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張鷹副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 普通外科診療中心 患者中年男性，肝豆狀核變性病史多年，口服硫酸鋅片、二巰丁二酸膠囊治療?；颊唛g斷黑便，長年貧血，化驗顯示血色素顯著降低，白細胞、血小板顯著降低。凝血酶原時間延長、凝血酶原活動度下降。胃鏡檢查是食管胃底靜脈重度曲張，紅色征陽性。腹部影像學檢查示肝硬化明顯，巨脾。因食道胃底靜脈重度曲張導致反復黑便及巨脾導致腹脹、白細胞血小板顯著降低，給予行脾部分切除斷流術，解除脾大脾功能亢進，保留部分脾臟功能，降低食道胃底曲張靜脈破裂出血風險。手術順利，術后恢復順利出院。術后4月再次入院復查?；颊呔駹顟B(tài)好，進食增加，體力明顯增加，腹脹消失，未再黑便，白細胞、血小板恢復正常，血色素恢復正常，凝血功能恢復正常。肝功能可。食道內外靜脈曲張較前緩解，剩余脾臟維持在正常大小范圍，存活良好。治療效果不錯。2024年06月12日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 一文讀懂肝豆狀核變性肝豆狀核變性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉運P型ATP酶，該基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙。大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。一、臨床表現(xiàn)Wilson病的臨床癥狀包括神經(jīng)損害、精神異常、肝臟損害、腎臟損害、骨關節(jié)病、心肌損害、肌病等。女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調、不孕或反復流產等（具體臨床表現(xiàn)見表1）。表1.wilson病患者各器官系統(tǒng)臨床表現(xiàn)二、輔助檢查角膜K-F環(huán)：K-F環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側光照射下肉眼可見，如未見到，需要采用眼科裂隙燈檢查明確角膜K-F環(huán)。銅代謝相關生化檢查：血清銅藍蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿銅：Wilson患者24h尿銅≥100ug（正常人小于100ug）顱腦MRI：殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T1低信號、T2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T1高信號或T1、T2均低信號。T2加權像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質軟化灶等。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺變小。血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進時，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和（或）紅細胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。肝脾檢查：血清轉氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝實質光點增粗、回聲增強甚至結節(jié)狀改變；部分患者脾腫大。肝臟MRI常示肝脂質沉積、不規(guī)則結節(jié)及肝葉萎縮等?；蚝Y查：對于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導意義。三、診斷標準對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應考慮Wilson病的可能性。診斷要點推薦如下：（1）神經(jīng)和（或）精神癥狀；（2）原因不明的肝臟損害；（3）血清銅藍蛋白降低和（或）24h尿銅升高；（4）角膜K-F環(huán)陽性；（5）經(jīng)家系共分離及基因致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5時均可確診Wilson病；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為「可能Wilson病」，需進一步追蹤觀察，建議進行APT7B基因檢測，以明確診斷。四、治療Wilson病的治療應遵循「早期治療，終身治療，終身監(jiān)測」原則，治療上主要包括以下幾方面：（1）個體化應用排銅或阻止銅吸收的藥物和鋅制劑（表2）；（2）個體化對癥治療；（3）手術治療；（4）終身低銅飲食（表3），即使是肝移植后也應堅持；（5）動態(tài)監(jiān)測治療效果和藥物不良反應。對癥治療主要是針對患者的神經(jīng)癥狀、精神異常、肝功能異常等給予相應的藥物、康復、心理、血液透析或血漿置換等一系列對癥措施。手術治療主要是針對暴發(fā)性肝功能衰竭及肝硬化失代償期患者行肝移植，以及對伴門脈高壓和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流術。表2.臨床常用排銅和阻止銅吸收的藥物及鋅制劑介紹表3.低銅飲食原則五、預后Wilson病主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負擔或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進行干預，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2023年03月01日5404
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楊志副主任醫(yī)師 安徽省兒童醫(yī)院 感染科 ???肝豆狀核變性，又稱Wilson病（Wilson’sdisease，WD），是第13對染色體上的編碼銅轉運P型ATP酶B的基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。導致銅在肝細胞內轉運和經(jīng)膽汁排泄障礙，過量的銅沉積在肝臟和腦、角膜、腎臟以及骨骼、關節(jié)、皮膚等組織。???根據(jù)美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計，全球約1/30000的人患有該疾病。我國目前尚缺乏大樣本多中心的WD發(fā)病率調查，但有文獻分析，該病發(fā)病率在中國比西方國家更高。本文對WD的臨床表現(xiàn)、診斷與治療方法進行了詳細總結。????WD的臨床表現(xiàn)????在體內銅儲積到過高的水平之前，患者可能不會表現(xiàn)出明顯的癥狀。WD的癥狀可能廣泛存在，影響肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、大腦、眼部或其他器官。1.肝臟癥狀???患者可能出現(xiàn)以下肝臟疾病伴隨癥狀：黃疸、肝區(qū)疼痛、尿色深、白便、疲勞、惡心、嘔吐。部分患者只有在發(fā)生慢性肝病和肝硬化并發(fā)癥時才可能出現(xiàn)癥狀，包括：虛弱和疲乏、不明原因的體重減輕、腹水或由于液體積聚導致的腹脹、下肢腫脹、黃疸、皮膚瘙癢。2.神經(jīng)系統(tǒng)和精神健康癥狀????患者也可能因為體內銅水平過高而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些癥狀多見于成年人，但也可影響到兒童。在大約40%-50%的WD患者中，首發(fā)癥狀可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關，包括：震顫、肌肉僵硬、身體協(xié)調、言語和吞咽困難。此外，患者還可出現(xiàn)焦慮、精神病、抑郁、行為和人格改變等表現(xiàn)。3.眼部癥狀???銅沉積在眼睛中會導致角膜周圍出現(xiàn)K-F環(huán)，顏色可能為綠色、金色或棕色。威爾遜氏病協(xié)會指出，K-F環(huán)將影響大約95%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和65%出現(xiàn)肝臟癥狀的患者。兒童年齡越小，K-F環(huán)的陽性率越低，小于10歲的無癥狀WD患兒中陽性率僅為5%～12.5%。????WD的診斷????醫(yī)生可以根據(jù)患者的病史和檢查結果診斷WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于醫(yī)生更快地做出診斷?；驒z測是診斷的金標準。檢查包括以下幾項：眼部檢查：檢查K-F環(huán)。體格檢查：檢查皮膚變化、肝臟腫大、腹部和下肢腫脹以及黃疸。24小時尿液檢查：檢查尿液中的銅含量。肝活檢：如果血液和尿液檢查的結果不明確，醫(yī)生可對患者進行肝活檢，以檢查患者肝損傷的程度，并確定組織中的銅含量。影像學檢查：如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，醫(yī)生可采用MRI和CT檢查。血液檢查：檢查銅藍蛋白水平、血清銅、肝酶（丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶）、紅細胞（檢查貧血）。????WD的治療?????WD是少數(shù)可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等。若能早期診斷，早期啟動低銅飲食和排銅治療，患者可實現(xiàn)疾病緩解，并可獲得良好的生活質量和與正常人近似的生存期，無須肝移植。????飲食控制????WD一經(jīng)診斷，則需終身治療，因為停止治療意味著銅將再次積聚。在初始治療期間，患者應避免攝入富含銅的食物，包括：巧克力、肝臟、蘑菇、堅果、貝類、干豆、干果、含全麥的食物等。此外，患者還應檢查家中供水是否通過銅管，以防影響到自身的飲水。當患者體內的銅含量處于安全水平時，應咨詢醫(yī)生，以明確是否可以開始攝入富含銅的食物?；颊咴诜萌魏窝a充劑之前也應該咨詢醫(yī)生，因為這些補充劑中可能含有銅。英國肝臟信托基金會指出，WD患者應避免飲酒，以免加重病情。???藥物治療???目前用于治療WD的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。在西方國家，曲恩汀已經(jīng)有取代青霉胺首選藥物地位的趨勢，但該藥在我國尚未應用。目前在我國，青霉胺、鋅劑仍然是最常用的排銅藥物。青霉胺是第一個用于治療WD的藥物，經(jīng)大量研究證實療效確切。通過促進尿銅排泄起到治療WD的作用，兒童常用劑量為15～20mg/kg/d，分2-4次給藥。飯前0.5-1h服用。肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2-6個月肝功能改善明顯，維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定，病情穩(wěn)定時可減量或間歇用藥。鋅劑可干擾腸道攝取銅。較大兒童推薦劑量為鋅元素150mg/d。體重<50kg的兒童給藥劑量為鋅元素75mg/d，3次/天，3歲以下兒童首選鋅劑，鋅劑和食物同服降低療效，餐后2-3h給藥。與其他螯合劑聯(lián)合應用是否能提高療效尚不清楚，但為避免抵消鋅劑作用，螯合劑應在不同時間給藥。????肝臟移植????WD導致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進行肝移植。由于生物化學異常主要存在于肝臟，因此原位肝移植能夠解決根本問題。原位肝移植后中位生存時間為2.5年，最長生存時間為20年。但肝移植不能完全替代驅銅治療，很多患者在肝移植后仍需要低銅飲食以及驅銅治療。2022年08月29日468
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侯雙興主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復醫(yī)院 神經(jīng)內科 肝豆狀核變性中西結合診治最新進展2022---Drhou肝豆狀核變性，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。在我國，該病的發(fā)病率為1/10000-1/30000，人群中致病基因的攜帶率1/90。肝豆狀核變性患者存在ATP7B基因突變圖譜及突變熱區(qū)；中西結合診治進展1.首先低銅飲食的基礎上；避免堅果、巧克力、豆類、玉米、香菇、海鮮貝殼、螺類；可以高蛋白飲食促銅排泄；2.阻銅吸收；1）硫酸鋅、2）四巰鉬酸胺（不宜長期應用維持）3.驅銅排泄藥物，如青霉胺首選（每日1-1.5g，用藥注意BRT、、腎功、、皮疹監(jiān)測）、DMPS或DMSA（二巰丁二酸-低毒高效）、等，在治療肝豆狀核變性中較其他的絡合物應用比較廣泛。鋅劑已成為肝豆狀核變性的主要的輔助的治療藥物之一；二巰丁二酸為口服有效的重金屬解毒藥。故應視情況多療程用藥。本品也可與汞、砷等形成螯合物。禁忌癥：嚴重肝功能障礙和妊娠婦女禁用。成人和兒童的常見不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、食欲喪失、稀便等胃腸道反應。偶見皮疹（約4%成人），血清氨基轉移酶一過性升高（6%～10%）。偶見中性粒細胞減少。?用法用量口服1次0.5g，一日3次，連用3日為1個療程，停藥4天再用；或每次0.5g，每日2次，隔日服藥，共10日，停藥5日再用。一般2～3個療程即可。兒童每次口服10mg/kg或350mg/m2，每8小時1次，連用5日，然后改為每12小時1次，連用2周，共19日為一療程。注意事項（-）．肝病慎用，治療時每周監(jiān)測血氨基轉移酶。（-）．每周監(jiān)測全部血細胞計數(shù)，發(fā)現(xiàn)有中性粒細胞減少時停藥。（-）．對一些缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和鐮狀細胞性貧血兒童用本品治療無效。3.單純的中藥治療肝豆狀核變性證據(jù)不足；復合制劑（大黃-黃連-姜黃-魚腥草-澤瀉-莪術為主）用于初期和維持治療；4.基因治療目前尚沒有應用于臨床。中國肝豆狀核變性診治指南2021?；5.最新藥物：2022年05月02日(法國巴黎),OrphalanSA宣布美國FDA批準一種新的曲恩汀鹽Cuvrior?（trientinetetrahydrochloride）四鹽酸鹽曲恩汀，治療脫銅且對青霉胺耐受的穩(wěn)定威爾遜?。╓ilson’sdisease）成年患者。青霉胺目前在美國被批準作為威爾遜氏病的一線治療藥物，約有三分之一的患者出現(xiàn)不耐受。Orphalan最近完成了一項全球III期試驗CHELATE，該試驗通過證明Cuvrior?不劣于由非銅藍蛋白銅(NCC)測量的青霉胺，達到了其主要療效終點。在與FDA協(xié)商后，使用基于總血清銅蛋白形態(tài)的測定來測量這一主要療效終點。2022年08月17日1245
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內科 肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又稱Wilson?。╓ilson′s disease），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉運P型ATP酶，該基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關節(jié)病及角膜色素環(huán)（KayserFleischer ring，KF環(huán)）等表現(xiàn)。本病在世界范圍的患病率為1/2 600~1/30 000，攜帶者頻率約為1/90［12］。部分學者認為該數(shù)據(jù)僅來源于確診患者，而臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實情況偏低［3］。2008年，由梁秀齡教授等執(zhí)筆，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組和神經(jīng)遺傳病學組共同討論編寫了我國Wilson病診斷和治療指南［4］，在我國Wilson病患者的規(guī)范診治中發(fā)揮了重要作用。隨著時間推移，國內外對Wilson病診治的認識逐漸深入尤其是美國肝病研究協(xié)會（American Association for the Study of the Liver Diseases）和歐洲肝病研究協(xié)會（European Association for the Study of the Liver）分別于2008年和2012年發(fā)布了新版·指南·Wilson病臨床實踐指南［56］。為了更好地指導臨床醫(yī)生診治Wilson病患者，本指南在2008年版指南［4］的基礎上進行了完善和修訂，并對推薦等級和證據(jù)級別進行了細化（表1）。一、臨床表現(xiàn)Wilson病患者可以在任何年齡起病，但多見于5~35歲［6］，也有3歲起病的肝硬化患者［7］或80歲才出現(xiàn)癥狀的患者［8］。約有3%~4%的患者發(fā)病年齡晚于40歲［6，910］。（一）神經(jīng)精神表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀多見于10~30歲起病的患者［1011］，主要表現(xiàn)為：（1）肌張力障礙；（2）震顫；（3）肢體僵硬和運動遲緩；（4）精神行為異常；（5）其他少見的神經(jīng)癥狀。多個神經(jīng)精神癥狀常同時出現(xiàn)，各個癥狀的輕重可能不同。神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生經(jīng)常遲于肝臟癥狀，因此易被誤診為肝性腦病。1.肌張力障礙：肌張力障礙早期可以是局灶、節(jié)段性的，逐漸發(fā)展為全身性，呈扭轉痙攣狀態(tài)，晚期常并發(fā)肢體嚴重攣縮?？诿婕埩φ系K較為常見，表現(xiàn)為構音困難、吞咽困難和流涎等。2.震顫：多為姿勢性或動作性震顫，最常見的是粗大不規(guī)則的震顫，也可見振幅較小的細顫，靜止性搓丸樣震顫較為少見。嚴重的姿勢性震顫呈“撲翼樣震顫”，易聯(lián)想到肝性腦病、肺性腦病等代謝性腦病。3.肢體僵硬和運動遲緩：部分患者可出現(xiàn)肢體僵硬、運動遲緩或減少、書寫困難、寫字過小、行走緩慢，易被誤診為帕金森病。4.精神行為異常：精神行為異常在Wilson病患者中并不少見，甚至可早于肝臟損害和神經(jīng)癥狀之前發(fā)生，卻常被忽略。在青少年患者中，精神行為異常可表現(xiàn)為學習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動等［1213］。在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。盡管有研究報道Wilson病患者認知功能下降，但總體上不會發(fā)生明顯的認知功能減退［14］。5.其他少見的神經(jīng)癥狀：少數(shù)患者可出現(xiàn)舞蹈樣動作、手足徐動癥、共濟失調等神經(jīng)癥狀。Wilson病患者發(fā)生癲癇并不罕見，可發(fā)生在疾病早期，更易發(fā)生在排銅治療過程中［1516］。（二）肝臟損害肝臟損害多見于嬰幼兒及兒童患者，大部分患者在10~13歲起病［17］，出現(xiàn)以下肝臟損害表現(xiàn)，如急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）等（表2）［5］。1.急性肝炎：患者可出現(xiàn)不明原因的黃疸、食欲差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀，經(jīng)護肝降酶等治療可好轉。2.暴發(fā)性肝衰竭：少數(shù)患者可能突發(fā)急性肝衰竭即暴發(fā)性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性貧血，若不治療，致死率高達95%［6］。即便經(jīng)過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻報道，在因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%［1819］。3.慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時干預常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀缺乏特異性，常表現(xiàn)為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床癥狀而僅表現(xiàn)為脾腫大或血細胞減少。（三）其他系統(tǒng)損害銅離子蓄積在其他系統(tǒng)亦表現(xiàn)出相應的功能異?；驌p害，如腎臟損害［20］、骨關節(jié)?。?122］、心肌損害［23］、肌?。?4］等。青年女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調、不孕和反復流產等。（四）癥狀前個體癥狀前個體一般指以下3種情況：常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)轉氨酶輕度增高但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；意外發(fā)現(xiàn)角膜KF環(huán)但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；Wilson病先證者的無癥狀同胞行ATP7B基因篩查確診。二、輔助檢查1.角膜KF環(huán)：KF環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側光照射下肉眼可見（圖1），如未見到，需采用眼科裂隙燈檢查明確角膜KF環(huán)。7歲以下患者一般無法檢出角膜KF環(huán)。圖1肝豆狀核變性患者的角膜色素環(huán)。在手電筒側光照射下，肉眼可見患者角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)（箭頭）Figure 1 KayserFleischer rings in patients with Wilson′sdisease. Under the side light of the flashlight, the yellow green oryellow gray pigment ring on the edge of the cornea can be seen bynaked eyes（arrows）2.銅代謝相關生化檢查：（1）血清銅藍蛋白：檢測方法主要為免疫學和酶學方法，因酶學方法復雜且費用昂貴，目前大多數(shù)醫(yī)療機構采用免疫比濁法。銅藍蛋白正常為200~500 mg/L［25］，患者一般小于200 mg/L。Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治療時，銅藍蛋白可能大于200 mg/L。出生后至2歲的嬰幼兒，20%以上的ATP7B基因雜合致病變異攜帶者，以及慢性肝病、重癥肝炎、慢性嚴重消耗性疾病患者的銅藍蛋白亦可低于200 mg/L［56］，在臨床上需進行鑒別。銅藍蛋白<80 mg/L是診斷Wilson病的強烈證據(jù)［26］，若銅藍蛋白<120 mg/L應引起高度重視，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（2）24 h尿銅：目前多采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或石墨爐原子吸收光譜法檢測尿銅含量。在規(guī)范的24 h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24 h尿銅<100μg，Wilson病患者24 h尿銅≥100μg。不明原因肝酶增高的兒童24 h尿銅≥40μg應引起高度重視［6，10］，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（3）血清銅：因目前尚無檢測血清游離銅的精準方法，故在診斷中未推薦檢測此項指標。（4）肝銅量：正常值<40~55μg/g（肝臟干重），Wilson病患者>250μg/g（肝臟干重）。隨著ATP7B基因檢測的普及，肝銅量檢測的重要性已降低，且肝穿刺是有創(chuàng)檢查，故不再推薦該項檢查。3.血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進時，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和（或）紅細胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。4.肝脾檢查：（1）肝功能：血清轉氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低。（2）肝脾B超：常顯示肝實質光點增粗、回聲增強甚至結節(jié)狀改變；部分患者脾臟腫大。（3）肝臟MRI：常顯示肝脂質沉積、不規(guī)則結節(jié)及肝葉萎縮等。（4）肝穿刺活組織檢查：早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，后期為肝硬化改變。由于肝穿刺是有創(chuàng)檢查，而ATP7B基因檢測目前在國內已普及且確診價值大，肝穿刺檢查的重要性已降低，因此國內專家不再推薦肝穿刺檢查。5.顱腦MRI檢查：如圖2所示，Wilson病患者的表2肝豆狀核變性患者各器官系統(tǒng)表現(xiàn)Table 2 Manifestations of organs and systems in patientswith Wilson′s disease顱腦MRI病灶主要表現(xiàn)為殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T 1低信號、T 2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T 1高信號或T 1、T 2均低信號。T 2加權像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質軟化灶等。T 2加權成像上的高信號和低信號可反映Wilson病患者腦部的病理改變過程。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺、變小。6.基因篩查：對于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導意義。盡管目前已報道的ATP7B基因致病變異多達900余種，但我國Wilson病患者主要有3個高頻致病變異，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病變異的50%~60%［2730］，而10種常見致病變異包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q，可占所有致病變異的67%［27］。因此，臨床上高度懷疑Wilson病的患者可先篩查上述致病變異，未檢出者應篩查ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側翼序列。三、診斷標準對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應考慮Wilson病的可能性。發(fā)病年齡不能作為診斷或排除Wilson病的依據(jù)［6］。診斷要點推薦如下。1.神經(jīng)和（或）精神癥狀。2.原因不明的肝臟損害。3.血清銅藍蛋白降低和（或）24 h尿銅升高（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。4.角膜KF環(huán)陽性（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。5.經(jīng)家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5時均可確診Wilson??；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為“可能Wilson病”，需進一步追蹤觀察，建議進行ATP7B基因檢測，以明確診斷。四、鑒別診斷系統(tǒng)并首診于不同科室，臨床上應與相關的其他疾病進行鑒別，如暴發(fā)性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森綜合征、各種原因的肌張力障礙、舞蹈癥、原發(fā)性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇、腎炎或腎病綜合征、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)病等。五、治療（一）治療原則1.早期治療，終身治療，終身監(jiān)測。2.根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)選擇合適的治療方案（圖3），神經(jīng)精神癥狀明顯的Wilson病患者在治療前應先做癥狀評估和顱腦MRI檢查（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。3.癥狀前個體的治療以及治療有效患者的維持治療，可單用鋅劑或者聯(lián)合應用小劑量絡合劑（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。4.藥物治療的監(jiān)測：開始藥物治療后應定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、24 h尿銅，前3個月每月復查1次，病情穩(wěn)定后每6個月復查1次。肝脾B超可用來評估病情進展和監(jiān)測藥物的治療效果，建議3~6個月檢查1次，如多次檢查正常，1年復查1次即可。盡管顱腦MRI表現(xiàn)不能準確反映疾病的嚴重程度，但可用來監(jiān)測治療效果，建議根據(jù)具體情況進行復查。對所有患者必須同時密切觀察藥物的不良反應。（二）低銅飲食一旦懷疑罹患Wilson病，應立即開始低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。國內外多項研究［3134］表明，低銅飲食聯(lián)合鋅劑單藥治療Wilson病癥狀前個體可以有效控制銅蓄積對靶器官的損害（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。低銅飲食應遵循如下原則。1.避免進食下列含銅量高的食物：如各種動物內臟和血；貝殼類（蛤蜊、蟶子、淡菜、河蚌、牡蠣）；軟體動物（烏賊、魷魚）；螺類；蝦蟹類；堅果類（花生、核桃、蓮子、板栗、芝麻）；各種豆類及其制品；蕈類（香菇及其他菇菌類）；臘肉、鴨肉、鵝肉；燕麥、蕎麥、小米；紫菜、蒜、芋頭、山藥、百合；獼猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶葉；龍骨、蜈蚣、全蝎等中藥。2.盡量少食下列含銅量較高的食物：牛羊肉；馬鈴薯、糙米、黑米；海帶、竹筍、蘆薈、菠菜、茄子；香蕉、檸檬、荔枝、桂圓等。3.適宜飲食的含銅量較低的食物：橄欖油、魚類、雞肉、瘦豬肉、精白米面、顏色淺的蔬菜、蘋果、桃子、梨、銀耳、蔥等。4.建議高氨基酸或高蛋白飲食：如牛奶等。5.勿用銅制的食具及用具。（三）排銅或阻止銅吸收的藥物Wilson病藥物治療策略的核心是促進銅的排出和減少銅的吸收。肝豆狀核變性患者神經(jīng)精神表現(xiàn)肝臟損害其他系統(tǒng)損害早期輕度肌張力障礙震顫及肢體僵硬舞蹈癥狀及手足徐動精神障礙口面肌張力障礙嚴重扭轉痙攣變形急性或慢性肝病肝硬化代償期伴門脈高壓和（或）巨脾（周圍血細胞1~2項明顯降低、上消化道出血）暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）及肝硬化失代償期圖3肝豆狀核變性患者的治療策略流程圖Figure 3 Flowchart of treatment strategy in patients with Wilson′s disease1.D青霉胺（Dpenicillamine）：D青霉胺是最常用的排銅藥物（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。它是一種帶有巰基的強效金屬絡合劑，其藥理作用是通過絡合細胞內的銅，使之進入血循環(huán)，隨尿液排出體外，從而減少銅在體內多個臟器的沉積，減輕對臟器的損害。它對不同類型Wilson病患者的療效和不良反應差異很大，因此需要個體化給藥，即根據(jù)患者起病年齡、臨床表型、病程及用藥后24 h尿排銅量等因素確定藥物的服用劑量及持續(xù)時間。用法：青霉素皮試陰性才可服用。應從小劑量（62.5~125.0 mg/d）開始，逐漸緩慢加量（如每周加量125~250 mg），并且每1~2周評估患者的神經(jīng)癥狀，一旦出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重，立即停用。監(jiān)測24 h尿銅含量，較用藥前明顯增高或D青霉胺總量達到1 500 mg/d時停止增加劑量，分2~4次服用。兒童劑量為每日20 mg/kg［6］。維持量成人為750~1 000 mg/d，兒童為250 mg/d。應空腹吃藥，避免進食影響D青霉胺的吸收，最好在餐前1 h服用，勿與鋅劑或其他藥物混服。由于D青霉胺可能會影響體內吡哆醇（維生素B 6）的作用，因此服用D青霉胺期間應注意補充維生素B 6，以25~50 mg/d為宜［35］。療效監(jiān)測：剛開始口服D青霉胺時，建議每2~4周測24 h尿銅作為調整藥量的指標（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）。起始時Wilson病患者24 h尿銅可高達1 000μg或更高，如多次檢測24 h尿銅量均波動于200~500 μg［25］，可能是D青霉胺藥效衰減或者患者體內銅含量較低，此時應首先增加D青霉胺劑量，若24 h尿銅仍然沒有增高，提示患者體內銅含量較低，可以將D青霉胺改為維持劑量［36］。維持治療也可采用間歇療法，藥量不變，但改為服用2周，停用2周。不良反應：D青霉胺不良反應較多，主要有以下幾方面：（1）10%~50%的患者用藥早期發(fā)生短暫的神經(jīng)癥狀加重［6］，其中約半數(shù)患者加重的神經(jīng)癥狀不可逆。因此對具有嚴重神經(jīng)癥狀和（或）某些類型神經(jīng)癥狀患者，應慎用D青霉胺，尤其是嚴重肢體扭轉痙攣變形或口面肌張力障礙患者盡量不用D青霉胺。（2）服藥早期有惡心、納差、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、淋巴結腫大、蛋白尿等；長期服藥可誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎等自身免疫性疾病，以及粒細胞缺乏和再生障礙性貧血等。據(jù)統(tǒng)計，10%~30%的患者因上述毒副反應需停用D青霉胺。（3）最嚴重的不良反應是過敏反應，多在用藥后數(shù)日內出現(xiàn)高熱、皮疹，應立即停藥，偶而皮疹會進展為剝脫性皮炎，應緊急處理。癥狀較輕者可采用脫敏治療，過敏癥狀消失后再從小劑量開始（如31.25~62.50 mg/d），同時或半小時前口服小劑量潑尼松15~30 mg，采用這種脫敏治療處理后，大多數(shù)患者可繼續(xù)使用D青霉胺。D青霉胺的不良反應雖然較多、較重，但其排銅療效確切，對Wilson病的某些類型療效好，且藥源充足、價廉、使用方便，目前在我國仍作為治療Wilson病的主要藥物。2.二巰丙磺酸鈉（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）：本藥含有2個巰基（SH），可將已經(jīng)與細胞酶結合的金屬離子奪出，結合成一種穩(wěn)定無毒的環(huán)狀絡合物，從尿液排出，解除金屬離子對細胞酶系統(tǒng)的抑制作用，臨床療效顯著。推薦用于神經(jīng)精神癥狀和輕中度肝臟損害的Wilson病患者，以及不能耐受D青霉胺或使用D青霉胺出現(xiàn)癥狀加重的Wilson病患者（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。用法：我們推薦的方案是：兒童劑量為20 mg·kg -1·d -1。成人從小劑量開始加量，直至每次5 mg/kg，靜脈推注，每日4~6次；或者1~1.5 g，溶于5%葡萄糖溶液250~500 ml中緩慢靜脈點滴，每日1次。靜脈推注方式更有助于尿銅排出。6 d為1個療程，至少持續(xù)6~10個療程［37］。增加療程，神經(jīng)癥狀可持續(xù)改善。經(jīng)過2~3個療程的排銅治療，患者24 h尿銅增高，平均較治療前增高3~4倍以上，繼續(xù)治療后，24 h尿銅又會下降。不良反應：不良反應較少。部分患者早期可出現(xiàn)食欲減退及輕度惡心、嘔吐；少數(shù)患者有頭暈、頭痛、乏力、全身酸痛、面色蒼白、心悸等。部分病例發(fā)生皮疹、發(fā)熱、結膜充血、牙齦和鼻黏膜出血、轉氨酶升高、偶見剝脫性皮炎、過敏性休克等過敏反應。少數(shù)患者可發(fā)生外周血白細胞減少、凝血功能異常。約10.5%的患者于治療早期可發(fā)生短暫的神經(jīng)癥狀加重，吞咽困難、步態(tài)異常等癥狀容易出現(xiàn)加重，加重癥狀可在停藥后1周左右逐漸恢復［37］。神經(jīng)癥狀加重時，可將DMPS減量或者停藥。采取DMPS小劑量逐漸加量的治療方案，可減少神經(jīng)癥狀加重的出現(xiàn)。3.二巰丁二酸膠囊（dimercaptosuccinic acid，DMSA）：本藥亦含有2個巰基，在體內能與游離銅結合成毒性較小的硫醇化合物，從尿排泄。推薦用于有輕中度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的Wilson病患者，尤其當患者對D青霉胺過敏或不耐受時，DMSA可替代D青霉胺長期口服維持治療；或與D青霉胺交替服用，減輕長期服用D青霉胺的不良反應及長期用藥后的藥效衰減作用（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。用法：成人每日0.75~1.00 g，分2次口服；兒童35 mg·kg -1·d -1，分2次口服，可長期維持治療［38］。不良反應：約60%的患者治療期間出現(xiàn)藥物相關不良反應，主要包括：（1）約20%的患者用藥期間出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肌張力增高、精神癥狀出現(xiàn)或加重等［3839］。（2）胃腸道反應：如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退、口臭等。（3）過敏反應：發(fā)熱、藥疹等。（4）齒齦、皮膚黏膜出血：主要為藥物導致血小板減少所致。4.曲恩汀和四硫代鉬酸銨：曲恩?。╰rientine）又名三乙撐四胺。本藥對銅的絡合作用較D青霉胺弱，不良反應亦較D青霉胺輕。1982年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指定為對不能耐受D青霉胺Wilson病患者的用藥。推薦用于有輕、中、重度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的Wilson病患者以及不能耐受D青霉胺的Wilson病患者。用法：初始治療劑量為900~2 700 mg/d，維持劑量為900~1 500 mg/d，分2~3次服用。兒童應用劑量缺乏足夠的研究支持，目前認為每日20 mg/kg，但一般不超過250 mg/d，分2~3次服用［6］。本藥價格昂貴，藥源困難，迄今在國內未見銷售。四硫代鉬酸銨（ammonium tetrathiomolybdate，TM）是一種強效排銅藥，可以阻止腸道中銅的吸收，并阻斷細胞對銅的攝?。?0］。目前TM尚處于試驗階段，臨床試驗數(shù)據(jù)表明TM對逆轉Wilson病神經(jīng)癥狀效果要優(yōu)于D青霉胺和曲恩汀，且安全性較好，相關不良反應主要為可逆性的骨髓抑制、轉氨酶升高、急性肝炎等。盡管臨床Ⅲ期多中心研究已基本完成［4142］，但目前藥物仍未正式應用于臨床。5.阻止銅吸收的藥物：主要是鋅制劑（zinc preparation），臨床上常用葡萄糖酸鋅（zincgluconate）和硫酸鋅（zinc sulfate）。鋅劑對Wilson病的療效確切，不良反應少，藥源廣且價廉，已成為治療Wilson病的首選藥物之一，首選用于Wilson病癥狀前個體及治療有效患者的維持治療（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。其缺點是起效較慢（4~6個月起效），嚴重病例不宜作為首選。鋅制劑治療Wilson病的作用機制主要有：（1）促進腸黏膜細胞內金屬硫蛋白（metallothionein，MT）的合成，MT對銅的親和力大于鋅，銅與MT結合后滯留在腸黏膜細胞內，隨細胞脫落經(jīng)腸道排出體外；（2）競爭性抑制銅在腸道的吸收，使糞銅排出增加；（3）鋅劑可以阻止脂質過氧化而增加體內的谷胱甘肽，逆轉Wilson病患者體內氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。鋅劑主要用于治療癥狀前個體、兒童肝病表現(xiàn)或不典型Wilson病、妊娠Wilson病、不能耐受D青霉胺治療者以及各型Wilson病的維持治療。用法：成人推薦劑量為150 mg/d（以鋅元素計），分3次服用；5歲以下50 mg/d，分2次服用；5~15歲75 mg/d，分3次服用。葡萄糖酸鋅每片70 mg相當于鋅元素10 mg，硫酸鋅50 mg含鋅元素11.4 mg。為避免食物影響鋅的吸收，最好在餐后1 h服藥，盡量少食富含粗纖維及植物酸的食物，因其可干擾鋅的吸收。另外，鋅制劑與排銅藥的服藥時間需間隔2 h。不良反應：鋅劑不良反應較小，主要有：胃腸道刺激反應，如惡心、嘔吐、上腹痛、腹瀉；口唇及四肢麻木感；免疫功能降低；血清膽固醇及低密度脂蛋白增高等。硫酸鋅口服偶有發(fā)生黑便，血紅蛋白及白細胞降低、前列腺增生等。鋅劑對妊娠的影響較小，美國FDA對妊娠婦女使用醋酸鋅的規(guī)定為A級，即已證實無風險。（四）對癥治療1.肌張力障礙和肢體僵硬：輕者可單用金剛烷胺或苯海索，肢體僵硬和運動遲緩者可用復方多巴類制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體激動劑，如吡貝地爾50 mg/次，每日1~2次。以扭轉痙攣或痙攣性斜頸為主者，除上述藥物外，還可選用巴氯芬5 mg/次，每日2次開始，可逐漸加至10~20 mg/次，每日3次；或鹽酸乙哌立松50 mg/次，每日3次，兒童酌減；必要時還可選用氯硝西泮等。經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體變形者可試用局部注射A型肉毒毒素。2.震顫：靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索1 mg/次，每日2次開始，漸加至2 mg/次，每日3次，如癥狀緩解不明顯，可加用復方多巴類制劑。以意向性或姿勢性震顫為主，尤其是粗大震顫者，首選氯硝西泮0.5 mg/次，每日1次或2次，逐漸加量，每日用量不超過6 mg。3.舞蹈樣動作和手足徐動癥：可選用氯硝西泮，對無明顯肌張力增高者也可用小劑量氟哌啶醇，逐漸加量。4.精神癥狀：對興奮躁狂者可選用喹硫平、奧氮平、利培酮和氯氮平等藥物。對淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁藥物，如舍曲林、西酞普蘭和氟西汀，兒童患者建議選用舍曲林。錐體外系癥狀嚴重者慎用利培酮和奧氮平，建議選用喹硫平，也可選用氯氮平，但需監(jiān)測外周血白細胞。5.肝臟損害：對于持續(xù)肝功能損害或肝硬化患者，需長期護肝治療；但對于肝功能及肝臟B超均無明顯異常的患者，無需護肝治療。患者出現(xiàn)急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化，應及時行肝移植手術。6.白細胞和血小板減少：給予升白細胞和血小板藥物治療；若仍不能糾正，應減量或停用D青霉胺，改用其他排銅藥物；如仍無效，應行脾切除術。7.暴發(fā)性肝功能衰竭：采用血液透析或新鮮冰凍血漿進行血漿置換迅速清除體內沉積的銅，并盡快給予肝臟移植手術。（五）肝移植治療肝移植治療的適應證為：（1）暴發(fā)性肝功能衰竭；（2）對絡合劑無效的嚴重肝病者（肝硬化失代償期）［43］（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)），常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation）或親屬活體肝移植（livingrelated liver transplantation）。值得注意的是，嚴重神經(jīng)或精神癥狀并不是進行肝移植手術的指征，因患者的神經(jīng)損害不可逆，肝移植不能改善其癥狀，甚至可能在術后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀惡化，因此該類患者不宜進行肝移植手術［4445］（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。Wilson病患者肝移植術后仍應堅持低銅飲食并建議口服小劑量鋅制劑［45］（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（六）康復及心理治療經(jīng)治療后，多數(shù)Wilson病患者癥狀減輕，病情穩(wěn)定，可正常上學或就業(yè)。部分患者因肢體活動不夠靈活、行走步態(tài)異常、語言障礙或情緒障礙等各種原因導致社會活動能力下降，應由神經(jīng)、精神、康復和心理醫(yī)生組成的多學科團隊進行管理和治療。此外，應做好照料者的心理和專病教育，鼓勵和幫助患者以樂觀積極的態(tài)度主動參加各種活動和輕至中度的體力勞動，學齡期兒童和青少年應正常上學，從而幫助患者恢復或部分恢復正常的社會功能。（七）遺傳咨詢Wilson病患者經(jīng)過治療癥狀穩(wěn)定后可正常結婚和生育［4647］，但應告知患者其配偶應進行ATP7B基因致病變異篩查以除外攜帶者可能性。若配偶為攜帶者，則需進行產前基因診斷檢測。生育了Wilson病患者的夫婦再次生育時，建議行產前基因診斷，以免再次生育Wilson病患兒。女性Wilson病患者在懷孕前應盡量將體內殘余的銅排出體外并達到理想狀態(tài)，懷孕期間可繼續(xù)服用鋅制劑，但最好停用D青霉胺。美國FDA對妊娠婦女使用D青霉胺的規(guī)定為D級，即有證據(jù)表明D青霉胺對胎兒存在致畸作用。盡管有少數(shù)報道服用D青霉胺的女性Wilson病患者對嬰兒哺乳是安全的［48］，但仍不推薦服用D青霉胺的婦女哺乳。治療要點推薦如下：（1）患者一旦確診，需終身低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（2）D青霉胺是最常用的排銅藥物，但需注意其不良反應，尤其是嚴重構音障礙、肢體痙攣僵硬或變形的患者盡量不用D青霉胺（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（3）對于不能耐受D青霉胺治療的患者，可考慮靜脈點滴二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（4）癥狀前個體推薦單用鋅劑治療，輔以低銅飲食，定期隨訪檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（5）肝移植術后患者仍需堅持低銅飲食，嚴重神經(jīng)或精神癥狀患者不推薦肝移植（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。（6）患者經(jīng)過治療癥狀穩(wěn)定后可正?；橛珣言屑安溉槠陂g不推薦使用排銅藥物（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）。六、預后Wilson病未經(jīng)治療通常是致殘或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右［11］，主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負擔或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長［6，44］。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進行干預，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2021年05月17日5043
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方微園副主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 肝病科 不久前，答應了1位肝豆父親，答應予以交流肝豆治療的國際新進展。肝豆狀核變性是明確ATP7B基因變異所導致的疾病，因此基因治療是目前其治療的研究熱點。目前基因治療的研究大多數(shù)還是在研究試驗階段，應用到臨床還需要更長的時間。2021年 4月，法國的Vivet Therapeutics公司開始在歐洲和美國進行VTX-801在肝豆狀核變性的I/I期臨床試驗。以下是藥物臨床試驗注冊的鏈接：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04537377VTX-801 is an adeno-associated virus (AAV) containing a gene coding for a functional mini-ATP7B copper transporter, that is intended to restore copper metabolism through liver cell targeting.VTX-801: 是一種包含編碼有功能的mini-ATP7B銅轉運蛋白的腺相關病毒（AAV），靶向肝細胞，旨在恢復銅代謝，從而治療肝豆?？偨Y就是，目前該藥物還在前期臨床試驗（中國不在試驗范圍），其效果和副作用目前均尚未知曉，大家可拭目以待。2021年04月20日3750
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劉繼喜主任醫(yī)師 北京宜和醫(yī)院 內科 Wilson 病又稱為肝豆狀核變性，于1912年由Samuel Alexander Kinnier Wilson首先描述，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其病變基礎為編碼銅跨膜轉運蛋白的基因ATP7B發(fā)生突變，導致銅在肝臟、大腦和其他組織器官中過度沉積，引起各種臨床表現(xiàn)，其中最常見的是進行性肝病和神經(jīng)精神障礙。多數(shù)學者認為，Wilson病的發(fā)病機制是由于基因突變,使患者體內銅從膽道排泄及與銅藍蛋白結合的過程發(fā)生障礙，銅在肝臟內蓄積，損傷肝細胞。當肝臟儲存銅的能力飽和時，銅以游離銅的形式被運送到周圍器官，沉積在腦、心臟、肌肉、腎、骨骼等器官組織，產生肝外銅毒性，引起各種臨床癥狀?；颊咦畛Ｒ姷陌l(fā)病年齡為10～20歲，可以出現(xiàn)在5歲以前，也可以發(fā)生在70歲以后。通常，年齡小于10歲的患者一般以肝臟疾病為首發(fā)癥狀，青春期和成年發(fā)病患者多以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)癥狀。中日友好醫(yī)院消化內科劉繼喜臨床上可以分為4型：(1)肝型：表現(xiàn)為持續(xù)性血清轉氨酶升高，急性或慢性肝炎，肝硬化或急性肝功能衰竭。 (2)腦型：包括帕金森綜合征；扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調等；精神癥狀如抑郁、焦慮、失眠等，有兩項病例回顧分析顯示，有精神癥狀的病人超過50%。(3)其他類型：以腎損害、骨關節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主。(4)混合型。Wilson病是可治療性遺傳病之一，若能早期診斷，早期啟動低銅飲食和排銅治療，患者可不發(fā)病(癥狀前診斷者)或實現(xiàn)疾病緩解，并可獲得與正常人近似的生活質量和生存期。Wilson病患者的臨床表現(xiàn)差異很大，單純依靠臨床表現(xiàn)及常規(guī)檢查來早期診斷比較困難。2001年,德國萊比錫國際會議上制訂了Wilson病的評分系統(tǒng)，該評分納入了臨床表現(xiàn)、生化檢驗和遺傳分子學檢測結果，包括：Kayser-Fleischer（KF）環(huán)的有無、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的有無或嚴重程度、血清銅藍蛋白水平、Coombs實驗陰性的溶血性貧血有無、肝銅定量及肝組織羅丹寧染色結果、24小時尿銅水平、ATP7B基因檢測結果，每項按照有無或程度不同設1～4分不等；每項內容的分數(shù)相加，當總分4分時，即可以考慮診斷此病。治療藥物主要分為兩類：一類為金屬螯合劑，促進銅的排出，如青霉胺、曲恩汀、二巰丙磺酸鈉（DMPS）等；另一類藥物，如鋅劑、四硫代鉬酸銨等，阻止消化道銅的吸收。對于無癥狀或臨床前患者，推薦單獨使用鋅制劑，建議50mg 每天3次，空腹服用。青霉胺即青霉素型水解生成物，其分子內包含巰基，能夠同組織內沉淀的銅離子構成Cu-PCA型混合體從尿液內排出。于1956年開始用于Wilson病的治療，該藥療效肯定，藥源充足，價格低廉。用法：青霉素皮試陰性才可服用。劑量為750mg～1000mg/天，最大可達2000mg/天，應從小劑量250mg/天開始，每天2～4次，每3～4天遞增250 mg，至尿銅量較用藥前明顯增加或總量達1000～2000 mg/天為止。小兒劑量為每日20～30mg/kg，維持量成人為750～1000mg/天，兒童為600～800 mg/天。 應空腹服藥，最好在餐前半小時或1小時、餐后2小時或睡前服用。由于該藥不良反應較多，應注意觀察，過敏癥狀較輕者經(jīng)脫敏治療、癥狀消失后再從小劑量開始，逐漸加量，同時口服小劑量潑尼松。對一些神經(jīng)癥狀顯著的患者，使用青霉胺期間有可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，有專家指出，對于腦型Wilson病，治療期間不推薦使用。曲恩汀又名三乙撐四胺（triene），本藥對銅的絡合作用較青霉胺弱，不良反應則較青霉胺輕。1982年美國食品藥品管理局指定為對不能耐受青霉胺的Wilson患者的用藥。用量與用法跟青霉胺類似，推薦治療量為1000mg/天。清除患者體內的銅離子是一個需要長期維持的過程，需要根據(jù)患者的臨床分型、病程、年齡及對不同藥物的反應情況選擇適當?shù)闹委煼桨?。終身治療并非每天都需服藥，癥狀穩(wěn)定者可間歇小劑量服用螯合劑或服用鋅劑，以維持治療。當患者使用藥物治療效果不佳或出現(xiàn)失代償性肝硬化、急性肝衰竭時，建議及時進行肝移植治療。無論何種臨床表現(xiàn)類型，患者都需要長期低銅飲食，每天銅攝入低于1mg/天，通過控制攝入高含銅食物基本可以達到要求。含銅食物包括：動物內臟和血；蕈類；堅果類；殼類海河水產品；巧克力。純凈水一般不會含銅。避免使用銅器。（附記：2008年-2010年在澳門仁伯爵醫(yī)院治療隨訪的一位Wilson病的男性病人，長期服用青霉胺，出現(xiàn)肝衰竭后家屬捐獻部分肝葉，于香港瑪麗醫(yī)院做肝移植,目前Dr.Ng隨訪中，病情穩(wěn)定，目前準備辦理退休。）參考文獻：1.Wilson disease,an overview and approach to management. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.005.2.梁晨,白麗,鄭素軍. Wilson病基因型-表型關系、診斷、治療及篩查研究進展. 臨床肝膽病雜志,2019,35(9):2116-2119.3. 溫博，王炳元. Wilsons?。阂粋€潛在的可治療的遺傳性疾病. 實用肝臟病雜志,2020,23(2):156-159.4.方峰.兒童肝豆狀核變性的長期治療與隨訪管理.臨床肝膽病雜志,2017,33(10):1936-1938.2020年08月25日5058
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 作者 GanDanXiangZhao 肝膽相照平臺 張繚云 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院感染病科主任、主任醫(yī)師、教授，山西省學術技術帶頭人，山西省優(yōu)秀專家，山西省高校131領軍人才，中華醫(yī)學會肝病學分會遺傳代謝學組委員，全國疑難及重癥肝病協(xié)作組成員，中國醫(yī)師協(xié)會感染病專業(yè)委員會常委，山西醫(yī)學會肝病學分會主任委員，山西醫(yī)師協(xié)會感染病分會會長，山西醫(yī)學會肝病學分會主任委員，山西省肝病診療中心主任，山西省感染病醫(yī)療質量控制中心主任，山西醫(yī)學會感染病分會副主任委員，山西醫(yī)學會結核病分會副主任委員。 No.1 概述 常染色體隱性遺傳?。喝祟愑?3對染色體，其中1-22號是常染色體。由常染色體上隱性致病基因純合所引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。肝豆狀核變性（威爾遜氏病，Wilson's）就屬于此類疾病。通?；颊吒改笖y帶有雜合的致病基因，但不發(fā)病。 Wilson病（WD）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其基因定位于13q14.3，編碼1個P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉運的代謝過程。 目前研究多認為由于WD基因突變使其功能降低或喪失而導致銅代謝異常，肝合成銅藍蛋白障礙，膽汁排銅明顯減少，銅沉積于肝、腦、腎、角膜、血細胞和關節(jié)等組織中，引起了相應臟器損害的臨床癥狀。 銅蓄積可導致肝細胞壞死、肝纖維化；從壞死的肝細胞釋放的大量銅可導致溶血，并逐漸沉積在腦、腎、角膜、骨關節(jié)部位，引起多器官受累。 不同程度的肝細胞損害，腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著（K-F 環(huán)）為其臨床特征。 Kinnier Wilson在1912年首次描述，常染色體隱性遺傳，突變基因為ATP7B，多在10到40歲發(fā)病，在中國較多見。好發(fā)于青少年，男稍多于女，WD也是至今少數(shù)幾種可治的遺傳病之一，2018年被國家納入第一批罕見病目錄。 關于本病，關鍵是早診斷、早治療，晚期內科治療基本無效，只有肝移植。 常見表現(xiàn)： 肝臟：表現(xiàn)多樣，可僅有肝功能的異常，或以明顯肝硬化及其所有并發(fā)癥就診，也有急性肝衰竭。 眼：K-F環(huán) 裂隙燈下觀察，鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成；有神經(jīng)癥狀患者95%可以出現(xiàn)，沒有神經(jīng)癥狀患者約50%陽性；還見于長期膽汁淤積患者。 腦：通常出現(xiàn)較晚，以錐體外系損害為突出表現(xiàn)。神經(jīng)、行為或精神異常，可有智力及記憶力減退，類似精神分裂、癔病、躁狂；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可輕微，可間隙好多年，也可急驟發(fā)生并迅速進展。與病情嚴重程度和預后相關。 體征：最常見的是震顫、共濟失調和肌張力障礙。臨床分型：帕金森神經(jīng)功能障礙型；假硬化型（主要表現(xiàn)為震顫）；共濟失調型；張力障礙型。 頭顱MRI：啄木鳥樣改變，展翅蝴蝶樣改變，額葉斑片狀高信號，腦干斑點狀高信號。 CT：雙側基底節(jié)、丘腦低密度改變。 溶血：Coombs陰性溶貧可能是Wilson’s 最初唯一癥狀。嚴重溶血常見嚴重肝?。焊渭毎麎乃泪尫陪~加重溶血，溶血可單次急性發(fā)作，多次發(fā)生，也可輕度慢性。 主要檢測指標： 銅藍蛋白（Ceruloplasmin，CER） 肝銅定量 肝臟病理改變 基因突變檢測：Wilson病是常染色體隱性遺傳性疾病，已發(fā)現(xiàn)500個突變，380個證實與致病有關。懷疑Wilson病，應行ATP7B基因診斷，純合子診斷意義最大，但多數(shù)患者為復合雜合子。 No.2 診斷與治療 診斷： WD診斷依據(jù)：Ferenci評分≥4分可確診。 治療： 1.食療：免進含銅高的食物。 2.以驅銅藥物為主，驅銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡合劑，能強力促進體內銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。 3.手術治療：脾切除、終末期肝移植。 No.3 典型病例 病例一：單位點純合突變 病例二：復合雜合突變--肝豆狀核變性家族性病例分析 1、先癥者：01號 楊姓，男性，46歲。 1988年在市兒童醫(yī)院診斷為肝豆狀核變性，口服D-青霉胺至1994 年，后停藥至今。2019年初診治為肝硬化，引起重視。 家族史：其他兄弟3人1988年發(fā)病，先后病故。 查：銅藍蛋白 0.20g/L（略低），尿酮23.5，血清銅11.8（正常） ，K-F環(huán)（-） ，肝功能提示轉氨酶輕度異常。 肝組織學檢查：小葉結構紊亂，匯管區(qū)顯著增生，寬大疏松的纖維間隔分隔，肝實質呈結節(jié)樣纖維間隔及匯管區(qū)多量單個核細胞浸潤、密集，細膽管輕度反應增生，輕度界面炎；肝實質點灶狀壞死。未見脂肪變性肝細胞。銅染色（羅丹寧、timm)：陰性。 基因檢測結果回報：c.2267 C＞G (p.A756G)(Ex.8)、c.3009G＞A(p. A1003T) (Ex.13)（患者父親基因檢測結果見后）。 診斷：患者已有確診肝硬化，銅藍蛋白0.20g/L，復合雜合基因突變，F(xiàn)erenci評分系統(tǒng)評分總分為≥4分，確診肝豆狀核變性（Wilson病），給予青霉胺（0.125g，tid）驅銅再續(xù)治療。 2、兄弟（已故）情況： 大哥：首發(fā)，肝炎伴腿痛、嗜睡，治療多年未好轉，病重時30多歲，抖動、流口水、蛋白尿。 第二個發(fā)病三弟：肝腹水、脾腫大、腿無力，K-F環(huán)陽性，銅藍蛋白結果值最低（具體不詳），蛋白尿，發(fā)病到去世不到一年。 第三個發(fā)病四弟：十幾歲發(fā)病，三弟發(fā)病后全家檢查就知道他有，發(fā)病到去世也是一年左右，語言含糊不清，四肢僵硬，行動不能自理，蛋白尿，K-F環(huán)陽性。 3、家系基因篩查 病例三：終末期肝豆狀核變性——肝移植 患者李姓，女，1974年8月生，自由職業(yè)，否認肝炎病人接觸史及家族史，否認家族性遺傳性疾病史。 1979年（5歲）體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常(轉氨酶升高，具體不詳)。 1981年（8歲）在北京醫(yī)院查血漿銅藍蛋白降低，尿銅量増加(具體數(shù)值不詳)，眼K-F環(huán)陽性，診斷為“肝豆狀核變性”，患者無腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、厭油等癥，口服硫酸鋅，后續(xù)青霉胺并斷續(xù)服用，此后定期查，肝功間斷異常。 1994年（20歲）四肢震顫，活動受限，MRI豆狀核病變明確。 2010年后患者出現(xiàn)腹脹，并進行性加重，多次因肝硬化、脾大、大量腹水、食管胃底靜脈曲張、膽結石、膽囊炎住院。 2011年9月1日（37歲）于302醫(yī)院行原位肝移植術，術后病理回報:肝硬化，活動期，考慮肝豆狀核變性所致。術后定期復查相關指標，半年左右血銅、銅藍蛋白指標正常，2年左右K-F消失。 目前他克莫司等抗排異藥物治療。 小結 WD臨床表現(xiàn)多樣，可以肝病、腦病多系統(tǒng)病癥表現(xiàn)； 基因檢測為WD準確診斷和提前診斷提供依據(jù)，為早發(fā)現(xiàn)、早治療提供可能； 基因-表型的相關性分析； 治療手段：早期驅銅，持續(xù)進行，定期監(jiān)測，保證治療依從性； 肝移植為終末期WD提供治療手段。2019年11月18日5326
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張繼紅主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 肝膽外科 肝豆狀核變性是一種常染色體陰性遺傳病，由于致病基因突變導致銅代謝障礙，引起體內各臟器尤其是肝、腦組織銅集聚過多，使得相應器官功能障礙。這類患者必須接受有效的終身驅銅治療，才有可能獲得與正常人同樣的生活質量和壽命。由于肝臟銅集聚過多引起肝硬化，進而發(fā)生脾臟腫大、脾功能亢進，全血細胞減少。驅銅藥本身可能引起白細胞減少（如青霉胺）、血小板降低（如二巰基丁二酸鈉），脾功能亢進致使驅銅治療受到限制，這時需要進行脾切除術。然而，手術創(chuàng)傷可能加重神經(jīng)系統(tǒng)損害，引起肝性腦病，甚至導致死亡。因此，以前數(shù)十年對此類患者脾切除持否定態(tài)度。近來研究表明，肝豆狀核變性合并脾功能亢進者，經(jīng)過有效的圍手術期處理，特別是有效驅銅治療和充分術前準備可使脾切除術安全、可行，避免或減少術后死亡，從而使大部分患者得以繼續(xù)堅持驅銅治療，獲得長期生存機會。張繼紅醫(yī)生綜合文獻資料，結合自身經(jīng)驗將脾切除治療肝豆狀核變性并脾功能亢進的手術指征、手術風險和圍手術期處理總結如下，供廣大病員和同行參考。 一、手術指征1、脾臟中度或重度腫大，全血細胞中有一項或一項以上減少（尤其是白細胞低于3.0×109/L，血小板低于60×109/L），導致驅銅治療無法繼續(xù)進行。2、并發(fā)門靜脈高壓食道胃底靜脈曲張，反復出現(xiàn)消化道出血者。二、手術風險據(jù)文獻報道，對肝豆狀核變性并脾功能亢進癥者，雖經(jīng)充分術前準備后再行脾切除治療，術后仍可能發(fā)生肝昏迷、上消化道出血、嚴重腹水、感染、門靜脈血栓等并發(fā)癥，仍有一定死亡率。肝豆狀核變性并脾功能亢進行脾切除術后死亡原因可能有：1、麻醉、手術創(chuàng)傷可能加重血腦屏障破壞，加重腦內銅沉積，加重神經(jīng)系統(tǒng)損害。2、手術創(chuàng)傷、麻醉藥物、感染等加重原有肝功能損害，導致肝功能衰竭。3、門靜脈高壓側支血管破裂大出血，包括食道胃底靜脈曲張血管、腹腔側枝血管、腹膜后側枝血管破裂導致大出血。4、術后并發(fā)嚴重感染，特別是肺部感染。三、術前準備1、正規(guī)驅銅治療8周以上，減少體內銅沉積，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀控制。2、有條件者應行骨髓穿刺檢查：骨髓造血增生象，以排除術后血細胞萬一不升的骨髓原因。3、糾正肝功能異常：術前需進行營養(yǎng)支持治療，糾正營養(yǎng)不良、腹水、凝血機制障礙，使肝功能達到Child-pugh分級A級，至少在B級以上；凝血酶原時間低于3秒；血小板低于30×109/L時，術前1小時輸注同型血小板。4、術前用藥：避免使用經(jīng)過肝臟排泄和肝臟解毒的神經(jīng)系統(tǒng)藥物如苯巴比妥、水合氯醛、氯丙嗪等；預防性使用抗生素（頭孢三代），以防術后感染。5、備好一定量的血漿和紅細胞，以備緊急之需。6、術前脾栓塞：對經(jīng)過術前驅銅治療和保肝治療仍不能達到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀控制、肝功能Child-pugh A者，不能進行脾切除術，建議先行脾栓塞治療以減輕脾功能亢進、延長驅銅時間，待條件成熟后再行脾切除術。四、術中處理1、減少手術帶來的影響：盡可能采取腹腔鏡脾切除術以減少創(chuàng)傷帶來的并發(fā)癥和減少各種并發(fā)癥發(fā)生率；但估計腹腔鏡下切除困難（如巨脾、腹腔側支循環(huán)過于豐富、嚴重黏連等）、手術時間過長時應行開腹脾切除，避免加大創(chuàng)傷和副損傷。有人認為小兒患者多為巨脾、側枝豐富、肝功能差等限制腹腔手術適應證，主張直接開腹手術。2、對有上消化道出血史者需行賁門血管離斷術（斷流術），術中注意保護側枝血管免受損傷；對沒有消化道出血史者，單純脾切除不增加消化道出血的機會，不主張預防性斷流。3、控制術中出血：盡可能先結扎脾動脈，減少術中出血；較大血管特別是動脈血管建議雙重結扎；腹腔鏡脾切除術中針對不同類型的脾蒂血管采用不同的脾蒂處理方法，緊急情況下應有熟練腔鏡下縫合打結技術和控制脾門的能力（參見本網(wǎng)站科普文章“腹腔鏡脾切除術簡介”）。4、防止胃、結腸、胰腺等臟器損傷。五、術后處理1、盡快恢復驅銅治療，防止體內銅沉積。2、加強支持、保肝治療，凝血機制較差者繼續(xù)使用血漿、維生素K等糾正凝血功能。3、避免損害肝臟的藥物。4、術后發(fā)現(xiàn)感染征象及時抗感染治療。5、觀察血象、肝功能，適時處理。參見本網(wǎng)站科普文章“脾切除術后血小板增高有何危害，怎么辦？”。6、復查B超了解門靜脈情況，防止門靜脈血栓形成。參考文獻（略）2019年10月27日2422
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝科 4天前 以下文章來源于臨床肝膽病雜志 ，作者臨床肝膽病雜志 Wilson病（WD）又稱為肝豆狀核變性，是一種常染色體隱性遺傳病，其病變基礎為編碼銅跨膜轉運蛋白的基因ATP7B發(fā)生突變，導致銅在肝臟、大腦和其他組織器官中過度沉積，從而引起各種臨床表現(xiàn)，其中最常見的是進行性肝病和神經(jīng)精神障礙。WD的發(fā)病報道年齡從2~78歲不等，但主要以兒童及青少年多見。據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內WD患病率為1/5000~1/30 000，ATP7B突變基因攜帶率為1/90。近親結婚率較高的人群中，上述兩種比例較高。 WD的發(fā)病機制 肝臟是全身銅代謝的中心器官。目前，多數(shù)學者認為，WD的發(fā)病機制是由于ATP7B基因突變導致ATP7B蛋白功能障礙，使患者體內銅從膽道排泄及與銅藍蛋白結合的過程發(fā)生障礙，銅在肝臟內蓄積。銅過多時，其氧化毒性損傷肝細胞，導致肝細胞脂肪變性，還可激活肝星狀細胞，加速肝臟纖維化過程。當肝臟儲存銅的能力耗盡時，銅就會以“游離”銅（未與銅藍蛋白結合）的形式被運送到血液，并沉積在腦、心臟、肌肉、腎、骨骼等器官組織，產生肝外銅毒性，導致各種臨床癥狀。另外，也有學者認為WD的發(fā)病與溶酶體缺陷及某些調節(jié)基因［如銅離子代謝結構域包涵體1(COMMD1)基因、銅伴侶蛋白(ATOX1)基因、凋亡抑制蛋白基因（XIAP）基因］異常等有關。 WD的臨床表現(xiàn) WD患者的臨床癥狀、病程和預后差異性很大。疾病分型包括以肝臟疾病表現(xiàn)為主的肝型，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的腦型，有腎臟損傷、骨骼病變等表現(xiàn)的其他型，以及同時具有上述臨床表現(xiàn)的混合型。通常，年齡＜10歲的患者一般以肝臟疾病為首發(fā)癥狀，到青春期或成年后可出現(xiàn)或不出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀。青春期和成年發(fā)病患者多以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)癥狀，有或無肝臟疾病表現(xiàn)。WD患者的肝臟疾病表現(xiàn)多種多樣，包括無癥狀的持續(xù)性肝酶升高、黃疸、不明原因的肝脾大、肝纖維化、肝硬化，甚至是慢性或急性肝衰竭。也有一些患者最初的表現(xiàn)就是急性肝衰竭或Coomb’s實驗陰性的溶血，多發(fā)于女性。肝臟病理學表現(xiàn)多種多樣，并無特異性。兒童肝臟病變主要以脂肪變性為主；隨著年齡的增加，肝硬化的比例也增加。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般以運動功能障礙為特征，包括不明原因的錐體外系癥狀，尤其是手部遠端不對稱性震顫，偶爾有軀干、頭部震顫，肌張力增高，共濟失調等，另外也可觀察到構音障礙、吞咽困難、流涎等。最初的癥狀往往很輕或者沒有特異性，不易被察覺或不易與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別，甚至可能會被誤診。此外，多達1/3的患者可能會出現(xiàn)精神癥狀，包括注意力缺失、抑郁、精神分裂等。少數(shù)患者還會出現(xiàn)不明原因的腎小管病變或骨骼病變等。 ATP7B基因的流行病學特征 及其與表型的關系 ATP7B基因位于13q14.3區(qū)，大小為85kb,由21個外顯子組成，編碼由1465個氨基酸組成的銅轉運蛋白ATP7B。由人類基因數(shù)據(jù)庫可知，影響ATP7B功能的突變位點目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了938個。不同人群中ATP7B基因突變的流行病學特征和常見突變位點均不同。歐洲WD患者人群中最常見的突變位點是c.3207C＞A(His1069Gln)，基因頻率為13%~61%；而亞洲人群的常見突變位點為c.2333G＞T(Arg778Leu)，基因頻率為34%~38%。最近，北京佑安醫(yī)院針對我國人群，發(fā)現(xiàn)了4個新的致病突變，進一步豐富了ATP7B突變數(shù)據(jù)庫。 目前，有很多研究全面地納入了WD患者的病史（發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀等）、實驗室檢查、基因檢測結果等，以準確描述WD患者表型、基因型，并評估基因型和表型之間的關系。 一項納入了1222名中國WD患者的研究表明，p.Ser406Ala、p.Val456Leu突變與肝型有關，c.3443T＞C (p.I1e1148Thr)、c.2755C＞G(p.Arg919Gly)突變與腦型有關，c.2804C＞T(p.Thr935Met)突變與混合型有關。存在c.2975C＞T (p.Pro992Leu)突變的患者，表型為肝型或腦型的比例相同。未發(fā)現(xiàn)亞洲WD患者人群中最常見的c.2333G＞T(Arg778Leu)突變與某一表型有關。 歐洲地區(qū)WD患者最常見的基因型是c.3207C＞A(His1069Gln)，不同基因型與表型關系的研究有著不同的研究結論：一項納入了中、東歐地區(qū)1259名WD患者的研究，著重對其中137名先證者的兄弟姐妹進行了基因型-表型相關性分析，發(fā)現(xiàn)基因型與表型無關。一項納入了1347名歐洲地區(qū)WD患者（1985年-2018年）的研究，也并未發(fā)現(xiàn)某一種基因突變與特定表型具有相關性。著重對納入了中東歐地區(qū)1223例WD患者的一項研究中發(fā)病年齡＞40歲的46例患者進行基因型一表型分析，發(fā)現(xiàn)His1069Gln突變與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和晚發(fā)性疾病有關。 另外，對黎巴嫩某家族76例成員ATP7B基因型-表型分析，并對在該家族中發(fā)現(xiàn)的ATP7B突變位點（C.2299insC、p.Alal1003Thr)進行基因型-表現(xiàn)關系的文獻檢索，發(fā)現(xiàn)c.2299insC傾向于肝型，而p.Ala1003Thr傾向于腦型。 綜上，WD患者基因型-表型相關性研究結果尚存在爭議。目前尚無法建立準確的基因型與表型之間的相關性，究其原因可能是由于基因表達受表觀遺傳學和環(huán)境因素的影響。因此，為減少遺傳及環(huán)境對基因型-表型相關性研究的影響，在同源人群中進行大規(guī)模的家系研究，或者建立ATP7B基因突變動物模型，將有助于建立基因型-表型相關性聯(lián)系。 WD的診斷與篩查 WD患者的臨床表現(xiàn)差異很大，所以單純依靠臨床表現(xiàn)及常規(guī)檢查來早期診斷比較困難。為了幫助臨床醫(yī)生建立WD的診斷，在2001年德國萊比錫（Leipzig）第8次WD國際會議上制訂了WD的評分系統(tǒng)，該評分全面系統(tǒng)地納入了WD的臨床表現(xiàn)、生化檢驗和遺傳分子學檢測結果。Leipzig評分系統(tǒng)內容包括：KF環(huán)的有無、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的有無或嚴重程度、血清銅藍蛋白水平、Coomb’s實驗陰性的溶血性貧血有無、肝銅定量及肝組織羅丹寧染色結果、24h尿銅水平、ATP7B基因檢測結果，每項按照有無或程度不同設1~4分不等；每項內容的分數(shù)相加，當Leipzig總分≥4分時，即可診斷為WD。需指出的是，患者兩條染色體上均檢出ATP7B致病突變時分值為4分，故WD是少數(shù)經(jīng)基因檢測就可以進行臨床診斷的遺傳代謝性疾病。既往也有過病例報道，對存在H1069Q純合子突變的WD先證者的同胞，未給予其任何系統(tǒng)治療，在診斷WD50年后也未出現(xiàn)任何癥狀。有學者認為上述案例的發(fā)生可能與WD復雜的發(fā)病機制有關。盡管如此，目前Leipzig評分仍被普遍推薦作為WD的診斷標準。 臨床實踐中對于表現(xiàn)為無其他病因可解釋的肝脾大、腹水或出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，應排除WD?？墒紫冗M行眼科KF環(huán)、血清銅藍蛋白、24h尿銅等檢查，若不能確診，應及時進行基因檢測。經(jīng)前述檢查高度疑似WD患者，但無條件行基因檢測，或基因檢測也未能明確診斷時，可行肝活組織檢查肝銅定量、肝銅染色來輔助診斷。成人患者當排除膽汁淤積后，若每克肝組織（干重）的肝銅定量≥250μg（正常＜50μg/g，干重）可考慮診斷WD。其他檢查，例如腹部彩超、CT、MRI及頭顱MRI（最常見的是基底節(jié)區(qū)或橋腦的改變）等影像學檢查，也有助于病情判斷。 近年來，新的潛在的WD診斷手段也不斷出現(xiàn)，值得關注和驗證。通過比較WD患者與健康受試者體內血清代謝組學的特征發(fā)現(xiàn)，由于銅誘導的氧化應激，使WD患者體內與RNA合成、三羧酸循環(huán)、脂質代謝、腸道菌群代謝相關的代謝組學水平發(fā)生了顯著變化。上述研究可能有助于理解WD的發(fā)病機制，也為尋找WD診斷、預測發(fā)病的生物標志物提供了新思路。 據(jù)統(tǒng)計，WD先證者的兄弟姐妹患WD的概率為1/4，其子女患病的概率為1/200。故所有已確診WD患者的直系親屬均應進行WD篩查，以便盡早診斷、盡早治療，延緩或阻斷疾病進展?；驒z測特異性強，隨著測序技術的不斷進步，其檢測時限縮短，成本逐步降低，推薦直接進行ATP7B基因突變檢測作為患者家屬的一線篩查方法。除進行基因檢測外，還應檢測血清銅藍蛋白水平、肝功能、24h尿銅、角膜KF環(huán)等，并結合直系親屬的癥狀和體征，全面而具體地評估，從而作出正確的診斷。 治療、監(jiān)測及預后 WD先證者以及患者親屬經(jīng)篩查后被確診為WD者，無論是否有癥狀均建議進行系統(tǒng)規(guī)范的終身治療。WD的治療藥物主要分為兩類：一類為金屬螯合劑，主要通過促進體內銅離子排泄，從而減少銅在肝臟、腦組織、眼等器官沉積，如青霉胺、曲恩汀、二巰丙磺酸鈉(DMPS)等；另一類藥物則阻止胃腸道對外源性銅吸收，如鋅劑、四硫代鉬酸銨等，阻止胃腸道對外源性銅的吸收。有研究表明，肝型WD患者應用螯合劑（如青霉胺、曲恩汀）的療效較好，其中青霉胺的不良反應較多（如不同程度的過敏、骨髓抑制、腎損害等），曲恩汀不良反應少（主要是食欲減退、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀），但該藥目前只有少數(shù)國家有藥，且藥物不穩(wěn)定，需密封2~8℃保存，無需冷凍條件保存的新劑型的3期臨床試驗正在開展中；而對于腦型WD患者來說，鋅劑不會引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重且副反應較?。ㄖ饕窍到y(tǒng)癥狀、免疫抑制等），故可作為其一線治療藥物。 近來，四硫代鉬酸銨、α-硫辛酸等一些新型藥物的研究出現(xiàn)了較大進展。2014年11月-2016年4月期間，美國及歐洲地區(qū)開展了一項開放、多中心的四硫代鉬酸銨治療WD的Ⅱ期臨床試驗，結果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過24周四硫代鉬酸銨治療后，WD患者的游離“銅”含量降低，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也有較大改善。同時，該藥每日1次個體化服藥劑量，也有助于克服潛在肝毒性和保持良好的安全性，有希望成為一種治療WD的新方法。目前該藥還沒有商品化，是否可以廣泛應用于臨床，還需要等待大規(guī)模國際Ⅲ期臨床試驗結果。2018年，內源性生物活性物質α-硫辛酸被證實可在體外螯合銅離子，以保護肝細胞免受銅的毒性損害，故其是一種潛在的祛銅藥物。 清除WD患者體內的銅離子是一個需要長期維持的代謝過程，因此除非進行肝移植，否則需要終身治療，且應根據(jù)患者的臨床分型、病程、年齡及對不同藥物的反應情況選擇適當?shù)闹委煼桨浮＝K身治療并非每天都需服藥，癥狀穩(wěn)定者可間歇小劑量螯合劑或鋅劑給藥以維持治療。 當患者使用藥物治療效果不佳或出現(xiàn)失代償性肝硬化、急性肝衰竭時，建議及時進行肝移植治療。肝移植可糾正WD患者體內的肝銅代謝紊亂，并逐步改善患者的臨床癥狀。另外，血漿置換、血液透析及分子吸附再循環(huán)等也可清除體內多余的銅，減緩肝臟及腎臟損傷，可應用于WD急性肝衰竭患者，為肝移植贏得時間。 WD治療的基礎研究也有一些新進展。研究表明，應用腺病毒載體AAV8編碼人ATP7B（AAV8-ATP7B），進行基因治療可以在WD小鼠模型中提供長期的銅代謝校正，基因治療可能是未來實現(xiàn)WD患者肝細胞銅代謝功能恢復的重要手段。此外，自噬具有細胞保護功能。有研究提示激活自噬有可能用于WD治療。 除了上述治療措施外，WD患者也應注意飲食，避免進食含銅量過高的食物，如：豆制品、堅果、海鮮、動物內臟、巧克力等。 治療監(jiān)測的目的是為了及時發(fā)現(xiàn)藥物治療后的不良反應，以及時調整治療方案，提高治療的依從性，最終有利于患者病情改善。常規(guī)隨訪監(jiān)測應包括血清銅、24h尿銅、血清銅藍蛋白、KF環(huán)、肝功能、全血細胞計數(shù)、凝血指標、影像學檢查（B超、MRI）、詳細的病史詢問（肝臟疾病表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、精神癥狀）等。根據(jù)患者病程的長短及治療方案的不同，隨訪周期也不同。2008年美國肝病學會建議：每年至少應定期隨訪2次。 總之，WD是為數(shù)不多可以由藥物治療的遺傳代謝性疾病之一。如果無癥狀WD患者及WD先證者的親屬能夠做到早診早治，且有良好的治療依從性，其存活率則與一般人群相似。在已有臨床表現(xiàn)的WD患者中，如果能夠保證良好的依從性，堅持治療，則有可能會延緩甚至避免并發(fā)癥的發(fā)生。而不遵醫(yī)囑自動中止治療的患者，很可能在短期內進展成終末期肝病，甚至死亡。所以對于初診患者尤其應強調WD的可治性、終身治療及對直系親屬篩查WD的重要性。 總結與展望 隨著基因檢測技術的進步和可及性的提高，基因檢測在WD的診斷及篩查中起到了越來越重要的作用。而開展WD基因型-表型的相關性研究，有助于進一步理解WD的發(fā)病機制，使通過基因突變檢測來預測無癥狀的WD患者及WD先證者親屬患者的臨床分型、嚴重程度成為可能，從而有助于及早制訂治療策略以預防某些并發(fā)癥的發(fā)生，延長生存時間，提高生活質量。同時，隨著WD治療藥物的不斷開發(fā)和推出，將有助于進一步增加療效，降低副反應；而基于基因替代的基因治療，也為徹底解決WD存在的ATP7B基因缺陷帶來了希望。2019年10月27日4721
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