肝豆狀核變性

近期收治一女性病人，肝豆狀核變性16年，三系減少2年，曾經發(fā)生過上消化道出血，當時腹水較多。入院體查脾三度腫大，TB 50 mmol/L，ALB 32g/L，本擬行脾切除，斷流術。復查黃疸上升至90 mmol/L，間膽為主，考慮存在溶血，也可能與青霉胺等驅銅藥物停藥一周有關。肝豆狀核變性合并脾亢，上消化道出血發(fā)病率較低。我對此發(fā)生了興趣，查閱了一些文獻以及了解此病外科臨床上的一些關注點。列舉如下：42例肝豆狀核變性的臨床分析，中華肝臟病，2006年又稱，Wilson病，常染色體隱形遺傳的銅代謝缺陷病，銅藍蛋白合成減少，膽道哌酮障礙，銅在體內蓄積引起多器官多系統(tǒng)不可逆損害。1，發(fā)病平均年齡較小，可能有家族史；2，角膜K-F環(huán)，血清銅藍蛋白和24h尿銅測定，肝臟超聲，頭顱CT或MRI可見（不是肝豆狀核變性特有表現）：豆狀核病灶，腦萎縮，尾狀核縮小；3，分為：肝型，神經型，肝神經型。肝臟：肝功能異?；蚋斡不憩F，如食欲下降，惡心，黃疸，浮腫，腹水，神經系統(tǒng)受損表現，如雙上肢抖動，言語不清，語言減少，表情淡漠，行動笨拙，其他如牙齦出血等；4，應用青霉胺（體內結合銅，從尿中排出）和硫酸鋅（阻止腸道對銅吸收和促進排銅，毒性低，副作用少，起效慢，常用于癥狀前患者或慢性患者的維持治療）驅銅治療，二巰基丙磺酸鈉也可驅銅治療，驅銅藥物可引起白細胞和血小板減少的副作用（青霉胺發(fā)生率為5-10%，為繼續(xù)驅銅治療可選擇切脾）；5，K-F環(huán)是HLD的重要體征，由于銅沉積在角膜后彈力層所致，呈綠褐色或金褐色，可出現在所有以錐體外系癥狀為主要表現患者，但患者以肝損害為主無神經系統(tǒng)損害時檢出率為50-60%；肝豆狀核變性患者消化道出血的治療。中華胃腸外科雜志，2001年，李曉曦6，治療開始越早越好，必須終身治療，治療后尿銅和血清游離銅濃度逐漸減少是臨床預后良好的指標，治療后出現暴發(fā)性肝炎、無緩解的漸進性肝硬化和肝功能不全、肝功能失代償、反復發(fā)作消化道出血等情況時，應考慮行原位肝移植；7，斷流及脾切除術僅為驅銅治療的輔助措施，創(chuàng)傷本身可加重神經系統(tǒng)的癥狀和體征，有患者因切除體表脂肪瘤后，出現嚴重的震顫和舞蹈樣動作；肝豆狀核變性臨床若干問題，梁秀齡，2005年8，銅藍蛋白明顯降低是診斷WD的金標準，<80 mg/L有診斷價值外科輔助治療肝豆狀核變性231例臨床分析9，爭議：1）外科手術治療安全性與合理性，會否加重神經系統(tǒng)惡化；2）針對上消化道出血患者，合理手術方式的選擇。肝豆狀核變性合并脾功能亢進的治療方法探討，黃帆，2000，中國神經精神疾病雜志10，脾切除前的圍術期處理：1）要經過一段較長時間的強力驅銅治療，口服大劑量的青霉胺和鋅劑，2）積極改善病人全身情況；3）由于血小板減少，術前可提高血小板和糾正出血，有報道術前3d每天輸血小板8u，新鮮冰凍血漿200-400ml，冷沉淀，4）手術前后避免肝毒性藥物。11，肝豆狀核變性可合并溶血，機制：大量銅從肝細胞快速釋放，并通過它的氧化作用改變紅細胞膜的穩(wěn)定性引起急性溶血。

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又稱Wilson?。╓ilson′s disease），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉運P型ATP酶，該基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現肝臟損害、神經精神表現、腎臟損害、骨關節(jié)病及角膜色素環(huán)（KayserFleischer ring，KF環(huán)）等表現。本病在世界范圍的患病率為1/2 600~1/30 000，攜帶者頻率約為1/90［12］。部分學者認為該數據僅來源于確診患者，而臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實情況偏低［3］。2008年，由梁秀齡教授等執(zhí)筆，中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組和神經遺傳病學組共同討論編寫了我國Wilson病診斷和治療指南［4］，在我國Wilson病患者的規(guī)范診治中發(fā)揮了重要作用。隨著時間推移，國內外對Wilson病診治的認識逐漸深入尤其是美國肝病研究協(xié)會（American Association for the Study of the Liver Diseases）和歐洲肝病研究協(xié)會（European Association for the Study of the Liver）分別于2008年和2012年發(fā)布了新版·指南·Wilson病臨床實踐指南［56］。為了更好地指導臨床醫(yī)生診治Wilson病患者，本指南在2008年版指南［4］的基礎上進行了完善和修訂，并對推薦等級和證據級別進行了細化（表1）。一、臨床表現Wilson病患者可以在任何年齡起病，但多見于5~35歲［6］，也有3歲起病的肝硬化患者［7］或80歲才出現癥狀的患者［8］。約有3%~4%的患者發(fā)病年齡晚于40歲［6，910］。（一）神經精神表現神經精神癥狀多見于10~30歲起病的患者［1011］，主要表現為：（1）肌張力障礙；（2）震顫；（3）肢體僵硬和運動遲緩；（4）精神行為異常；（5）其他少見的神經癥狀。多個神經精神癥狀常同時出現，各個癥狀的輕重可能不同。神經精神癥狀的發(fā)生經常遲于肝臟癥狀，因此易被誤診為肝性腦病。1.肌張力障礙：肌張力障礙早期可以是局灶、節(jié)段性的，逐漸發(fā)展為全身性，呈扭轉痙攣狀態(tài)，晚期常并發(fā)肢體嚴重攣縮。口面肌張力障礙較為常見，表現為構音困難、吞咽困難和流涎等。2.震顫：多為姿勢性或動作性震顫，最常見的是粗大不規(guī)則的震顫，也可見振幅較小的細顫，靜止性搓丸樣震顫較為少見。嚴重的姿勢性震顫呈“撲翼樣震顫”，易聯想到肝性腦病、肺性腦病等代謝性腦病。3.肢體僵硬和運動遲緩：部分患者可出現肢體僵硬、運動遲緩或減少、書寫困難、寫字過小、行走緩慢，易被誤診為帕金森病。4.精神行為異常：精神行為異常在Wilson病患者中并不少見，甚至可早于肝臟損害和神經癥狀之前發(fā)生，卻常被忽略。在青少年患者中，精神行為異?？杀憩F為學習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動等［1213］。在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。盡管有研究報道Wilson病患者認知功能下降，但總體上不會發(fā)生明顯的認知功能減退［14］。5.其他少見的神經癥狀：少數患者可出現舞蹈樣動作、手足徐動癥、共濟失調等神經癥狀。Wilson病患者發(fā)生癲癇并不罕見，可發(fā)生在疾病早期，更易發(fā)生在排銅治療過程中［1516］。（二）肝臟損害肝臟損害多見于嬰幼兒及兒童患者，大部分患者在10~13歲起?。?7］，出現以下肝臟損害表現，如急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）等（表2）［5］。1.急性肝炎：患者可出現不明原因的黃疸、食欲差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀，經護肝降酶等治療可好轉。2.暴發(fā)性肝衰竭：少數患者可能突發(fā)急性肝衰竭即暴發(fā)性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性貧血，若不治療，致死率高達95%［6］。即便經過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻報道，在因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%［1819］。3.慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時干預常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀缺乏特異性，常表現為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床癥狀而僅表現為脾腫大或血細胞減少。（三）其他系統(tǒng)損害銅離子蓄積在其他系統(tǒng)亦表現出相應的功能異常或損害，如腎臟損害［20］、骨關節(jié)?。?122］、心肌損害［23］、肌?。?4］等。青年女性患者可出現月經失調、不孕和反復流產等。（四）癥狀前個體癥狀前個體一般指以下3種情況：常規(guī)體檢發(fā)現轉氨酶輕度增高但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；意外發(fā)現角膜KF環(huán)但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；Wilson病先證者的無癥狀同胞行ATP7B基因篩查確診。二、輔助檢查1.角膜KF環(huán)：KF環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側光照射下肉眼可見（圖1），如未見到，需采用眼科裂隙燈檢查明確角膜KF環(huán)。7歲以下患者一般無法檢出角膜KF環(huán)。圖1肝豆狀核變性患者的角膜色素環(huán)。在手電筒側光照射下，肉眼可見患者角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)（箭頭）Figure 1 KayserFleischer rings in patients with Wilson′sdisease. Under the side light of the flashlight, the yellow green oryellow gray pigment ring on the edge of the cornea can be seen bynaked eyes（arrows）2.銅代謝相關生化檢查：（1）血清銅藍蛋白：檢測方法主要為免疫學和酶學方法，因酶學方法復雜且費用昂貴，目前大多數醫(yī)療機構采用免疫比濁法。銅藍蛋白正常為200~500 mg/L［25］，患者一般小于200 mg/L。Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治療時，銅藍蛋白可能大于200 mg/L。出生后至2歲的嬰幼兒，20%以上的ATP7B基因雜合致病變異攜帶者，以及慢性肝病、重癥肝炎、慢性嚴重消耗性疾病患者的銅藍蛋白亦可低于200 mg/L［56］，在臨床上需進行鑒別。銅藍蛋白<80 mg/L是診斷Wilson病的強烈證據［26］，若銅藍蛋白<120 mg/L應引起高度重視，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（2）24 h尿銅：目前多采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或石墨爐原子吸收光譜法檢測尿銅含量。在規(guī)范的24 h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24 h尿銅<100μg，Wilson病患者24 h尿銅≥100μg。不明原因肝酶增高的兒童24 h尿銅≥40μg應引起高度重視［6，10］，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（3）血清銅：因目前尚無檢測血清游離銅的精準方法，故在診斷中未推薦檢測此項指標。（4）肝銅量：正常值<40~55μg/g（肝臟干重），Wilson病患者>250μg/g（肝臟干重）。隨著ATP7B基因檢測的普及，肝銅量檢測的重要性已降低，且肝穿刺是有創(chuàng)檢查，故不再推薦該項檢查。3.血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進時，血常規(guī)可出現血小板、白細胞和（或）紅細胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。4.肝脾檢查：（1）肝功能：血清轉氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低。（2）肝脾B超：常顯示肝實質光點增粗、回聲增強甚至結節(jié)狀改變；部分患者脾臟腫大。（3）肝臟MRI：常顯示肝脂質沉積、不規(guī)則結節(jié)及肝葉萎縮等。（4）肝穿刺活組織檢查：早期表現為脂肪增生和炎癥，后期為肝硬化改變。由于肝穿刺是有創(chuàng)檢查，而ATP7B基因檢測目前在國內已普及且確診價值大，肝穿刺檢查的重要性已降低，因此國內專家不再推薦肝穿刺檢查。5.顱腦MRI檢查：如圖2所示，Wilson病患者的表2肝豆狀核變性患者各器官系統(tǒng)表現Table 2 Manifestations of organs and systems in patientswith Wilson′s disease顱腦MRI病灶主要表現為殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T 1低信號、T 2高信號，少數情況下可出現T 1高信號或T 1、T 2均低信號。T 2加權像時，殼核和丘腦容易出現混雜信號，蒼白球容易出現低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質軟化灶等。T 2加權成像上的高信號和低信號可反映Wilson病患者腦部的病理改變過程。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺、變小。6.基因篩查：對于臨床證據不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導意義。盡管目前已報道的ATP7B基因致病變異多達900余種，但我國Wilson病患者主要有3個高頻致病變異，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病變異的50%~60%［2730］，而10種常見致病變異包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q，可占所有致病變異的67%［27］。因此，臨床上高度懷疑Wilson病的患者可先篩查上述致病變異，未檢出者應篩查ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側翼序列。三、診斷標準對于原因不明的肝病表現、神經癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應考慮Wilson病的可能性。發(fā)病年齡不能作為診斷或排除Wilson病的依據［6］。診斷要點推薦如下。1.神經和（或）精神癥狀。2.原因不明的肝臟損害。3.血清銅藍蛋白降低和（或）24 h尿銅升高（Ⅰ級推薦，B級證據）。4.角膜KF環(huán)陽性（Ⅰ級推薦，B級證據）。5.經家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異（Ⅰ級推薦，B級證據）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5時均可確診Wilson病；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為“可能Wilson病”，需進一步追蹤觀察，建議進行ATP7B基因檢測，以明確診斷。四、鑒別診斷系統(tǒng)并首診于不同科室，臨床上應與相關的其他疾病進行鑒別，如暴發(fā)性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森綜合征、各種原因的肌張力障礙、舞蹈癥、原發(fā)性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇、腎炎或腎病綜合征、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)病等。五、治療（一）治療原則1.早期治療，終身治療，終身監(jiān)測。2.根據患者的臨床表現選擇合適的治療方案（圖3），神經精神癥狀明顯的Wilson病患者在治療前應先做癥狀評估和顱腦MRI檢查（Ⅱ級推薦，B級證據）。3.癥狀前個體的治療以及治療有效患者的維持治療，可單用鋅劑或者聯合應用小劑量絡合劑（Ⅰ級推薦，B級證據）。4.藥物治療的監(jiān)測：開始藥物治療后應定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、24 h尿銅，前3個月每月復查1次，病情穩(wěn)定后每6個月復查1次。肝脾B超可用來評估病情進展和監(jiān)測藥物的治療效果，建議3~6個月檢查1次，如多次檢查正常，1年復查1次即可。盡管顱腦MRI表現不能準確反映疾病的嚴重程度，但可用來監(jiān)測治療效果，建議根據具體情況進行復查。對所有患者必須同時密切觀察藥物的不良反應。（二）低銅飲食一旦懷疑罹患Wilson病，應立即開始低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據）。國內外多項研究［3134］表明，低銅飲食聯合鋅劑單藥治療Wilson病癥狀前個體可以有效控制銅蓄積對靶器官的損害（Ⅰ級推薦，B級證據）。低銅飲食應遵循如下原則。1.避免進食下列含銅量高的食物：如各種動物內臟和血；貝殼類（蛤蜊、蟶子、淡菜、河蚌、牡蠣）；軟體動物（烏賊、魷魚）；螺類；蝦蟹類；堅果類（花生、核桃、蓮子、板栗、芝麻）；各種豆類及其制品；蕈類（香菇及其他菇菌類）；臘肉、鴨肉、鵝肉；燕麥、蕎麥、小米；紫菜、蒜、芋頭、山藥、百合；獼猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶葉；龍骨、蜈蚣、全蝎等中藥。2.盡量少食下列含銅量較高的食物：牛羊肉；馬鈴薯、糙米、黑米；海帶、竹筍、蘆薈、菠菜、茄子；香蕉、檸檬、荔枝、桂圓等。3.適宜飲食的含銅量較低的食物：橄欖油、魚類、雞肉、瘦豬肉、精白米面、顏色淺的蔬菜、蘋果、桃子、梨、銀耳、蔥等。4.建議高氨基酸或高蛋白飲食：如牛奶等。5.勿用銅制的食具及用具。（三）排銅或阻止銅吸收的藥物Wilson病藥物治療策略的核心是促進銅的排出和減少銅的吸收。肝豆狀核變性患者神經精神表現肝臟損害其他系統(tǒng)損害早期輕度肌張力障礙震顫及肢體僵硬舞蹈癥狀及手足徐動精神障礙口面肌張力障礙嚴重扭轉痙攣變形急性或慢性肝病肝硬化代償期伴門脈高壓和（或）巨脾（周圍血細胞1~2項明顯降低、上消化道出血）暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）及肝硬化失代償期圖3肝豆狀核變性患者的治療策略流程圖Figure 3 Flowchart of treatment strategy in patients with Wilson′s disease1.D青霉胺（Dpenicillamine）：D青霉胺是最常用的排銅藥物（Ⅰ級推薦，B級證據）。它是一種帶有巰基的強效金屬絡合劑，其藥理作用是通過絡合細胞內的銅，使之進入血循環(huán)，隨尿液排出體外，從而減少銅在體內多個臟器的沉積，減輕對臟器的損害。它對不同類型Wilson病患者的療效和不良反應差異很大，因此需要個體化給藥，即根據患者起病年齡、臨床表型、病程及用藥后24 h尿排銅量等因素確定藥物的服用劑量及持續(xù)時間。用法：青霉素皮試陰性才可服用。應從小劑量（62.5~125.0 mg/d）開始，逐漸緩慢加量（如每周加量125~250 mg），并且每1~2周評估患者的神經癥狀，一旦出現神經癥狀加重，立即停用。監(jiān)測24 h尿銅含量，較用藥前明顯增高或D青霉胺總量達到1 500 mg/d時停止增加劑量，分2~4次服用。兒童劑量為每日20 mg/kg［6］。維持量成人為750~1 000 mg/d，兒童為250 mg/d。應空腹吃藥，避免進食影響D青霉胺的吸收，最好在餐前1 h服用，勿與鋅劑或其他藥物混服。由于D青霉胺可能會影響體內吡哆醇（維生素B 6）的作用，因此服用D青霉胺期間應注意補充維生素B 6，以25~50 mg/d為宜［35］。療效監(jiān)測：剛開始口服D青霉胺時，建議每2~4周測24 h尿銅作為調整藥量的指標（Ⅰ級推薦，C級證據）。起始時Wilson病患者24 h尿銅可高達1 000μg或更高，如多次檢測24 h尿銅量均波動于200~500 μg［25］，可能是D青霉胺藥效衰減或者患者體內銅含量較低，此時應首先增加D青霉胺劑量，若24 h尿銅仍然沒有增高，提示患者體內銅含量較低，可以將D青霉胺改為維持劑量［36］。維持治療也可采用間歇療法，藥量不變，但改為服用2周，停用2周。不良反應：D青霉胺不良反應較多，主要有以下幾方面：（1）10%~50%的患者用藥早期發(fā)生短暫的神經癥狀加重［6］，其中約半數患者加重的神經癥狀不可逆。因此對具有嚴重神經癥狀和（或）某些類型神經癥狀患者，應慎用D青霉胺，尤其是嚴重肢體扭轉痙攣變形或口面肌張力障礙患者盡量不用D青霉胺。（2）服藥早期有惡心、納差、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、淋巴結腫大、蛋白尿等；長期服藥可誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎等自身免疫性疾病，以及粒細胞缺乏和再生障礙性貧血等。據統(tǒng)計，10%~30%的患者因上述毒副反應需停用D青霉胺。（3）最嚴重的不良反應是過敏反應，多在用藥后數日內出現高熱、皮疹，應立即停藥，偶而皮疹會進展為剝脫性皮炎，應緊急處理。癥狀較輕者可采用脫敏治療，過敏癥狀消失后再從小劑量開始（如31.25~62.50 mg/d），同時或半小時前口服小劑量潑尼松15~30 mg，采用這種脫敏治療處理后，大多數患者可繼續(xù)使用D青霉胺。D青霉胺的不良反應雖然較多、較重，但其排銅療效確切，對Wilson病的某些類型療效好，且藥源充足、價廉、使用方便，目前在我國仍作為治療Wilson病的主要藥物。2.二巰丙磺酸鈉（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）：本藥含有2個巰基（SH），可將已經與細胞酶結合的金屬離子奪出，結合成一種穩(wěn)定無毒的環(huán)狀絡合物，從尿液排出，解除金屬離子對細胞酶系統(tǒng)的抑制作用，臨床療效顯著。推薦用于神經精神癥狀和輕中度肝臟損害的Wilson病患者，以及不能耐受D青霉胺或使用D青霉胺出現癥狀加重的Wilson病患者（Ⅰ級推薦，B級證據）。用法：我們推薦的方案是：兒童劑量為20 mg·kg -1·d -1。成人從小劑量開始加量，直至每次5 mg/kg，靜脈推注，每日4~6次；或者1~1.5 g，溶于5%葡萄糖溶液250~500 ml中緩慢靜脈點滴，每日1次。靜脈推注方式更有助于尿銅排出。6 d為1個療程，至少持續(xù)6~10個療程［37］。增加療程，神經癥狀可持續(xù)改善。經過2~3個療程的排銅治療，患者24 h尿銅增高，平均較治療前增高3~4倍以上，繼續(xù)治療后，24 h尿銅又會下降。不良反應：不良反應較少。部分患者早期可出現食欲減退及輕度惡心、嘔吐；少數患者有頭暈、頭痛、乏力、全身酸痛、面色蒼白、心悸等。部分病例發(fā)生皮疹、發(fā)熱、結膜充血、牙齦和鼻黏膜出血、轉氨酶升高、偶見剝脫性皮炎、過敏性休克等過敏反應。少數患者可發(fā)生外周血白細胞減少、凝血功能異常。約10.5%的患者于治療早期可發(fā)生短暫的神經癥狀加重，吞咽困難、步態(tài)異常等癥狀容易出現加重，加重癥狀可在停藥后1周左右逐漸恢復［37］。神經癥狀加重時，可將DMPS減量或者停藥。采取DMPS小劑量逐漸加量的治療方案，可減少神經癥狀加重的出現。3.二巰丁二酸膠囊（dimercaptosuccinic acid，DMSA）：本藥亦含有2個巰基，在體內能與游離銅結合成毒性較小的硫醇化合物，從尿排泄。推薦用于有輕中度肝臟損害和神經精神癥狀的Wilson病患者，尤其當患者對D青霉胺過敏或不耐受時，DMSA可替代D青霉胺長期口服維持治療；或與D青霉胺交替服用，減輕長期服用D青霉胺的不良反應及長期用藥后的藥效衰減作用（Ⅰ級推薦，B級證據）。用法：成人每日0.75~1.00 g，分2次口服；兒童35 mg·kg -1·d -1，分2次口服，可長期維持治療［38］。不良反應：約60%的患者治療期間出現藥物相關不良反應，主要包括：（1）約20%的患者用藥期間出現神經癥狀加重表現，主要表現為肌張力增高、精神癥狀出現或加重等［3839］。（2）胃腸道反應：如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退、口臭等。（3）過敏反應：發(fā)熱、藥疹等。（4）齒齦、皮膚黏膜出血：主要為藥物導致血小板減少所致。4.曲恩汀和四硫代鉬酸銨：曲恩汀（trientine）又名三乙撐四胺。本藥對銅的絡合作用較D青霉胺弱，不良反應亦較D青霉胺輕。1982年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指定為對不能耐受D青霉胺Wilson病患者的用藥。推薦用于有輕、中、重度肝臟損害和神經精神癥狀的Wilson病患者以及不能耐受D青霉胺的Wilson病患者。用法：初始治療劑量為900~2 700 mg/d，維持劑量為900~1 500 mg/d，分2~3次服用。兒童應用劑量缺乏足夠的研究支持，目前認為每日20 mg/kg，但一般不超過250 mg/d，分2~3次服用［6］。本藥價格昂貴，藥源困難，迄今在國內未見銷售。四硫代鉬酸銨（ammonium tetrathiomolybdate，TM）是一種強效排銅藥，可以阻止腸道中銅的吸收，并阻斷細胞對銅的攝?。?0］。目前TM尚處于試驗階段，臨床試驗數據表明TM對逆轉Wilson病神經癥狀效果要優(yōu)于D青霉胺和曲恩汀，且安全性較好，相關不良反應主要為可逆性的骨髓抑制、轉氨酶升高、急性肝炎等。盡管臨床Ⅲ期多中心研究已基本完成［4142］，但目前藥物仍未正式應用于臨床。5.阻止銅吸收的藥物：主要是鋅制劑（zinc preparation），臨床上常用葡萄糖酸鋅（zincgluconate）和硫酸鋅（zinc sulfate）。鋅劑對Wilson病的療效確切，不良反應少，藥源廣且價廉，已成為治療Wilson病的首選藥物之一，首選用于Wilson病癥狀前個體及治療有效患者的維持治療（Ⅰ級推薦，B級證據）。其缺點是起效較慢（4~6個月起效），嚴重病例不宜作為首選。鋅制劑治療Wilson病的作用機制主要有：（1）促進腸黏膜細胞內金屬硫蛋白（metallothionein，MT）的合成，MT對銅的親和力大于鋅，銅與MT結合后滯留在腸黏膜細胞內，隨細胞脫落經腸道排出體外；（2）競爭性抑制銅在腸道的吸收，使糞銅排出增加；（3）鋅劑可以阻止脂質過氧化而增加體內的谷胱甘肽，逆轉Wilson病患者體內氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。鋅劑主要用于治療癥狀前個體、兒童肝病表現或不典型Wilson病、妊娠Wilson病、不能耐受D青霉胺治療者以及各型Wilson病的維持治療。用法：成人推薦劑量為150 mg/d（以鋅元素計），分3次服用；5歲以下50 mg/d，分2次服用；5~15歲75 mg/d，分3次服用。葡萄糖酸鋅每片70 mg相當于鋅元素10 mg，硫酸鋅50 mg含鋅元素11.4 mg。為避免食物影響鋅的吸收，最好在餐后1 h服藥，盡量少食富含粗纖維及植物酸的食物，因其可干擾鋅的吸收。另外，鋅制劑與排銅藥的服藥時間需間隔2 h。不良反應：鋅劑不良反應較小，主要有：胃腸道刺激反應，如惡心、嘔吐、上腹痛、腹瀉；口唇及四肢麻木感；免疫功能降低；血清膽固醇及低密度脂蛋白增高等。硫酸鋅口服偶有發(fā)生黑便，血紅蛋白及白細胞降低、前列腺增生等。鋅劑對妊娠的影響較小，美國FDA對妊娠婦女使用醋酸鋅的規(guī)定為A級，即已證實無風險。（四）對癥治療1.肌張力障礙和肢體僵硬：輕者可單用金剛烷胺或苯海索，肢體僵硬和運動遲緩者可用復方多巴類制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體激動劑，如吡貝地爾50 mg/次，每日1~2次。以扭轉痙攣或痙攣性斜頸為主者，除上述藥物外，還可選用巴氯芬5 mg/次，每日2次開始，可逐漸加至10~20 mg/次，每日3次；或鹽酸乙哌立松50 mg/次，每日3次，兒童酌減；必要時還可選用氯硝西泮等。經上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體變形者可試用局部注射A型肉毒毒素。2.震顫：靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索1 mg/次，每日2次開始，漸加至2 mg/次，每日3次，如癥狀緩解不明顯，可加用復方多巴類制劑。以意向性或姿勢性震顫為主，尤其是粗大震顫者，首選氯硝西泮0.5 mg/次，每日1次或2次，逐漸加量，每日用量不超過6 mg。3.舞蹈樣動作和手足徐動癥：可選用氯硝西泮，對無明顯肌張力增高者也可用小劑量氟哌啶醇，逐漸加量。4.精神癥狀：對興奮躁狂者可選用喹硫平、奧氮平、利培酮和氯氮平等藥物。對淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁藥物，如舍曲林、西酞普蘭和氟西汀，兒童患者建議選用舍曲林。錐體外系癥狀嚴重者慎用利培酮和奧氮平，建議選用喹硫平，也可選用氯氮平，但需監(jiān)測外周血白細胞。5.肝臟損害：對于持續(xù)肝功能損害或肝硬化患者，需長期護肝治療；但對于肝功能及肝臟B超均無明顯異常的患者，無需護肝治療?；颊叱霈F急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化，應及時行肝移植手術。6.白細胞和血小板減少：給予升白細胞和血小板藥物治療；若仍不能糾正，應減量或停用D青霉胺，改用其他排銅藥物；如仍無效，應行脾切除術。7.暴發(fā)性肝功能衰竭：采用血液透析或新鮮冰凍血漿進行血漿置換迅速清除體內沉積的銅，并盡快給予肝臟移植手術。（五）肝移植治療肝移植治療的適應證為：（1）暴發(fā)性肝功能衰竭；（2）對絡合劑無效的嚴重肝病者（肝硬化失代償期）［43］（Ⅰ級推薦，B級證據），常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation）或親屬活體肝移植（livingrelated liver transplantation）。值得注意的是，嚴重神經或精神癥狀并不是進行肝移植手術的指征，因患者的神經損害不可逆，肝移植不能改善其癥狀，甚至可能在術后出現神經癥狀惡化，因此該類患者不宜進行肝移植手術［4445］（Ⅰ級推薦，B級證據）。Wilson病患者肝移植術后仍應堅持低銅飲食并建議口服小劑量鋅制劑［45］（Ⅰ級推薦，B級證據）。（六）康復及心理治療經治療后，多數Wilson病患者癥狀減輕，病情穩(wěn)定，可正常上學或就業(yè)。部分患者因肢體活動不夠靈活、行走步態(tài)異常、語言障礙或情緒障礙等各種原因導致社會活動能力下降，應由神經、精神、康復和心理醫(yī)生組成的多學科團隊進行管理和治療。此外，應做好照料者的心理和專病教育，鼓勵和幫助患者以樂觀積極的態(tài)度主動參加各種活動和輕至中度的體力勞動，學齡期兒童和青少年應正常上學，從而幫助患者恢復或部分恢復正常的社會功能。（七）遺傳咨詢Wilson病患者經過治療癥狀穩(wěn)定后可正常結婚和生育［4647］，但應告知患者其配偶應進行ATP7B基因致病變異篩查以除外攜帶者可能性。若配偶為攜帶者，則需進行產前基因診斷檢測。生育了Wilson病患者的夫婦再次生育時，建議行產前基因診斷，以免再次生育Wilson病患兒。女性Wilson病患者在懷孕前應盡量將體內殘余的銅排出體外并達到理想狀態(tài)，懷孕期間可繼續(xù)服用鋅制劑，但最好停用D青霉胺。美國FDA對妊娠婦女使用D青霉胺的規(guī)定為D級，即有證據表明D青霉胺對胎兒存在致畸作用。盡管有少數報道服用D青霉胺的女性Wilson病患者對嬰兒哺乳是安全的［48］，但仍不推薦服用D青霉胺的婦女哺乳。治療要點推薦如下：（1）患者一旦確診，需終身低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）D青霉胺是最常用的排銅藥物，但需注意其不良反應，尤其是嚴重構音障礙、肢體痙攣僵硬或變形的患者盡量不用D青霉胺（Ⅰ級推薦，B級證據）。（3）對于不能耐受D青霉胺治療的患者，可考慮靜脈點滴二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊（Ⅰ級推薦，B級證據）。（4）癥狀前個體推薦單用鋅劑治療，輔以低銅飲食，定期隨訪檢查（Ⅰ級推薦，B級證據）。（5）肝移植術后患者仍需堅持低銅飲食，嚴重神經或精神癥狀患者不推薦肝移植（Ⅰ級推薦，B級證據）。（6）患者經過治療癥狀穩(wěn)定后可正?；橛?，但懷孕及哺乳期間不推薦使用排銅藥物（Ⅰ級推薦，C級證據）。六、預后Wilson病未經治療通常是致殘或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右［11］，主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經癥狀，少數患者因疾病負擔或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數可治的神經遺傳病之一，經過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長［6，44］。尤其是在疾病早期，神經癥狀出現之前進行干預，大部分患者可回歸正常的工作和生活。

不久前，答應了1位肝豆父親，答應予以交流肝豆治療的國際新進展。肝豆狀核變性是明確ATP7B基因變異所導致的疾病，因此基因治療是目前其治療的研究熱點。目前基因治療的研究大多數還是在研究試驗階段，應用到臨床還需要更長的時間。2021年 4月，法國的Vivet Therapeutics公司開始在歐洲和美國進行VTX-801在肝豆狀核變性的I/I期臨床試驗。以下是藥物臨床試驗注冊的鏈接：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04537377VTX-801 is an adeno-associated virus (AAV) containing a gene coding for a functional mini-ATP7B copper transporter, that is intended to restore copper metabolism through liver cell targeting.VTX-801: 是一種包含編碼有功能的mini-ATP7B銅轉運蛋白的腺相關病毒（AAV），靶向肝細胞，旨在恢復銅代謝，從而治療肝豆?？偨Y就是，目前該藥物還在前期臨床試驗（中國不在試驗范圍），其效果和副作用目前均尚未知曉，大家可拭目以待。

門診常見震顫患者主要表現為不自主的手抖。 哪些疾病可以出現震顫？ 震顫可以分為生理性震顫和病理性震顫。 生理性震顫是由于焦慮、緊張、恐懼、低血糖、劇烈運動等引起的震顫。在詢問病史時可以了解到有以上某種誘因。 病理性震顫比較常見的疾病有： 1、特發(fā)性震顫?；颊叨鄶涤屑易迨?，進展緩慢，手抖的同時可以出現頭抖。多數是非對稱性姿勢性震顫?；颊吣脰|西時手抖動明顯。少量飲灑后癥狀可以改善。 2、帕金森病。典型帕金森的震顫是單側、不對稱，多數是靜止性震顫，安靜時抖動，可有搓丸樣動作。讓患者拿東西手抖會好轉。震顫從單側上肢開始，也可累及腿、唇、下頜，舌，但不會出現頭抖。這是與特發(fā)性震顫的一個鑒別。除了震顫外患者同時有運動遲緩，強直，姿式平衡障礙等。 3、肝豆狀核變性。這個疾病是遺傳性疾病，由于銅代謝異常，銅沉積在腦基底節(jié)區(qū)而引起震顫。這種震顫可以是靜止的也可以是姿勢性的。病情嚴重的患者可以有肌張力增高或上肢的不自主扭轉動作等。除了腦部受累及外，還可以累及肝、腎、皮膚、角膜等引起相應癥狀。 4、甲狀腺功能亢進?；颊叨酁槟贻p人，震顫幅度小，頻率快。肌張力正常。有甲亢的其癥狀如喜冷怕熱，情緒易怒等。 5、酒精中毒或藥物引起的震顫?；颊咴诓∈分杏虚L期大量飲酒史，或用藥史，藥物包括利血平、胃復安、西比靈、氯丙嗪、氟哌啶醇等。藥物引起的震顫于停藥后癥狀會減輕。 6、全身代謝性疾病也可以引起震顫，如肝性腦病、肺性腦病、尿毒癥等，患者由于其他系統(tǒng)疾病較重，引起中樞神經系統(tǒng)功能失調而產生一系列癥狀。 如果患者出現了震顫癥狀，建議首先去神經內科就診，同時也要除外其它系統(tǒng)疾病的影響。

Wilson 病又稱為肝豆狀核變性，于1912年由Samuel Alexander Kinnier Wilson首先描述，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其病變基礎為編碼銅跨膜轉運蛋白的基因ATP7B發(fā)生突變，導致銅在肝臟、大腦和其他組織器官中過度沉積，引起各種臨床表現，其中最常見的是進行性肝病和神經精神障礙。多數學者認為，Wilson病的發(fā)病機制是由于基因突變,使患者體內銅從膽道排泄及與銅藍蛋白結合的過程發(fā)生障礙，銅在肝臟內蓄積，損傷肝細胞。當肝臟儲存銅的能力飽和時，銅以游離銅的形式被運送到周圍器官，沉積在腦、心臟、肌肉、腎、骨骼等器官組織，產生肝外銅毒性，引起各種臨床癥狀?；颊咦畛Ｒ姷陌l(fā)病年齡為10～20歲，可以出現在5歲以前，也可以發(fā)生在70歲以后。通常，年齡小于10歲的患者一般以肝臟疾病為首發(fā)癥狀，青春期和成年發(fā)病患者多以神經精神癥狀為首發(fā)癥狀。中日友好醫(yī)院消化內科劉繼喜臨床上可以分為4型：(1)肝型：表現為持續(xù)性血清轉氨酶升高，急性或慢性肝炎，肝硬化或急性肝功能衰竭。 (2)腦型：包括帕金森綜合征；扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調等；精神癥狀如抑郁、焦慮、失眠等，有兩項病例回顧分析顯示，有精神癥狀的病人超過50%。(3)其他類型：以腎損害、骨關節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主。(4)混合型。Wilson病是可治療性遺傳病之一，若能早期診斷，早期啟動低銅飲食和排銅治療，患者可不發(fā)病(癥狀前診斷者)或實現疾病緩解，并可獲得與正常人近似的生活質量和生存期。Wilson病患者的臨床表現差異很大，單純依靠臨床表現及常規(guī)檢查來早期診斷比較困難。2001年,德國萊比錫國際會議上制訂了Wilson病的評分系統(tǒng)，該評分納入了臨床表現、生化檢驗和遺傳分子學檢測結果，包括：Kayser-Fleischer（KF）環(huán)的有無、神經系統(tǒng)癥狀的有無或嚴重程度、血清銅藍蛋白水平、Coombs實驗陰性的溶血性貧血有無、肝銅定量及肝組織羅丹寧染色結果、24小時尿銅水平、ATP7B基因檢測結果，每項按照有無或程度不同設1～4分不等；每項內容的分數相加，當總分4分時，即可以考慮診斷此病。治療藥物主要分為兩類：一類為金屬螯合劑，促進銅的排出，如青霉胺、曲恩汀、二巰丙磺酸鈉（DMPS）等；另一類藥物，如鋅劑、四硫代鉬酸銨等，阻止消化道銅的吸收。對于無癥狀或臨床前患者，推薦單獨使用鋅制劑，建議50mg 每天3次，空腹服用。青霉胺即青霉素型水解生成物，其分子內包含巰基，能夠同組織內沉淀的銅離子構成Cu-PCA型混合體從尿液內排出。于1956年開始用于Wilson病的治療，該藥療效肯定，藥源充足，價格低廉。用法：青霉素皮試陰性才可服用。劑量為750mg～1000mg/天，最大可達2000mg/天，應從小劑量250mg/天開始，每天2～4次，每3～4天遞增250 mg，至尿銅量較用藥前明顯增加或總量達1000～2000 mg/天為止。小兒劑量為每日20～30mg/kg，維持量成人為750～1000mg/天，兒童為600～800 mg/天。 應空腹服藥，最好在餐前半小時或1小時、餐后2小時或睡前服用。由于該藥不良反應較多，應注意觀察，過敏癥狀較輕者經脫敏治療、癥狀消失后再從小劑量開始，逐漸加量，同時口服小劑量潑尼松。對一些神經癥狀顯著的患者，使用青霉胺期間有可能發(fā)生神經系統(tǒng)癥狀加重，有專家指出，對于腦型Wilson病，治療期間不推薦使用。曲恩汀又名三乙撐四胺（triene），本藥對銅的絡合作用較青霉胺弱，不良反應則較青霉胺輕。1982年美國食品藥品管理局指定為對不能耐受青霉胺的Wilson患者的用藥。用量與用法跟青霉胺類似，推薦治療量為1000mg/天。清除患者體內的銅離子是一個需要長期維持的過程，需要根據患者的臨床分型、病程、年齡及對不同藥物的反應情況選擇適當的治療方案。終身治療并非每天都需服藥，癥狀穩(wěn)定者可間歇小劑量服用螯合劑或服用鋅劑，以維持治療。當患者使用藥物治療效果不佳或出現失代償性肝硬化、急性肝衰竭時，建議及時進行肝移植治療。無論何種臨床表現類型，患者都需要長期低銅飲食，每天銅攝入低于1mg/天，通過控制攝入高含銅食物基本可以達到要求。含銅食物包括：動物內臟和血；蕈類；堅果類；殼類海河水產品；巧克力。純凈水一般不會含銅。避免使用銅器。（附記：2008年-2010年在澳門仁伯爵醫(yī)院治療隨訪的一位Wilson病的男性病人，長期服用青霉胺，出現肝衰竭后家屬捐獻部分肝葉，于香港瑪麗醫(yī)院做肝移植,目前Dr.Ng隨訪中，病情穩(wěn)定，目前準備辦理退休。）參考文獻：1.Wilson disease,an overview and approach to management. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.005.2.梁晨,白麗,鄭素軍. Wilson病基因型-表型關系、診斷、治療及篩查研究進展. 臨床肝膽病雜志,2019,35(9):2116-2119.3. 溫博，王炳元. Wilsons?。阂粋€潛在的可治療的遺傳性疾病. 實用肝臟病雜志,2020,23(2):156-159.4.方峰.兒童肝豆狀核變性的長期治療與隨訪管理.臨床肝膽病雜志,2017,33(10):1936-1938.

肝豆狀核變性是世界罕見病，逐漸進展為肝硬化、癡呆、肌張力障礙等，治療復雜，近來又接觸數例，特將肝豆飲食宜忌詳述如下，希望能幫到跟多的人。 1．低糖、高蛋白飲食，多喝水。 2．可選用每百克食物中含銅量在1毫克以下的食品，如糙米、粗面、蕎麥、小米、高梁、牛奶、土豆、白蘿卜、胡蘿卜、荸薺、藕、芹菜、南瓜、瓢兒菜、鯽魚、鰱魚、黑魚、黃魚、鱈魚、青魚、鳊魚、鱸魚、棱魚、大馬哈魚、鰻魚、帶魚、黃鱔、泥鰍等； 3．不吃含銅高的食物，如動物肝、動物血、豬肉、羊肉、蛤貝類（如蛤蜊、牡蠣、田螺、泥螺、烏賊、魷魚、淡菜、蟶子、黃蜆、蜆子、河蚌等）、螃蟹、蝦、堅果類花生、核桃等、干豆類如黃豆、黑豆、小豆、扁豆、綠豆等，蘑菇、玉米、麥子、可可、巧克力、芝麻等，部分調味品如黑胡椒、咖喱粉、肉桂等，盡量少吃烹煮食物的湯汁，戒酒。 4．盛食物或水的用具勿用銅制品；家用自來水避免使用銅質水管； 5．補充維生素B6、維生素D3、鋅、鈣等。 6具體可以參考下面的食譜表(部分圖片來自網絡)。

1. 出現哪些臨床表現？消化系統(tǒng)癥狀：腹痛，腹脹，皮膚發(fā)黃，嘔血；神經系統(tǒng)癥狀：說話音調變得奇怪，不停眨眼，胳膊、腿或者頭不受控制地運動，行動變慢；情緒不穩(wěn)定、容易沖動，對家人和朋友冷漠，計劃能力變差，注意力不集中，出現幻覺；眼睛顏色變化，白內障等等。2. 什么是肝豆狀核變性？肝豆狀核變性，又名威爾遜病是一種由于ATP7基因異常導致銅排泄障礙的常染色體隱性遺傳病，患病率約為1/30,000。銅在體內器官蓄積，最主要受影響的器官是肝臟、腦和角膜。3. 怎樣確診？主要的輔助檢查包括眼科在裂隙燈下觀察角膜的KF環(huán)，檢查血清銅蘭蛋白和尿銅含量，基因檢測，出現心臟、腎臟、眼部和中樞神經系統(tǒng)損害還需要進行相關檢查。4. 怎么治療？一旦發(fā)現，患者就要終生接受治療，通過藥物來清除體內已經沉積的銅，并阻止銅的吸收。同時，患者應該避免吃富含銅的食物，比如貝類、堅果、巧克力、蘑菇和動物內臟。除了出現進展迅速的肝臟衰竭、溶血和合并其他晚期疾病的患者以外，其他患者的預后都非常好，上述癥狀可以隨著治療逐漸得到改善。5. 找誰看??？可以到兒科和神經內科找專家看病，北京大學第一醫(yī)院兒科專家是楊艷玲，神經內科的專家是張巍、王朝霞、孟令超、俞萌。通過以下方式預約：① “北京大學第一醫(yī)院服務號” 微信公眾號；②支付寶生活號關注“北京大學第一醫(yī)院”；③網絡預約請登錄北京市預約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預約；④電話預約：(010)114。

肝豆狀核變性相關檢查：血銅蘭蛋白，24小時尿銅，大生化（肝功、腎功），血常規(guī)，尿常規(guī),凝血四項，頭MRI,肝膽脾彩超,CT,K-F環(huán),腎臟彩超. 食物： 1.忌食的食物，如濃肉湯，骨湯、雞湯等，以免興奮神經系統(tǒng)，加重腦損害。 2.烹飪方法盡量采用蒸、煮、燉的方法，最好清淡少油。 3.補充維生素含量高的食物，尤其是B族維生素。綠葉蔬菜最好生食，以免葉酸等水溶性維生素丟失。 4.禁食堅硬及油炸的食物，進食時要細嚼慢咽。 5.少用醬油，以咸鹽調味為主，可使用米醋、桂花醋，不要用老陳醋。北方的肝豆患者在購買食醋、黃酒時最好選用南方的產品。因南方的食醋、黃酒原料多用糯米，而北方食醋多用高梁米玉米為原料。平時做菜最好用黃酒，少用料酒，因為料酒是黃酒加花椒、大料等含銅高的調料配制而成的。實在想用花椒、大料等到含銅高的調料調味時，最好在油中烹出香味即取出調料，不要和肉、雞、魚等一起長時間燉煮。 6.蔥、姜、蒜切大片，吃菜時容易挑出。熗拌菜時同樣先在油中烹出調料的香味然后挑出，再將有調料香味的油倒入菜中。 7.做菜的油可選用豆油、色拉油交替使用，橄欖油含銅低且營養(yǎng)價值高，可以選用。 8.增加攝入鋅、錳、鉬、蛋白質、維生素含量高的食物，以促進銅的排出。 9.增加B族維生素食物的攝入量，尤其是含VB6的食物。如綠色蔬菜、甘藍等，因含VB6高的食物，大多含銅都比較高，所以可常規(guī)藥物補充VB6，首先低銅食物大多VB6缺乏，同時在消化VB12時，B6是必不可少的，人體在制造鎂時，B6也是必要的。而鎂能協(xié)助抵抗抑郁癥，鎂與鈣并用，可作為天然的鎮(zhèn)靜劑。這對于肝豆患者非常重要。通常含鎂高的食物含銅都很高，所以補充VB6對肝豆患者尤為重要。 10.增加含維生素C的食物。VC含量高的食物有保護肝臟的食療功效，同時還可以防感染。如金橘（對呼吸道疾患有益）、鮮棗。草莓銅低硒高，西瓜含VC等維生素豐富。可增加食物中的鉬含量，如鯉魚、木耳等食物。都是銅低鉬高的食物。同時魚類優(yōu)質蛋白質含量豐富，可保護肝臟促進排銅。海帶因銅比較高，可適當選擇食用，海帶較適于便密、高脂、高壓、支氣管哮喘的肝豆患者。 11.一般干燥食物含銅量0.5mg/100g的禁食，而新鮮含水量高的食物含銅量0.13mg/100g的禁食。食品原料建議主要選用精白米，特一粉或富強粉、鮮牛奶、雞蛋白、淡水魚、淺色蔬菜、淺色水果、色拉油及純凈水或蒸餾水等。銅的攝入量除了和原料的銅含量有關外，也和飲食的多少直接相關，即進食量越多則攝入的銅越多。 12.禁食動物內臟和血、蝦蟹類、貝類、軟體動物、龜鱉類、豆類及其制品、干果堅果（花生、核桃）類、干豆類（豌豆、蠶豆、黃豆、黑豆、小豆、扁豆、綠豆）、芝麻、可可、茂克力、明膠、櫻桃，真菌類（香菇、木耳等）、藻類（紫菜等）、野菜及深色蔬菜（蘑菇、薺菜、菠菜、油菜、芥菜、茴香、芋頭、龍須菜等），禁食含銅高的中西藥（如蜈蚣、全蝎、僵蠶、龍骨、牡蠣及蜂產品）。脫水蔬菜及咸菜要少食。 13.適宜日常攝食的低銅食物：如精白米、面、瘦豬肉、瘦雞鴨肉、馬鈴薯、小白菜、蘿卜、藕、莖藍、桔子、蘋果、桃子、及砂糖、牛奶（不僅低銅，而且長期服有排銅效果。） 14.不用含銅的器皿烹調食物。