中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

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公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 血小板減少
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MYH9-RD：一種相對(duì)常見(jiàn)但易被誤診的遺傳性血小板減少癥前言長(zhǎng)期以來(lái)，遺傳性血小板減少癥被認(rèn)為罕見(jiàn)，但近年來(lái)基因測(cè)序的普及和診斷技術(shù)的發(fā)展等，促進(jìn)了遺傳性血小板減少癥的診斷和相關(guān)新的致病基因的發(fā)現(xiàn)，罕見(jiàn)病不再罕見(jiàn)。MYH9相關(guān)疾病（MYH9-RD）是最常見(jiàn)的遺傳性血小板減少癥，通常表現(xiàn)為非特異性臨床癥狀，導(dǎo)致準(zhǔn)確診斷困難。MYH9-RD是由編碼非肌肉肌球蛋白IIA重鏈蛋白的MYH9基因有害變異導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性血小板減少癥?；颊咄ǔＴ诔錾驄雰浩诔霈F(xiàn)血小板減少和巨大血小板癥，大多數(shù)人在兒童期或成年期可能發(fā)展為一種或多種額外的非血液系統(tǒng)表現(xiàn)，包括進(jìn)行性腎炎、感音性聽(tīng)力損失、早發(fā)性白內(nèi)障和肝酶水平升高等。2024年，我們綜述了MYH9-RD研究的最新進(jìn)展，發(fā)表在國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)旗下ResearchandPracticeinThrombosisandHaemostasis(RPTH)雜志上。將MYH9-RD相關(guān)知識(shí)進(jìn)行全面梳理，增進(jìn)對(duì)該疾病的致病突變譜、潛在機(jī)制、臨床表型、精確診斷和全程管理的理解。幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識(shí)這一疾病，并強(qiáng)調(diào)基因檢測(cè)在MYH9-RD精準(zhǔn)診斷、臨床管理和遺傳咨詢(xún)中的關(guān)鍵作用，避免無(wú)效甚至可能有害的干預(yù)手段。01遺傳性血小板減少癥血小板減少是血液科最常見(jiàn)的疾病之一，其原因很多，可分為原發(fā)性（先天基因突變驅(qū)動(dòng)）和繼發(fā)性（免疫、藥物、腫瘤、感染及妊娠等導(dǎo)致）兩大類(lèi)，二者在治療和管理上明顯不同。目前，對(duì)血小板減少癥進(jìn)行及時(shí)和精準(zhǔn)的病因?qū)W診斷仍存在困難，有文獻(xiàn)報(bào)道難治性ITP中有約15%的其實(shí)是被誤診的遺傳性血小板減少癥。遺傳性血小板減少癥是一大類(lèi)疾病，主要表現(xiàn)為早發(fā)性血小板減少（＜150×109/L），部分可無(wú)家族史（Denovo突變），可能伴隨血小板體積和功能異常、血液腫瘤風(fēng)險(xiǎn)及非血液系統(tǒng)表現(xiàn)等。遺傳性血小板減少癥主要是由參與調(diào)控巨核細(xì)胞發(fā)育/血小板生成過(guò)程相關(guān)基因（＞40個(gè)）的致病性突變導(dǎo)致的。我們薈萃分析了全球544例遺傳性血小板減少癥的疾病亞類(lèi)構(gòu)成情況，其中以MYH9-RD和Bernard-Soulier綜合征（GP1BA/GP1BB/GP9突變導(dǎo)致）最常見(jiàn)（約占2/3）。02MYH9-RDMYH9基因突變可導(dǎo)致MYH9相關(guān)疾?。∕YH9-RD），呈常染色體顯性遺傳，是遺傳性血小板減少癥最常見(jiàn)的類(lèi)型，患者表現(xiàn)為巨大血小板、血小板減少癥及中性粒細(xì)胞包涵體三聯(lián)征，并可伴隨進(jìn)行性腎功能異常、耳聾或白內(nèi)障。1909年MYH9-RD首次被發(fā)現(xiàn)，起初它被認(rèn)為包括4種不同的疾病亞型：May-Hegglinanomaly,Epsteinsyndrome,Fechtnersyndrome和Sebastiansyndrome。它們都表現(xiàn)為早發(fā)性巨大血小板減少癥，隨后并發(fā)一種或多種非血液系統(tǒng)表現(xiàn)如感音性耳聾、腎病、早發(fā)性白內(nèi)障等。上世紀(jì)末，隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)上述四種疾病都是由MYH9基因致病突變導(dǎo)致的，2003年它們被統(tǒng)稱(chēng)為MYH9-RD。在意大利的一項(xiàng)調(diào)查中，MYH9-RD年發(fā)生率約3.75/100萬(wàn)，但由于許多患者被誤診或癥狀輕微未被診斷，實(shí)際發(fā)生率遠(yuǎn)高于此。MYH9基因編碼肌球蛋白重鏈9（MYH9）蛋白，又稱(chēng)非肌肉肌球蛋白IIA重鏈（NMIIA-HC），參與許多關(guān)鍵的生理過(guò)程，如趨化作用、細(xì)胞遷移黏附、胞質(zhì)分裂及細(xì)胞形態(tài)的維持等。NMIIA有三種同源異構(gòu)體即NMIIA-HC(MYH9)，NMIIB-HC(MYH10)和NMIIC-HC(MYH14)。在血液系統(tǒng)巨核細(xì)胞中僅存在NMIIA-HC，無(wú)其它異構(gòu)體可功能代償，故MYH9-RD幾乎100%均可表現(xiàn)為血小板減少。MYH9致病性突變可影響非肌肉肌球蛋白的遷移和收縮功能，導(dǎo)致巨核細(xì)胞無(wú)法遷移到血竇去生成血小板（故血小板減少），同時(shí)血小板前體破碎釋放血小板過(guò)程中的剪切力變?nèi)酰ü恃“寰薮螅?3基因突變譜我們檢索各種數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn)資料，匯總了778例明確診斷的MYH9-RD病例數(shù)據(jù)，共檢測(cè)到107種不同的致病基因突變。其中，錯(cuò)義突變和無(wú)義突變占91.5%(712/778)。無(wú)義突變和移碼突變主要發(fā)生在exon41，框內(nèi)插入/缺失突變主要發(fā)生在exon25。68.9%的致病突變集中在6個(gè)熱點(diǎn)位置：R702(12.1%)，S96(5.4%)，D1424(19.0%)，R1165(8.9%)，E1841(10.9%)和R1933(12.6%)。此外，MYH9-RD可能存在一定程度的基因型-表型相關(guān)聯(lián)（genotype-phenotypecorrelations）特征，即不同的基因突變導(dǎo)致的臨床表型輕重程度存在差異：Motor/head結(jié)構(gòu)域突變臨床癥狀通常相對(duì)更嚴(yán)重，即更嚴(yán)重的巨血小板減少癥，更高風(fēng)險(xiǎn)和更早年齡發(fā)生腎病和耳聾等。04臨床表現(xiàn)MYH9-RD臨床表現(xiàn)主要包括血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)癥狀。血液系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為早發(fā)性巨大血小板減少癥（~100%）、中性粒細(xì)胞胞漿D?hle樣小體和出血傾向等。非血液系統(tǒng)癥狀：①腎病，發(fā)生率約25%~28%，平均發(fā)病年齡23~27歲，若不及時(shí)控制可較快進(jìn)展到腎衰竭，Motor/head結(jié)構(gòu)域突變（如R702）者更嚴(yán)重。②早發(fā)性白內(nèi)障，發(fā)生率約16%~18%，平均發(fā)病年齡23~37歲，72%病例累及雙眼。③聽(tīng)力受損，發(fā)生率約48%~60%，平均發(fā)病年齡31歲，多為雙側(cè)感音性耳聾。④其它，如肝功酶升高。05診斷及全程管理MYH9-RD的精準(zhǔn)診斷依賴(lài)于臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和基因檢測(cè)等。值得強(qiáng)調(diào)的是：①許多輕度甚至中度血小板減少的MYH9-RD患者無(wú)出血癥狀，可能終身不被診斷，或因手術(shù)/其它嚴(yán)重伴隨癥狀（如腎衰竭/耳聾）而意外被診斷。②MYH9-RD是巨大血小板減少癥，某些自動(dòng)化血常規(guī)計(jì)數(shù)儀可能將巨大的血小板誤判為紅細(xì)胞，導(dǎo)致血小板相關(guān)參數(shù)不準(zhǔn)，故懷疑MYH9-RD時(shí)建議行人工復(fù)核血小板計(jì)數(shù)和體積。③外周血涂片常規(guī)Giemsa染色鏡檢中性粒細(xì)胞胞漿D?hle樣小體時(shí)，容易漏檢，而采用anti-MYH9抗體的免疫熒光染色技術(shù)檢出率更高。④MYH9基因片段較長(zhǎng)，包括41個(gè)外顯子，一代測(cè)序檢測(cè)難以覆蓋完全，推薦NGS檢測(cè)。MYH9-RD患者的全程管理需要血液科、腎內(nèi)科、眼科、遺傳咨詢(xún)科等多學(xué)科醫(yī)生協(xié)作：①大多數(shù)患者無(wú)出血癥狀，可采用WatchandWait原則，定期隨訪，盡量不使用影響止凝血的藥物；有出血風(fēng)險(xiǎn)或癥狀時(shí)，可采用物理壓迫止血、激素類(lèi)避孕藥（適用女性）、抗纖溶藥物、去氨加壓素、TPO-RA類(lèi)藥物、血小板輸注（僅適應(yīng)于緊急情況）等。②耳聾，嚴(yán)重者可佩戴助聽(tīng)器或人工耳蝸移植。③腎病，避免腎毒性藥物，嚴(yán)重者行透析或腎移植治療。④白內(nèi)障，嚴(yán)重者可行白內(nèi)障手術(shù)治療。⑤終身定期隨訪。⑥遺傳咨詢(xún)，對(duì)于育齡期患者，可咨詢(xún)相關(guān)科室，評(píng)估有無(wú)必要通過(guò)輔助生殖技術(shù)將MYH9致病基因突變從后代中剔除。（節(jié)選自本人微信公眾號(hào)HematoHub）
妊娠合并血小板減少的臨床管理策略血液科醫(yī)生被產(chǎn)科醫(yī)生請(qǐng)會(huì)診最常見(jiàn)的問(wèn)題是妊娠合并血小板減少，本文根據(jù)最新相關(guān)指南梳理了妊娠合并血小板減少的常見(jiàn)誘因，及妊娠合并免疫性血小板減少的診療措施。一、妊娠期血小板減少的病因分類(lèi)及臨床特征妊娠期血小板減少可分為生理性和病理性?xún)纱箢?lèi)，需要結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查以及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來(lái)進(jìn)行辨別。1.生理性妊娠期血小板減少癥（GT）?特點(diǎn)：占妊娠期血小板減少的75%，通常在孕中晚期出現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)往往≥50×10^9/L，沒(méi)有出血傾向，產(chǎn)后1-2周可自行恢復(fù)。?機(jī)制：與血液稀釋、血小板破壞增加以及激素水平的變化有關(guān)。2.病理性血小板減少癥?原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）：在妊娠前或妊娠早期就已存在，血小板常常＜50×10^9/L，需要積極進(jìn)行干預(yù)。?妊娠并發(fā)癥相關(guān)：?子癇前期/HELLP綜合征：伴有高血壓、蛋白尿以及肝功能異常。?血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。?其他繼發(fā)因素：感染（如HIV、HCV）、藥物反應(yīng)或者骨髓抑制性疾病。二、診斷與鑒別診斷要點(diǎn)1.診斷流程?病史采集：了解孕前的血小板水平、出血史、家族史以及藥物使用情況。?實(shí)驗(yàn)室檢查：?外周血涂片以排除假性血小板減少。?必要時(shí)進(jìn)行骨髓穿刺，評(píng)估巨核細(xì)胞的數(shù)量及成熟度。?進(jìn)行抗核抗體、甲狀腺功能、病毒血清學(xué)檢測(cè)以排除繼發(fā)因素。?特殊檢查：血小板糖蛋白抗體檢測(cè)（用于鑒別免疫性病因）。2.ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)（2022年《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》）：?至少兩次血小板計(jì)數(shù)＜100×10^9/L。?脾臟無(wú)腫大。?骨髓巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙。?排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。三、妊娠期血小板減少的治療策略治療的目標(biāo)是預(yù)防出血并發(fā)癥，同時(shí)要兼顧胎兒的安全。1.觀察與監(jiān)測(cè)?適用人群：血小板≥30×10^9/L且沒(méi)有出血癥狀的患者。?監(jiān)測(cè)頻率：?孕早中期每4周復(fù)查血小板。?孕28周后每2周一次，孕36周后每周一次。2.一線(xiàn)治療1）糖皮質(zhì)激素：?潑尼松：起始劑量0.5-1mg/kg/d，起效后逐漸減量至最小維持量。?優(yōu)勢(shì)：能夠快速提升血小板，安全性相對(duì)較高。?注意：長(zhǎng)期使用可能會(huì)增加妊娠糖尿病及高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。2）靜脈免疫球蛋白（IVIg）：?劑量：1g/kg單次或400mg/kg/d連用3-5天。?適用場(chǎng)景：糖皮質(zhì)激素?zé)o效、需要快速提升血小板（如術(shù)前或分娩前）。3.二線(xiàn)治療?血小板輸注：僅用于嚴(yán)重出血或急診手術(shù)前（目標(biāo)血小板≥50×10^9/L）。?重組人血小板生成素（rhTPO），每天15000u,皮下注射，持續(xù)14天，其他抗D免疫球蛋白、TPO受體激動(dòng)劑以及利妥昔單抗等的安全性證據(jù)有限。4.特殊人群管理?ITP復(fù)發(fā)或加重者：可以聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與IVIg，或者短期使用大劑量地塞米松。?合并子癇前期：優(yōu)先控制高血壓，必要時(shí)提前終止妊娠。四、分娩期管理及麻醉選擇1.分娩時(shí)機(jī)與方式?自然分娩：血小板≥50×10^9/L且沒(méi)有產(chǎn)科禁忌證。?剖宮產(chǎn)：血小板＜50×10^9/L或存在出血高風(fēng)險(xiǎn)（如胎盤(pán)早剝）。2.麻醉方式?硬膜外麻醉：血小板≥70×10^9/L。?全身麻醉：血小板＜70×10^9/L或存在凝血功能障礙。3.產(chǎn)后管理?監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦的出血及感染風(fēng)險(xiǎn)。?糖皮質(zhì)激素逐漸減量，防止出現(xiàn)反彈。五、新生兒血小板減少癥（NT）的管理1.風(fēng)險(xiǎn)與監(jiān)測(cè)?約25%的新生兒會(huì)出現(xiàn)血小板減少，嚴(yán)重者（＜50×10^9/L）占8.9%-14.7%。?出生后24-48小時(shí)血小板達(dá)到最低值，需要密切監(jiān)測(cè)出血癥狀。2.干預(yù)措施?無(wú)癥狀者：血小板＞50×10^9/L時(shí)進(jìn)行觀察。?有癥狀或血小板＜30×10^9/L：IVIg1g/kg/d×1-2天，必要時(shí)輸注輻照血小板。六、總結(jié)與多學(xué)科協(xié)作建議1.個(gè)體化診療：依據(jù)血小板水平、出血風(fēng)險(xiǎn)以及孕周來(lái)制定分層治療方案。2.多學(xué)科協(xié)作：血液科、產(chǎn)科以及新生兒科聯(lián)合進(jìn)行管理，以?xún)?yōu)化母兒的結(jié)局。3.長(zhǎng)期隨訪：產(chǎn)后6周復(fù)查血小板，評(píng)估ITP的活動(dòng)性。參考文獻(xiàn)?《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》妊娠合并ITP管理指南（2022）?妊娠期血小板減少癥診療共識(shí)（2025）?NCCN妊娠血液系統(tǒng)疾病管理指南（2024）（注：治療方案需要結(jié)合患者的具體情況，動(dòng)態(tài)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益。）