凝塊甚至尿路梗阻。而遲發(fā)型（2周后發(fā)生）的出血性膀胱炎常與病毒感染及免疫損傷有關(guān)。膀胱炎的發(fā)生與預(yù)處理用藥及免疫抑制強度等有關(guān)預(yù)后良好，一般可自行恢復(fù)。7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥移植后感染、藥物損傷、TMA、免疫損傷、原發(fā)病中樞浸潤等均可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為頭暈頭痛、嘔吐、頑固性高血壓、抽搐、麻木、肢體感覺及運動障礙、認(rèn)知障礙、精神及神志異常等，部分預(yù)后良好，部分則導(dǎo)致不可逆損傷甚至危及生命。五、移植后遠(yuǎn)期并發(fā)癥1.慢性GVHD影響生活質(zhì)量（詳見上文慢性GVHD），或長期服用免疫抑制劑導(dǎo)致反復(fù)感染。2.內(nèi)分泌系統(tǒng)受影響可能甲狀腺功能低下、骨質(zhì)疏松、糖尿病、高脂血癥所致股骨頭壞死、性激素水平下降，尤其是女性患者，清髓移植后大部分會停經(jīng)，失去生育功能。3.二次腫瘤發(fā)生的概率增加由于移植前大劑量放化療可能導(dǎo)致DNA損傷，加上移植后處于長期免疫功能低下狀態(tài)，因此移植后患者發(fā)生腫瘤的概率要高于普通人群（10年累及發(fā)生率2%-6%），建議定期進(jìn)行身體檢查，若有異常情況及時就醫(yī)。4.視力問題慢性GVHD相關(guān)干眼癥導(dǎo)致角膜結(jié)膜炎，預(yù)處理放療及化療導(dǎo)致白內(nèi)障，均會導(dǎo)致視力損傷。5.外觀變化因藥物或GVHD因素，可能會出現(xiàn)皮膚顏色改變，色素沉著，色素脫失，頭發(fā)稀疏，浮腫，多毛，頭發(fā)變白，卷曲等。六、原發(fā)病復(fù)發(fā)雖然造血干細(xì)胞移植是根治一些血液系統(tǒng)惡性腫瘤的唯一方法，但并非所有疾病均可根治，仍有部分患者移植后會出現(xiàn)原發(fā)病復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的概率取決于原發(fā)病的類型、危險程度，移植前疾病的緩解狀態(tài)、移植類型、移植方案，移植后免疫抑制的強度等。移植后通過對原發(fā)病進(jìn)行密切監(jiān)測，高危及早期復(fù)發(fā)患者積極采取措施預(yù)防，可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。2022年07月09日3270
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 1.巨細(xì)胞病毒再激活巨細(xì)胞病毒（CMV）再激活在移植后患者很常見，通常在移植后的100天內(nèi)，需要每周查巨細(xì)胞病毒定量，如果高于500拷貝/ml,則把檢測頻率由一周一次，改為一周兩次，并開始用更昔洛韋搶先治療，避免發(fā)生巨細(xì)胞病毒病。大多數(shù)患者通過更昔洛韋的治療，可以避免發(fā)生巨細(xì)胞病毒病。2. 出血性膀胱炎 通常發(fā)生在移植后的第2個月，大多數(shù)患者是由于潛伏在體內(nèi)的多瘤病毒BK或JC病毒再激活導(dǎo)致。表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、血尿，通常查尿的BK或JC 病毒定量大于10^7拷貝/ml。出血性膀胱炎通常為自限性，待患者免疫力改善后，癥狀可緩解。如果出現(xiàn)肉眼血尿伴血凝塊，需要插尿管進(jìn)行持續(xù)膀胱沖洗，避免血凝塊堵塞尿道，引起急性尿道梗阻。3. 急性移植物抗宿主病 典型表現(xiàn)為皮疹、腹痛腹瀉、肝功能異常，患者注意觀察有無皮疹以及大便次數(shù)和性狀，及時向醫(yī)生反饋，特別是半相合患者，必須第一時間和醫(yī)生聯(lián)系。急性移植物抗宿主病的一線治療是糖皮質(zhì)激素，如無效，應(yīng)該及時選擇二線治療，二線治療包括舒萊、間充質(zhì)干細(xì)胞、蘆可替尼等。4. 肺部真菌感染 患者移植后免疫力低下，容易發(fā)生特殊病原體感染。通常建議半相合患者在移植后采用泊沙康唑進(jìn)行真菌預(yù)防，特別是伴隨急性移植物抗宿主病的患者，使用了糖皮質(zhì)激素，更是需要進(jìn)行真菌預(yù)防。5. 卡氏肺孢子肺炎 移植患者免疫力低下，當(dāng)CD4+T細(xì)胞數(shù)量在200以下時，容易發(fā)生卡氏肺孢子肺炎。復(fù)方磺胺/甲噁唑是預(yù)防卡氏肺孢子肺炎的特效藥，在血象穩(wěn)定的時候，建議常規(guī)預(yù)防，直到CD4+T細(xì)胞大于200。2020年12月11日6033
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宋獻(xiàn)民主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 血液科 在決定進(jìn)行造血干細(xì)胞移植前，患者及其家屬應(yīng)了解以下因素。 什么是造血干細(xì)胞移植？ 通過大劑量放化療預(yù)處理，清除受者體內(nèi)的腫瘤或異常細(xì)胞，再將自體或異體造血干細(xì)胞移植給受者，使受者重建正常造血及免疫系統(tǒng)。 有哪些適應(yīng)癥？ 造血干細(xì)胞移植迄今仍然是一種高風(fēng)險治療方法，目前主要用于惡性血液系統(tǒng)疾病的治療，也適用于非惡性疾病和非血液系統(tǒng)疾病，如重癥難治性自身免疫性疾病和實體瘤等。 1、血液系統(tǒng)腫瘤：急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等。 2、血液系統(tǒng)非惡性腫瘤、再生障礙性貧血、范可尼貧血、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、骨髓纖維化、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等。 3、免疫性疾?。褐匕Y聯(lián)合免疫缺陷癥、嚴(yán)重自身免疫免疫性疾病等。 如何選擇移植中心？ 1、經(jīng)驗豐富，信譽良好的移植中心，并且所在醫(yī)院為科室門類齊全的綜合性大醫(yī)院較好，一旦發(fā)生各種并發(fā)癥，醫(yī)護(hù)人員能夠及時發(fā)現(xiàn)并處理，提高移植成功率。 2、選擇在醫(yī)院附近安排住宿，便于家屬照顧病人的生活，以及往返醫(yī)院的檢查和治療。 3、整體治療費用控制情況如何？外地患者還需要提前辦理好異地醫(yī)保結(jié)算。 4. 如果接受非血緣移植，還應(yīng)打聽中心是否是中華骨髓庫備案的采集醫(yī)院和移植醫(yī)院。 關(guān)于移植費用 自體造血干細(xì)胞移植：住院費用一般在 10~15萬元左右 同胞 HLA 相合異基因移植：首次住院費用一般在20~30 萬元左右 非血緣異基因移植和單倍體移植：首次住院費用一般在 20~40萬元左右 臍血造血干細(xì)胞移植：費用約需 30~40萬元左右 造血干細(xì)胞移植類型 1、同基因造血干細(xì)胞移植：同卵雙生的一方作為造血干細(xì)胞供者移植給另一方，由于基因型完全相同，稱為同基因移植。 2、異基因造血干細(xì)胞移植：采用他人的（非同卵雙生）健康造血干細(xì)胞進(jìn)行的移植叫做異基因造血干細(xì)胞移植。如果供體與患者有親屬關(guān)系,稱為親緣供體移植;如果由非親屬供體提供,則稱為非血緣供體移植。 3、臍血造血干細(xì)胞移植：新生兒臍帶血中也富含造血干細(xì)胞,利用新生兒的臍帶血也可以進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。但因其所含造血干細(xì)胞的數(shù)量較少,目前臍血移植更多用于兒童。采集臍血對胎兒和母親都沒有影響,是變廢為寶。 4、自體造血干細(xì)胞移植：自體移植時,先將患者自身正常的造血干細(xì)胞采集并凍存起來,因為化療和放療在破壞體內(nèi)病變細(xì)胞的同時也破壞了大量正常的造血干細(xì)胞。然后，在大劑量放化療后，將這部分細(xì)胞通過外周血管如同輸血一樣回輸給患者。 造血干細(xì)胞移植主要方法 有兩種主要方法，目前多用第二種。 1、抽取骨髓造血干細(xì)胞：捐獻(xiàn)者作全麻或局麻，從捐獻(xiàn)者骨盆的骨髓腔中抽取骨髓血。 2、外周血中采集干細(xì)胞：給捐獻(xiàn)者皮下注射動員劑，利用血細(xì)胞分離機進(jìn)行血液成分單采術(shù)，從捐獻(xiàn)者外周血中采集造血干細(xì)胞。 影響異基因移植成功率的因素 一般要經(jīng)過四大關(guān)口：分別是移植前化療關(guān)、移植關(guān)、感染關(guān)和移植后排異關(guān)。只有依次順利通過以上這四關(guān)，并定期做骨髓的微小殘留病灶、供受體嵌合率等相關(guān)檢查，骨髓、血象及重要臟器檢查正常，才算真正成功。導(dǎo)致移植失敗的主要原因是：復(fù)發(fā)、排斥反應(yīng)和感染。有些患者在移植出艙后復(fù)發(fā)，與患者疾病類型和移植時疾病狀態(tài)、機體臟器功能、自身免疫反應(yīng)、移植過程的并發(fā)癥及供髓者與患者的基因位點匹配相符率、移植醫(yī)院的綜合水平都有關(guān)系。 異基因造血干細(xì)胞移植過程中的幾個階段均是移植是否成功的關(guān)鍵： 1、移植前的準(zhǔn)備階段：移植前患者的疾病類型和移植時機的選擇，如急性白血病實施異基因造血干細(xì)胞移植，最好于首次完全緩解或復(fù)發(fā)早期；淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，最好在首次完全緩解后。 2、預(yù)處理階段：造血干細(xì)胞移植前，患者需要接受一個療程的大劑量化療和(或)放療，在此期間白細(xì)胞也迅速下降至幾乎為0，需住在無菌層流病房內(nèi)，室內(nèi)的空氣均要經(jīng)過濾去除其中的微生物及其他顆粒后才能被輸入，進(jìn)入潔凈室的人員需要穿戴無菌隔離衣、帽、鞋、口罩、手套?；颊咝枰咳毡ＷC鼻腔、口腔、肛周及其它全身皮膚的潔凈衛(wèi)生。 3、供者干細(xì)胞的動員、采集：正常情況下，外周血含造血干細(xì)胞比例較低，因此，為采集到足夠量的造血干細(xì)胞，需應(yīng)用細(xì)胞因子將骨髓中的造血干細(xì)胞動員至外周血中。在細(xì)胞因子應(yīng)用后第五天，外周血造血干祖細(xì)胞含量達(dá)最高峰。造血干細(xì)胞動員及采集的數(shù)量也直接影響到患者造血恢復(fù)及移植的成功。 4、移植階段：將供者的造血干細(xì)胞經(jīng)靜脈回輸給受者，這一過程如同輸血一樣，但由于部分供者與患者的血型不合，即使采集干細(xì)胞過程中已盡可能的減少紅細(xì)胞，但仍不可避免的有少部分紅細(xì)胞殘留，故部分患者會出現(xiàn)血型不合溶血反應(yīng)，但大部分經(jīng)過處理可安全的完成干細(xì)胞回輸。 4、移植后早期：造血干細(xì)胞在受者體內(nèi)植活，血細(xì)胞恢復(fù)至較安全水平的這一段時間，這段時間患者處于骨髓抑制期，中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板都處于較低水平，因此這一時期也成為極期，患者容易并發(fā)感染、出血等并發(fā)癥，積極的防治感染及紅細(xì)胞、血小板等血制品的輸注能讓患者更加安全的度過這一危險期。 5、移植后中期：供者造血干細(xì)胞在受者體內(nèi)植活后，受者在普通病房的觀察期。在這段期間內(nèi)，主要觀察或處理移植后的并發(fā)癥，如受者一般情況好，無嚴(yán)重并發(fā)癥可出院，部分患者可出現(xiàn)急性移植物抗宿主病，俗稱“排異反應(yīng)”，如皮疹、腹瀉、黃疸等，嚴(yán)重的移植物抗宿主病可能致命，因此積極防治aGVHD也是干細(xì)胞移植成功的關(guān)鍵。 6、移植后后期：患者出院后定期門診隨訪至移植后半年左右，若情況平穩(wěn)可回當(dāng)?shù)?，以后?~2個月復(fù)查至移植后2年，以后每3個月復(fù)查1次至移植后5年。這期間主要可能出現(xiàn)的問題是移植后復(fù)發(fā)、慢性移植物抗宿主病、感染等，早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)可以提高移植成功率。移植后定期隨訪是保證移植成功的關(guān)鍵之一。 患者的心理準(zhǔn)備 面對移植時，如同面對人生中最重要的事一樣，心理狀態(tài)很重要。在這段時間，病人可能對移植感到害怕、無助，被大量醫(yī)學(xué)術(shù)語弄昏了頭；可能因為得病而感到焦慮、自憐自責(zé)，甚而憤怒，認(rèn)為身體背叛了自己，嫉妒那些健康的人；病人的情緒波動很大，常常在希望與恐懼中掙扎；還可能出現(xiàn)拒絕接受現(xiàn)實，對未來感到一片茫然，這些都是正常的反應(yīng)，請了解并善待自己，畢竟病人面對的是從未經(jīng)歷過的最艱難的選擇。可以把移植看作生命的一次全新開始，是帶來希望與安慰的一次挑戰(zhàn)。 移植后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥 1、原發(fā)病復(fù)發(fā) 復(fù)發(fā)的原因主要是與移植時體內(nèi)殘留的白血病或血液腫瘤細(xì)胞較多，移植后移植物抗白血病/腫瘤作用不強有關(guān)。 2、急性和慢性移植物抗宿主病 移植物抗宿主病，俗稱排斥反應(yīng)，是在供者來源的免疫細(xì)胞攻擊患者正常組織器官的全身性免疫性炎癥反應(yīng)。急性移植物抗宿主病，俗稱急性排斥反應(yīng)，一般在移植后100內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉和黃疸。慢性移植物抗宿主病，俗稱慢性排斥反應(yīng)，一般在移植后100天后出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為受累器官的纖維化和萎縮，常與自身免疫性疾病的表現(xiàn)相似，主要表現(xiàn)為硬皮病、干燥綜合征、慢性腹瀉、慢性肝病、肺纖維化等。 3、感染 移植后由于免疫功能低下，發(fā)生各種細(xì)菌、真菌、病毒等感染的幾率比健康人高，因此，一旦有感染征象，要及時去醫(yī)院就診。 4、對性發(fā)育與生育的影響 青春期前做移植，無論男女均影響發(fā)育，青春期延遲，女孩可發(fā)生原發(fā)性卵巢功能衰竭，可能需要性激素類藥物進(jìn)行周期替代治療。成年男性移植后，大部分呈無精子狀態(tài)，少數(shù)也可以逐漸恢復(fù)產(chǎn)生精子。全身照射和一些化療方案會使大多數(shù)人不育，但也有少數(shù)人保留了生育能力。如果希望移植后生育孩子，在移植前，男性可以凍存精子，女性凍存卵細(xì)胞。2020年07月04日9441
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李肅副主任醫(yī)師 上海力泉醫(yī)院 血液科 小余是一位28歲男性患者，診斷為“T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病”，接受半相合異基因造血干細(xì)胞移植后2月余，因反復(fù)惡心嘔吐癥狀來到上海閘新醫(yī)院檢查，在他血液檢查中發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒DNA陽性，而進(jìn)一步的胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)他的雙肺可見多發(fā)磨玻璃樣小結(jié)節(jié)影，雖然他沒有明顯的發(fā)熱、咳嗽等典型的肺炎癥狀，我們還是為他安排了氣管鏡肺泡灌洗術(shù)檢查，從患者的肺泡灌洗液樣本中檢出巨細(xì)胞病毒特異性序列數(shù)539條，最終明確了巨細(xì)胞病毒肺炎的診斷。2020.1.16氣管鏡肺泡灌洗液IDseqTM病原宏基因組學(xué)檢測報告由于巨細(xì)胞病毒肺炎的早期診斷，我們及時給患者應(yīng)用更昔洛韋的抗病毒治療，同時結(jié)合丙種球蛋白輸注提升免疫力，并給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞5u/周，連續(xù)4周輸注，調(diào)節(jié)免疫，減輕炎癥因子所致的免疫肺損傷?；颊?周后影像學(xué)明顯改善，磨玻璃影大部分吸收好轉(zhuǎn)，沒有遺留明顯的肺纖維化，同時血液檢測巨細(xì)胞病毒核酸DNA也轉(zhuǎn)陰性，3周后患者口服更昔洛韋序貫治療，順利出院。2020.1.16患者剛?cè)朐盒行夭緾T檢查顯示2020.3.9患者治療后行胸部CT檢查顯示巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）屬于人皰疹病毒β亞型，是一種雙鏈DNA病毒，在50%~90%正常成人中以潛伏感染的形式存在。但在異基因造血干細(xì)胞移植后患者由于CMV特異性T淋巴細(xì)胞缺乏和免疫抑制劑的使用，導(dǎo)致潛伏的巨細(xì)胞病毒在CMV血清學(xué)陽性的患者中再激活。異基因造血干細(xì)胞移植后巨細(xì)胞病毒再激活發(fā)生率高達(dá)10%-60%，部分患者可能累及肺、胃腸道、視網(wǎng)膜以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等器官。其中，巨細(xì)胞病毒肺炎的發(fā)病率在4%左右，死亡率高達(dá)30-50%。胸悶、氣促以及影像學(xué)檢查表現(xiàn)為彌漫分布的磨玻璃影和多發(fā)小葉中心磨玻璃結(jié)節(jié)影等間質(zhì)性改變是CMV肺炎的重要特征，而病原學(xué)檢測成為診斷的核心。采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測灌洗液中巨細(xì)胞病毒DNA拷貝數(shù)對CMV肺炎診斷的靈敏感高，特異性好。我們中心在既往的研究中發(fā)現(xiàn)，接近半數(shù)移植后巨細(xì)胞病毒肺炎患者臨床癥狀不典型，甚至無癥狀的時候已經(jīng)出現(xiàn)早期的影像學(xué)改變。而且，我們也發(fā)現(xiàn)，在23.5%的CMV肺炎患者中，發(fā)病時血漿CMV-DNA檢測為陰性，提示血漿CMV-DNA 低拷貝數(shù)或者陰性，不能排除CMV肺炎，氣管鏡肺泡灌洗術(shù)檢查對診斷CMV肺炎更加可靠。由于CMV肺炎致死率很高，及時應(yīng)用有效的抗病毒藥物更昔洛韋或膦甲酸鈉能夠改善預(yù)后生存，患者一旦進(jìn)展至呼吸衰竭，需要機械通氣治療往往預(yù)示預(yù)后不良，而且，接近1/3的病毒性肺炎往往合并下呼吸道病原體感染，混合感染也是導(dǎo)致死亡的危險因素之一。總之，在單倍體移植日益成為主流的今天，CMV肺炎由于其高死亡率而需要引起高度重視。以肺泡灌洗液PCR為核心的分子生物學(xué)檢測手段結(jié)合影像學(xué)和臨床表現(xiàn)有助于早期臨床診斷CMV肺炎，并指導(dǎo)臨床盡早開展病因?qū)W精準(zhǔn)治療，有助于降低CMV肺炎患者死亡率。2020年05月21日4900
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 造血干細(xì)胞移植后的前兩個月，有些患者會出現(xiàn)尿頻，尿急，尿痛，甚至出現(xiàn)肉眼血尿的情況，那如果出現(xiàn)這些情況大家不要驚慌，這個是非常常見的一些并發(fā)癥。 啊，我們會給患者去做尿常規(guī)和尿里面的一些病毒檢測啊，通常來講的話呢，很大的可能性，這個是由一種多瘤病毒引起的出血性膀胱炎。 啊，那治療上面的話呢，主要是以增強免疫力，可以經(jīng)濟好的患者可以用一些丙球沖擊那么一般情況下呢，我們會給予對癥支持治療等患者的免疫力恢復(fù)以后呢，他這些癥狀會逐漸的好轉(zhuǎn)。 啊，那什么時候需要積極的干預(yù)呢，呃，如果出現(xiàn)了肉眼血尿，并且伴有血凝塊，我們擔(dān)心會造成尿路梗阻的時候會給患者去進(jìn)行一個呃，三腔的尿管的插入并且做持續(xù)的膀胱沖洗，避免這個血凝塊堵塞，引起一個急性的尿路的梗阻，那么經(jīng)過這些治療呢，呃，大部分的90%以上的患者呢，是可以逐漸的好好轉(zhuǎn)得到一個治愈。2020年04月10日2867
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 慢性疾卑屈地如何診斷和治療慢排通常發(fā)生在移植的100天以后臨床表現(xiàn)是多種多樣，常見的有口腔潰瘍，皮疹，肝功能異常，眼干等等，那如果出現(xiàn)了一些癥狀的話，一定要及時就診醫(yī)生呢，會給予一個綜合的評估，根據(jù)曼牌的一個量表去給一個診斷到底是輕度中度還是重度的，輕度的慢排有助于減少疾病的復(fù)發(fā)，一般不需要太積極干預(yù)，而中重度的曼牌是需要系統(tǒng)性的治療一線治療藥物仍然是糖皮的激素加環(huán)孢素皮膚和眼部的曼牌可以加上軟膏和眼藥水曼牌的療效，評估需要較長的時間，這個需要有耐心，通常我們是需要兩到三個月的時間來評估療效。 嗯。2020年03月15日992
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 慢性移植物抗宿主?。℅VHD）通常發(fā)生在移植100天以后。臨床表現(xiàn)多樣，常見的有口腔潰瘍、皮疹、肝功能異常、眼干等等。如果出現(xiàn)異常情況，要及時就診，醫(yī)生會進(jìn)行綜合評估，診斷為輕度、中度還是重度。輕度的慢排是有助于減少疾病復(fù)發(fā)，一般不需要太積極干預(yù)。中、重度的慢排需要系統(tǒng)性治療，一線治療藥物仍然是糖皮質(zhì)激素加環(huán)孢素。皮膚和眼部慢排可以加上軟膏和眼藥水。慢性排異的療效評估需要較長的時間，初始治療2周有進(jìn)展，6-8周無改善，考慮激素耐藥，需要更換二線藥物。二線藥物更換后，4周有進(jìn)展，8-12周無改善，再更換藥物。有慢排的患者，建議每3個月進(jìn)行一次全面評估。2020年03月15日3104
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