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申振宇主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 1D-青霉胺首個(gè)口服治療藥物，通過巰基螯合銅，促進(jìn)銅從尿液排泄。初始用藥后，24小時(shí)尿銅排泄量?？桑?000μg/天，隨著體內(nèi)總銅量減少尿銅排泄量減少。青霉胺用法：遞增給藥可提高D‐青霉胺的耐受性，從250–500mg/天開始，然后每4-7天增加250mg，達(dá)約1000–1500mg/天。通常劑量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次給藥。一些專家強(qiáng)烈建議“低起點(diǎn)逐步增量”的這種方法，可避免神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的惡化，但缺少對(duì)照研究結(jié)果。成人維護(hù)劑量為10–15mg/kg/天（約750–1000mg/天），分兩次給藥。兒童以小劑量開始逐步增加，給藥量為20mg/kg/天，約每天250mg，分2次或3次給藥。兒童維持劑量為10–15mg/kg。餐前一小時(shí)或餐后2小時(shí)服藥，避免食物影響D-青霉胺的吸收。維生素B6可常規(guī)口服，每天25-50mg，其實(shí)停用D、L消旋青霉胺后，對(duì)維生素B6的代謝影響已經(jīng)很少發(fā)生。治療初始，尿銅排泄量可迅速達(dá)到極值，24h尿銅可超1000-2000μg。維持治療階段，24h尿銅應(yīng)該在200–500μg(3–8μmol)。有效的治療，血清非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅可變正常。原先24h尿銅200-500μg患者，給藥后＞500μg提示依從性不良或藥量疏忽減少以及銅攝入過多或藥物吸收障礙。過度治療使過多銅驅(qū)除，24h尿銅可＜100μg。血清銅和可交換銅水平可估計(jì)非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅水平，過度治療時(shí)后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依從性不良時(shí)，血清銅和可交換銅水平升高，非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅升高（＞25μg/dl）。治療期間，血清銅藍(lán)蛋白可能下降或仍保持低水平，維持治療階段則可能升高，可能與嚴(yán)重肝功能受損后肝臟合成功能恢復(fù)有關(guān)。相反，維持治療期間血清銅藍(lán)蛋白下降可能提示過度治療。青霉胺副作用很多，30%患者因嚴(yán)重副作用需要停藥。早期過敏反應(yīng)多出現(xiàn)在服藥開始后1-3周，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少、蛋白尿等，應(yīng)立即停藥。晚期腎毒性常見，表現(xiàn)為蛋白尿和/或血尿，需立即停藥。另外，可見骨髓毒性等多種副作用。2曲恩?。═rientine）作為金屬螯合劑，替代D-青霉胺于1969年用于臨床，可促進(jìn)腎臟銅排泄。用藥初始24h尿銅排泄常＞1000μg，隨著體內(nèi)總銅量減少而尿銅排泄減少。與D-青霉胺一樣，曲恩汀增加尿鋅和鐵排泄。尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，調(diào)整劑量可以改變其作用強(qiáng)度。曲恩汀能有效治療WD，尤其適用于不能耐受D-青霉胺患者，也適合于脾腫大引起的嚴(yán)重血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥患者。曲恩汀是WD甚至是失代償期肝病可首選的有效治療藥物?，F(xiàn)有資料表明對(duì)WD患兒也是安全有效的。曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有國(guó)內(nèi)指南指出:“最初認(rèn)為曲恩汀不良反應(yīng)少見，隨著廣泛應(yīng)用后，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)以及發(fā)生率和D-青霉胺并無區(qū)別。潛在不良反應(yīng)包括全血細(xì)胞減少、出血性胃炎、味覺喪失、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和神經(jīng)系統(tǒng)惡化等，約26%WD患者在初始治療期間出現(xiàn)相應(yīng)癥狀?！背跏贾委?5-20mg/kg/天，每天最大劑量為2000mg，2-3次服用。與D-青霉胺那樣，初始數(shù)周（2-3周）應(yīng)逐步增加，維持劑量為10-15mg/kg/天，分2-3次口服。兒童初始劑量20mg/kg/天，大約250mg，分2-3次口服，并逐漸增加。＞20mg/kg/天可能會(huì)增加副作用。維持劑量10-15mg/kg/天。曲恩汀應(yīng)當(dāng)在餐前一小時(shí)或餐后2小時(shí)服用。二鹽酸鹽曲恩汀制劑為避免氧化降解，需冷藏儲(chǔ)存。新型四鹽酸鹽曲恩汀則可常溫下保持穩(wěn)定。3鋅制劑鋅制劑可以誘導(dǎo)腸粘膜細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，后者與腸粘膜細(xì)胞內(nèi)的銅結(jié)合，并隨脫落的腸粘膜細(xì)胞進(jìn)入腸道通過糞便排出，從而減少銅的腸道吸收。鋅制劑起效作用緩慢，副作用少。鋅制劑目前作為維持治療的一線藥物，但多數(shù)用于無癥狀患者。D-青霉胺或曲恩汀加上鋅制劑的聯(lián)合用藥可用于嚴(yán)重患者治療，務(wù)必注意二者的用藥時(shí)間，需要長(zhǎng)的間隔時(shí)間分別服用，決不能同時(shí)服用。鋅劑量是以元素鋅（mg）來計(jì)算的。大齡兒童和成人150mg/天，分三次口服，起碼是一天二次。4四硫代鉬酸銨（TTM）作為螯合劑，通過多種機(jī)制發(fā)揮作用。能與血液中銅結(jié)合；促進(jìn)銅的膽汁排泄；促進(jìn)銅與金屬硫蛋白結(jié)合；與食物服用時(shí)能干擾腸道銅的吸收。早期劑型穩(wěn)定性差、易氧化。良好的新型劑型正在臨床試驗(yàn)中。參考文獻(xiàn)2023年05月12日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 一文讀懂肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶，該基因的致病變異導(dǎo)致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙。大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。一、臨床表現(xiàn)Wilson病的臨床癥狀包括神經(jīng)損害、精神異常、肝臟損害、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病、心肌損害、肌病等。女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕或反復(fù)流產(chǎn)等（具體臨床表現(xiàn)見表1）。表1.wilson病患者各器官系統(tǒng)臨床表現(xiàn)二、輔助檢查角膜K-F環(huán)：K-F環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側(cè)光照射下肉眼可見，如未見到，需要采用眼科裂隙燈檢查明確角膜K-F環(huán)。銅代謝相關(guān)生化檢查：血清銅藍(lán)蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿銅：Wilson患者24h尿銅≥100ug（正常人小于100ug）顱腦MRI：殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T1高信號(hào)或T1、T2均低信號(hào)。T2加權(quán)像時(shí)，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號(hào)，蒼白球容易出現(xiàn)低信號(hào)，尾狀核等其他部位多為高信號(hào)。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大及額葉皮質(zhì)軟化灶等。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺變小。血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時(shí)，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和（或）紅細(xì)胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。肝脾檢查：血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗、回聲增強(qiáng)甚至結(jié)節(jié)狀改變；部分患者脾腫大。肝臟MRI常示肝脂質(zhì)沉積、不規(guī)則結(jié)節(jié)及肝葉萎縮等。基因篩查：對(duì)于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對(duì)診斷具有指導(dǎo)意義。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應(yīng)考慮Wilson病的可能性。診斷要點(diǎn)推薦如下：（1）神經(jīng)和（或）精神癥狀；（2）原因不明的肝臟損害；（3）血清銅藍(lán)蛋白降低和（或）24h尿銅升高；（4）角膜K-F環(huán)陽(yáng)性；（5）經(jīng)家系共分離及基因致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5時(shí)均可確診Wilson??；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時(shí)則診斷為Wilson病癥狀前個(gè)體；符合前3條中的任何2條，診斷為「可能Wilson病」，需進(jìn)一步追蹤觀察，建議進(jìn)行APT7B基因檢測(cè)，以明確診斷。四、治療Wilson病的治療應(yīng)遵循「早期治療，終身治療，終身監(jiān)測(cè)」原則，治療上主要包括以下幾方面：（1）個(gè)體化應(yīng)用排銅或阻止銅吸收的藥物和鋅制劑（表2）；（2）個(gè)體化對(duì)癥治療；（3）手術(shù)治療；（4）終身低銅飲食（表3），即使是肝移植后也應(yīng)堅(jiān)持；（5）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療效果和藥物不良反應(yīng)。對(duì)癥治療主要是針對(duì)患者的神經(jīng)癥狀、精神異常、肝功能異常等給予相應(yīng)的藥物、康復(fù)、心理、血液透析或血漿置換等一系列對(duì)癥措施。手術(shù)治療主要是針對(duì)暴發(fā)性肝功能衰竭及肝硬化失代償期患者行肝移植，以及對(duì)伴門脈高壓和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流術(shù)。表2.臨床常用排銅和阻止銅吸收的藥物及鋅制劑介紹表3.低銅飲食原則五、預(yù)后Wilson病主要死于嚴(yán)重的肝臟疾病或嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負(fù)擔(dān)或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長(zhǎng)期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長(zhǎng)。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2023年03月01日5367
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楊志副主任醫(yī)師 安徽省兒童醫(yī)院 感染科 ???肝豆?fàn)詈俗冃?，又稱Wilson病（Wilson’sdisease，WD），是第13對(duì)染色體上的編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶B的基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。導(dǎo)致銅在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和經(jīng)膽汁排泄障礙，過量的銅沉積在肝臟和腦、角膜、腎臟以及骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚等組織。???根據(jù)美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計(jì)，全球約1/30000的人患有該疾病。我國(guó)目前尚缺乏大樣本多中心的WD發(fā)病率調(diào)查，但有文獻(xiàn)分析，該病發(fā)病率在中國(guó)比西方國(guó)家更高。本文對(duì)WD的臨床表現(xiàn)、診斷與治療方法進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié)。????WD的臨床表現(xiàn)????在體內(nèi)銅儲(chǔ)積到過高的水平之前，患者可能不會(huì)表現(xiàn)出明顯的癥狀。WD的癥狀可能廣泛存在，影響肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、大腦、眼部或其他器官。1.肝臟癥狀???患者可能出現(xiàn)以下肝臟疾病伴隨癥狀：黃疸、肝區(qū)疼痛、尿色深、白便、疲勞、惡心、嘔吐。部分患者只有在發(fā)生慢性肝病和肝硬化并發(fā)癥時(shí)才可能出現(xiàn)癥狀，包括：虛弱和疲乏、不明原因的體重減輕、腹水或由于液體積聚導(dǎo)致的腹脹、下肢腫脹、黃疸、皮膚瘙癢。2.神經(jīng)系統(tǒng)和精神健康癥狀????患者也可能因?yàn)轶w內(nèi)銅水平過高而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些癥狀多見于成年人，但也可影響到兒童。在大約40%-50%的WD患者中，首發(fā)癥狀可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，包括：震顫、肌肉僵硬、身體協(xié)調(diào)、言語(yǔ)和吞咽困難。此外，患者還可出現(xiàn)焦慮、精神病、抑郁、行為和人格改變等表現(xiàn)。3.眼部癥狀???銅沉積在眼睛中會(huì)導(dǎo)致角膜周圍出現(xiàn)K-F環(huán)，顏色可能為綠色、金色或棕色。威爾遜氏病協(xié)會(huì)指出，K-F環(huán)將影響大約95%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和65%出現(xiàn)肝臟癥狀的患者。兒童年齡越小，K-F環(huán)的陽(yáng)性率越低，小于10歲的無癥狀WD患兒中陽(yáng)性率僅為5%～12.5%。????WD的診斷????醫(yī)生可以根據(jù)患者的病史和檢查結(jié)果診斷WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于醫(yī)生更快地做出診斷?；驒z測(cè)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。檢查包括以下幾項(xiàng)：眼部檢查：檢查K-F環(huán)。體格檢查：檢查皮膚變化、肝臟腫大、腹部和下肢腫脹以及黃疸。24小時(shí)尿液檢查：檢查尿液中的銅含量。肝活檢：如果血液和尿液檢查的結(jié)果不明確，醫(yī)生可對(duì)患者進(jìn)行肝活檢，以檢查患者肝損傷的程度，并確定組織中的銅含量。影像學(xué)檢查：如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，醫(yī)生可采用MRI和CT檢查。血液檢查：檢查銅藍(lán)蛋白水平、血清銅、肝酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、紅細(xì)胞（檢查貧血）。????WD的治療?????WD是少數(shù)可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等。若能早期診斷，早期啟動(dòng)低銅飲食和排銅治療，患者可實(shí)現(xiàn)疾病緩解，并可獲得良好的生活質(zhì)量和與正常人近似的生存期，無須肝移植。????飲食控制????WD一經(jīng)診斷，則需終身治療，因?yàn)橥Ｖ怪委熞馕吨~將再次積聚。在初始治療期間，患者應(yīng)避免攝入富含銅的食物，包括：巧克力、肝臟、蘑菇、堅(jiān)果、貝類、干豆、干果、含全麥的食物等。此外，患者還應(yīng)檢查家中供水是否通過銅管，以防影響到自身的飲水。當(dāng)患者體內(nèi)的銅含量處于安全水平時(shí)，應(yīng)咨詢醫(yī)生，以明確是否可以開始攝入富含銅的食物?；颊咴诜萌魏窝a(bǔ)充劑之前也應(yīng)該咨詢醫(yī)生，因?yàn)檫@些補(bǔ)充劑中可能含有銅。英國(guó)肝臟信托基金會(huì)指出，WD患者應(yīng)避免飲酒，以免加重病情。???藥物治療???目前用于治療WD的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。在西方國(guó)家，曲恩汀已經(jīng)有取代青霉胺首選藥物地位的趨勢(shì)，但該藥在我國(guó)尚未應(yīng)用。目前在我國(guó)，青霉胺、鋅劑仍然是最常用的排銅藥物。青霉胺是第一個(gè)用于治療WD的藥物，經(jīng)大量研究證實(shí)療效確切。通過促進(jìn)尿銅排泄起到治療WD的作用，兒童常用劑量為15～20mg/kg/d，分2-4次給藥。飯前0.5-1h服用。肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2-6個(gè)月肝功能改善明顯，維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定，病情穩(wěn)定時(shí)可減量或間歇用藥。鋅劑可干擾腸道攝取銅。較大兒童推薦劑量為鋅元素150mg/d。體重<50kg的兒童給藥劑量為鋅元素75mg/d，3次/天，3歲以下兒童首選鋅劑，鋅劑和食物同服降低療效，餐后2-3h給藥。與其他螯合劑聯(lián)合應(yīng)用是否能提高療效尚不清楚，但為避免抵消鋅劑作用，螯合劑應(yīng)在不同時(shí)間給藥。????肝臟移植????WD導(dǎo)致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進(jìn)行肝移植。由于生物化學(xué)異常主要存在于肝臟，因此原位肝移植能夠解決根本問題。原位肝移植后中位生存時(shí)間為2.5年，最長(zhǎng)生存時(shí)間為20年。但肝移植不能完全替代驅(qū)銅治療，很多患者在肝移植后仍需要低銅飲食以及驅(qū)銅治療。2022年08月29日418
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侯雙興主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 肝豆?fàn)詈俗冃灾形鹘Y(jié)合診治最新進(jìn)展2022---Drhou肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。在我國(guó)，該病的發(fā)病率為1/10000-1/30000，人群中致病基因的攜帶率1/90。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叽嬖贏TP7B基因突變圖譜及突變熱區(qū)；中西結(jié)合診治進(jìn)展1.首先低銅飲食的基礎(chǔ)上；避免堅(jiān)果、巧克力、豆類、玉米、香菇、海鮮貝殼、螺類；可以高蛋白飲食促銅排泄；2.阻銅吸收；1）硫酸鋅、2）四巰鉬酸胺（不宜長(zhǎng)期應(yīng)用維持）3.驅(qū)銅排泄藥物，如青霉胺首選（每日1-1.5g，用藥注意BRT、、腎功、、皮疹監(jiān)測(cè)）、DMPS或DMSA（二巰丁二酸-低毒高效）、等，在治療肝豆?fàn)詈俗冃灾休^其他的絡(luò)合物應(yīng)用比較廣泛。鋅劑已成為肝豆?fàn)詈俗冃缘闹饕妮o助的治療藥物之一；二巰丁二酸為口服有效的重金屬解毒藥。故應(yīng)視情況多療程用藥。本品也可與汞、砷等形成螯合物。禁忌癥：嚴(yán)重肝功能障礙和妊娠婦女禁用。成人和兒童的常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、食欲喪失、稀便等胃腸道反應(yīng)。偶見皮疹（約4%成人），血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高（6%～10%）。偶見中性粒細(xì)胞減少。?用法用量口服1次0.5g，一日3次，連用3日為1個(gè)療程，停藥4天再用；或每次0.5g，每日2次，隔日服藥，共10日，停藥5日再用。一般2～3個(gè)療程即可。兒童每次口服10mg/kg或350mg/m2，每8小時(shí)1次，連用5日，然后改為每12小時(shí)1次，連用2周，共19日為一療程。注意事項(xiàng)（-）．肝病慎用，治療時(shí)每周監(jiān)測(cè)血氨基轉(zhuǎn)移酶。（-）．每周監(jiān)測(cè)全部血細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞減少時(shí)停藥。（-）．對(duì)一些缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和鐮狀細(xì)胞性貧血兒童用本品治療無效。3.單純的中藥治療肝豆?fàn)詈俗冃宰C據(jù)不足；復(fù)合制劑（大黃-黃連-姜黃-魚腥草-澤瀉-莪術(shù)為主）用于初期和維持治療；4.基因治療目前尚沒有應(yīng)用于臨床。中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021?；5.最新藥物：2022年05月02日(法國(guó)巴黎),OrphalanSA宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)一種新的曲恩汀鹽Cuvrior?（trientinetetrahydrochloride）四鹽酸鹽曲恩汀，治療脫銅且對(duì)青霉胺耐受的穩(wěn)定威爾遜?。╓ilson’sdisease）成年患者。青霉胺目前在美國(guó)被批準(zhǔn)作為威爾遜氏病的一線治療藥物，約有三分之一的患者出現(xiàn)不耐受。Orphalan最近完成了一項(xiàng)全球III期試驗(yàn)CHELATE，該試驗(yàn)通過證明Cuvrior?不劣于由非銅藍(lán)蛋白銅(NCC)測(cè)量的青霉胺，達(dá)到了其主要療效終點(diǎn)。在與FDA協(xié)商后，使用基于總血清銅蛋白形態(tài)的測(cè)定來測(cè)量這一主要療效終點(diǎn)。2022年08月17日1230
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又稱Wilson?。╓ilson′s disease），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶，該基因的致病變異導(dǎo)致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（KayserFleischer ring，KF環(huán)）等表現(xiàn)。本病在世界范圍的患病率為1/2 600~1/30 000，攜帶者頻率約為1/90［12］。部分學(xué)者認(rèn)為該數(shù)據(jù)僅來源于確診患者，而臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實(shí)情況偏低［3］。2008年，由梁秀齡教授等執(zhí)筆，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組和神經(jīng)遺傳病學(xué)組共同討論編寫了我國(guó)Wilson病診斷和治療指南［4］，在我國(guó)Wilson病患者的規(guī)范診治中發(fā)揮了重要作用。隨著時(shí)間推移，國(guó)內(nèi)外對(duì)Wilson病診治的認(rèn)識(shí)逐漸深入尤其是美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（American Association for the Study of the Liver Diseases）和歐洲肝病研究協(xié)會(huì)（European Association for the Study of the Liver）分別于2008年和2012年發(fā)布了新版·指南·Wilson病臨床實(shí)踐指南［56］。為了更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生診治Wilson病患者，本指南在2008年版指南［4］的基礎(chǔ)上進(jìn)行了完善和修訂，并對(duì)推薦等級(jí)和證據(jù)級(jí)別進(jìn)行了細(xì)化（表1）。一、臨床表現(xiàn)Wilson病患者可以在任何年齡起病，但多見于5~35歲［6］，也有3歲起病的肝硬化患者［7］或80歲才出現(xiàn)癥狀的患者［8］。約有3%~4%的患者發(fā)病年齡晚于40歲［6，910］。（一）神經(jīng)精神表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀多見于10~30歲起病的患者［1011］，主要表現(xiàn)為：（1）肌張力障礙；（2）震顫；（3）肢體僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩；（4）精神行為異常；（5）其他少見的神經(jīng)癥狀。多個(gè)神經(jīng)精神癥狀常同時(shí)出現(xiàn)，各個(gè)癥狀的輕重可能不同。神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生經(jīng)常遲于肝臟癥狀，因此易被誤診為肝性腦病。1.肌張力障礙：肌張力障礙早期可以是局灶、節(jié)段性的，逐漸發(fā)展為全身性，呈扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)，晚期常并發(fā)肢體嚴(yán)重?cái)伩s?？诿婕埩φ系K較為常見，表現(xiàn)為構(gòu)音困難、吞咽困難和流涎等。2.震顫：多為姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫，最常見的是粗大不規(guī)則的震顫，也可見振幅較小的細(xì)顫，靜止性搓丸樣震顫較為少見。嚴(yán)重的姿勢(shì)性震顫呈“撲翼樣震顫”，易聯(lián)想到肝性腦病、肺性腦病等代謝性腦病。3.肢體僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩：部分患者可出現(xiàn)肢體僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩或減少、書寫困難、寫字過小、行走緩慢，易被誤診為帕金森病。4.精神行為異常：精神行為異常在Wilson病患者中并不少見，甚至可早于肝臟損害和神經(jīng)癥狀之前發(fā)生，卻常被忽略。在青少年患者中，精神行為異常可表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力下降、人格改變、情緒波動(dòng)、易激惹甚至性沖動(dòng)等［1213］。在年長(zhǎng)患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。盡管有研究報(bào)道Wilson病患者認(rèn)知功能下降，但總體上不會(huì)發(fā)生明顯的認(rèn)知功能減退［14］。5.其他少見的神經(jīng)癥狀：少數(shù)患者可出現(xiàn)舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)癥、共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)癥狀。Wilson病患者發(fā)生癲癇并不罕見，可發(fā)生在疾病早期，更易發(fā)生在排銅治療過程中［1516］。（二）肝臟損害肝臟損害多見于嬰幼兒及兒童患者，大部分患者在10~13歲起?。?7］，出現(xiàn)以下肝臟損害表現(xiàn)，如急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）等（表2）［5］。1.急性肝炎：患者可出現(xiàn)不明原因的黃疸、食欲差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀，經(jīng)護(hù)肝降酶等治療可好轉(zhuǎn)。2.暴發(fā)性肝衰竭：少數(shù)患者可能突發(fā)急性肝衰竭即暴發(fā)性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性貧血，若不治療，致死率高達(dá)95%［6］。即便經(jīng)過排銅和護(hù)肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻(xiàn)報(bào)道，在因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%［1819］。3.慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時(shí)干預(yù)常常進(jìn)展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀缺乏特異性，常表現(xiàn)為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床癥狀而僅表現(xiàn)為脾腫大或血細(xì)胞減少。（三）其他系統(tǒng)損害銅離子蓄積在其他系統(tǒng)亦表現(xiàn)出相應(yīng)的功能異?；驌p害，如腎臟損害［20］、骨關(guān)節(jié)病［2122］、心肌損害［23］、肌病［24］等。青年女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕和反復(fù)流產(chǎn)等。（四）癥狀前個(gè)體癥狀前個(gè)體一般指以下3種情況：常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；意外發(fā)現(xiàn)角膜KF環(huán)但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；Wilson病先證者的無癥狀同胞行ATP7B基因篩查確診。二、輔助檢查1.角膜KF環(huán)：KF環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側(cè)光照射下肉眼可見（圖1），如未見到，需采用眼科裂隙燈檢查明確角膜KF環(huán)。7歲以下患者一般無法檢出角膜KF環(huán)。圖1肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩慕悄ど丨h(huán)。在手電筒側(cè)光照射下，肉眼可見患者角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)（箭頭）Figure 1 KayserFleischer rings in patients with Wilson′sdisease. Under the side light of the flashlight, the yellow green oryellow gray pigment ring on the edge of the cornea can be seen bynaked eyes（arrows）2.銅代謝相關(guān)生化檢查：（1）血清銅藍(lán)蛋白：檢測(cè)方法主要為免疫學(xué)和酶學(xué)方法，因酶學(xué)方法復(fù)雜且費(fèi)用昂貴，目前大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用免疫比濁法。銅藍(lán)蛋白正常為200~500 mg/L［25］，患者一般小于200 mg/L。Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治療時(shí)，銅藍(lán)蛋白可能大于200 mg/L。出生后至2歲的嬰幼兒，20%以上的ATP7B基因雜合致病變異攜帶者，以及慢性肝病、重癥肝炎、慢性嚴(yán)重消耗性疾病患者的銅藍(lán)蛋白亦可低于200 mg/L［56］，在臨床上需進(jìn)行鑒別。銅藍(lán)蛋白<80 mg/L是診斷Wilson病的強(qiáng)烈證據(jù)［26］，若銅藍(lán)蛋白<120 mg/L應(yīng)引起高度重視，需進(jìn)行ATP7B基因檢測(cè)明確診斷［10］。（2）24 h尿銅：目前多采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或石墨爐原子吸收光譜法檢測(cè)尿銅含量。在規(guī)范的24 h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24 h尿銅<100μg，Wilson病患者24 h尿銅≥100μg。不明原因肝酶增高的兒童24 h尿銅≥40μg應(yīng)引起高度重視［6，10］，需進(jìn)行ATP7B基因檢測(cè)明確診斷［10］。（3）血清銅：因目前尚無檢測(cè)血清游離銅的精準(zhǔn)方法，故在診斷中未推薦檢測(cè)此項(xiàng)指標(biāo)。（4）肝銅量：正常值<40~55μg/g（肝臟干重），Wilson病患者>250μg/g（肝臟干重）。隨著ATP7B基因檢測(cè)的普及，肝銅量檢測(cè)的重要性已降低，且肝穿刺是有創(chuàng)檢查，故不再推薦該項(xiàng)檢查。3.血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時(shí)，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和（或）紅細(xì)胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。4.肝脾檢查：（1）肝功能：血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低。（2）肝脾B超：常顯示肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗、回聲增強(qiáng)甚至結(jié)節(jié)狀改變；部分患者脾臟腫大。（3）肝臟MRI：常顯示肝脂質(zhì)沉積、不規(guī)則結(jié)節(jié)及肝葉萎縮等。（4）肝穿刺活組織檢查：早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，后期為肝硬化改變。由于肝穿刺是有創(chuàng)檢查，而ATP7B基因檢測(cè)目前在國(guó)內(nèi)已普及且確診價(jià)值大，肝穿刺檢查的重要性已降低，因此國(guó)內(nèi)專家不再推薦肝穿刺檢查。5.顱腦MRI檢查：如圖2所示，Wilson病患者的表2肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒髌鞴傧到y(tǒng)表現(xiàn)Table 2 Manifestations of organs and systems in patientswith Wilson′s disease顱腦MRI病灶主要表現(xiàn)為殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T 1低信號(hào)、T 2高信號(hào)，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T 1高信號(hào)或T 1、T 2均低信號(hào)。T 2加權(quán)像時(shí)，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號(hào)，蒼白球容易出現(xiàn)低信號(hào)，尾狀核等其他部位多為高信號(hào)。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大及額葉皮質(zhì)軟化灶等。T 2加權(quán)成像上的高信號(hào)和低信號(hào)可反映Wilson病患者腦部的病理改變過程。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺、變小。6.基因篩查：對(duì)于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對(duì)診斷具有指導(dǎo)意義。盡管目前已報(bào)道的ATP7B基因致病變異多達(dá)900余種，但我國(guó)Wilson病患者主要有3個(gè)高頻致病變異，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病變異的50%~60%［2730］，而10種常見致病變異包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q，可占所有致病變異的67%［27］。因此，臨床上高度懷疑Wilson病的患者可先篩查上述致病變異，未檢出者應(yīng)篩查ATP7B基因全長(zhǎng)編碼區(qū)及其側(cè)翼序列。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應(yīng)考慮Wilson病的可能性。發(fā)病年齡不能作為診斷或排除Wilson病的依據(jù)［6］。診斷要點(diǎn)推薦如下。1.神經(jīng)和（或）精神癥狀。2.原因不明的肝臟損害。3.血清銅藍(lán)蛋白降低和（或）24 h尿銅升高（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。4.角膜KF環(huán)陽(yáng)性（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。5.經(jīng)家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5時(shí)均可確診Wilson??；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時(shí)則診斷為Wilson病癥狀前個(gè)體；符合前3條中的任何2條，診斷為“可能Wilson病”，需進(jìn)一步追蹤觀察，建議進(jìn)行ATP7B基因檢測(cè)，以明確診斷。四、鑒別診斷系統(tǒng)并首診于不同科室，臨床上應(yīng)與相關(guān)的其他疾病進(jìn)行鑒別，如暴發(fā)性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森綜合征、各種原因的肌張力障礙、舞蹈癥、原發(fā)性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇、腎炎或腎病綜合征、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病等。五、治療（一）治療原則1.早期治療，終身治療，終身監(jiān)測(cè)。2.根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)選擇合適的治療方案（圖3），神經(jīng)精神癥狀明顯的Wilson病患者在治療前應(yīng)先做癥狀評(píng)估和顱腦MRI檢查（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。3.癥狀前個(gè)體的治療以及治療有效患者的維持治療，可單用鋅劑或者聯(lián)合應(yīng)用小劑量絡(luò)合劑（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。4.藥物治療的監(jiān)測(cè)：開始藥物治療后應(yīng)定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、24 h尿銅，前3個(gè)月每月復(fù)查1次，病情穩(wěn)定后每6個(gè)月復(fù)查1次。肝脾B超可用來評(píng)估病情進(jìn)展和監(jiān)測(cè)藥物的治療效果，建議3~6個(gè)月檢查1次，如多次檢查正常，1年復(fù)查1次即可。盡管顱腦MRI表現(xiàn)不能準(zhǔn)確反映疾病的嚴(yán)重程度，但可用來監(jiān)測(cè)治療效果，建議根據(jù)具體情況進(jìn)行復(fù)查。對(duì)所有患者必須同時(shí)密切觀察藥物的不良反應(yīng)。（二）低銅飲食一旦懷疑罹患Wilson病，應(yīng)立即開始低銅飲食（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究［3134］表明，低銅飲食聯(lián)合鋅劑單藥治療Wilson病癥狀前個(gè)體可以有效控制銅蓄積對(duì)靶器官的損害（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。低銅飲食應(yīng)遵循如下原則。1.避免進(jìn)食下列含銅量高的食物：如各種動(dòng)物內(nèi)臟和血；貝殼類（蛤蜊、蟶子、淡菜、河蚌、牡蠣）；軟體動(dòng)物（烏賊、魷魚）；螺類；蝦蟹類；堅(jiān)果類（花生、核桃、蓮子、板栗、芝麻）；各種豆類及其制品；蕈類（香菇及其他菇菌類）；臘肉、鴨肉、鵝肉；燕麥、蕎麥、小米；紫菜、蒜、芋頭、山藥、百合；獼猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶葉；龍骨、蜈蚣、全蝎等中藥。2.盡量少食下列含銅量較高的食物：牛羊肉；馬鈴薯、糙米、黑米；海帶、竹筍、蘆薈、菠菜、茄子；香蕉、檸檬、荔枝、桂圓等。3.適宜飲食的含銅量較低的食物：橄欖油、魚類、雞肉、瘦豬肉、精白米面、顏色淺的蔬菜、蘋果、桃子、梨、銀耳、蔥等。4.建議高氨基酸或高蛋白飲食：如牛奶等。5.勿用銅制的食具及用具。（三）排銅或阻止銅吸收的藥物Wilson病藥物治療策略的核心是促進(jìn)銅的排出和減少銅的吸收。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)精神表現(xiàn)肝臟損害其他系統(tǒng)損害早期輕度肌張力障礙震顫及肢體僵硬舞蹈癥狀及手足徐動(dòng)精神障礙口面肌張力障礙嚴(yán)重扭轉(zhuǎn)痙攣?zhàn)冃渭毙曰蚵愿尾「斡不鷥斊诎殚T脈高壓和（或）巨脾（周圍血細(xì)胞1~2項(xiàng)明顯降低、上消化道出血）暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）及肝硬化失代償期圖3肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹委煵呗粤鞒虉DFigure 3 Flowchart of treatment strategy in patients with Wilson′s disease1.D青霉胺（Dpenicillamine）：D青霉胺是最常用的排銅藥物（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。它是一種帶有巰基的強(qiáng)效金屬絡(luò)合劑，其藥理作用是通過絡(luò)合細(xì)胞內(nèi)的銅，使之進(jìn)入血循環(huán)，隨尿液排出體外，從而減少銅在體內(nèi)多個(gè)臟器的沉積，減輕對(duì)臟器的損害。它對(duì)不同類型Wilson病患者的療效和不良反應(yīng)差異很大，因此需要個(gè)體化給藥，即根據(jù)患者起病年齡、臨床表型、病程及用藥后24 h尿排銅量等因素確定藥物的服用劑量及持續(xù)時(shí)間。用法：青霉素皮試陰性才可服用。應(yīng)從小劑量（62.5~125.0 mg/d）開始，逐漸緩慢加量（如每周加量125~250 mg），并且每1~2周評(píng)估患者的神經(jīng)癥狀，一旦出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重，立即停用。監(jiān)測(cè)24 h尿銅含量，較用藥前明顯增高或D青霉胺總量達(dá)到1 500 mg/d時(shí)停止增加劑量，分2~4次服用。兒童劑量為每日20 mg/kg［6］。維持量成人為750~1 000 mg/d，兒童為250 mg/d。應(yīng)空腹吃藥，避免進(jìn)食影響D青霉胺的吸收，最好在餐前1 h服用，勿與鋅劑或其他藥物混服。由于D青霉胺可能會(huì)影響體內(nèi)吡哆醇（維生素B 6）的作用，因此服用D青霉胺期間應(yīng)注意補(bǔ)充維生素B 6，以25~50 mg/d為宜［35］。療效監(jiān)測(cè)：剛開始口服D青霉胺時(shí)，建議每2~4周測(cè)24 h尿銅作為調(diào)整藥量的指標(biāo)（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。起始時(shí)Wilson病患者24 h尿銅可高達(dá)1 000μg或更高，如多次檢測(cè)24 h尿銅量均波動(dòng)于200~500 μg［25］，可能是D青霉胺藥效衰減或者患者體內(nèi)銅含量較低，此時(shí)應(yīng)首先增加D青霉胺劑量，若24 h尿銅仍然沒有增高，提示患者體內(nèi)銅含量較低，可以將D青霉胺改為維持劑量［36］。維持治療也可采用間歇療法，藥量不變，但改為服用2周，停用2周。不良反應(yīng)：D青霉胺不良反應(yīng)較多，主要有以下幾方面：（1）10%~50%的患者用藥早期發(fā)生短暫的神經(jīng)癥狀加重［6］，其中約半數(shù)患者加重的神經(jīng)癥狀不可逆。因此對(duì)具有嚴(yán)重神經(jīng)癥狀和（或）某些類型神經(jīng)癥狀患者，應(yīng)慎用D青霉胺，尤其是嚴(yán)重肢體扭轉(zhuǎn)痙攣?zhàn)冃位蚩诿婕埩φ系K患者盡量不用D青霉胺。（2）服藥早期有惡心、納差、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、蛋白尿等；長(zhǎng)期服藥可誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎等自身免疫性疾病，以及粒細(xì)胞缺乏和再生障礙性貧血等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，10%~30%的患者因上述毒副反應(yīng)需停用D青霉胺。（3）最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，多在用藥后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)高熱、皮疹，應(yīng)立即停藥，偶而皮疹會(huì)進(jìn)展為剝脫性皮炎，應(yīng)緊急處理。癥狀較輕者可采用脫敏治療，過敏癥狀消失后再?gòu)男┝块_始（如31.25~62.50 mg/d），同時(shí)或半小時(shí)前口服小劑量潑尼松15~30 mg，采用這種脫敏治療處理后，大多數(shù)患者可繼續(xù)使用D青霉胺。D青霉胺的不良反應(yīng)雖然較多、較重，但其排銅療效確切，對(duì)Wilson病的某些類型療效好，且藥源充足、價(jià)廉、使用方便，目前在我國(guó)仍作為治療Wilson病的主要藥物。2.二巰丙磺酸鈉（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）：本藥含有2個(gè)巰基（SH），可將已經(jīng)與細(xì)胞酶結(jié)合的金屬離子奪出，結(jié)合成一種穩(wěn)定無毒的環(huán)狀絡(luò)合物，從尿液排出，解除金屬離子對(duì)細(xì)胞酶系統(tǒng)的抑制作用，臨床療效顯著。推薦用于神經(jīng)精神癥狀和輕中度肝臟損害的Wilson病患者，以及不能耐受D青霉胺或使用D青霉胺出現(xiàn)癥狀加重的Wilson病患者（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。用法：我們推薦的方案是：兒童劑量為20 mg·kg -1·d -1。成人從小劑量開始加量，直至每次5 mg/kg，靜脈推注，每日4~6次；或者1~1.5 g，溶于5%葡萄糖溶液250~500 ml中緩慢靜脈點(diǎn)滴，每日1次。靜脈推注方式更有助于尿銅排出。6 d為1個(gè)療程，至少持續(xù)6~10個(gè)療程［37］。增加療程，神經(jīng)癥狀可持續(xù)改善。經(jīng)過2~3個(gè)療程的排銅治療，患者24 h尿銅增高，平均較治療前增高3~4倍以上，繼續(xù)治療后，24 h尿銅又會(huì)下降。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)較少。部分患者早期可出現(xiàn)食欲減退及輕度惡心、嘔吐；少數(shù)患者有頭暈、頭痛、乏力、全身酸痛、面色蒼白、心悸等。部分病例發(fā)生皮疹、發(fā)熱、結(jié)膜充血、牙齦和鼻黏膜出血、轉(zhuǎn)氨酶升高、偶見剝脫性皮炎、過敏性休克等過敏反應(yīng)。少數(shù)患者可發(fā)生外周血白細(xì)胞減少、凝血功能異常。約10.5%的患者于治療早期可發(fā)生短暫的神經(jīng)癥狀加重，吞咽困難、步態(tài)異常等癥狀容易出現(xiàn)加重，加重癥狀可在停藥后1周左右逐漸恢復(fù)［37］。神經(jīng)癥狀加重時(shí)，可將DMPS減量或者停藥。采取DMPS小劑量逐漸加量的治療方案，可減少神經(jīng)癥狀加重的出現(xiàn)。3.二巰丁二酸膠囊（dimercaptosuccinic acid，DMSA）：本藥亦含有2個(gè)巰基，在體內(nèi)能與游離銅結(jié)合成毒性較小的硫醇化合物，從尿排泄。推薦用于有輕中度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的Wilson病患者，尤其當(dāng)患者對(duì)D青霉胺過敏或不耐受時(shí)，DMSA可替代D青霉胺長(zhǎng)期口服維持治療；或與D青霉胺交替服用，減輕長(zhǎng)期服用D青霉胺的不良反應(yīng)及長(zhǎng)期用藥后的藥效衰減作用（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。用法：成人每日0.75~1.00 g，分2次口服；兒童35 mg·kg -1·d -1，分2次口服，可長(zhǎng)期維持治療［38］。不良反應(yīng)：約60%的患者治療期間出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括：（1）約20%的患者用藥期間出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肌張力增高、精神癥狀出現(xiàn)或加重等［3839］。（2）胃腸道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退、口臭等。（3）過敏反應(yīng)：發(fā)熱、藥疹等。（4）齒齦、皮膚黏膜出血：主要為藥物導(dǎo)致血小板減少所致。4.曲恩汀和四硫代鉬酸銨：曲恩汀（trientine）又名三乙撐四胺。本藥對(duì)銅的絡(luò)合作用較D青霉胺弱，不良反應(yīng)亦較D青霉胺輕。1982年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指定為對(duì)不能耐受D青霉胺Wilson病患者的用藥。推薦用于有輕、中、重度肝臟損害和神經(jīng)精神癥狀的Wilson病患者以及不能耐受D青霉胺的Wilson病患者。用法：初始治療劑量為900~2 700 mg/d，維持劑量為900~1 500 mg/d，分2~3次服用。兒童應(yīng)用劑量缺乏足夠的研究支持，目前認(rèn)為每日20 mg/kg，但一般不超過250 mg/d，分2~3次服用［6］。本藥價(jià)格昂貴，藥源困難，迄今在國(guó)內(nèi)未見銷售。四硫代鉬酸銨（ammonium tetrathiomolybdate，TM）是一種強(qiáng)效排銅藥，可以阻止腸道中銅的吸收，并阻斷細(xì)胞對(duì)銅的攝?。?0］。目前TM尚處于試驗(yàn)階段，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明TM對(duì)逆轉(zhuǎn)Wilson病神經(jīng)癥狀效果要優(yōu)于D青霉胺和曲恩汀，且安全性較好，相關(guān)不良反應(yīng)主要為可逆性的骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、急性肝炎等。盡管臨床Ⅲ期多中心研究已基本完成［4142］，但目前藥物仍未正式應(yīng)用于臨床。5.阻止銅吸收的藥物：主要是鋅制劑（zinc preparation），臨床上常用葡萄糖酸鋅（zincgluconate）和硫酸鋅（zinc sulfate）。鋅劑對(duì)Wilson病的療效確切，不良反應(yīng)少，藥源廣且價(jià)廉，已成為治療Wilson病的首選藥物之一，首選用于Wilson病癥狀前個(gè)體及治療有效患者的維持治療（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。其缺點(diǎn)是起效較慢（4~6個(gè)月起效），嚴(yán)重病例不宜作為首選。鋅制劑治療Wilson病的作用機(jī)制主要有：（1）促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞內(nèi)金屬硫蛋白（metallothionein，MT）的合成，MT對(duì)銅的親和力大于鋅，銅與MT結(jié)合后滯留在腸黏膜細(xì)胞內(nèi)，隨細(xì)胞脫落經(jīng)腸道排出體外；（2）競(jìng)爭(zhēng)性抑制銅在腸道的吸收，使糞銅排出增加；（3）鋅劑可以阻止脂質(zhì)過氧化而增加體內(nèi)的谷胱甘肽，逆轉(zhuǎn)Wilson病患者體內(nèi)氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。鋅劑主要用于治療癥狀前個(gè)體、兒童肝病表現(xiàn)或不典型Wilson病、妊娠Wilson病、不能耐受D青霉胺治療者以及各型Wilson病的維持治療。用法：成人推薦劑量為150 mg/d（以鋅元素計(jì)），分3次服用；5歲以下50 mg/d，分2次服用；5~15歲75 mg/d，分3次服用。葡萄糖酸鋅每片70 mg相當(dāng)于鋅元素10 mg，硫酸鋅50 mg含鋅元素11.4 mg。為避免食物影響鋅的吸收，最好在餐后1 h服藥，盡量少食富含粗纖維及植物酸的食物，因其可干擾鋅的吸收。另外，鋅制劑與排銅藥的服藥時(shí)間需間隔2 h。不良反應(yīng)：鋅劑不良反應(yīng)較小，主要有：胃腸道刺激反應(yīng)，如惡心、嘔吐、上腹痛、腹瀉；口唇及四肢麻木感；免疫功能降低；血清膽固醇及低密度脂蛋白增高等。硫酸鋅口服偶有發(fā)生黑便，血紅蛋白及白細(xì)胞降低、前列腺增生等。鋅劑對(duì)妊娠的影響較小，美國(guó)FDA對(duì)妊娠婦女使用醋酸鋅的規(guī)定為A級(jí)，即已證實(shí)無風(fēng)險(xiǎn)。（四）對(duì)癥治療1.肌張力障礙和肢體僵硬：輕者可單用金剛烷胺或苯海索，肢體僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩者可用復(fù)方多巴類制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體激動(dòng)劑，如吡貝地爾50 mg/次，每日1~2次。以扭轉(zhuǎn)痙攣或痙攣性斜頸為主者，除上述藥物外，還可選用巴氯芬5 mg/次，每日2次開始，可逐漸加至10~20 mg/次，每日3次；或鹽酸乙哌立松50 mg/次，每日3次，兒童酌減；必要時(shí)還可選用氯硝西泮等。經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體變形者可試用局部注射A型肉毒毒素。2.震顫：靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索1 mg/次，每日2次開始，漸加至2 mg/次，每日3次，如癥狀緩解不明顯，可加用復(fù)方多巴類制劑。以意向性或姿勢(shì)性震顫為主，尤其是粗大震顫者，首選氯硝西泮0.5 mg/次，每日1次或2次，逐漸加量，每日用量不超過6 mg。3.舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥：可選用氯硝西泮，對(duì)無明顯肌張力增高者也可用小劑量氟哌啶醇，逐漸加量。4.精神癥狀：對(duì)興奮躁狂者可選用喹硫平、奧氮平、利培酮和氯氮平等藥物。對(duì)淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁藥物，如舍曲林、西酞普蘭和氟西汀，兒童患者建議選用舍曲林。錐體外系癥狀嚴(yán)重者慎用利培酮和奧氮平，建議選用喹硫平，也可選用氯氮平，但需監(jiān)測(cè)外周血白細(xì)胞。5.肝臟損害：對(duì)于持續(xù)肝功能損害或肝硬化患者，需長(zhǎng)期護(hù)肝治療；但對(duì)于肝功能及肝臟B超均無明顯異常的患者，無需護(hù)肝治療?；颊叱霈F(xiàn)急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化，應(yīng)及時(shí)行肝移植手術(shù)。6.白細(xì)胞和血小板減少：給予升白細(xì)胞和血小板藥物治療；若仍不能糾正，應(yīng)減量或停用D青霉胺，改用其他排銅藥物；如仍無效，應(yīng)行脾切除術(shù)。7.暴發(fā)性肝功能衰竭：采用血液透析或新鮮冰凍血漿進(jìn)行血漿置換迅速清除體內(nèi)沉積的銅，并盡快給予肝臟移植手術(shù)。（五）肝移植治療肝移植治療的適應(yīng)證為：（1）暴發(fā)性肝功能衰竭；（2）對(duì)絡(luò)合劑無效的嚴(yán)重肝病者（肝硬化失代償期）［43］（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)），常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation）或親屬活體肝移植（livingrelated liver transplantation）。值得注意的是，嚴(yán)重神經(jīng)或精神癥狀并不是進(jìn)行肝移植手術(shù)的指征，因患者的神經(jīng)損害不可逆，肝移植不能改善其癥狀，甚至可能在術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀惡化，因此該類患者不宜進(jìn)行肝移植手術(shù)［4445］（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。Wilson病患者肝移植術(shù)后仍應(yīng)堅(jiān)持低銅飲食并建議口服小劑量鋅制劑［45］（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（六）康復(fù)及心理治療經(jīng)治療后，多數(shù)Wilson病患者癥狀減輕，病情穩(wěn)定，可正常上學(xué)或就業(yè)。部分患者因肢體活動(dòng)不夠靈活、行走步態(tài)異常、語(yǔ)言障礙或情緒障礙等各種原因?qū)е律鐣?huì)活動(dòng)能力下降，應(yīng)由神經(jīng)、精神、康復(fù)和心理醫(yī)生組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行管理和治療。此外，應(yīng)做好照料者的心理和專病教育，鼓勵(lì)和幫助患者以樂觀積極的態(tài)度主動(dòng)參加各種活動(dòng)和輕至中度的體力勞動(dòng)，學(xué)齡期兒童和青少年應(yīng)正常上學(xué)，從而幫助患者恢復(fù)或部分恢復(fù)正常的社會(huì)功能。（七）遺傳咨詢Wilson病患者經(jīng)過治療癥狀穩(wěn)定后可正常結(jié)婚和生育［4647］，但應(yīng)告知患者其配偶應(yīng)進(jìn)行ATP7B基因致病變異篩查以除外攜帶者可能性。若配偶為攜帶者，則需進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷檢測(cè)。生育了Wilson病患者的夫婦再次生育時(shí)，建議行產(chǎn)前基因診斷，以免再次生育Wilson病患兒。女性Wilson病患者在懷孕前應(yīng)盡量將體內(nèi)殘余的銅排出體外并達(dá)到理想狀態(tài)，懷孕期間可繼續(xù)服用鋅制劑，但最好停用D青霉胺。美國(guó)FDA對(duì)妊娠婦女使用D青霉胺的規(guī)定為D級(jí)，即有證據(jù)表明D青霉胺對(duì)胎兒存在致畸作用。盡管有少數(shù)報(bào)道服用D青霉胺的女性Wilson病患者對(duì)嬰兒哺乳是安全的［48］，但仍不推薦服用D青霉胺的婦女哺乳。治療要點(diǎn)推薦如下：（1）患者一旦確診，需終身低銅飲食（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（2）D青霉胺是最常用的排銅藥物，但需注意其不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重構(gòu)音障礙、肢體痙攣僵硬或變形的患者盡量不用D青霉胺（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（3）對(duì)于不能耐受D青霉胺治療的患者，可考慮靜脈點(diǎn)滴二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（4）癥狀前個(gè)體推薦單用鋅劑治療，輔以低銅飲食，定期隨訪檢查（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（5）肝移植術(shù)后患者仍需堅(jiān)持低銅飲食，嚴(yán)重神經(jīng)或精神癥狀患者不推薦肝移植（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（6）患者經(jīng)過治療癥狀穩(wěn)定后可正常婚育，但懷孕及哺乳期間不推薦使用排銅藥物（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。六、預(yù)后Wilson病未經(jīng)治療通常是致殘或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右［11］，主要死于嚴(yán)重的肝臟疾病或嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負(fù)擔(dān)或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長(zhǎng)期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長(zhǎng)［6，44］。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2021年05月17日4993
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方微園副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 肝病科 不久前，答應(yīng)了1位肝豆父親，答應(yīng)予以交流肝豆治療的國(guó)際新進(jìn)展。肝豆?fàn)詈俗冃允敲鞔_ATP7B基因變異所導(dǎo)致的疾病，因此基因治療是目前其治療的研究熱點(diǎn)。目前基因治療的研究大多數(shù)還是在研究試驗(yàn)階段，應(yīng)用到臨床還需要更長(zhǎng)的時(shí)間。2021年 4月，法國(guó)的Vivet Therapeutics公司開始在歐洲和美國(guó)進(jìn)行VTX-801在肝豆?fàn)詈俗冃缘腎/I期臨床試驗(yàn)。以下是藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)的鏈接：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04537377VTX-801 is an adeno-associated virus (AAV) containing a gene coding for a functional mini-ATP7B copper transporter, that is intended to restore copper metabolism through liver cell targeting.VTX-801: 是一種包含編碼有功能的mini-ATP7B銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的腺相關(guān)病毒（AAV），靶向肝細(xì)胞，旨在恢復(fù)銅代謝，從而治療肝豆?？偨Y(jié)就是，目前該藥物還在前期臨床試驗(yàn)（中國(guó)不在試驗(yàn)范圍），其效果和副作用目前均尚未知曉，大家可拭目以待。2021年04月20日3658
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劉繼喜主任醫(yī)師 北京宜和醫(yī)院 內(nèi)科 Wilson 病又稱為肝豆?fàn)詈俗冃?，?912年由Samuel Alexander Kinnier Wilson首先描述，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其病變基礎(chǔ)為編碼銅跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因ATP7B發(fā)生突變，導(dǎo)致銅在肝臟、大腦和其他組織器官中過度沉積，引起各種臨床表現(xiàn)，其中最常見的是進(jìn)行性肝病和神經(jīng)精神障礙。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，Wilson病的發(fā)病機(jī)制是由于基因突變,使患者體內(nèi)銅從膽道排泄及與銅藍(lán)蛋白結(jié)合的過程發(fā)生障礙，銅在肝臟內(nèi)蓄積，損傷肝細(xì)胞。當(dāng)肝臟儲(chǔ)存銅的能力飽和時(shí)，銅以游離銅的形式被運(yùn)送到周圍器官，沉積在腦、心臟、肌肉、腎、骨骼等器官組織，產(chǎn)生肝外銅毒性，引起各種臨床癥狀?；颊咦畛Ｒ姷陌l(fā)病年齡為10～20歲，可以出現(xiàn)在5歲以前，也可以發(fā)生在70歲以后。通常，年齡小于10歲的患者一般以肝臟疾病為首發(fā)癥狀，青春期和成年發(fā)病患者多以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)癥狀。中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科劉繼喜臨床上可以分為4型：(1)肝型：表現(xiàn)為持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，急性或慢性肝炎，肝硬化或急性肝功能衰竭。 (2)腦型：包括帕金森綜合征；扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動(dòng)、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟(jì)失調(diào)等；精神癥狀如抑郁、焦慮、失眠等，有兩項(xiàng)病例回顧分析顯示，有精神癥狀的病人超過50%。(3)其他類型：以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主。(4)混合型。Wilson病是可治療性遺傳病之一，若能早期診斷，早期啟動(dòng)低銅飲食和排銅治療，患者可不發(fā)病(癥狀前診斷者)或?qū)崿F(xiàn)疾病緩解，并可獲得與正常人近似的生活質(zhì)量和生存期。Wilson病患者的臨床表現(xiàn)差異很大，單純依靠臨床表現(xiàn)及常規(guī)檢查來早期診斷比較困難。2001年,德國(guó)萊比錫國(guó)際會(huì)議上制訂了Wilson病的評(píng)分系統(tǒng)，該評(píng)分納入了臨床表現(xiàn)、生化檢驗(yàn)和遺傳分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果，包括：Kayser-Fleischer（KF）環(huán)的有無、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的有無或嚴(yán)重程度、血清銅藍(lán)蛋白水平、Coombs實(shí)驗(yàn)陰性的溶血性貧血有無、肝銅定量及肝組織羅丹寧染色結(jié)果、24小時(shí)尿銅水平、ATP7B基因檢測(cè)結(jié)果，每項(xiàng)按照有無或程度不同設(shè)1～4分不等；每項(xiàng)內(nèi)容的分?jǐn)?shù)相加，當(dāng)總分4分時(shí)，即可以考慮診斷此病。治療藥物主要分為兩類：一類為金屬螯合劑，促進(jìn)銅的排出，如青霉胺、曲恩汀、二巰丙磺酸鈉（DMPS）等；另一類藥物，如鋅劑、四硫代鉬酸銨等，阻止消化道銅的吸收。對(duì)于無癥狀或臨床前患者，推薦單獨(dú)使用鋅制劑，建議50mg 每天3次，空腹服用。青霉胺即青霉素型水解生成物，其分子內(nèi)包含巰基，能夠同組織內(nèi)沉淀的銅離子構(gòu)成Cu-PCA型混合體從尿液內(nèi)排出。于1956年開始用于Wilson病的治療，該藥療效肯定，藥源充足，價(jià)格低廉。用法：青霉素皮試陰性才可服用。劑量為750mg～1000mg/天，最大可達(dá)2000mg/天，應(yīng)從小劑量250mg/天開始，每天2～4次，每3～4天遞增250 mg，至尿銅量較用藥前明顯增加或總量達(dá)1000～2000 mg/天為止。小兒劑量為每日20～30mg/kg，維持量成人為750～1000mg/天，兒童為600～800 mg/天。 應(yīng)空腹服藥，最好在餐前半小時(shí)或1小時(shí)、餐后2小時(shí)或睡前服用。由于該藥不良反應(yīng)較多，應(yīng)注意觀察，過敏癥狀較輕者經(jīng)脫敏治療、癥狀消失后再?gòu)男┝块_始，逐漸加量，同時(shí)口服小劑量潑尼松。對(duì)一些神經(jīng)癥狀顯著的患者，使用青霉胺期間有可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，有專家指出，對(duì)于腦型Wilson病，治療期間不推薦使用。曲恩汀又名三乙撐四胺（triene），本藥對(duì)銅的絡(luò)合作用較青霉胺弱，不良反應(yīng)則較青霉胺輕。1982年美國(guó)食品藥品管理局指定為對(duì)不能耐受青霉胺的Wilson患者的用藥。用量與用法跟青霉胺類似，推薦治療量為1000mg/天。清除患者體內(nèi)的銅離子是一個(gè)需要長(zhǎng)期維持的過程，需要根據(jù)患者的臨床分型、病程、年齡及對(duì)不同藥物的反應(yīng)情況選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。終身治療并非每天都需服藥，癥狀穩(wěn)定者可間歇小劑量服用螯合劑或服用鋅劑，以維持治療。當(dāng)患者使用藥物治療效果不佳或出現(xiàn)失代償性肝硬化、急性肝衰竭時(shí)，建議及時(shí)進(jìn)行肝移植治療。無論何種臨床表現(xiàn)類型，患者都需要長(zhǎng)期低銅飲食，每天銅攝入低于1mg/天，通過控制攝入高含銅食物基本可以達(dá)到要求。含銅食物包括：動(dòng)物內(nèi)臟和血；蕈類；堅(jiān)果類；殼類海河水產(chǎn)品；巧克力。純凈水一般不會(huì)含銅。避免使用銅器。（附記：2008年-2010年在澳門仁伯爵醫(yī)院治療隨訪的一位Wilson病的男性病人，長(zhǎng)期服用青霉胺，出現(xiàn)肝衰竭后家屬捐獻(xiàn)部分肝葉，于香港瑪麗醫(yī)院做肝移植,目前Dr.Ng隨訪中，病情穩(wěn)定，目前準(zhǔn)備辦理退休。）參考文獻(xiàn)：1.Wilson disease,an overview and approach to management. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.005.2.梁晨,白麗,鄭素軍. Wilson病基因型-表型關(guān)系、診斷、治療及篩查研究進(jìn)展. 臨床肝膽病雜志,2019,35(9):2116-2119.3. 溫博，王炳元. Wilsons病：一個(gè)潛在的可治療的遺傳性疾病. 實(shí)用肝臟病雜志,2020,23(2):156-159.4.方峰.兒童肝豆?fàn)詈俗冃缘拈L(zhǎng)期治療與隨訪管理.臨床肝膽病雜志,2017,33(10):1936-1938.2020年08月25日5030
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 作者 GanDanXiangZhao 肝膽相照平臺(tái) 張繚云 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科主任、主任醫(yī)師、教授，山西省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，山西省優(yōu)秀專家，山西省高校131領(lǐng)軍人才，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)遺傳代謝學(xué)組委員，全國(guó)疑難及重癥肝病協(xié)作組成員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染病專業(yè)委員會(huì)常委，山西醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)主任委員，山西醫(yī)師協(xié)會(huì)感染病分會(huì)會(huì)長(zhǎng)，山西醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)主任委員，山西省肝病診療中心主任，山西省感染病醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任，山西醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)副主任委員，山西醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分會(huì)副主任委員。 No.1 概述 常染色體隱性遺傳病：人類有23對(duì)染色體，其中1-22號(hào)是常染色體。由常染色體上隱性致病基因純合所引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄍ栠d氏病，Wilson's）就屬于此類疾病。通?；颊吒改笖y帶有雜合的致病基因，但不發(fā)病。 Wilson病（WD）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其基因定位于13q14.3，編碼1個(gè)P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的代謝過程。 目前研究多認(rèn)為由于WD基因突變使其功能降低或喪失而導(dǎo)致銅代謝異常，肝合成銅藍(lán)蛋白障礙，膽汁排銅明顯減少，銅沉積于肝、腦、腎、角膜、血細(xì)胞和關(guān)節(jié)等組織中，引起了相應(yīng)臟器損害的臨床癥狀。 銅蓄積可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、肝纖維化；從壞死的肝細(xì)胞釋放的大量銅可導(dǎo)致溶血，并逐漸沉積在腦、腎、角膜、骨關(guān)節(jié)部位，引起多器官受累。 不同程度的肝細(xì)胞損害，腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著（K-F 環(huán)）為其臨床特征。 Kinnier Wilson在1912年首次描述，常染色體隱性遺傳，突變基因?yàn)锳TP7B，多在10到40歲發(fā)病，在中國(guó)較多見。好發(fā)于青少年，男稍多于女，WD也是至今少數(shù)幾種可治的遺傳病之一，2018年被國(guó)家納入第一批罕見病目錄。 關(guān)于本病，關(guān)鍵是早診斷、早治療，晚期內(nèi)科治療基本無效，只有肝移植。 常見表現(xiàn)： 肝臟：表現(xiàn)多樣，可僅有肝功能的異常，或以明顯肝硬化及其所有并發(fā)癥就診，也有急性肝衰竭。 眼：K-F環(huán) 裂隙燈下觀察，鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成；有神經(jīng)癥狀患者95%可以出現(xiàn)，沒有神經(jīng)癥狀患者約50%陽(yáng)性；還見于長(zhǎng)期膽汁淤積患者。 腦：通常出現(xiàn)較晚，以錐體外系損害為突出表現(xiàn)。神經(jīng)、行為或精神異常，可有智力及記憶力減退，類似精神分裂、癔病、躁狂；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可輕微，可間隙好多年，也可急驟發(fā)生并迅速進(jìn)展。與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。 體征：最常見的是震顫、共濟(jì)失調(diào)和肌張力障礙。臨床分型：帕金森神經(jīng)功能障礙型；假硬化型（主要表現(xiàn)為震顫）；共濟(jì)失調(diào)型；張力障礙型。 頭顱MRI：啄木鳥樣改變，展翅蝴蝶樣改變，額葉斑片狀高信號(hào)，腦干斑點(diǎn)狀高信號(hào)。 CT：雙側(cè)基底節(jié)、丘腦低密度改變。 溶血：Coombs陰性溶貧可能是Wilson’s 最初唯一癥狀。嚴(yán)重溶血常見嚴(yán)重肝?。焊渭?xì)胞壞死釋放銅加重溶血，溶血可單次急性發(fā)作，多次發(fā)生，也可輕度慢性。 主要檢測(cè)指標(biāo)： 銅藍(lán)蛋白（Ceruloplasmin，CER） 肝銅定量 肝臟病理改變 基因突變檢測(cè)：Wilson病是常染色體隱性遺傳性疾病，已發(fā)現(xiàn)500個(gè)突變，380個(gè)證實(shí)與致病有關(guān)。懷疑Wilson病，應(yīng)行ATP7B基因診斷，純合子診斷意義最大，但多數(shù)患者為復(fù)合雜合子。 No.2 診斷與治療 診斷： WD診斷依據(jù)：Ferenci評(píng)分≥4分可確診。 治療： 1.食療：免進(jìn)含銅高的食物。 2.以驅(qū)銅藥物為主，驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡(luò)合劑，能強(qiáng)力促進(jìn)體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對(duì)外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。 3.手術(shù)治療：脾切除、終末期肝移植。 No.3 典型病例 病例一：?jiǎn)挝稽c(diǎn)純合突變 病例二：復(fù)合雜合突變--肝豆?fàn)詈俗冃约易逍圆±治? 1、先癥者：01號(hào) 楊姓，男性，46歲。 1988年在市兒童醫(yī)院診斷為肝豆?fàn)詈俗冃裕诜﨑-青霉胺至1994 年，后停藥至今。2019年初診治為肝硬化，引起重視。 家族史：其他兄弟3人1988年發(fā)病，先后病故。 查：銅藍(lán)蛋白 0.20g/L（略低），尿酮23.5，血清銅11.8（正常） ，K-F環(huán)（-） ，肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶輕度異常。 肝組織學(xué)檢查：小葉結(jié)構(gòu)紊亂，匯管區(qū)顯著增生，寬大疏松的纖維間隔分隔，肝實(shí)質(zhì)呈結(jié)節(jié)樣纖維間隔及匯管區(qū)多量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)、密集，細(xì)膽管輕度反應(yīng)增生，輕度界面炎；肝實(shí)質(zhì)點(diǎn)灶狀壞死。未見脂肪變性肝細(xì)胞。銅染色（羅丹寧、timm)：陰性。 基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)：c.2267 C＞G (p.A756G)(Ex.8)、c.3009G＞A(p. A1003T) (Ex.13)（患者父親基因檢測(cè)結(jié)果見后）。 診斷：患者已有確診肝硬化，銅藍(lán)蛋白0.20g/L，復(fù)合雜合基因突變，F(xiàn)erenci評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分總分為≥4分，確診肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病），給予青霉胺（0.125g，tid）驅(qū)銅再續(xù)治療。 2、兄弟（已故）情況： 大哥：首發(fā)，肝炎伴腿痛、嗜睡，治療多年未好轉(zhuǎn)，病重時(shí)30多歲，抖動(dòng)、流口水、蛋白尿。 第二個(gè)發(fā)病三弟：肝腹水、脾腫大、腿無力，K-F環(huán)陽(yáng)性，銅藍(lán)蛋白結(jié)果值最低（具體不詳），蛋白尿，發(fā)病到去世不到一年。 第三個(gè)發(fā)病四弟：十幾歲發(fā)病，三弟發(fā)病后全家檢查就知道他有，發(fā)病到去世也是一年左右，語(yǔ)言含糊不清，四肢僵硬，行動(dòng)不能自理，蛋白尿，K-F環(huán)陽(yáng)性。 3、家系基因篩查 病例三：終末期肝豆?fàn)詈俗冃浴我浦? 患者李姓，女，1974年8月生，自由職業(yè)，否認(rèn)肝炎病人接觸史及家族史，否認(rèn)家族性遺傳性疾病史。 1979年（5歲）體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高，具體不詳)。 1981年（8歲）在北京醫(yī)院查血漿銅藍(lán)蛋白降低，尿銅量増加(具體數(shù)值不詳)，眼K-F環(huán)陽(yáng)性，診斷為“肝豆?fàn)詈俗冃浴保颊邿o腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、厭油等癥，口服硫酸鋅，后續(xù)青霉胺并斷續(xù)服用，此后定期查，肝功間斷異常。 1994年（20歲）四肢震顫，活動(dòng)受限，MRI豆?fàn)詈瞬∽兠鞔_。 2010年后患者出現(xiàn)腹脹，并進(jìn)行性加重，多次因肝硬化、脾大、大量腹水、食管胃底靜脈曲張、膽結(jié)石、膽囊炎住院。 2011年9月1日（37歲）于302醫(yī)院行原位肝移植術(shù)，術(shù)后病理回報(bào):肝硬化，活動(dòng)期，考慮肝豆?fàn)詈俗冃运?。術(shù)后定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，半年左右血銅、銅藍(lán)蛋白指標(biāo)正常，2年左右K-F消失。 目前他克莫司等抗排異藥物治療。 小結(jié) WD臨床表現(xiàn)多樣，可以肝病、腦病多系統(tǒng)病癥表現(xiàn)； 基因檢測(cè)為WD準(zhǔn)確診斷和提前診斷提供依據(jù)，為早發(fā)現(xiàn)、早治療提供可能； 基因-表型的相關(guān)性分析； 治療手段：早期驅(qū)銅，持續(xù)進(jìn)行，定期監(jiān)測(cè)，保證治療依從性； 肝移植為終末期WD提供治療手段。2019年11月18日5302
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張繼紅主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 肝膽外科 肝豆?fàn)詈俗冃允且环N常染色體陰性遺傳病，由于致病基因突變導(dǎo)致銅代謝障礙，引起體內(nèi)各臟器尤其是肝、腦組織銅集聚過多，使得相應(yīng)器官功能障礙。這類患者必須接受有效的終身驅(qū)銅治療，才有可能獲得與正常人同樣的生活質(zhì)量和壽命。由于肝臟銅集聚過多引起肝硬化，進(jìn)而發(fā)生脾臟腫大、脾功能亢進(jìn)，全血細(xì)胞減少。驅(qū)銅藥本身可能引起白細(xì)胞減少（如青霉胺）、血小板降低（如二巰基丁二酸鈉），脾功能亢進(jìn)致使驅(qū)銅治療受到限制，這時(shí)需要進(jìn)行脾切除術(shù)。然而，手術(shù)創(chuàng)傷可能加重神經(jīng)系統(tǒng)損害，引起肝性腦病，甚至導(dǎo)致死亡。因此，以前數(shù)十年對(duì)此類患者脾切除持否定態(tài)度。近來研究表明，肝豆?fàn)詈俗冃院喜⑵⒐δ芸哼M(jìn)者，經(jīng)過有效的圍手術(shù)期處理，特別是有效驅(qū)銅治療和充分術(shù)前準(zhǔn)備可使脾切除術(shù)安全、可行，避免或減少術(shù)后死亡，從而使大部分患者得以繼續(xù)堅(jiān)持驅(qū)銅治療，獲得長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)。張繼紅醫(yī)生綜合文獻(xiàn)資料，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)將脾切除治療肝豆?fàn)詈俗冃圆⑵⒐δ芸哼M(jìn)的手術(shù)指征、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和圍手術(shù)期處理總結(jié)如下，供廣大病員和同行參考。 一、手術(shù)指征1、脾臟中度或重度腫大，全血細(xì)胞中有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上減少（尤其是白細(xì)胞低于3.0×109/L，血小板低于60×109/L），導(dǎo)致驅(qū)銅治療無法繼續(xù)進(jìn)行。2、并發(fā)門靜脈高壓食道胃底靜脈曲張，反復(fù)出現(xiàn)消化道出血者。二、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃圆⑵⒐δ芸哼M(jìn)癥者，雖經(jīng)充分術(shù)前準(zhǔn)備后再行脾切除治療，術(shù)后仍可能發(fā)生肝昏迷、上消化道出血、嚴(yán)重腹水、感染、門靜脈血栓等并發(fā)癥，仍有一定死亡率。肝豆?fàn)詈俗冃圆⑵⒐δ芸哼M(jìn)行脾切除術(shù)后死亡原因可能有：1、麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷可能加重血腦屏障破壞，加重腦內(nèi)銅沉積，加重神經(jīng)系統(tǒng)損害。2、手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉藥物、感染等加重原有肝功能損害，導(dǎo)致肝功能衰竭。3、門靜脈高壓側(cè)支血管破裂大出血，包括食道胃底靜脈曲張血管、腹腔側(cè)枝血管、腹膜后側(cè)枝血管破裂導(dǎo)致大出血。4、術(shù)后并發(fā)嚴(yán)重感染，特別是肺部感染。三、術(shù)前準(zhǔn)備1、正規(guī)驅(qū)銅治療8周以上，減少體內(nèi)銅沉積，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀控制。2、有條件者應(yīng)行骨髓穿刺檢查：骨髓造血增生象，以排除術(shù)后血細(xì)胞萬一不升的骨髓原因。3、糾正肝功能異常：術(shù)前需進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療，糾正營(yíng)養(yǎng)不良、腹水、凝血機(jī)制障礙，使肝功能達(dá)到Child-pugh分級(jí)A級(jí)，至少在B級(jí)以上；凝血酶原時(shí)間低于3秒；血小板低于30×109/L時(shí)，術(shù)前1小時(shí)輸注同型血小板。4、術(shù)前用藥：避免使用經(jīng)過肝臟排泄和肝臟解毒的神經(jīng)系統(tǒng)藥物如苯巴比妥、水合氯醛、氯丙嗪等；預(yù)防性使用抗生素（頭孢三代），以防術(shù)后感染。5、備好一定量的血漿和紅細(xì)胞，以備緊急之需。6、術(shù)前脾栓塞：對(duì)經(jīng)過術(shù)前驅(qū)銅治療和保肝治療仍不能達(dá)到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀控制、肝功能Child-pugh A者，不能進(jìn)行脾切除術(shù)，建議先行脾栓塞治療以減輕脾功能亢進(jìn)、延長(zhǎng)驅(qū)銅時(shí)間，待條件成熟后再行脾切除術(shù)。四、術(shù)中處理1、減少手術(shù)帶來的影響：盡可能采取腹腔鏡脾切除術(shù)以減少創(chuàng)傷帶來的并發(fā)癥和減少各種并發(fā)癥發(fā)生率；但估計(jì)腹腔鏡下切除困難（如巨脾、腹腔側(cè)支循環(huán)過于豐富、嚴(yán)重黏連等）、手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng)時(shí)應(yīng)行開腹脾切除，避免加大創(chuàng)傷和副損傷。有人認(rèn)為小兒患者多為巨脾、側(cè)枝豐富、肝功能差等限制腹腔手術(shù)適應(yīng)證，主張直接開腹手術(shù)。2、對(duì)有上消化道出血史者需行賁門血管離斷術(shù)（斷流術(shù)），術(shù)中注意保護(hù)側(cè)枝血管免受損傷；對(duì)沒有消化道出血史者，單純脾切除不增加消化道出血的機(jī)會(huì)，不主張預(yù)防性斷流。3、控制術(shù)中出血：盡可能先結(jié)扎脾動(dòng)脈，減少術(shù)中出血；較大血管特別是動(dòng)脈血管建議雙重結(jié)扎；腹腔鏡脾切除術(shù)中針對(duì)不同類型的脾蒂血管采用不同的脾蒂處理方法，緊急情況下應(yīng)有熟練腔鏡下縫合打結(jié)技術(shù)和控制脾門的能力（參見本網(wǎng)站科普文章“腹腔鏡脾切除術(shù)簡(jiǎn)介”）。4、防止胃、結(jié)腸、胰腺等臟器損傷。五、術(shù)后處理1、盡快恢復(fù)驅(qū)銅治療，防止體內(nèi)銅沉積。2、加強(qiáng)支持、保肝治療，凝血機(jī)制較差者繼續(xù)使用血漿、維生素K等糾正凝血功能。3、避免損害肝臟的藥物。4、術(shù)后發(fā)現(xiàn)感染征象及時(shí)抗感染治療。5、觀察血象、肝功能，適時(shí)處理。參見本網(wǎng)站科普文章“脾切除術(shù)后血小板增高有何危害，怎么辦？”。6、復(fù)查B超了解門靜脈情況，防止門靜脈血栓形成。參考文獻(xiàn)（略）2019年10月27日2388
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝科 4天前 以下文章來源于臨床肝膽病雜志 ，作者臨床肝膽病雜志 Wilson?。╓D）又稱為肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種常染色體隱性遺傳病，其病變基礎(chǔ)為編碼銅跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因ATP7B發(fā)生突變，導(dǎo)致銅在肝臟、大腦和其他組織器官中過度沉積，從而引起各種臨床表現(xiàn)，其中最常見的是進(jìn)行性肝病和神經(jīng)精神障礙。WD的發(fā)病報(bào)道年齡從2~78歲不等，但主要以兒童及青少年多見。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)WD患病率為1/5000~1/30 000，ATP7B突變基因攜帶率為1/90。近親結(jié)婚率較高的人群中，上述兩種比例較高。 WD的發(fā)病機(jī)制 肝臟是全身銅代謝的中心器官。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，WD的發(fā)病機(jī)制是由于ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP7B蛋白功能障礙，使患者體內(nèi)銅從膽道排泄及與銅藍(lán)蛋白結(jié)合的過程發(fā)生障礙，銅在肝臟內(nèi)蓄積。銅過多時(shí)，其氧化毒性損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，還可激活肝星狀細(xì)胞，加速肝臟纖維化過程。當(dāng)肝臟儲(chǔ)存銅的能力耗盡時(shí)，銅就會(huì)以“游離”銅（未與銅藍(lán)蛋白結(jié)合）的形式被運(yùn)送到血液，并沉積在腦、心臟、肌肉、腎、骨骼等器官組織，產(chǎn)生肝外銅毒性，導(dǎo)致各種臨床癥狀。另外，也有學(xué)者認(rèn)為WD的發(fā)病與溶酶體缺陷及某些調(diào)節(jié)基因［如銅離子代謝結(jié)構(gòu)域包涵體1(COMMD1)基因、銅伴侶蛋白(ATOX1)基因、凋亡抑制蛋白基因（XIAP）基因］異常等有關(guān)。 WD的臨床表現(xiàn) WD患者的臨床癥狀、病程和預(yù)后差異性很大。疾病分型包括以肝臟疾病表現(xiàn)為主的肝型，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的腦型，有腎臟損傷、骨骼病變等表現(xiàn)的其他型，以及同時(shí)具有上述臨床表現(xiàn)的混合型。通常，年齡＜10歲的患者一般以肝臟疾病為首發(fā)癥狀，到青春期或成年后可出現(xiàn)或不出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀。青春期和成年發(fā)病患者多以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)癥狀，有或無肝臟疾病表現(xiàn)。WD患者的肝臟疾病表現(xiàn)多種多樣，包括無癥狀的持續(xù)性肝酶升高、黃疸、不明原因的肝脾大、肝纖維化、肝硬化，甚至是慢性或急性肝衰竭。也有一些患者最初的表現(xiàn)就是急性肝衰竭或Coomb’s實(shí)驗(yàn)陰性的溶血，多發(fā)于女性。肝臟病理學(xué)表現(xiàn)多種多樣，并無特異性。兒童肝臟病變主要以脂肪變性為主；隨著年齡的增加，肝硬化的比例也增加。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般以運(yùn)動(dòng)功能障礙為特征，包括不明原因的錐體外系癥狀，尤其是手部遠(yuǎn)端不對(duì)稱性震顫，偶爾有軀干、頭部震顫，肌張力增高，共濟(jì)失調(diào)等，另外也可觀察到構(gòu)音障礙、吞咽困難、流涎等。最初的癥狀往往很輕或者沒有特異性，不易被察覺或不易與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別，甚至可能會(huì)被誤診。此外，多達(dá)1/3的患者可能會(huì)出現(xiàn)精神癥狀，包括注意力缺失、抑郁、精神分裂等。少數(shù)患者還會(huì)出現(xiàn)不明原因的腎小管病變或骨骼病變等。 ATP7B基因的流行病學(xué)特征 及其與表型的關(guān)系 ATP7B基因位于13q14.3區(qū)，大小為85kb,由21個(gè)外顯子組成，編碼由1465個(gè)氨基酸組成的銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7B。由人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)可知，影響ATP7B功能的突變位點(diǎn)目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了938個(gè)。不同人群中ATP7B基因突變的流行病學(xué)特征和常見突變位點(diǎn)均不同。歐洲WD患者人群中最常見的突變位點(diǎn)是c.3207C＞A(His1069Gln)，基因頻率為13%~61%；而亞洲人群的常見突變位點(diǎn)為c.2333G＞T(Arg778Leu)，基因頻率為34%~38%。最近，北京佑安醫(yī)院針對(duì)我國(guó)人群，發(fā)現(xiàn)了4個(gè)新的致病突變，進(jìn)一步豐富了ATP7B突變數(shù)據(jù)庫(kù)。 目前，有很多研究全面地納入了WD患者的病史（發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀等）、實(shí)驗(yàn)室檢查、基因檢測(cè)結(jié)果等，以準(zhǔn)確描述WD患者表型、基因型，并評(píng)估基因型和表型之間的關(guān)系。 一項(xiàng)納入了1222名中國(guó)WD患者的研究表明，p.Ser406Ala、p.Val456Leu突變與肝型有關(guān)，c.3443T＞C (p.I1e1148Thr)、c.2755C＞G(p.Arg919Gly)突變與腦型有關(guān)，c.2804C＞T(p.Thr935Met)突變與混合型有關(guān)。存在c.2975C＞T (p.Pro992Leu)突變的患者，表型為肝型或腦型的比例相同。未發(fā)現(xiàn)亞洲WD患者人群中最常見的c.2333G＞T(Arg778Leu)突變與某一表型有關(guān)。 歐洲地區(qū)WD患者最常見的基因型是c.3207C＞A(His1069Gln)，不同基因型與表型關(guān)系的研究有著不同的研究結(jié)論：一項(xiàng)納入了中、東歐地區(qū)1259名WD患者的研究，著重對(duì)其中137名先證者的兄弟姐妹進(jìn)行了基因型-表型相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)基因型與表型無關(guān)。一項(xiàng)納入了1347名歐洲地區(qū)WD患者（1985年-2018年）的研究，也并未發(fā)現(xiàn)某一種基因突變與特定表型具有相關(guān)性。著重對(duì)納入了中東歐地區(qū)1223例WD患者的一項(xiàng)研究中發(fā)病年齡＞40歲的46例患者進(jìn)行基因型一表型分析，發(fā)現(xiàn)His1069Gln突變與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和晚發(fā)性疾病有關(guān)。 另外，對(duì)黎巴嫩某家族76例成員ATP7B基因型-表型分析，并對(duì)在該家族中發(fā)現(xiàn)的ATP7B突變位點(diǎn)（C.2299insC、p.Alal1003Thr)進(jìn)行基因型-表現(xiàn)關(guān)系的文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)c.2299insC傾向于肝型，而p.Ala1003Thr傾向于腦型。 綜上，WD患者基因型-表型相關(guān)性研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。目前尚無法建立準(zhǔn)確的基因型與表型之間的相關(guān)性，究其原因可能是由于基因表達(dá)受表觀遺傳學(xué)和環(huán)境因素的影響。因此，為減少遺傳及環(huán)境對(duì)基因型-表型相關(guān)性研究的影響，在同源人群中進(jìn)行大規(guī)模的家系研究，或者建立ATP7B基因突變動(dòng)物模型，將有助于建立基因型-表型相關(guān)性聯(lián)系。 WD的診斷與篩查 WD患者的臨床表現(xiàn)差異很大，所以單純依靠臨床表現(xiàn)及常規(guī)檢查來早期診斷比較困難。為了幫助臨床醫(yī)生建立WD的診斷，在2001年德國(guó)萊比錫（Leipzig）第8次WD國(guó)際會(huì)議上制訂了WD的評(píng)分系統(tǒng)，該評(píng)分全面系統(tǒng)地納入了WD的臨床表現(xiàn)、生化檢驗(yàn)和遺傳分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果。Leipzig評(píng)分系統(tǒng)內(nèi)容包括：KF環(huán)的有無、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的有無或嚴(yán)重程度、血清銅藍(lán)蛋白水平、Coomb’s實(shí)驗(yàn)陰性的溶血性貧血有無、肝銅定量及肝組織羅丹寧染色結(jié)果、24h尿銅水平、ATP7B基因檢測(cè)結(jié)果，每項(xiàng)按照有無或程度不同設(shè)1~4分不等；每項(xiàng)內(nèi)容的分?jǐn)?shù)相加，當(dāng)Leipzig總分≥4分時(shí)，即可診斷為WD。需指出的是，患者兩條染色體上均檢出ATP7B致病突變時(shí)分值為4分，故WD是少數(shù)經(jīng)基因檢測(cè)就可以進(jìn)行臨床診斷的遺傳代謝性疾病。既往也有過病例報(bào)道，對(duì)存在H1069Q純合子突變的WD先證者的同胞，未給予其任何系統(tǒng)治療，在診斷WD50年后也未出現(xiàn)任何癥狀。有學(xué)者認(rèn)為上述案例的發(fā)生可能與WD復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。盡管如此，目前Leipzig評(píng)分仍被普遍推薦作為WD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 臨床實(shí)踐中對(duì)于表現(xiàn)為無其他病因可解釋的肝脾大、腹水或出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，應(yīng)排除WD?？墒紫冗M(jìn)行眼科KF環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白、24h尿銅等檢查，若不能確診，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)。經(jīng)前述檢查高度疑似WD患者，但無條件行基因檢測(cè)，或基因檢測(cè)也未能明確診斷時(shí)，可行肝活組織檢查肝銅定量、肝銅染色來輔助診斷。成人患者當(dāng)排除膽汁淤積后，若每克肝組織（干重）的肝銅定量≥250μg（正常＜50μg/g，干重）可考慮診斷WD。其他檢查，例如腹部彩超、CT、MRI及頭顱MRI（最常見的是基底節(jié)區(qū)或橋腦的改變）等影像學(xué)檢查，也有助于病情判斷。 近年來，新的潛在的WD診斷手段也不斷出現(xiàn)，值得關(guān)注和驗(yàn)證。通過比較WD患者與健康受試者體內(nèi)血清代謝組學(xué)的特征發(fā)現(xiàn)，由于銅誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，使WD患者體內(nèi)與RNA合成、三羧酸循環(huán)、脂質(zhì)代謝、腸道菌群代謝相關(guān)的代謝組學(xué)水平發(fā)生了顯著變化。上述研究可能有助于理解WD的發(fā)病機(jī)制，也為尋找WD診斷、預(yù)測(cè)發(fā)病的生物標(biāo)志物提供了新思路。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，WD先證者的兄弟姐妹患WD的概率為1/4，其子女患病的概率為1/200。故所有已確診WD患者的直系親屬均應(yīng)進(jìn)行WD篩查，以便盡早診斷、盡早治療，延緩或阻斷疾病進(jìn)展?；驒z測(cè)特異性強(qiáng)，隨著測(cè)序技術(shù)的不斷進(jìn)步，其檢測(cè)時(shí)限縮短，成本逐步降低，推薦直接進(jìn)行ATP7B基因突變檢測(cè)作為患者家屬的一線篩查方法。除進(jìn)行基因檢測(cè)外，還應(yīng)檢測(cè)血清銅藍(lán)蛋白水平、肝功能、24h尿銅、角膜KF環(huán)等，并結(jié)合直系親屬的癥狀和體征，全面而具體地評(píng)估，從而作出正確的診斷。 治療、監(jiān)測(cè)及預(yù)后 WD先證者以及患者親屬經(jīng)篩查后被確診為WD者，無論是否有癥狀均建議進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)范的終身治療。WD的治療藥物主要分為兩類：一類為金屬螯合劑，主要通過促進(jìn)體內(nèi)銅離子排泄，從而減少銅在肝臟、腦組織、眼等器官沉積，如青霉胺、曲恩汀、二巰丙磺酸鈉(DMPS)等；另一類藥物則阻止胃腸道對(duì)外源性銅吸收，如鋅劑、四硫代鉬酸銨等，阻止胃腸道對(duì)外源性銅的吸收。有研究表明，肝型WD患者應(yīng)用螯合劑（如青霉胺、曲恩?。┑寞熜л^好，其中青霉胺的不良反應(yīng)較多（如不同程度的過敏、骨髓抑制、腎損害等），曲恩汀不良反應(yīng)少（主要是食欲減退、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀），但該藥目前只有少數(shù)國(guó)家有藥，且藥物不穩(wěn)定，需密封2~8℃保存，無需冷凍條件保存的新劑型的3期臨床試驗(yàn)正在開展中；而對(duì)于腦型WD患者來說，鋅劑不會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重且副反應(yīng)較小（主要是消化系統(tǒng)癥狀、免疫抑制等），故可作為其一線治療藥物。 近來，四硫代鉬酸銨、α-硫辛酸等一些新型藥物的研究出現(xiàn)了較大進(jìn)展。2014年11月-2016年4月期間，美國(guó)及歐洲地區(qū)開展了一項(xiàng)開放、多中心的四硫代鉬酸銨治療WD的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過24周四硫代鉬酸銨治療后，WD患者的游離“銅”含量降低，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也有較大改善。同時(shí)，該藥每日1次個(gè)體化服藥劑量，也有助于克服潛在肝毒性和保持良好的安全性，有希望成為一種治療WD的新方法。目前該藥還沒有商品化，是否可以廣泛應(yīng)用于臨床，還需要等待大規(guī)模國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。2018年，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)α-硫辛酸被證實(shí)可在體外螯合銅離子，以保護(hù)肝細(xì)胞免受銅的毒性損害，故其是一種潛在的祛銅藥物。 清除WD患者體內(nèi)的銅離子是一個(gè)需要長(zhǎng)期維持的代謝過程，因此除非進(jìn)行肝移植，否則需要終身治療，且應(yīng)根據(jù)患者的臨床分型、病程、年齡及對(duì)不同藥物的反應(yīng)情況選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮＝K身治療并非每天都需服藥，癥狀穩(wěn)定者可間歇小劑量螯合劑或鋅劑給藥以維持治療。 當(dāng)患者使用藥物治療效果不佳或出現(xiàn)失代償性肝硬化、急性肝衰竭時(shí)，建議及時(shí)進(jìn)行肝移植治療。肝移植可糾正WD患者體內(nèi)的肝銅代謝紊亂，并逐步改善患者的臨床癥狀。另外，血漿置換、血液透析及分子吸附再循環(huán)等也可清除體內(nèi)多余的銅，減緩肝臟及腎臟損傷，可應(yīng)用于WD急性肝衰竭患者，為肝移植贏得時(shí)間。 WD治療的基礎(chǔ)研究也有一些新進(jìn)展。研究表明，應(yīng)用腺病毒載體AAV8編碼人ATP7B（AAV8-ATP7B），進(jìn)行基因治療可以在WD小鼠模型中提供長(zhǎng)期的銅代謝校正，基因治療可能是未來實(shí)現(xiàn)WD患者肝細(xì)胞銅代謝功能恢復(fù)的重要手段。此外，自噬具有細(xì)胞保護(hù)功能。有研究提示激活自噬有可能用于WD治療。 除了上述治療措施外，WD患者也應(yīng)注意飲食，避免進(jìn)食含銅量過高的食物，如：豆制品、堅(jiān)果、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、巧克力等。 治療監(jiān)測(cè)的目的是為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物治療后的不良反應(yīng)，以及時(shí)調(diào)整治療方案，提高治療的依從性，最終有利于患者病情改善。常規(guī)隨訪監(jiān)測(cè)應(yīng)包括血清銅、24h尿銅、血清銅藍(lán)蛋白、KF環(huán)、肝功能、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血指標(biāo)、影像學(xué)檢查（B超、MRI）、詳細(xì)的病史詢問（肝臟疾病表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、精神癥狀）等。根據(jù)患者病程的長(zhǎng)短及治療方案的不同，隨訪周期也不同。2008年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)建議：每年至少應(yīng)定期隨訪2次。 總之，WD是為數(shù)不多可以由藥物治療的遺傳代謝性疾病之一。如果無癥狀WD患者及WD先證者的親屬能夠做到早診早治，且有良好的治療依從性，其存活率則與一般人群相似。在已有臨床表現(xiàn)的WD患者中，如果能夠保證良好的依從性，堅(jiān)持治療，則有可能會(huì)延緩甚至避免并發(fā)癥的發(fā)生。而不遵醫(yī)囑自動(dòng)中止治療的患者，很可能在短期內(nèi)進(jìn)展成終末期肝病，甚至死亡。所以對(duì)于初診患者尤其應(yīng)強(qiáng)調(diào)WD的可治性、終身治療及對(duì)直系親屬篩查WD的重要性。 總結(jié)與展望 隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和可及性的提高，基因檢測(cè)在WD的診斷及篩查中起到了越來越重要的作用。而開展WD基因型-表型的相關(guān)性研究，有助于進(jìn)一步理解WD的發(fā)病機(jī)制，使通過基因突變檢測(cè)來預(yù)測(cè)無癥狀的WD患者及WD先證者親屬患者的臨床分型、嚴(yán)重程度成為可能，從而有助于及早制訂治療策略以預(yù)防某些并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。同時(shí)，隨著WD治療藥物的不斷開發(fā)和推出，將有助于進(jìn)一步增加療效，降低副反應(yīng)；而基于基因替代的基因治療，也為徹底解決WD存在的ATP7B基因缺陷帶來了希望。2019年10月27日4686
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