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2024年04月15日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 一文讀懂肝豆狀核變性肝豆狀核變性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶，該基因的致病變異導(dǎo)致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙。大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。一、臨床表現(xiàn)Wilson病的臨床癥狀包括神經(jīng)損害、精神異常、肝臟損害、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病、心肌損害、肌病等。女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕或反復(fù)流產(chǎn)等（具體臨床表現(xiàn)見表1）。表1.wilson病患者各器官系統(tǒng)臨床表現(xiàn)二、輔助檢查角膜K-F環(huán)：K-F環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側(cè)光照射下肉眼可見，如未見到，需要采用眼科裂隙燈檢查明確角膜K-F環(huán)。銅代謝相關(guān)生化檢查：血清銅藍蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿銅：Wilson患者24h尿銅≥100ug（正常人小于100ug）顱腦MRI：殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T1低信號、T2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T1高信號或T1、T2均低信號。T2加權(quán)像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質(zhì)軟化灶等。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺變小。血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進時，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和（或）紅細胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。肝脾檢查：血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝實質(zhì)光點增粗、回聲增強甚至結(jié)節(jié)狀改變；部分患者脾腫大。肝臟MRI常示肝脂質(zhì)沉積、不規(guī)則結(jié)節(jié)及肝葉萎縮等?；蚝Y查：對于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導(dǎo)意義。三、診斷標準對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應(yīng)考慮Wilson病的可能性。診斷要點推薦如下：（1）神經(jīng)和（或）精神癥狀；（2）原因不明的肝臟損害；（3）血清銅藍蛋白降低和（或）24h尿銅升高；（4）角膜K-F環(huán)陽性；（5）經(jīng)家系共分離及基因致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5時均可確診Wilson??；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為「可能Wilson病」，需進一步追蹤觀察，建議進行APT7B基因檢測，以明確診斷。四、治療Wilson病的治療應(yīng)遵循「早期治療，終身治療，終身監(jiān)測」原則，治療上主要包括以下幾方面：（1）個體化應(yīng)用排銅或阻止銅吸收的藥物和鋅制劑（表2）；（2）個體化對癥治療；（3）手術(shù)治療；（4）終身低銅飲食（表3），即使是肝移植后也應(yīng)堅持；（5）動態(tài)監(jiān)測治療效果和藥物不良反應(yīng)。對癥治療主要是針對患者的神經(jīng)癥狀、精神異常、肝功能異常等給予相應(yīng)的藥物、康復(fù)、心理、血液透析或血漿置換等一系列對癥措施。手術(shù)治療主要是針對暴發(fā)性肝功能衰竭及肝硬化失代償期患者行肝移植，以及對伴門脈高壓和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流術(shù)。表2.臨床常用排銅和阻止銅吸收的藥物及鋅制劑介紹表3.低銅飲食原則五、預(yù)后Wilson病主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負擔或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進行干預(yù)，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2023年03月01日5404
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2022年08月25日202
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2022年07月22日212
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 剛開始的時候先發(fā)現(xiàn)的都是精神癥狀是吧，精神癥狀表現(xiàn)為啥燒，典型的方你講個具體的說一下，他是表現(xiàn)為啥躺昏睡不著屋說大話啊。 有沒有幻覺，有沒有幻覺覺，這倒沒有，他說是主要就是比較亢奮，比較亢奮說一些大話，舉個例子，說啥大話，就是比如以前不敢干的時候。 干不著的事，他都會說我要去干他的那種，就跟剛才說那個女孩一的是吧，他就是馬云，是比較不較超過馬云是吧，我話多，不要扶不要扶，你扶往前走往前走，往前走別扶，往前走往前走別扶別扶，不中靠臉上扶上看不見好拐彎拐彎，別扶別扶，9月21號去安寧醫(yī)院的時候，還走路還行，他住了一個月以后，然后不行了是吧，過來就開始左腳左腳扭，左腳都這樣扭是吧，30住七八好了，還是最低外支付下，支付再來病禮上面四月號，4月8號上面其實支付支付起來意思就是應(yīng)該9月30號入人園，到10月8號是一個星期。 別付，等下不穩(wěn)他就享扶是吧，別付過來，別付去之前，然后還能爬長城呢，是吧，自己那邊自己都畫了啊，把鞋子能脫掉呢，看著看看鞋子。 右腳趾往下勾是吧，這個趾左腳是內(nèi)翻。2022年07月16日167
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孟欣穎副主任醫(yī)師 青島市市立醫(yī)院 消化科 本病的神經(jīng)癥狀多發(fā)生在10-30歲，與肝損害出現(xiàn)的時間大致相當。主要表現(xiàn)為：（1）運動障礙：震顫、運動不協(xié)調(diào)；（2）強直性肌張力障礙：面具臉、步態(tài)失調(diào)、僵硬，口面肌張力障礙可導(dǎo)致構(gòu)音困難、吞咽困難和流口水等；（3）精神異常：可能早于肝損害以及典型的神經(jīng)損害，在青少年患者中，精神行為異常可表現(xiàn)為學(xué)習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動等。在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。早期的精神異常很容易被忽視，單因精神異常難以想到本病。2022年03月21日398
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孟欣穎副主任醫(yī)師 青島市市立醫(yī)院 消化科 因為肝細胞是銅代謝的主要場所，所以在Wilson病中肝損害是必然存在的。Wilson病的肝損害的2個主要特點是：1）發(fā)病年齡小。多在10-20歲即出現(xiàn)肝損害，因此對于青少年時期出現(xiàn)肝損害的患者要首先考慮到本病的可能。2）肝臟大。肝臟因銅沉積而增大，因此以肝臟增大為表現(xiàn)的慢性肝病或肝硬化是其特點。進一步說明：1）部分患者也可遲至60歲以上發(fā)病，但少見，因此對中老年時初次發(fā)生肝損害的也要篩查本病；2）肝損害可以表現(xiàn)為（1）急性肝炎：最為常見。出現(xiàn)乏力、黃疸、食欲下降、惡心等表現(xiàn)，查血發(fā)現(xiàn)肝功異常。（2）暴發(fā)性肝衰竭：大約5%患者以此發(fā)病，肝功能急劇惡化，一般的保肝治療效果不好，常常需要人工肝等替代治療，甚至需要肝移植。這種情況雖然少見，但是病情重，是本病重要的致死原因。（3）慢性肝病或肝硬化：不常見，但是容易忽視。我們在臨床上遇到肝損害，在什么情況下要看有沒有這個病呢？首次出現(xiàn)肝功能異常的情況下，無論年齡，都做篩查。（1）年輕人+首次出現(xiàn)肝功能異常+/-肝臟增大；（2）中老年人+首次出現(xiàn)肝功異常+以肝大為主要表現(xiàn)的慢性肝病或肝硬化。2022年03月19日383
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又稱Wilson?。╓ilson′s disease），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶，該基因的致病變異導(dǎo)致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（KayserFleischer ring，KF環(huán)）等表現(xiàn)。本病在世界范圍的患病率為1/2 600~1/30 000，攜帶者頻率約為1/90［12］。部分學(xué)者認為該數(shù)據(jù)僅來源于確診患者，而臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實情況偏低［3］。2008年，由梁秀齡教授等執(zhí)筆，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組和神經(jīng)遺傳病學(xué)組共同討論編寫了我國Wilson病診斷和治療指南［4］，在我國Wilson病患者的規(guī)范診治中發(fā)揮了重要作用。隨著時間推移，國內(nèi)外對Wilson病診治的認識逐漸深入尤其是美國肝病研究協(xié)會（American Association for the Study of the Liver Diseases）和歐洲肝病研究協(xié)會（European Association for the Study of the Liver）分別于2008年和2012年發(fā)布了新版·指南·Wilson病臨床實踐指南［56］。為了更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生診治Wilson病患者，本指南在2008年版指南［4］的基礎(chǔ)上進行了完善和修訂，并對推薦等級和證據(jù)級別進行了細化（表1）。一、臨床表現(xiàn)Wilson病患者可以在任何年齡起病，但多見于5~35歲［6］，也有3歲起病的肝硬化患者［7］或80歲才出現(xiàn)癥狀的患者［8］。約有3%~4%的患者發(fā)病年齡晚于40歲［6，910］。（一）神經(jīng)精神表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀多見于10~30歲起病的患者［1011］，主要表現(xiàn)為：（1）肌張力障礙；（2）震顫；（3）肢體僵硬和運動遲緩；（4）精神行為異常；（5）其他少見的神經(jīng)癥狀。多個神經(jīng)精神癥狀常同時出現(xiàn)，各個癥狀的輕重可能不同。神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生經(jīng)常遲于肝臟癥狀，因此易被誤診為肝性腦病。1.肌張力障礙：肌張力障礙早期可以是局灶、節(jié)段性的，逐漸發(fā)展為全身性，呈扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)，晚期常并發(fā)肢體嚴重攣縮。口面肌張力障礙較為常見，表現(xiàn)為構(gòu)音困難、吞咽困難和流涎等。2.震顫：多為姿勢性或動作性震顫，最常見的是粗大不規(guī)則的震顫，也可見振幅較小的細顫，靜止性搓丸樣震顫較為少見。嚴重的姿勢性震顫呈“撲翼樣震顫”，易聯(lián)想到肝性腦病、肺性腦病等代謝性腦病。3.肢體僵硬和運動遲緩：部分患者可出現(xiàn)肢體僵硬、運動遲緩或減少、書寫困難、寫字過小、行走緩慢，易被誤診為帕金森病。4.精神行為異常：精神行為異常在Wilson病患者中并不少見，甚至可早于肝臟損害和神經(jīng)癥狀之前發(fā)生，卻常被忽略。在青少年患者中，精神行為異?？杀憩F(xiàn)為學(xué)習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動等［1213］。在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。盡管有研究報道Wilson病患者認知功能下降，但總體上不會發(fā)生明顯的認知功能減退［14］。5.其他少見的神經(jīng)癥狀：少數(shù)患者可出現(xiàn)舞蹈樣動作、手足徐動癥、共濟失調(diào)等神經(jīng)癥狀。Wilson病患者發(fā)生癲癇并不罕見，可發(fā)生在疾病早期，更易發(fā)生在排銅治療過程中［1516］。（二）肝臟損害肝臟損害多見于嬰幼兒及兒童患者，大部分患者在10~13歲起?。?7］，出現(xiàn)以下肝臟損害表現(xiàn)，如急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）等（表2）［5］。1.急性肝炎：患者可出現(xiàn)不明原因的黃疸、食欲差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀，經(jīng)護肝降酶等治療可好轉(zhuǎn)。2.暴發(fā)性肝衰竭：少數(shù)患者可能突發(fā)急性肝衰竭即暴發(fā)性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性貧血，若不治療，致死率高達95%［6］。即便經(jīng)過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻報道，在因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%［1819］。3.慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時干預(yù)常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀缺乏特異性，常表現(xiàn)為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床癥狀而僅表現(xiàn)為脾腫大或血細胞減少。（三）其他系統(tǒng)損害銅離子蓄積在其他系統(tǒng)亦表現(xiàn)出相應(yīng)的功能異常或損害，如腎臟損害［20］、骨關(guān)節(jié)?。?122］、心肌損害［23］、肌?。?4］等。青年女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕和反復(fù)流產(chǎn)等。（四）癥狀前個體癥狀前個體一般指以下3種情況：常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；意外發(fā)現(xiàn)角膜KF環(huán)但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；Wilson病先證者的無癥狀同胞行ATP7B基因篩查確診。二、輔助檢查1.角膜KF環(huán)：KF環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側(cè)光照射下肉眼可見（圖1），如未見到，需采用眼科裂隙燈檢查明確角膜KF環(huán)。7歲以下患者一般無法檢出角膜KF環(huán)。圖1肝豆狀核變性患者的角膜色素環(huán)。在手電筒側(cè)光照射下，肉眼可見患者角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)（箭頭）Figure 1 KayserFleischer rings in patients with Wilson′sdisease. Under the side light of the flashlight, the yellow green oryellow gray pigment ring on the edge of the cornea can be seen bynaked eyes（arrows）2.銅代謝相關(guān)生化檢查：（1）血清銅藍蛋白：檢測方法主要為免疫學(xué)和酶學(xué)方法，因酶學(xué)方法復(fù)雜且費用昂貴，目前大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)采用免疫比濁法。銅藍蛋白正常為200~500 mg/L［25］，患者一般小于200 mg/L。Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治療時，銅藍蛋白可能大于200 mg/L。出生后至2歲的嬰幼兒，20%以上的ATP7B基因雜合致病變異攜帶者，以及慢性肝病、重癥肝炎、慢性嚴重消耗性疾病患者的銅藍蛋白亦可低于200 mg/L［56］，在臨床上需進行鑒別。銅藍蛋白<80 mg/L是診斷Wilson病的強烈證據(jù)［26］，若銅藍蛋白<120 mg/L應(yīng)引起高度重視，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（2）24 h尿銅：目前多采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或石墨爐原子吸收光譜法檢測尿銅含量。在規(guī)范的24 h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24 h尿銅<100μg，Wilson病患者24 h尿銅≥100μg。不明原因肝酶增高的兒童24 h尿銅≥40μg應(yīng)引起高度重視［6，10］，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（3）血清銅：因目前尚無檢測血清游離銅的精準方法，故在診斷中未推薦檢測此項指標。（4）肝銅量：正常值<40~55μg/g（肝臟干重），Wilson病患者>250μg/g（肝臟干重）。隨著ATP7B基因檢測的普及，肝銅量檢測的重要性已降低，且肝穿刺是有創(chuàng)檢查，故不再推薦該項檢查。3.血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進時，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和（或）紅細胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。4.肝脾檢查：（1）肝功能：血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低。（2）肝脾B超：常顯示肝實質(zhì)光點增粗、回聲增強甚至結(jié)節(jié)狀改變；部分患者脾臟腫大。（3）肝臟MRI：常顯示肝脂質(zhì)沉積、不規(guī)則結(jié)節(jié)及肝葉萎縮等。（4）肝穿刺活組織檢查：早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，后期為肝硬化改變。由于肝穿刺是有創(chuàng)檢查，而ATP7B基因檢測目前在國內(nèi)已普及且確診價值大，肝穿刺檢查的重要性已降低，因此國內(nèi)專家不再推薦肝穿刺檢查。5.顱腦MRI檢查：如圖2所示，Wilson病患者的表2肝豆狀核變性患者各器官系統(tǒng)表現(xiàn)Table 2 Manifestations of organs and systems in patientswith Wilson′s disease顱腦MRI病灶主要表現(xiàn)為殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T 1低信號、T 2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T 1高信號或T 1、T 2均低信號。T 2加權(quán)像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質(zhì)軟化灶等。T 2加權(quán)成像上的高信號和低信號可反映Wilson病患者腦部的病理改變過程。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺、變小。6.基因篩查：對于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導(dǎo)意義。盡管目前已報道的ATP7B基因致病變異多達900余種，但我國Wilson病患者主要有3個高頻致病變異，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病變異的50%~60%［2730］，而10種常見致病變異包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q，可占所有致病變異的67%［27］。因此，臨床上高度懷疑Wilson病的患者可先篩查上述致病變異，未檢出者應(yīng)篩查ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側(cè)翼序列。三、診斷標準對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應(yīng)考慮Wilson病的可能性。發(fā)病年齡不能作為診斷或排除Wilson病的依據(jù)［6］。診斷要點推薦如下。1.神經(jīng)和（或）精神癥狀。2.原因不明的肝臟損害。3.血清銅藍蛋白降低和（或）24 h尿銅升高（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。4.角膜KF環(huán)陽性（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。5.經(jīng)家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5時均可確診Wilson??；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為“可能Wilson病”，需進一步追蹤觀察，建議進行ATP7B基因檢測，以明確診斷。四、鑒別診斷系統(tǒng)并首診于不同科室，臨床上應(yīng)與相關(guān)的其他疾病進行鑒別，如暴發(fā)性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森綜合征、各種原因的肌張力障礙、舞蹈癥、原發(fā)性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇、腎炎或腎病綜合征、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病等。五、治療（一）治療原則1.早期治療，終身治療，終身監(jiān)測。2.根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)選擇合適的治療方案（圖3），神經(jīng)精神癥狀明顯的Wilson病患者在治療前應(yīng)先做癥狀評估和顱腦MRI檢查（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。3.癥狀前個體的治療以及治療有效患者的維持治療，可單用鋅劑或者聯(lián)合應(yīng)用小劑量絡(luò)合劑（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。4.藥物治療的監(jiān)測：開始藥物治療后應(yīng)定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、24 h尿銅，前3個月每月復(fù)查1次，病情穩(wěn)定后每6個月復(fù)查1次。肝脾B超可用來評估病情進展和監(jiān)測藥物的治療效果，建議3~6個月檢查1次，如多次檢查正常，1年復(fù)查1次即可。盡管顱腦MRI表現(xiàn)不能準確反映疾病的嚴重程度，但可用來監(jiān)測治療效果，建議根據(jù)具體情況進行復(fù)查。對所有患者必須同時密切觀察藥物的不良反應(yīng)。（二）低銅飲食一旦懷疑罹患Wilson病，應(yīng)立即開始低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。國內(nèi)外多項研究［3134］表明，低銅飲食聯(lián)合鋅劑單藥治療Wilson病癥狀前個體可以有效控制銅蓄積對靶器官的損害（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。低銅飲食應(yīng)遵循如下原則。1.避免進食下列含銅量高的食物：如各種動物內(nèi)臟和血；貝殼類（蛤蜊、蟶子、淡菜、河蚌、牡蠣）；軟體動物（烏賊、魷魚）；螺類；蝦蟹類；堅果類（花生、核桃、蓮子、板栗、芝麻）；各種豆類及其制品；蕈類（香菇及其他菇菌類）；臘肉、鴨肉、鵝肉；燕麥、蕎麥、小米；紫菜、蒜、芋頭、山藥、百合；獼猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶葉；龍骨、蜈蚣、全蝎等中藥。2.盡量少食下列含銅量較高的食物：牛羊肉；馬鈴薯、糙米、黑米；海帶、竹筍、蘆薈、菠菜、茄子；香蕉、檸檬、荔枝、桂圓等。3.適宜飲食的含銅量較低的食物：橄欖油、魚類、雞肉、瘦豬肉、精白米面、顏色淺的蔬菜、蘋果、桃子、梨、銀耳、蔥等。4.建議高氨基酸或高蛋白飲食：如牛奶等。5.勿用銅制的食具及用具。（三）排銅或阻止銅吸收的藥物Wilson病藥物治療策略的核心是促進銅的排出和減少銅的吸收。肝豆狀核變性患者神經(jīng)精神表現(xiàn)肝臟損害其他系統(tǒng)損害早期輕度肌張力障礙震顫及肢體僵硬舞蹈癥狀及手足徐動精神障礙口面肌張力障礙嚴重扭轉(zhuǎn)痙攣變形急性或慢性肝病肝硬化代償期伴門脈高壓和（或）巨脾（周圍血細胞1~2項明顯降低、上消化道出血）暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）及肝硬化失代償期圖3肝豆狀核變性患者的治療策略流程圖Figure 3 Flowchart of treatment strategy in patients with Wilson′s disease1.D青霉胺（Dpenicillamine）：D青霉胺是最常用的排銅藥物（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。它是一種帶有巰基的強效金屬絡(luò)合劑，其藥理作用是通過絡(luò)合細胞內(nèi)的銅，使之進入血循環(huán)，隨尿液排出體外，從而減少銅在體內(nèi)多個臟器的沉積，減輕對臟器的損害。它對不同類型Wilson病患者的療效和不良反應(yīng)差異很大，因此需要個體化給藥，即根據(jù)患者起病年齡、臨床表型、病程及用藥后24 h尿排銅量等因素確定藥物的服用劑量及持續(xù)時間。用法：青霉素皮試陰性才可服用。應(yīng)從小劑量（62.5~125.0 mg/d）開始，逐漸緩慢加量（如每周加量125~250 mg），并且每1~2周評估患者的神經(jīng)癥狀，一旦出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重，立即停用。監(jiān)測24 h尿銅含量，較用藥前明顯增高或D青霉胺總量達到1 500 mg/d時停止增加劑量，分2~4次服用。兒童劑量為每日20 mg/kg［6］。維持量成人為750~1 000 mg/d，兒童為250 mg/d。應(yīng)空腹吃藥，避免進食影響D青霉胺的吸收，最好在餐前1 h服用，勿與鋅劑或其他藥物混服。由于D青霉胺可能會影響體內(nèi)吡哆醇（維生素B 6）的作用，因此服用D青霉胺期間應(yīng)注意補充維生素B 6，以25~50 mg/d為宜［35］。療效監(jiān)測：剛開始口服D青霉胺時，建議每2~4周測24 h尿銅作為調(diào)整藥量的指標（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）。起始時Wilson病患者24 h尿銅可高達1 000μg或更高，如多次檢測24 h尿銅量均波動于200~500 μg［25］，可能是D青霉胺藥效衰減或者患者體內(nèi)銅含量較低，此時應(yīng)首先增加D青霉胺劑量，若24 h尿銅仍然沒有增高，提示患者體內(nèi)銅含量較低，可以將D青霉胺改為維持劑量［36］。維持治療也可采用間歇療法，藥量不變，但改為服用2周，停用2周。不良反應(yīng)：D青霉胺不良反應(yīng)較多，主要有以下幾方面：（1）10%~50%的患者用藥早期發(fā)生短暫的神經(jīng)癥狀加重［6］，其中約半數(shù)患者加重的神經(jīng)癥狀不可逆。因此對具有嚴重神經(jīng)癥狀和（或）某些類型神經(jīng)癥狀患者，應(yīng)慎用D青霉胺，尤其是嚴重肢體扭轉(zhuǎn)痙攣變形或口面肌張力障礙患者盡量不用D青霉胺。（2）服藥早期有惡心、納差、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、蛋白尿等；長期服藥可誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎等自身免疫性疾病，以及粒細胞缺乏和再生障礙性貧血等。據(jù)統(tǒng)計，10%~30%的患者因上述毒副反應(yīng)需停用D青霉胺。（3）最嚴重的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，多在用藥后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)高熱、皮疹，應(yīng)立即停藥，偶而皮疹會進展為剝脫性皮炎，應(yīng)緊急處理。癥狀較輕者可采用脫敏治療，過敏癥狀消失后再從小劑量開始（如31.25~62.50 mg/d），同時或半小時前口服小劑量潑尼松15~30 mg，采用這種脫敏治療處理后，大多數(shù)患者可繼續(xù)使用D青霉胺。D青霉胺的不良反應(yīng)雖然較多、較重，但其排銅療效確切，對Wilson病的某些類型療效好，且藥源充足、價廉、使用方便，目前在我國仍作為治療Wilson病的主要藥物。2.二巰丙磺酸鈉（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）：本藥含有2個巰基（SH），可將已經(jīng)與細胞酶結(jié)合的金屬離子奪出，結(jié)合成一種穩(wěn)定無毒的環(huán)狀絡(luò)合物，從尿液排出，解除金屬離子對細胞酶系統(tǒng)的抑制作用，臨床療效顯著。推薦用于神經(jīng)精神癥狀和輕中度肝臟損害的Wilson病患者，以及不能耐受D青霉胺或使用D青霉胺出現(xiàn)癥狀加重的Wilson病患者（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。用法：我們推薦的方案是：兒童劑量為20 mg·kg -1·d -1。成人從小劑量開始加量，直至每次5 mg/kg，靜脈推注，每日4~6次；或者1~1.5 g，溶于5%葡萄糖溶液250~500 ml中緩慢靜脈點滴，每日1次。靜脈推注方式更有助于尿銅排出。6 d為1個療程，至少持續(xù)6~10個療程［37］。增加療程，神經(jīng)癥狀可持續(xù)改善。經(jīng)過2~3個療程的排銅治療，患者24 h尿銅增高，平均較治療前增高3~4倍以上，繼續(xù)治療后，24 h尿銅又會下降。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)較少。部分患者早期可出現(xiàn)食欲減退及輕度惡心、嘔吐；少數(shù)患者有頭暈、頭痛、乏力、全身酸痛、面色蒼白、心悸等。部分病例發(fā)生皮疹、發(fā)熱、結(jié)膜充血、牙齦和鼻黏膜出血、轉(zhuǎn)氨酶升高、偶見剝脫性皮炎、過敏性休克等過敏反應(yīng)。少數(shù)患者可發(fā)生外周血白細胞減少、凝血功能異常。約10.5%的患者于治療早期可發(fā)生短暫的神經(jīng)癥狀加重，吞咽困難、步態(tài)異常等癥狀容易出現(xiàn)加重，加重癥狀可在停藥后1周左右逐漸恢復(fù)［37］。神經(jīng)癥狀加重時，可將DMPS減量或者停藥。采取DMPS小劑量逐漸加量的治療方案，可減少神經(jīng)癥狀加重的出現(xiàn)。3.二巰丁二酸膠囊（dimercaptosuccinic acid，DMSA）：本藥亦含有2個巰基，在體內(nèi)能與游離銅結(jié)合成毒性較小的硫醇化合物，從尿排泄。推薦用于有輕中度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的Wilson病患者，尤其當患者對D青霉胺過敏或不耐受時，DMSA可替代D青霉胺長期口服維持治療；或與D青霉胺交替服用，減輕長期服用D青霉胺的不良反應(yīng)及長期用藥后的藥效衰減作用（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。用法：成人每日0.75~1.00 g，分2次口服；兒童35 mg·kg -1·d -1，分2次口服，可長期維持治療［38］。不良反應(yīng)：約60%的患者治療期間出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括：（1）約20%的患者用藥期間出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肌張力增高、精神癥狀出現(xiàn)或加重等［3839］。（2）胃腸道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退、口臭等。（3）過敏反應(yīng)：發(fā)熱、藥疹等。（4）齒齦、皮膚黏膜出血：主要為藥物導(dǎo)致血小板減少所致。4.曲恩汀和四硫代鉬酸銨：曲恩?。╰rientine）又名三乙撐四胺。本藥對銅的絡(luò)合作用較D青霉胺弱，不良反應(yīng)亦較D青霉胺輕。1982年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指定為對不能耐受D青霉胺Wilson病患者的用藥。推薦用于有輕、中、重度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的Wilson病患者以及不能耐受D青霉胺的Wilson病患者。用法：初始治療劑量為900~2 700 mg/d，維持劑量為900~1 500 mg/d，分2~3次服用。兒童應(yīng)用劑量缺乏足夠的研究支持，目前認為每日20 mg/kg，但一般不超過250 mg/d，分2~3次服用［6］。本藥價格昂貴，藥源困難，迄今在國內(nèi)未見銷售。四硫代鉬酸銨（ammonium tetrathiomolybdate，TM）是一種強效排銅藥，可以阻止腸道中銅的吸收，并阻斷細胞對銅的攝?。?0］。目前TM尚處于試驗階段，臨床試驗數(shù)據(jù)表明TM對逆轉(zhuǎn)Wilson病神經(jīng)癥狀效果要優(yōu)于D青霉胺和曲恩汀，且安全性較好，相關(guān)不良反應(yīng)主要為可逆性的骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、急性肝炎等。盡管臨床Ⅲ期多中心研究已基本完成［4142］，但目前藥物仍未正式應(yīng)用于臨床。5.阻止銅吸收的藥物：主要是鋅制劑（zinc preparation），臨床上常用葡萄糖酸鋅（zincgluconate）和硫酸鋅（zinc sulfate）。鋅劑對Wilson病的療效確切，不良反應(yīng)少，藥源廣且價廉，已成為治療Wilson病的首選藥物之一，首選用于Wilson病癥狀前個體及治療有效患者的維持治療（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。其缺點是起效較慢（4~6個月起效），嚴重病例不宜作為首選。鋅制劑治療Wilson病的作用機制主要有：（1）促進腸黏膜細胞內(nèi)金屬硫蛋白（metallothionein，MT）的合成，MT對銅的親和力大于鋅，銅與MT結(jié)合后滯留在腸黏膜細胞內(nèi)，隨細胞脫落經(jīng)腸道排出體外；（2）競爭性抑制銅在腸道的吸收，使糞銅排出增加；（3）鋅劑可以阻止脂質(zhì)過氧化而增加體內(nèi)的谷胱甘肽，逆轉(zhuǎn)Wilson病患者體內(nèi)氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。鋅劑主要用于治療癥狀前個體、兒童肝病表現(xiàn)或不典型Wilson病、妊娠Wilson病、不能耐受D青霉胺治療者以及各型Wilson病的維持治療。用法：成人推薦劑量為150 mg/d（以鋅元素計），分3次服用；5歲以下50 mg/d，分2次服用；5~15歲75 mg/d，分3次服用。葡萄糖酸鋅每片70 mg相當于鋅元素10 mg，硫酸鋅50 mg含鋅元素11.4 mg。為避免食物影響鋅的吸收，最好在餐后1 h服藥，盡量少食富含粗纖維及植物酸的食物，因其可干擾鋅的吸收。另外，鋅制劑與排銅藥的服藥時間需間隔2 h。不良反應(yīng)：鋅劑不良反應(yīng)較小，主要有：胃腸道刺激反應(yīng)，如惡心、嘔吐、上腹痛、腹瀉；口唇及四肢麻木感；免疫功能降低；血清膽固醇及低密度脂蛋白增高等。硫酸鋅口服偶有發(fā)生黑便，血紅蛋白及白細胞降低、前列腺增生等。鋅劑對妊娠的影響較小，美國FDA對妊娠婦女使用醋酸鋅的規(guī)定為A級，即已證實無風險。（四）對癥治療1.肌張力障礙和肢體僵硬：輕者可單用金剛烷胺或苯海索，肢體僵硬和運動遲緩者可用復(fù)方多巴類制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體激動劑，如吡貝地爾50 mg/次，每日1~2次。以扭轉(zhuǎn)痙攣或痙攣性斜頸為主者，除上述藥物外，還可選用巴氯芬5 mg/次，每日2次開始，可逐漸加至10~20 mg/次，每日3次；或鹽酸乙哌立松50 mg/次，每日3次，兒童酌減；必要時還可選用氯硝西泮等。經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體變形者可試用局部注射A型肉毒毒素。2.震顫：靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索1 mg/次，每日2次開始，漸加至2 mg/次，每日3次，如癥狀緩解不明顯，可加用復(fù)方多巴類制劑。以意向性或姿勢性震顫為主，尤其是粗大震顫者，首選氯硝西泮0.5 mg/次，每日1次或2次，逐漸加量，每日用量不超過6 mg。3.舞蹈樣動作和手足徐動癥：可選用氯硝西泮，對無明顯肌張力增高者也可用小劑量氟哌啶醇，逐漸加量。4.精神癥狀：對興奮躁狂者可選用喹硫平、奧氮平、利培酮和氯氮平等藥物。對淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁藥物，如舍曲林、西酞普蘭和氟西汀，兒童患者建議選用舍曲林。錐體外系癥狀嚴重者慎用利培酮和奧氮平，建議選用喹硫平，也可選用氯氮平，但需監(jiān)測外周血白細胞。5.肝臟損害：對于持續(xù)肝功能損害或肝硬化患者，需長期護肝治療；但對于肝功能及肝臟B超均無明顯異常的患者，無需護肝治療?；颊叱霈F(xiàn)急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化，應(yīng)及時行肝移植手術(shù)。6.白細胞和血小板減少：給予升白細胞和血小板藥物治療；若仍不能糾正，應(yīng)減量或停用D青霉胺，改用其他排銅藥物；如仍無效，應(yīng)行脾切除術(shù)。7.暴發(fā)性肝功能衰竭：采用血液透析或新鮮冰凍血漿進行血漿置換迅速清除體內(nèi)沉積的銅，并盡快給予肝臟移植手術(shù)。（五）肝移植治療肝移植治療的適應(yīng)證為：（1）暴發(fā)性肝功能衰竭；（2）對絡(luò)合劑無效的嚴重肝病者（肝硬化失代償期）［43］（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)），常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation）或親屬活體肝移植（livingrelated liver transplantation）。值得注意的是，嚴重神經(jīng)或精神癥狀并不是進行肝移植手術(shù)的指征，因患者的神經(jīng)損害不可逆，肝移植不能改善其癥狀，甚至可能在術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀惡化，因此該類患者不宜進行肝移植手術(shù)［4445］（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。Wilson病患者肝移植術(shù)后仍應(yīng)堅持低銅飲食并建議口服小劑量鋅制劑［45］（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（六）康復(fù)及心理治療經(jīng)治療后，多數(shù)Wilson病患者癥狀減輕，病情穩(wěn)定，可正常上學(xué)或就業(yè)。部分患者因肢體活動不夠靈活、行走步態(tài)異常、語言障礙或情緒障礙等各種原因?qū)е律鐣顒幽芰ο陆担瑧?yīng)由神經(jīng)、精神、康復(fù)和心理醫(yī)生組成的多學(xué)科團隊進行管理和治療。此外，應(yīng)做好照料者的心理和專病教育，鼓勵和幫助患者以樂觀積極的態(tài)度主動參加各種活動和輕至中度的體力勞動，學(xué)齡期兒童和青少年應(yīng)正常上學(xué)，從而幫助患者恢復(fù)或部分恢復(fù)正常的社會功能。（七）遺傳咨詢Wilson病患者經(jīng)過治療癥狀穩(wěn)定后可正常結(jié)婚和生育［4647］，但應(yīng)告知患者其配偶應(yīng)進行ATP7B基因致病變異篩查以除外攜帶者可能性。若配偶為攜帶者，則需進行產(chǎn)前基因診斷檢測。生育了Wilson病患者的夫婦再次生育時，建議行產(chǎn)前基因診斷，以免再次生育Wilson病患兒。女性Wilson病患者在懷孕前應(yīng)盡量將體內(nèi)殘余的銅排出體外并達到理想狀態(tài)，懷孕期間可繼續(xù)服用鋅制劑，但最好停用D青霉胺。美國FDA對妊娠婦女使用D青霉胺的規(guī)定為D級，即有證據(jù)表明D青霉胺對胎兒存在致畸作用。盡管有少數(shù)報道服用D青霉胺的女性Wilson病患者對嬰兒哺乳是安全的［48］，但仍不推薦服用D青霉胺的婦女哺乳。治療要點推薦如下：（1）患者一旦確診，需終身低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（2）D青霉胺是最常用的排銅藥物，但需注意其不良反應(yīng)，尤其是嚴重構(gòu)音障礙、肢體痙攣僵硬或變形的患者盡量不用D青霉胺（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（3）對于不能耐受D青霉胺治療的患者，可考慮靜脈點滴二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（4）癥狀前個體推薦單用鋅劑治療，輔以低銅飲食，定期隨訪檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（5）肝移植術(shù)后患者仍需堅持低銅飲食，嚴重神經(jīng)或精神癥狀患者不推薦肝移植（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（6）患者經(jīng)過治療癥狀穩(wěn)定后可正?；橛?，但懷孕及哺乳期間不推薦使用排銅藥物（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）。六、預(yù)后Wilson病未經(jīng)治療通常是致殘或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右［11］，主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負擔或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長［6，44］。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進行干預(yù)，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2021年05月17日5043
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齊晶主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)內(nèi)科 門診常見震顫患者主要表現(xiàn)為不自主的手抖。 哪些疾病可以出現(xiàn)震顫？ 震顫可以分為生理性震顫和病理性震顫。 生理性震顫是由于焦慮、緊張、恐懼、低血糖、劇烈運動等引起的震顫。在詢問病史時可以了解到有以上某種誘因。 病理性震顫比較常見的疾病有： 1、特發(fā)性震顫。患者多數(shù)有家族史，進展緩慢，手抖的同時可以出現(xiàn)頭抖。多數(shù)是非對稱性姿勢性震顫?；颊吣脰|西時手抖動明顯。少量飲灑后癥狀可以改善。 2、帕金森病。典型帕金森的震顫是單側(cè)、不對稱，多數(shù)是靜止性震顫，安靜時抖動，可有搓丸樣動作。讓患者拿東西手抖會好轉(zhuǎn)。震顫從單側(cè)上肢開始，也可累及腿、唇、下頜，舌，但不會出現(xiàn)頭抖。這是與特發(fā)性震顫的一個鑒別。除了震顫外患者同時有運動遲緩，強直，姿式平衡障礙等。 3、肝豆狀核變性。這個疾病是遺傳性疾病，由于銅代謝異常，銅沉積在腦基底節(jié)區(qū)而引起震顫。這種震顫可以是靜止的也可以是姿勢性的。病情嚴重的患者可以有肌張力增高或上肢的不自主扭轉(zhuǎn)動作等。除了腦部受累及外，還可以累及肝、腎、皮膚、角膜等引起相應(yīng)癥狀。 4、甲狀腺功能亢進。患者多為年輕人，震顫幅度小，頻率快。肌張力正常。有甲亢的其癥狀如喜冷怕熱，情緒易怒等。 5、酒精中毒或藥物引起的震顫?；颊咴诓∈分杏虚L期大量飲酒史，或用藥史，藥物包括利血平、胃復(fù)安、西比靈、氯丙嗪、氟哌啶醇等。藥物引起的震顫于停藥后癥狀會減輕。 6、全身代謝性疾病也可以引起震顫，如肝性腦病、肺性腦病、尿毒癥等，患者由于其他系統(tǒng)疾病較重，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)而產(chǎn)生一系列癥狀。 如果患者出現(xiàn)了震顫癥狀，建議首先去神經(jīng)內(nèi)科就診，同時也要除外其它系統(tǒng)疾病的影響。2021年02月20日1313
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 作者 GanDanXiangZhao 肝膽相照平臺 張繚云 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科主任、主任醫(yī)師、教授，山西省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，山西省優(yōu)秀專家，山西省高校131領(lǐng)軍人才，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會遺傳代謝學(xué)組委員，全國疑難及重癥肝病協(xié)作組成員，中國醫(yī)師協(xié)會感染病專業(yè)委員會常委，山西醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會主任委員，山西醫(yī)師協(xié)會感染病分會會長，山西醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會主任委員，山西省肝病診療中心主任，山西省感染病醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任，山西醫(yī)學(xué)會感染病分會副主任委員，山西醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會副主任委員。 No.1 概述 常染色體隱性遺傳?。喝祟愑?3對染色體，其中1-22號是常染色體。由常染色體上隱性致病基因純合所引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。肝豆狀核變性（威爾遜氏病，Wilson's）就屬于此類疾病。通常患者父母攜帶有雜合的致病基因，但不發(fā)病。 Wilson?。╓D）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其基因定位于13q14.3，編碼1個P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉(zhuǎn)運的代謝過程。 目前研究多認為由于WD基因突變使其功能降低或喪失而導(dǎo)致銅代謝異常，肝合成銅藍蛋白障礙，膽汁排銅明顯減少，銅沉積于肝、腦、腎、角膜、血細胞和關(guān)節(jié)等組織中，引起了相應(yīng)臟器損害的臨床癥狀。 銅蓄積可導(dǎo)致肝細胞壞死、肝纖維化；從壞死的肝細胞釋放的大量銅可導(dǎo)致溶血，并逐漸沉積在腦、腎、角膜、骨關(guān)節(jié)部位，引起多器官受累。 不同程度的肝細胞損害，腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著（K-F 環(huán)）為其臨床特征。 Kinnier Wilson在1912年首次描述，常染色體隱性遺傳，突變基因為ATP7B，多在10到40歲發(fā)病，在中國較多見。好發(fā)于青少年，男稍多于女，WD也是至今少數(shù)幾種可治的遺傳病之一，2018年被國家納入第一批罕見病目錄。 關(guān)于本病，關(guān)鍵是早診斷、早治療，晚期內(nèi)科治療基本無效，只有肝移植。 常見表現(xiàn)： 肝臟：表現(xiàn)多樣，可僅有肝功能的異常，或以明顯肝硬化及其所有并發(fā)癥就診，也有急性肝衰竭。 眼：K-F環(huán) 裂隙燈下觀察，鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成；有神經(jīng)癥狀患者95%可以出現(xiàn)，沒有神經(jīng)癥狀患者約50%陽性；還見于長期膽汁淤積患者。 腦：通常出現(xiàn)較晚，以錐體外系損害為突出表現(xiàn)。神經(jīng)、行為或精神異常，可有智力及記憶力減退，類似精神分裂、癔病、躁狂；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可輕微，可間隙好多年，也可急驟發(fā)生并迅速進展。與病情嚴重程度和預(yù)后相關(guān)。 體征：最常見的是震顫、共濟失調(diào)和肌張力障礙。臨床分型：帕金森神經(jīng)功能障礙型；假硬化型（主要表現(xiàn)為震顫）；共濟失調(diào)型；張力障礙型。 頭顱MRI：啄木鳥樣改變，展翅蝴蝶樣改變，額葉斑片狀高信號，腦干斑點狀高信號。 CT：雙側(cè)基底節(jié)、丘腦低密度改變。 溶血：Coombs陰性溶貧可能是Wilson’s 最初唯一癥狀。嚴重溶血常見嚴重肝?。焊渭毎麎乃泪尫陪~加重溶血，溶血可單次急性發(fā)作，多次發(fā)生，也可輕度慢性。 主要檢測指標： 銅藍蛋白（Ceruloplasmin，CER） 肝銅定量 肝臟病理改變 基因突變檢測：Wilson病是常染色體隱性遺傳性疾病，已發(fā)現(xiàn)500個突變，380個證實與致病有關(guān)。懷疑Wilson病，應(yīng)行ATP7B基因診斷，純合子診斷意義最大，但多數(shù)患者為復(fù)合雜合子。 No.2 診斷與治療 診斷： WD診斷依據(jù)：Ferenci評分≥4分可確診。 治療： 1.食療：免進含銅高的食物。 2.以驅(qū)銅藥物為主，驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡(luò)合劑，能強力促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。 3.手術(shù)治療：脾切除、終末期肝移植。 No.3 典型病例 病例一：單位點純合突變 病例二：復(fù)合雜合突變--肝豆狀核變性家族性病例分析 1、先癥者：01號 楊姓，男性，46歲。 1988年在市兒童醫(yī)院診斷為肝豆狀核變性，口服D-青霉胺至1994 年，后停藥至今。2019年初診治為肝硬化，引起重視。 家族史：其他兄弟3人1988年發(fā)病，先后病故。 查：銅藍蛋白 0.20g/L（略低），尿酮23.5，血清銅11.8（正常） ，K-F環(huán)（-） ，肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶輕度異常。 肝組織學(xué)檢查：小葉結(jié)構(gòu)紊亂，匯管區(qū)顯著增生，寬大疏松的纖維間隔分隔，肝實質(zhì)呈結(jié)節(jié)樣纖維間隔及匯管區(qū)多量單個核細胞浸潤、密集，細膽管輕度反應(yīng)增生，輕度界面炎；肝實質(zhì)點灶狀壞死。未見脂肪變性肝細胞。銅染色（羅丹寧、timm)：陰性。 基因檢測結(jié)果回報：c.2267 C＞G (p.A756G)(Ex.8)、c.3009G＞A(p. A1003T) (Ex.13)（患者父親基因檢測結(jié)果見后）。 診斷：患者已有確診肝硬化，銅藍蛋白0.20g/L，復(fù)合雜合基因突變，F(xiàn)erenci評分系統(tǒng)評分總分為≥4分，確診肝豆狀核變性（Wilson?。o予青霉胺（0.125g，tid）驅(qū)銅再續(xù)治療。 2、兄弟（已故）情況： 大哥：首發(fā)，肝炎伴腿痛、嗜睡，治療多年未好轉(zhuǎn)，病重時30多歲，抖動、流口水、蛋白尿。 第二個發(fā)病三弟：肝腹水、脾腫大、腿無力，K-F環(huán)陽性，銅藍蛋白結(jié)果值最低（具體不詳），蛋白尿，發(fā)病到去世不到一年。 第三個發(fā)病四弟：十幾歲發(fā)病，三弟發(fā)病后全家檢查就知道他有，發(fā)病到去世也是一年左右，語言含糊不清，四肢僵硬，行動不能自理，蛋白尿，K-F環(huán)陽性。 3、家系基因篩查 病例三：終末期肝豆狀核變性——肝移植 患者李姓，女，1974年8月生，自由職業(yè)，否認肝炎病人接觸史及家族史，否認家族性遺傳性疾病史。 1979年（5歲）體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高，具體不詳)。 1981年（8歲）在北京醫(yī)院查血漿銅藍蛋白降低，尿銅量増加(具體數(shù)值不詳)，眼K-F環(huán)陽性，診斷為“肝豆狀核變性”，患者無腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、厭油等癥，口服硫酸鋅，后續(xù)青霉胺并斷續(xù)服用，此后定期查，肝功間斷異常。 1994年（20歲）四肢震顫，活動受限，MRI豆狀核病變明確。 2010年后患者出現(xiàn)腹脹，并進行性加重，多次因肝硬化、脾大、大量腹水、食管胃底靜脈曲張、膽結(jié)石、膽囊炎住院。 2011年9月1日（37歲）于302醫(yī)院行原位肝移植術(shù)，術(shù)后病理回報:肝硬化，活動期，考慮肝豆狀核變性所致。術(shù)后定期復(fù)查相關(guān)指標，半年左右血銅、銅藍蛋白指標正常，2年左右K-F消失。 目前他克莫司等抗排異藥物治療。 小結(jié) WD臨床表現(xiàn)多樣，可以肝病、腦病多系統(tǒng)病癥表現(xiàn)； 基因檢測為WD準確診斷和提前診斷提供依據(jù)，為早發(fā)現(xiàn)、早治療提供可能； 基因-表型的相關(guān)性分析； 治療手段：早期驅(qū)銅，持續(xù)進行，定期監(jiān)測，保證治療依從性； 肝移植為終末期WD提供治療手段。2019年11月18日5326
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