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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 如何看懂甲功化驗里的“甲狀腺自身抗體”一份完整的甲狀腺化驗單通常包括兩部分內(nèi)容：一是反映甲狀腺功能狀態(tài)的指標（包括T3、T4、FT3、FT4、TSH等），再就是與病因相關(guān)的甲狀腺自身抗體（如TRAb、TgAb、TPOAb等等）。對于前者，大家往往比較熟悉；但對后者的臨床意義，大家一般了解不多。臨床上經(jīng)常有人詢問：不同的抗體各自代表什么意義？抗體水平升高或降低說明什么問題？臨床治療目標是糾正甲功異常還是讓抗體轉(zhuǎn)陰？下面我們就來談談這方面的有關(guān)問題。 河北北方學院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科任衛(wèi)東 1、甲狀腺自身抗體概述 甲狀腺自身抗體是指由于自身免疫紊亂產(chǎn)生的針對甲狀腺某些成分的免疫球蛋白。臨床主要分為兩大類：1）針對甲狀腺細胞表面TSH受體的抗體，即TSH受體抗體（TRAb）；2）針對甲狀腺細胞內(nèi)容物的抗體，包括甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab) 和甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab)。 2、TRAb的分型、臨床意義及檢測適應證 TSH受體抗體（TRAb）是一類具有異質(zhì)性的特異性免疫球蛋白，分為甲狀腺刺激性抗體（TSAb）和甲狀腺阻斷性抗體（TBAb）2種亞型，前者與自身免疫性甲狀腺機能亢進（即Graves?。┑陌l(fā)病有關(guān)，后者與自身免疫性甲狀腺機能減退（主要指橋本氏病）有關(guān)。 需要說明的是，目前臨床檢測到的TRAb僅能反映有針對TSH受體的自身抗體存在，不能反映這種抗體的功能。當臨床表現(xiàn)符合GD病時，一般都將TRAb視為TSH受體刺激抗體（即TSAb）。當臨床表現(xiàn)符合甲減或橋本氏病時，一般都將TRAb視為TSH受體阻斷抗體（即TBAb）。 臨床意義： 1）TRAb（這里指刺激性抗體，即TSAb）可作為診斷Graves?。ǘ拘詮浡约谞钕倌[）的重要依據(jù)以及臨床上各種甲亢的病因鑒別。Graves病患者TRAb陽性率可達95%以上，而其他原因引起甲亢一般為陰性。 2）TRAb（這里指刺激性抗體，即TSAb）可用于判斷抗甲狀腺藥物的療效和Graves病預后。TRAb陰性表明機體處于免疫緩解狀態(tài)，患者經(jīng)抗甲狀腺藥物治療甲功恢復正常，停藥后病情不容易復發(fā)； TRAb陽性表明機體處于免疫活躍狀態(tài)，則停藥后復發(fā)的可能性較大。有文獻報道：抗甲狀腺藥物（ATD）治療一年后檢測TRAb仍為陽性者，三年內(nèi)復發(fā)率高達90%。 3）預測新生兒甲亢：由于TRAb能穿過胎盤轉(zhuǎn)運，所以TRAb陽性的孕婦會導致新生兒一過性甲亢（發(fā)生率1～2%）。 4）有助于甲功正常的Graves眼病的診斷。臨床上有些突眼病人，化驗甲狀腺功能正常，但如果TR-Ab強陽性，同樣可以確診為“Graves眼病”。 5）鑒別甲減病因：如果甲減患者伴有TRAb陽性，則說明是由于甲狀腺刺激阻斷抗體（TBAb）引起的甲減。 適應證： 1）用于甲亢的鑒別診斷（是自身免疫抑或是其他原因？）； 2）Graves眼病的診斷與評估； 3）Graves病孕婦的隨訪（包括新生兒）； 4）Graves病治療隨訪（預測復發(fā)概率，決定停藥時機）； 5）檢查是否存在阻斷性抗體（即TBAb），用于甲減的評估； 3、TPO-Ab、Tg-Ab的臨床意義及檢測適應證 甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab) 和甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab)，是由于甲狀腺細胞受損，胞漿內(nèi)的“過氧化物酶（合成甲狀腺激素的關(guān)鍵酶）”及“甲狀腺球蛋白”溢入血液刺激機體而產(chǎn)生的，是自身免疫性甲狀腺炎的標志性抗體，其水平升高表明甲狀腺組織處于免疫性炎癥活躍狀態(tài)。TPO-Ab與TG-Ab的臨床意義相同，但TPO-Ab無論是敏感性還是特異性都要優(yōu)于TGAb，是診斷甲狀腺自身免疫性疾病的首選指標。為了提高陽性檢出率，臨床通常采取兩種抗體聯(lián)合檢測。 臨床意義： 1）病因診斷：此類抗體是診斷自身免疫甲狀腺疾?。ˋITD）的主要依據(jù)，顯著升高（強陽性）主要見于慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（橋本氏甲狀腺炎），中等程度升高常見于毒性彌漫性甲狀腺腫（即Graves病）；此外，還可用于AITD與非AITD的鑒別診斷，例如，原發(fā)性甲減與繼發(fā)性甲減的鑒別，前者TPO-Ab、Tg-Ab均陽性，后者則呈陰性。 2）療效觀察：Graves病患者經(jīng)治療后TPO-Ab及Tg-Ab轉(zhuǎn)陰或滴度下降提示療效較好；如果抗體持續(xù)陽性且滴度較高，說明效果不好，停藥后病情容易復發(fā)。 3）預后判斷：TPO-Ab 、Tg-Ab升高，提示患者將來發(fā)生甲狀腺功能減退的風險增加。例如，孕婦TPO-Ab 、Tg-Ab持續(xù)陽性，預示發(fā)生“產(chǎn)后甲狀腺炎”及“嬰幼兒甲減”的風險較高。 4）TgAb還可作為分化型甲狀腺癌（TDC）的監(jiān)測指標。正常情況下，分化型甲狀腺癌患者TgAb水平會在根治術(shù)后逐漸降低，并在1～4年內(nèi)轉(zhuǎn)陰，如果TgAb水平再次升高，往往提示腫瘤復發(fā)。 適應證 檢查TPO-Ab 、Tg-Ab主要用于明確甲狀腺疾病的病因以及罹患甲狀腺疾患的危險性評估，適用于下列病人： 1）不明病因TSH升高者； 2）不明病因甲狀腺腫大者； 3）病因未明的甲亢的鑒別診斷； 4）疑為多腺體自身免疫性疾??； 5）自身免疫性甲狀腺疾病的家族性評價； 6）作用于甲狀腺藥物（如鋰鹽、胺碘酮）或作用于免疫系統(tǒng)的藥物（如干擾素）治療過程中，誘發(fā)甲狀腺疾患的危險評估； 7）產(chǎn)后甲狀腺炎（孕期或產(chǎn)后）危險評估； 表1 常見甲狀腺疾病的抗體陽性率4、關(guān)于甲狀腺自身抗體的臨床評價 1）甲狀腺抗體的特異性不強，不只是自身免疫甲狀腺疾病（AITD）患者，甚至在部分健康人血清中也可檢測到低到中等水平的 TPO-Ab 和/或Tg-Ab（成年女性為26%，男性為9%），因此，在評價其臨床意義時應當慎重。 2）病人與健康人之間以及不同病種之間（如Graves病與橋本氏甲狀腺炎之間）的抗體水平常常存在重疊，因此，臨床診斷不能完全依賴抗體水平，而應將其與患者病史、臨床表現(xiàn)、甲狀腺功能、超聲及細胞學檢查合起來，綜合分析和判斷。 3）甲狀腺抗體（Tg-Ab、TPO-Ab等）水平高低與甲功異常的嚴重程度沒有直接的關(guān)系。例如，在橋本氏病的晚期，當甲狀腺濾泡廣泛萎縮退化后，抗體水平甚至可以不高。 4）TRAb陽性支持Graves病的診斷，但TRAb陰性卻不能排除Graves病。對于TRAb陰性的甲亢病人，如果檢測TPOAb明顯升高，也可以診斷Graves病。 5）甲狀腺疾病的治療目標主要是糾正甲功異常，而不是讓抗體轉(zhuǎn)陰（當然能使抗體轉(zhuǎn)陰更好）?？紤]到免疫抑制療法副作用較大，一般不主張為了使抗體轉(zhuǎn)陰而長期大量使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。 6）盡管有研究認為Graves病患者治療前的TRAb水平與療程呈正相關(guān)，但如果甲亢經(jīng)治療后臨床及化驗都已正常，而且療程已達要求，也不要因為TR-Ab未轉(zhuǎn)陰而無限延長療程。 7）檢測抗體的最大意義在于協(xié)助臨床診斷及療效、預后評估。 小結(jié) 甲狀腺自身抗體的檢測對自身免疫性甲狀腺疾病的診斷、鑒別、治療指導及預后判斷具有非常重要的臨床價值。TRAb主要用于Graves病的診斷及復發(fā)風險評估；TPOAb用于橋本甲狀腺炎的診斷，TgAb則可作為甲狀腺癌的監(jiān)測指標。妊娠婦女進行甲狀腺功能和自身抗體的檢測，有助于提高母嬰健康。同時也應看到：甲狀腺自身抗體在特異性、敏感性、標準化等方面也存在一定的局限性，必須科學、客觀地評價其臨床作用。2021年08月06日
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許飛鵬副主任醫(yī)師 莆田市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲亢的復診，每次都要復查化驗。一個個箭頭，讓甲亢的朋友很不心安。我們有必要對它們有個大概的認識。 促甲狀腺激素，TSH，甲亢時，它是降低的，隨著病情的控制及好轉(zhuǎn)，TSH逐漸回升，并恢復正常。如果藥物未及時減量，TSH高于正常范圍，那就是甲減的表現(xiàn)。 游離甲狀腺激素，F(xiàn)T4，這個是甲狀腺系統(tǒng)中發(fā)揮效應作用的激素。甲亢時，F(xiàn)T4升高，隨著病情的控制及好轉(zhuǎn)，F(xiàn)T4逐漸下降，并恢復正常。如果出現(xiàn)低于正常范圍的情況，那有可能是甲減了，需要及時調(diào)整甲亢藥物劑量。 游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T3，這是另一個比較重要的指標。它的升降規(guī)律跟FT4差不多，一般是跟FT4一致的，只是幅度的差異而已。 促甲狀腺素受體抗體，TRAb，這是甲亢治療中一個比較重要的指標。TRAb高，代表甲亢需要治療2年左右的時間，需要一個比較規(guī)范長程的治療。如果TRAb高于20，那需要去尋找生活中睡眠、壓力等不良的因素，及時糾正，不然甲亢的治療可能收效甚微。如果在甲亢的治療過程中，TSH、FT3、FT4都恢復得很好，TRAb還是很高，不見明顯下降，更需要查找生活方式的原因。 抗過氧化物酶抗體，TPOAb，這個指標高，代表甲狀腺慢性炎癥。隨著治療的推進，這個指標可能并不會有明顯的下降。以目前的醫(yī)療認識，降低TPOAb沒有什么手段，所幸，它沒有特別大的危害。 甲狀腺功能的化驗單，千變?nèi)f化，我們需要有個大致的了解。對于化驗單的粗略認識，更有利于心平氣和地戰(zhàn)勝甲亢。2021年07月28日827
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許飛鵬副主任醫(yī)師 莆田市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲亢每個月的化驗，是很有必要的。 甲亢的治療，一般需要2年左右的時間。第1 年，一般都是每個月要求化驗一次。第2年，根據(jù)情況，可能可以2-3個月化驗一次就行。甲亢的治療，剛開始甲巰咪唑的藥量是一天三次，一次10mg，而到了第2年，往往是一天一次，一次5mg就可以。所以甲亢的治療過程，其實就是甲巰咪唑逐漸減量的過程。甲巰咪唑減量的頻率、減量的幅度到底怎么把控，多久減量一次，一次減量多大的劑量？這個就需要根據(jù)每個月的甲狀腺功能化驗指標來決定。所以，這個化驗是不能省的，也是沒法省的。 甲亢的治療過程中，我們還會化驗血常規(guī)、肝功能。大部分情況下，這兩個項目基本都是正常的。有些朋友就覺得都是正常的為什么每次都要查，是不是很浪費？其實，甲巰咪唑的副作用，并不是剛開始治療的時候才有?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑可能出現(xiàn)的白細胞減少、肝功能異常的副作用，可能出現(xiàn)在治療的各個時候。如果沒有及時發(fā)現(xiàn)，那會造成比較嚴重的后果。所以，我們沒法麻痹，只能定期復查血常規(guī)、肝功能。 甲亢的藥物比較便宜，而甲亢的治療費用，其實基本都是在有關(guān)化驗的方面。2021年07月28日949
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湯長江主任醫(yī)師 深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院 普外科 專家簡介：湯長江，深圳龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院外一科主任，深圳龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院微創(chuàng)介入治療中心主任，外科主任醫(yī)師。以針孔級超微創(chuàng)消融手術(shù)為特色，其中甲狀腺結(jié)節(jié)微波消融超微創(chuàng)手術(shù)是深圳市開展最早、完成手術(shù)例數(shù)最多的主任醫(yī)師。目前同期開展有甲亢消融手術(shù)，微小癌消融手術(shù)。也是在深圳市率先開展3D打印模板導航肺小結(jié)節(jié)、肺癌及肝小結(jié)節(jié)、肝癌穿刺活檢診斷+同步微波消融超微創(chuàng)手術(shù)的專家，為不愿或不能手術(shù)的肝癌、肺癌病人帶來了福音。甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，正常成年人的甲狀腺重15～20g，女性稍重。甲狀腺由約3×106個直徑平均約200μm 的濾泡所組成，甲狀腺激素(thyroid hormones，TH)由濾泡上皮細胞合成，并以膠狀質(zhì)形式儲存于濾泡腔中。甲狀腺是唯一將激素大量儲存在細胞外的內(nèi)分泌腺。TH廣泛調(diào)節(jié)機體的生長發(fā)育、基礎(chǔ)代謝等多種功能活動。甲狀腺濾泡旁細胞能合成和分泌降鈣素(calcitonin，CT)。CT主要參與血鈣-磷與骨代謝間平衡的調(diào)節(jié)。甲狀腺血液供應極其豐富，可達400-600ml/(min·100g)，遠高于機體絕大部分器官組織人類的甲狀腺形似蝴蝶，猶如盾甲，故以此命名。1.甲狀腺的工作機制是什么？甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機體代謝，一般人每日食物中約有100-200μg 無機碘化合物，經(jīng)胃腸道吸收進入血循環(huán)，迅速為甲狀腺攝取濃縮，腺體中貯碘約為全身的1/5。碘化物進入細胞后，經(jīng)過氧化酶的作用，產(chǎn)生活性碘迅速與膠質(zhì)腔中的甲狀腺球蛋白分子上的酪氨酸基結(jié)合，形成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT），碘化酪氨酸通過氧化酶的作用，使MIT和DIT偶聯(lián)結(jié)合成甲狀腺素（T4），MID和DIT偶聯(lián)結(jié)合成三碘甲狀腺原氨酸（T3），貯存于膠質(zhì)腔內(nèi)，合成的甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）分泌至血液循環(huán)后，主要與血漿中甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）結(jié)合，以利轉(zhuǎn)運和調(diào)節(jié)血中甲狀腺素的濃度。甲狀腺素(T4)在外周組織經(jīng)脫碘分別形成生物活性較強的T3和無生物活性的rT3。脫下的碘可被重新利用。所以,在甲狀腺功能亢進時,血 T4、T3及rT3均增高,而在甲狀腺功能減退時,則三者均低于正常值。甲狀腺素分泌量由垂體細胞分泌的TSH通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP系統(tǒng)調(diào)節(jié)。而TSH則由下丘腦分泌的TRH控制，從而形成下丘腦—垂體—甲狀腺軸,調(diào)節(jié)甲狀腺功能。2.甲狀腺的常見BUG，甲亢or甲減甲狀腺功能亢進癥(hyper-thyroidism)簡稱甲亢，是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥，導致身體代謝活動加快，神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進的臨床綜合征。甲亢常有易激動、煩躁、心動過速、乏力、怕熱、多汗、體重下降、食欲亢進、大便次數(shù)增多或腹瀉以及經(jīng)稀少等癥狀。甲狀腺功能減退，簡稱甲減，是由于各種原因?qū)е录谞钕偌に禺a(chǎn)生不足或甲狀腺激素的作用減弱，從而引起的全身性低代謝綜合征。甲代腺功能減退由于進展緩慢早期可能僅有實驗室檢查甲狀腺功能異常，而沒有癥狀，或癥狀缺乏特異性，如畏寒、乏力、心率減慢、食欲減退等。3.如果懷疑有甲亢or甲減，可到哪個診室采取哪種檢查措施呢？就診請到內(nèi)分泌科室。甲亢的相關(guān)檢查包括：（1）甲狀腺功能檢測（2）甲狀腺自身抗體測定（3）血常規(guī)檢查（4）碘131攝碘率（5）甲狀腺放射性核素掃描（6）甲狀腺超聲甲減的相關(guān)檢查包括：（1）病史詢問及體格檢查（2）實驗室檢查：血液檢查醫(yī)生會要求患者進行血液檢查，主要的檢查指標包括：血清促甲狀腺激素(TSH)、總甲狀腺素（TT4）和游高甲狀腺素(FT4)。一般來說，血清TSH增高，F(xiàn)T4/TT4減低，考慮為原發(fā)性臨床甲減；血清TSH增高，F(xiàn)T4/TT4正常，考慮為原發(fā)性亞臨床甲減；血清TSH減低或正常，F(xiàn)T4/TT4減低，考慮為中樞性甲減。醫(yī)生根據(jù)上述血液檢查的結(jié)果，可能還會繼續(xù)檢查血清甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體等指標，用以判斷甲減的病因是否為自身免疫性。4.針對甲亢or甲減，可怎樣進行治療呢？甲亢的一般治療包括注意休息、規(guī)律鍛煉、戒煙限酒、補充足夠的卡路里和營養(yǎng)、控制飲食中的含碘量。同時應注意避免應用含碘藥物(如胺碘酮)和含碘造影劑，減少海帶等高碘食物的攝取。除一般治療外，現(xiàn)階段甲亢的治療方式為藥物治療，碘131治療和手術(shù)治療，它們的主要目的都是降低已升高的甲狀腺激素水平。甲減的一般治療包括：（1）如正在服用可能會導致或加重甲狀腺功能減退的藥物，需要向開具這些藥物的醫(yī)生咨詢，衡量利弊，決定是否可以停用相關(guān)藥物。（2）碘缺乏地區(qū)的患者，需給予足量的碘劑補充，糾正碘缺乏。（3）有貧血者可遵醫(yī)囑補充鐵劑、維生素B12和葉酸等。另外，甲減的標準治療為每日使用合成甲狀腺激素--左甲狀腺素(L-T4)。這種口服藥物可以恢復足夠的激素水平，逆轉(zhuǎn)甲狀腺功能減退的癥狀和體征。起效快，安全可靠。5.橋本甲狀腺炎，你需要補充知道的又一甲狀腺BUG橋本甲狀腺炎，是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾??；血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)滴度顯著升高，是該病最有意義的診斷指標；最典型的臨床表現(xiàn)是甲狀腺腫大和甲狀腺功能減退相關(guān)癥狀，患者在疾病初期常無癥狀，隨著病情的進展出現(xiàn)甲狀腺無痛性腫大，質(zhì)韌。橋本甲狀腺炎患者一般要定期隨訪，主要檢查甲狀腺功能，必要時可進行甲狀腺超聲檢查。同時要保證飲食中的碘在正常范圍內(nèi)，少食用海帶、紫菜等高碘食物，但并非無碘飲食，硒缺乏地區(qū)的患者，還要注意補硒，多吃蛋類、瘦肉、大蒜、玉米、蝦仁、生蠔等都可以補充硒元素。6.甲狀腺結(jié)節(jié)，愈發(fā)常見的甲狀腺疾病，你了解嗎？甲狀腺結(jié)節(jié)(TNS)是甲狀腺細胞異常增生后在甲狀腺組織中出現(xiàn)的團塊。發(fā)病時，甲狀腺結(jié)節(jié)可以是一個，也可以是多個，結(jié)節(jié)的質(zhì)地可能是實性的(結(jié)節(jié)內(nèi)部為固體組織)，也可能是囊性的(結(jié)節(jié)內(nèi)部充盈著液體)，通過超聲(US)、CT、磁共振成像(MRI)和正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)可以判斷其大小和類型。甲狀腺結(jié)節(jié)非常常見，大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)并不嚴重，也不會引起任何癥狀。在臨床中，甲狀腺結(jié)節(jié)進展為甲狀腺癌的情況較少見。甲狀腺結(jié)節(jié)的常見病因包括缺碘、正常甲狀腺組織過度增生、退行性變、放射暴露史、遺傳、甲狀腺炎癥等，還有一些潛在的致病因素，比如微量元素硒的缺乏、肥胖等。甲狀腺結(jié)節(jié)的相關(guān)檢查包括觸診、超聲檢查、血液檢查、細胞穿刺細胞學活檢及甲狀腺核素掃描等。7.甲狀腺惡性腫瘤，你需要知道的一些知識。甲狀腺惡性腫瘤是起源于甲狀腺濾泡上皮的惡性腫瘤；常表現(xiàn)為無痛性頸部腫塊或結(jié)節(jié)；手術(shù)治療是最主要的治療方法；多數(shù)甲狀腺癌患者預后良好，可長期生存。甲狀腺惡性腫瘤病理分類主要表現(xiàn)為以下四種：（1）乳頭狀癌(papillary carcinoma) 約占成人甲狀腺癌總數(shù)的70%，而兒童甲狀腺癌常常都是乳頭狀癌。乳頭狀癌常見于中青年女性，以21-40歲的婦女最多見。該類型分化好，生長緩慢，惡性程度低。該病有多中心性發(fā)生傾向，且可能較早出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需爭取早期發(fā)現(xiàn)和積極治療，預后現(xiàn)對較好。（2）濾泡狀癌(follicular carcinoma) 約占15%，多見于50歲左右的婦女。此型發(fā)展較快，屬中度惡性，且有侵犯血管傾向。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅占10%，因此預后不如乳頭狀癌。（3）未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma) 約占5%-10%，多見于老年人，發(fā)展迅速，高度惡性，且約50%便有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或侵犯喉返神經(jīng)、氣管或食管，常經(jīng)血運向遠處轉(zhuǎn)移。預后很差，平均存活3-6個月，一年存活率僅5%-10%。（4）髓樣癌(medullary thyroidcarcinoma) 少見。發(fā)生于濾泡旁細胞(C細胞)，可分泌降鈣素(calcitonin)。細胞排列呈巢狀或束狀，無乳頭或濾泡結(jié)構(gòu)，其間質(zhì)內(nèi)有淀粉樣沉著，呈未分化狀，但其生物學特性與未分化癌不同，。惡性程度中等，可有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血運轉(zhuǎn)移。甲狀腺惡性腫瘤的輔助檢查包括：（1）甲狀腺功能化驗：主要是促甲狀腺激素(TSH)的測定。（2）核素掃描：放射性碘或锝的同位素掃描檢查（ECT）是判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的功能大小的重要手段。（3）B超檢查：超聲是發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)、并初步判斷其良惡性的重要手段，是細針穿刺活檢（FNA）實施可能性的判斷標準，也是效益比最高的檢查手段。（4）針吸涂片細胞學檢查：針吸活檢包括細針穿刺活檢及粗針穿刺活檢兩種，前者是細胞學檢查，后者是組織學檢查。對于B超發(fā)現(xiàn)的可疑惡變的甲狀腺結(jié)節(jié)，可采用該方法明確診斷。甲狀腺惡性腫瘤的治療以手術(shù)為主，部分患者術(shù)后需要輔助藥物治療。此外，對患者進行健康教育和心理指導也是疾病治療的一部分內(nèi)容。2021年07月19日1431
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肖方森主任醫(yī)師 廈門大學附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌糖尿病科 Graves病柯娜君譯 肖方森審校格雷夫斯?。℅D），也被稱為von Basedow病，是一種以甲狀腺腫大和功能過度活躍(格雷夫斯甲狀腺功能亢進)、眼部異常(格雷夫斯眼病;GO)和局限性皮膚病(脛前黏液水腫;PTM)為特征的疾病。GD是全球甲狀腺功能亢進最常見的病因。GD可表現(xiàn)為兩種極端形式：一個是無癥狀的輕度類型, 通常是通過常規(guī)甲狀腺功能檢測中血清TSH水平的下降發(fā)現(xiàn)的；或嚴重類型,危及生命的“甲狀腺危象”,也稱為加速性甲狀腺功能亢進,與心動過速、血壓升高、高燒、譫語狀態(tài)和高死亡率相關(guān)。格雷夫斯甲亢患者可能發(fā)展為“完全”綜合征，伴有甲狀腺外并發(fā)癥(即GO和PTM-格雷夫斯三聯(lián)癥)，這是由于TSHR自身抗體和TSHR特異性T細胞作用于非甲狀腺組織特別是成纖維細胞和脂肪細胞中表達的TSHR。GD的臨床表現(xiàn)多樣，表明不同患者的發(fā)病機制涉及多種因素。在這篇文章中，我們討論格雷夫斯甲亢，GO和PTM的流行病學，發(fā)病機制，診斷以及傳統(tǒng)的治療選擇。此外，我們還討論了妊娠期GD的篩查和管理，以及在未來臨床試驗中有望有助于治療GD并減少不良反應的新興療法。流行病學GD是一種常見的疾病，影響全球約2%的女性和0.2%的男性(男女比例約為10:1)。流行病學研究表明，GD每年的發(fā)病率是每10萬人中約20-40人。GD成人最常見的發(fā)病年齡在20至50歲,大部分< 40歲的甲狀腺功能亢進的患者被認為可能是GD。與多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫不同，GD的流行病學不能僅僅用碘水平來解釋。相反，由一致性率和家族特征所顯示的自身免疫背景的遺傳成分，以及最近發(fā)現(xiàn)的GD發(fā)生的種族差異，應該被考慮在內(nèi)。危險因素GD的發(fā)生取決于環(huán)境和遺傳因素的結(jié)合，涉及獨特的易感基因以及環(huán)境誘因，包括表觀遺傳通路和微生物群，所有這些然后啟動免疫致病過程。盡管在基因研究中顯示出了高一致性，GD最有可能在這些遺傳和環(huán)境影響的隨機組合超過某個臨界值時發(fā)生。1.遺傳易感性GD的病因有一個主要的遺傳成分。雙胞胎研究為遺傳易感性提供了有力證據(jù)，并表明同卵雙胞胎比非同卵雙胞胎高具有更高的一致性率(即具有相同基因的兩個個體患相同疾病的概率)。此外，GD患者的家庭成員表明兄弟姐妹復發(fā)風險高。人類中編碼主要組織相容性復合體(MHC)類蛋白的某些HLA基因與易感性增加的關(guān)聯(lián)早已為人所知，并得到了廣泛的研究。例如，與對照組相比，HLA*DR3和DQA*10501單倍體在患有GD的白人中出現(xiàn)的頻率增加。這些位點包括免疫相關(guān)基因CTLA4(編碼一種參與免疫檢查點的蛋白)、CD25和CD40(編碼T細胞活性的蛋白)、PTPN22(編碼一種參與T細胞信號轉(zhuǎn)導的蛋白)和FOXP3(編碼與調(diào)節(jié)免疫反應的調(diào)節(jié)性T(Treg)細胞發(fā)育有關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子)。尤其重要的是，對自身免疫性甲狀腺疾病(如GD和橋本甲狀腺炎)中甲狀腺特異性基因易感性的研究表明，TG(編碼甲狀腺球蛋白，甲狀腺激素合成的底物)的多態(tài)性和TSHR相關(guān)，這被發(fā)現(xiàn)僅與GD有關(guān)，強調(diào)了其在GD病理生理學中的作用。在這一點上，關(guān)于TSHR及其變異形式在胸腺(發(fā)生自身反應性T細胞刪除的地方)表達的數(shù)據(jù)很重要。TSHR在胸腺中的表達可能提察患者注定發(fā)展為GD的耐受發(fā)展或耐受失敗。2.性別GD在女性中的發(fā)病率是男性的5-10倍。女性在GD中占主導地位，甚至在絕經(jīng)后仍然存在，這表明涉及的是X染色體而不是性激素。3.妊娠妊娠，這是一個發(fā)生重大免疫變化的時期，同時伴有格雷夫斯甲狀腺功能亢進發(fā)病率的顯著波動 (圖1)。隨著妊娠的進展，GD傾向于改善，Treg細胞的影響變得更加突出，母體的免疫耐受性隨著T細胞和B細胞功能的改變而增強。然而，產(chǎn)后免疫反彈導致了產(chǎn)后自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生。 圖1妊娠期甲狀腺功能亢進發(fā)生率。該圖顯示了整個妊娠期以3個月為間隔的產(chǎn)婦甲狀腺機能亢進的發(fā)生率。 1.4 壓力眾所周知，壓力通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素誘導過多的皮質(zhì)醇分泌，從而抑制免疫反應。此外，皮質(zhì)醇水平在產(chǎn)后下降;例如，當懷孕的壓力在胎兒出生后得到緩解時，免疫耐受能力的喪失導致了過度的免疫反應，這可以通過自身抗體滴度的升高來揭示。 1.5感染不同抗原之間的結(jié)構(gòu)或構(gòu)象相似性(序列、結(jié)構(gòu)或兩者都有)可導致特異性交叉(也稱為分子擬態(tài))。一項研究表明，針對多種病毒的單克隆抗體中有4%與組織中的抗原發(fā)生交叉反應。感染性微生物，如小腸結(jié)腸炎耶爾森菌和幽門螺桿菌，長期以來被認為是GD發(fā)病機制中的可能病原體，盡管這種關(guān)系尚未被證實。 1.6碘及相關(guān)藥物在甲狀腺激素合成過程中，甲狀腺球蛋白(GD自身抗原之一)加碘可促進甲狀腺激素的生成和抗原性，這可能是發(fā)病的一個可能機制。此外，碘還可直接損害甲狀腺細胞，向免疫系統(tǒng)釋放甲狀腺抗原。 1.7放射有研究報道，即使放射性碘治療后5年的TSHR自身抗體水平往往比使用抗甲狀腺藥物或手術(shù)治療后高得多。此外，甲狀腺抗原的釋放，包括來自放射性碘損傷的甲狀腺的TSHR抗原的釋放，以及Treg細胞對放射的敏感性，導致了免疫抑制降低，TSHR自身抗體和T細胞反應性增強，這些都可能是對這種觀察結(jié)果的解釋。 1.8免疫調(diào)節(jié)劑根據(jù)一項大型薈萃分析，內(nèi)分泌腺，特別是甲狀腺，非常容易發(fā)生免疫檢查點抑制劑的免疫相關(guān)不良事件。甲狀腺相關(guān)副作用報道的大多數(shù)是破壞性甲狀腺炎，GD只是在個案報道中偶然看到。 1.9微生物生態(tài)失調(diào), 即細菌功能和多樣性的改變，已經(jīng)被證明可能導致自身免疫性疾病，如I型糖尿病，多發(fā)性硬化癥，類風濕性關(guān)節(jié)炎和GD二、機制/病理生理學 甲狀腺的免疫細胞浸潤GD患者甲狀腺表現(xiàn)為濾泡細胞增厚、肥大，甲狀腺球蛋白生成活躍，細胞內(nèi)可見含甲狀腺球蛋白的膠體小滴。腺體表現(xiàn)為典型的T細胞和B細胞淋巴細胞浸潤，盡管通常沒有橋本甲狀腺炎那么強烈（圖2）。這種浸潤被認為主要與TSHR自身抗體的分泌有關(guān)，因為在浸潤最密集的地方，濾泡細胞似乎最活躍。組織學檢查也顯示甲狀腺炎的典型特征，包括偶有細胞凋亡和一定程度的濾泡破壞。這些觀察結(jié)果與大多數(shù)GD患者甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶自身抗體的存在非常吻合。 圖2格雷夫斯病的組織病理。GD患者的周期性酸性席夫染色甲狀腺切片顯示肥大的上皮細胞和單核細胞浸潤擴張的周圍血管(箭頭所指;50×)。 2.1格雷夫斯甲狀腺功能亢進的發(fā)病機制促甲狀腺素受體自身抗體刺激甲狀腺細胞分泌甲狀腺激素，即三碘甲狀腺氨酸(T3)和甲狀腺素（T4)，引起甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)。自身抗體由T細胞控制的局部B細胞和漿細胞產(chǎn)生，并由源自肝臟的胰島素樣生長因子1 (IGF1)輔助。T細胞被抗原提呈細胞(APCs)上的TSHR肽激活，APCs可能是甲狀腺細胞本身，也可能是臨近的B細胞、巨噬細胞或樹突狀細胞。IGF1R, 胰島素樣生長因子1受體;MHC, 主要組織相容性復合體; TH cell, 輔助性T細胞; Treg cell, 調(diào)節(jié)性T細胞;TCR, T細胞受體。 2.1免疫調(diào)節(jié)功能受限一般來說，炎癥反應涉及分泌IL-17的輔助性T細胞(TH)和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞之間的平衡。調(diào)節(jié)性T細胞表達轉(zhuǎn)錄因子FOXP3，該基因與GD相關(guān)。也有部分研究報道提示，GD患者CD4+CD25+Foxp3+細胞的免疫調(diào)節(jié)功能可能減弱。GD患者的過度免疫反應也可能由其他機制參與，如外周T細胞刪除(免疫系統(tǒng)通過這種機制刪除逃脫胸腺刪除的自身反應性T細胞)和失能(誘導細胞分化停滯)，這兩種機制被認為參與正常的抗原特異性耐受。2.2TSHR的自身免疫性除TSHR自身抗體外，大多數(shù)患者還表現(xiàn)出不同滴度的甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶自身抗體，這是橋本甲狀腺炎的典型特征。但其甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶的自身抗體是多克隆的，而不是限制性的TSHR自身抗體IgG型，因此被認為是甲狀腺細胞破壞的繼發(fā)性抗體。所以，GD似乎是在自身免疫性甲狀腺炎的背景下發(fā)生的。2.2.1TSHR的結(jié)構(gòu)促甲狀腺素受體(TSHR)包括一個大的胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)，它由富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域(LRD)(灰色)和鉸鏈區(qū)(橙色)組成，連接ECD和跨膜區(qū)(TMD)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。TMD在這里顯示為通過胞內(nèi)和胞外環(huán)路相互連接的圓柱形結(jié)構(gòu)。LRD區(qū)域決定促甲狀腺素以及刺激和阻斷自身抗體的結(jié)合，而TMD是G蛋白和β抑制蛋白的偶聯(lián)信號單位。2.2.2TSHR自身抗體刺激性TSHR的自身抗體在構(gòu)象上主要與TSHR的LRD結(jié)合。這些自身抗體激活Gαs并誘導cAMP的產(chǎn)生，cAMP是甲狀腺細胞增殖和甲狀腺激素合成分泌的主要信號通路。結(jié)構(gòu)研究已經(jīng)將LRD的C末端定位為這些刺激性抗體的主要結(jié)合位點。阻斷TSHR自身抗體通常是構(gòu)象的，可以有效地阻止TSH和低親和力刺激性TSHR自身抗體與TSHR的結(jié)合。這種阻斷可能會調(diào)節(jié)受體的激活程度，或者完全阻斷所有下游信號。這種調(diào)節(jié)可能會導致甲狀腺從活躍變到不活躍(稱為格雷夫斯交替)。阻斷抗體也結(jié)合LRD向胞外域的N端。雖然阻斷性抗體的定位不同于刺激抗體，但兩種自身抗體如何指向相同的TSHR胞外域而導致不同的構(gòu)象變化并產(chǎn)生相反的作用尚不清楚。在多達60%的GD患者中存在中性的TSHR自身抗體，是TSH非競爭性的中性抗體，可識別在鉸鏈區(qū)(H-抗體)的表位，包括TSHR胞外域的C-區(qū)(C-抗體)。這些鉸鏈區(qū)抗體既不阻斷TSH結(jié)合，也不觸發(fā)傳統(tǒng)的TSHR信號，但對甲狀腺和甲狀腺外細胞具有非典型的生物學效應。2.2.3TSHR自身抗體介導的信號級聯(lián)圖中顯示了促甲狀腺素受體(TSHR)的主要信號通路，這是由于促甲狀腺激素(TSH)或TSHR自身抗體與多種G蛋白結(jié)合，并與受體的富亮氨酸區(qū)域結(jié)合。CAMP/PKA途徑是G-αs激活的主要途徑，導致甲狀腺激素合成或分泌、甲狀腺生長等關(guān)鍵生理結(jié)果。然而，高濃度的促甲狀腺激素使受體也能與Gαq/11結(jié)合，導致PLCβ/PKC通路的激活，該通路被認為在甲狀腺激素碘化中起作用。此外，在某些情況下，促甲狀腺激素可以激活G-α12/13，從而通過激活Rho-GTP酶而導致MAPK信號轉(zhuǎn)導。除了經(jīng)典的cAMP抑制作用，Gαi/o最近也發(fā)現(xiàn)參與了TSH的雙相反應。雖然這一復雜的信號級聯(lián)是甲狀腺細胞中TSHR的一般信號通路，但其下游信號因細胞類型的不同而不同。文獻表明，TSHR還可以與眼眶成纖維細胞和成纖維細胞中的胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)進行交叉反應，這可能是由β抑制蛋白介導的。蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)等分子是甲狀腺細胞增殖、生長和激素分泌的重要信號通路。此外，支架蛋白如β抑制蛋白結(jié)合到活化的TSHR上進行內(nèi)化，并導致MAPK通路的激活。AKT, RAC-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶;cAMP, 環(huán)磷酸腺苷; CREB, cAMP 反應元素結(jié)合蛋白; Elk1, ETS 含域蛋白; EPAC, cAMP激活的交換蛋白; MEK, 絲裂原活化蛋白激酶; mTOR, 雷帕霉素的哺乳動物靶點; NF-кB, 核因子-кB; PLC, 磷脂酶C; Raf, RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶; RAP1, Ras相關(guān)蛋白1; PKA, 蛋白激酶A; PKC, 蛋白激酶C; S6K, 核糖體蛋白S6激酶1。GD的甲狀腺外表現(xiàn) TSHR在甲狀腺外的分布包括淋巴細胞、胸腺、垂體、睪丸、腎臟、心臟、大腦、脂肪組織、成纖維細胞和骨骼。雖然為什么更多的組織不參與自身免疫反應尚不清楚，但數(shù)據(jù)表明TSHR在眶后組織中的表達高于其他甲狀腺外部位。TSHR和IGF1R緊密相連，TSHR自身抗體可以從兩個受體產(chǎn)生信號。IGF1R單克隆抗體在中、重度GO患者中的成功應用進一步強調(diào)了TSHR自身抗體和IGF1R之間協(xié)同作用的重要性。成纖維細胞可以分化為脂肪細胞和肌成纖維細胞以促進組織擴張和分泌透明質(zhì)酸，導致眼外肌的破壞。成纖維細胞和脂肪細胞被促甲狀腺素受體(TSHR)激活，并誘導與胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)發(fā)生交叉反應。T細胞與眼眶成纖維細胞上的CD40結(jié)合，并通過鞘氨醇1-磷酸(S1P)進一步誘導T細胞浸潤。通過CD40連接激活的眼成纖維細胞誘導促炎細胞因子和PGE2的產(chǎn)生。B細胞產(chǎn)生TSHR自身抗體并與CD4+T細胞相互作用。MHC，主要組織相容性復合體；PGE2，前列腺素E2。三、診斷，篩查和預防 3.1格雷夫斯病的診斷當患者有明顯的臨床癥狀，如Graves眼病，醫(yī)生通常不建議進一步的診斷檢測或評估。然而，測量促甲狀腺激素受體(TSHR)自身抗體仍然是一個有用的臨床管理輔助方法，并提供GD的明確診斷。 3.2 妊娠期的診斷如果TSHR自身抗體測試為陰性，妊娠期GD的診斷是極其困難的。妊娠的癥狀包括心悸和出汗，以及由于雌激素分泌增加而導致的高血清總甲狀腺素水平，這可能使缺乏經(jīng)驗的醫(yī)生感到困惑。此外，由于人絨毛膜促性腺激素對甲狀腺的影響，許多婦女在懷孕早期TSH偏低，進一步混淆GD的診斷。然而，隨著妊娠的進展，免疫耐受的增強通常會導致該病變得不活躍，僅極少數(shù)孕婦需要治療。那些患有持續(xù)性疾病的婦女具有高水平的刺激TSHR自身抗體，有助于確立診斷。四、治療 美國甲狀腺素協(xié)會以及歐洲甲狀腺協(xié)會指南的指導方針包括解決癥狀以及為GD提供明確的“治愈”的治療。 4.1 抗甲狀腺藥物硫代酰胺是一類抑制甲狀腺激素合成的抗甲狀腺藥物。在GD中，硫代酰胺可用于急性和慢性減少甲狀腺激素水平以及誘導緩解。由于其作用時間較長(9小時，而丙基硫氧嘧啶為1-2小時)，且與丙基硫氧嘧啶相比，其不良事件發(fā)生率較低，大多數(shù)患者選擇甲巰咪唑(或卡比馬唑)。但是，丙基硫氧嘧啶在妊娠前三個月是首選，因為與甲巰咪唑相關(guān)的致畸作用更大。硫代酰胺最常見的副作用是皮疹(通常是短暫的，對苯海拉明有反應)。此外，所有硫酰胺類藥物都有肝毒性、胰腺炎和骨髓毒性(粒細胞減少)的風險，因此，對于絕對中性粒細胞計數(shù)<1,000 cells/ ul或肝轉(zhuǎn)氨酶升高(>是正常上限的5倍)的患者禁用。因此，在使用這些藥物之前，需要對全血細胞計數(shù)和肝功能檢測進行復查，因為甲亢本身就會導致全血細胞計數(shù)和肝酶的異常。此外，服用抗甲狀腺藥物的患者如果出現(xiàn)發(fā)燒或咽炎，應指導他們聯(lián)系醫(yī)生。療程通常推薦至少12個月，研究表明，更長的治療療程有更大的緩解率(定義為>1年無活動性疾病)。開始治療前緩解率低的預測因素包括甲狀腺腫大、GO、PTM、高甲狀腺球蛋白水平和高TSHR自身抗體滴度。在治療期間，不良反應的預測因素包括持續(xù)低的TSH水平和持續(xù)高的TSHR自身抗體水平。TSHR自身抗體升高的持續(xù)時間因人而異。雖然理想的治療時間是>1年，但持續(xù)高的TSHR自身抗體水平超過1年是低緩解率的最有用的預測指標。 4.2 放射性碘在許多國家，放射性碘通常被認為是最佳的治療選擇，特別是對于甲狀腺腫比較輕(<50g)的患者，對于硫代酰胺難以治療的患者或硫代酰胺禁忌治療的患者。如果甲狀腺功能亢進癥狀較輕且無心臟病史，可在確診后立即給予治療，而無需硫代酰胺預處理。然而，在許多患者中，建議先達到甲狀腺功能正常狀態(tài)(即甲狀腺激素水平正常)，以避免輻射相關(guān)甲狀腺炎，因為輻射相關(guān)甲狀腺炎會進一步增加甲狀腺激素水平造成廣泛的組織損傷后，在6-18周內(nèi)消融甲狀腺并降低甲狀腺激素水平。當給予適當?shù)臐撛谙趧┝恐委?，小?5%的患者需要>1輪放射性碘消融其甲狀腺。不建議在妊娠、哺乳期和GO患者中使用放射性碘，因為它有使病情惡化的內(nèi)在風險。也不鼓勵對吸煙者進行放射性碘治療，因為吸煙者比非吸煙者更容易患GO。一些研究報告說，接受放射性碘的病人患癌癥的長期風險增加，但這種風險在GD使用的劑量中很小或可以忽略不計。 4.3 手術(shù)甲狀腺切除術(shù)(部分或全部)是GD在世界各地的最初治療，目前仍然是大的甲狀腺(>80 g)和中度至重度GO患者的首選明確治療。對于不適合使用硫代酰胺的病人，計劃在6個月內(nèi)懷孕的婦女，當甲狀腺惡性腫瘤被證實或懷疑時，當有大的甲狀腺結(jié)節(jié)(>4 cm)存在時，以及罕見的共存在甲狀旁腺功能亢進的病人，也可考慮手術(shù)治療。在懷孕的前三個月避免甲狀腺切除術(shù)，因為麻醉會導致畸胎和胎兒損失增加，而在妊娠晚期，由于早產(chǎn)的風險增加，甲狀腺切除術(shù)是避免的。 4.4 β-受體阻滯劑β受體阻滯劑用于中度至重度需要立即緩解的甲狀腺功能亢進癥患者，同時其他治療可以降低甲狀腺激素水平。目前，選擇性的受體阻滯劑如阿替洛爾和美托洛爾(延長釋放)是首選。普萘洛爾通常是需要住院治療的嚴重甲狀腺功能亢進癥首選的阻斷劑，因為有報道稱它可以降低甲狀腺素(T4)脫碘為三碘甲狀腺素(T3)的比率(參與甲狀腺激素合成的步驟)。 4.5 格雷夫斯眼病甲狀腺?？漆t(yī)生和眼科醫(yī)生之間的密切合作是成功管理GO的基礎(chǔ)。4.5.1一線治療甲狀腺功能正常是成功治療的必要條件，活動進展的GO應避免放射性碘治療。由于吸煙對疾病進展和治療有不良影響，應強烈建議所有患者戒煙。對于輕度GO的患者，可以采取“等待和觀察”的策略。由于硒的抗炎作用，可以建議補充硒以防止病情進一步惡化。根據(jù)病情進展(持續(xù)發(fā)紅和流淚)，患者可以接受靜脈糖皮質(zhì)激素治療。另外，也可以使用口服類固醇，但治療效果開始較慢，有時還伴有很多的副作用。一些隨機臨床試驗(RCTs)建議靜脈注射糖皮質(zhì)激素作為活動性中、重度GO患者的一線治療。靜脈注射糖皮質(zhì)激素在治療1周后療效明顯?；顒有院蛧乐貭顟B(tài)應該在6周時重新仔細評估。靜脈注射糖皮質(zhì)激素6周后病情惡化的患者持續(xù)治療獲益的可能性較小。大約只有三分之一的無反應患者通過進一步繼續(xù)治療得到改善，因此，在6周時，應補充二線治療或替代二線治療。嚴重GO患者需緊急行眼眶減壓術(shù)，特別是視盤水腫、明顯炎癥、功能明顯喪失的患者。糖皮質(zhì)激素的副作用是劑量依賴性的，因此，由于肝毒性，糖皮質(zhì)激素累計計量>8g時應停用。大劑量糖皮質(zhì)激素的禁忌癥包括近期的病毒性肝炎、嚴重的肝功能障礙、嚴重的心血管疾病、未控制的高血壓和精神疾病。 4.5.2二線治療晚近多項RCT研究擴大了治療GO的二線療法的選擇，例如替妥木單抗、霉酚酸酯與靜脈注射糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用、硫唑嘌呤與口服類固醇聯(lián)合使用、利妥昔單抗、妥珠單抗。對于眼球運動障礙的患者，可以開始眼部放療，這可能有助于抑制成纖維細胞活化的后續(xù)后果和活化淋巴細胞分泌促炎細胞因子。在使用類固醇和上述所有免疫抑制劑的RCTs中曾報道受試者發(fā)生視神經(jīng)病變，但這似乎反映的是所報道患者的疾病進展，而不是治療方案的副作用。4.6 格雷夫斯病皮膚病變PTM的處理仍是困難和不理想的。最常見的方法仍然是在塑料膜包裹下使用強效皮質(zhì)類固醇藥膏，如氟辛酮或莫米松，或直接向病變處注射皮質(zhì)類固醇。脛前粘液水腫表現(xiàn)為三個階段，從早期伴有炎癥的小結(jié)節(jié)形成(a)到典型的邊緣清晰的堅固的非凹陷性斑塊（b），極少數(shù)病例進展為幾乎惡性的纖維激增伴肉眼畸形(c)。 4.7 育齡期婦女 4.7.1妊娠前期對妊娠中患有GD的婦女的最佳治療應該在懷孕前開始。2017年美國甲狀腺協(xié)會妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南建議懷孕前，在治療干預不變的情況下，至少間隔1個月進行兩次甲狀腺功能檢查，檢查結(jié)果為甲狀腺功能正常。因此，應建議婦女推遲懷孕，直到甲狀腺達到正常狀態(tài)。 4.7.2妊娠期在懷孕早期輕度甲狀腺機能亢進通常不需要治療。然而，硫代酰胺仍然是治療中重度GD的孕婦的選擇。放射碘在妊娠期顯然是禁止的，手術(shù)通常保留在對硫代酰胺有嚴重反應或耐藥的情況下，如果需要，手術(shù)只推薦在妊娠中期進行?，F(xiàn)在的治療目標是達到產(chǎn)婦正常的游離甲狀腺素水平，在正?；蚵愿哂谏舷?。治療不應試圖達到一個正常的TSH水平，因為這可能導致胎兒的過度治療。最佳的治療方法是在女性有意懷孕時改用丙硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶在妊娠頭三個月保持不變。至于懷孕中期改用他巴唑，目前數(shù)據(jù)不足以得出結(jié)論。五、展望在不久的將來，在基因技術(shù)取得重大進展之前，研究環(huán)境的作用可能更具指導意義。病毒感染引起的關(guān)鍵基因反應元件表觀遺傳學改變以及微生物組在GD發(fā)病機制中的影響，需要更多關(guān)注和進一步研究。GD患者的治療多年來沒有實質(zhì)性的變化，但巨大的變化即將出現(xiàn)。許多新的治療方法目前正在臨床試驗中，希望它們不會像當前的治療方法有同樣的缺點。實際上，針對甲狀腺和甲狀腺外GD的新型和疾病特異性治療主要針對疾病的主要自身抗原和/或在免疫反應中起重要作用的分子。該圖顯示了格雷夫斯病的新興療法。幾種治療格雷夫斯病和格雷夫斯眼病的藥物正在評估中，這些藥物針對的是病因?qū)W上的主要參與者，包括T細胞、B細胞、成纖維細胞和脂肪細胞。IGF1R，胰島素樣生長因子1受體;SMANTAGs，小分子拮抗劑。原文地址：Davies TF, Andersen S, Latif R, Nagayama Y, Barbesino G, Brito M, Eckstein AK, Stagnaro-Green A, Kahaly GJ. Graves' disease. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 2;6(1):52. doi: 10.1038/s41572-020-0184-y. PMID: 32616746.2021年05月09日3829
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武曉泓主任醫(yī)師 浙江省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 很多人或許對TSI都很陌生，好奇這到底是個神馬東東？莫急，要介紹清楚TSI的來龍去脈，還得從一個內(nèi)分泌常見疾病-Graves甲亢說起。提起甲亢，想必大家都很熟悉了，甚至于日常生活中，但凡有人出現(xiàn)脾氣暴躁、怕熱愛出汗、食量大體重卻不升反降等情況，都會開玩笑道：怕不是得了甲亢吧？！ 確實，甲亢是內(nèi)分泌系統(tǒng)非常常見的疾病，且隨著人們生活節(jié)奏和工作壓力的增加，甲亢的發(fā)病率也呈明顯增高趨勢。但是根據(jù)發(fā)病的部位和原因，甲亢又分為很多種類型，不同類型的臨床轉(zhuǎn)歸和治療方案也大相徑庭。 在甲亢的分類中以Graves病最為多見，約占總數(shù)的80%。Graves病是一種自身免疫性疾病，在遺傳、環(huán)境等多種因素誘導下，機體產(chǎn)生了針對甲狀腺上TSH受體的一組多克隆自身抗體(TSH receptor antibody, TRAb)。目前發(fā)現(xiàn)，TRAb這個“犯罪團伙”主要由以下成員組成：甲狀腺刺激性免疫球蛋白 (thyroid stimulating immunoglobulin，TSI)、甲狀腺刺激阻斷性免疫球蛋白(thyroid stimulating blocking immunoglobulin, TSBI)、甲狀腺生長免疫球蛋白（thyroid growth immunoglobulin, TGI）。這些成員的空間構(gòu)象不同，因此與TSHR結(jié)合模式存在一定差異。TSI和TSBI都具備與TSHR緊密結(jié)合的基本技能，同時他們也各自身懷絕技：TSI可以激活TSHR，促進甲狀腺產(chǎn)生過多的甲狀腺激素，從而導致甲亢，是Graves病的罪魁禍首；而TSBI則可能與自身免疫性甲狀腺機能減退（如橋本氏甲狀腺炎）的發(fā)病有關(guān)。 研究發(fā)現(xiàn)，TSI具有十分重要的臨床意義：01甲亢病因鑒別 & Graves病診斷Graves 病患者 TSI 陽性率可達 85% 以上，而其他原因引起的甲亢（甲狀腺功能自主性結(jié)節(jié)、腺瘤、亞甲炎等）一般為陰性。因此，TSI可結(jié)合其他相關(guān)檢查對Graves 病明確診斷，與其他甲亢病因進行鑒別。02抗甲狀腺藥物療效評估 & 停藥、復發(fā)判斷指標血清TSI高低與Graves病的嚴重程度密切相關(guān)，治療前TSI水平很高且持續(xù)較長時間，提示Graves病較難控制。Graves病經(jīng)藥物治療后TSI水平逐漸下降，提示治療有效。如TSI多次檢測轉(zhuǎn)為陰性（同時甲狀腺功能指標恢復正常），則可考慮停用抗甲狀腺藥物；如TSI持續(xù)陽性（即使甲功恢復正常），停藥后復發(fā)的可能性仍較大。如血清TSI轉(zhuǎn)陰后再次升高，則提示Graves甲亢復發(fā)可能。03Graves 眼病診斷 血清TSI持續(xù)異常升高也是甲狀腺眼病的致病因素，并且血清TSI的高低與甲狀腺眼病的嚴重程度密切相關(guān)。臨床上有些突眼病人，雖然甲功指標提示甲狀腺功能正?；驕p退，但若TSI呈強陽性同樣可以確診為 Graves 眼病。04新生兒甲亢預測 TSI 可以通過胎盤刺激胎兒甲狀腺上的TSHR，引起新生兒一過性甲亢。妊娠期婦女血清TSI持續(xù)異?？赡苁翘夯蛐律鷥杭卓旱母呶Ｒ蛩亍Ｒ虼?，檢測Graves病孕婦的TSI水平，有助于預測新生兒甲亢的發(fā)生，判斷是否有必要對新生兒采取積極篩查或治療措施。但是，科學研究中需要使用復雜的生物法對TSI進行檢測，既往臨床使用的放射受體法只能檢測出能與TSHR結(jié)合的總體TRAb水平，不能確定其功能性質(zhì)。長久以來，由于檢測技術(shù)的限制，臨床上只能檢測TRAb作為權(quán)宜之計，對于Graves病精準臨床診療來說的確是一大缺憾！浙江省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科與艾迪康專業(yè)檢測公司合作，借助西門子IMMULITE2000xpi儀器使用化學發(fā)光法，推出TSI檢測項目，這對甲亢患者來說無疑是一個振奮人心的好消息！2021年04月30日14575
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方鳳寧副主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 核醫(yī)學科 甲狀腺攝131碘率試驗，是甲狀腺病診斷與治療的重要檢查之一，其檢查的準確性對疾病的診斷，尤其是甲亢131碘治療的給藥量重要指標之一。做這項檢查一般需要早晨8:00喝一杯碘131的水溶液，然后繼續(xù)空腹兩個小時，上午11點，下午2點，次日早晨8點檢查三次。檢查時喝的藥品碘131，其實也就是1滴。如果把這一滴藥放到小杯子里，那誰也喝不干凈的。所以醫(yī)生一般預先在杯子里會發(fā)生一些水。這樣把藥滴到杯子里，藥品就溶化的水利了，這樣病人就能喝干凈了。藥品和水都是無色無味兒的。有時為了防止病人誤喝（因為滴上藥的和沒有藥的藥杯顏色都是一模一樣的）。醫(yī)生會在這1滴藥品里加上點兒食用色素。這樣滴上藥的含水杯子的就會顯出顏色。喝藥的時候要注意的是不要緊張，慢一點兒。因為好多病人尤其是甲亢病人是會手抖的，一不小心再加上心理上有點緊張，就會把藥晃到外面去影響后面檢查結(jié)果的準確性。再一個是一定把藥喝干凈。檢查時病人是坐在凳子上檢查的，怎樣坐這個就很重要了。病人喝進去的碘131，很快就進入頸部的甲狀腺內(nèi)。甲功儀就是探測病人頸部甲狀腺內(nèi)的碘131數(shù)量。探頭（就是甲功儀的探測器挨著病人脖子的地方）是否包全了甲狀腺？頸部距離甲功儀探頭的遠近都會影響最終的測定結(jié)果。讓我們熟悉一下甲功儀吧，這是甲功儀的正側(cè)位照片。正位側(cè)位病人需要記得住的是在工作人員的操作下探測器是可以上下移動的，但是不可前后左右移動。探測要求就是頸部甲狀腺中心位置貼住頸部固定桿兒。測定時間有一分鐘也就足夠了。病人坐在凳子上以后，頸部位置與探測固定桿兒正中心的圓環(huán)不一定正好在一個高度。這時候檢查人員可以通過調(diào)節(jié)式電動升降器一便使探測器前面的頸部固定桿，與病人的頸部甲狀腺中心位置處于同一水平。但是好多時候病人不知道，探測器高度是可以上下移動的。病人需要做的是，讓自己的頸部平直的貼住探測器探頭前方的固定桿兒。但是人體本身就有自然的生理彎曲。不同人也有個體差異即便一個人坐得很正。脖子也會向前有一定的傾角。而探頭的探測面兒又是直上直下的。所以這時候我們就要抬頭挺胸。讓脖子的位置也是直上直下的。這樣脖子就以探測起前面的頸部固定桿兒貼緊了，而且與探頭面平行了。這時候雖然脖子與探頭平行了，但是如果座凳離得過遠或過近，尤其是過遠時（多數(shù)病人出的問題是凳子里探頭太遠）。我們脖子貼住探頭前面的頸部固定的桿兒時就會產(chǎn)生一定的夾角。還以第1個圖為例檢查時應當，頸部前面貼住橫桿，從上到下與探頭面平行?？梢钥吹接捎诓∪说纳眢w由于坐得靠后一些，沒有坐直；沒有頭向后仰。就會使②頸前切線與①身體軸線沒有在一條直線上。頸部前傾導致①身體的軸線，與②頸前切線，沒在一條直線上。要做到上面所說：一、要坐的凳子中央應該移動到探頭的正下方，正確的坐姿應該是：二、騎坐在凳子上，挺直身子，頭向后仰，這樣才能使①身體垂線與②頸前切線在一條直線上，而且與與③探頭垂線重合。三、使自己的鎖骨上緣，貼住探頭的橫桿兒。如果探頭過高或過低達不到這樣可以請工作人員進行高度調(diào)整。四、堅持一分鐘，我們就可以完成一個準確的的測定。五、因為該檢查，總共3次（特殊情況下可以兩次或更多次），故每次的凳子擺放位置、坐姿應該保持一致（這一點更為重要）。2021年04月10日2284
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 發(fā)現(xiàn)甲亢該做哪些檢查？如何治療？甲狀腺位于頸前方，是人體最大的內(nèi)分泌器官，其主要功能是合成及分泌甲狀腺激素。甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism），是指由于多種病因?qū)е碌淖陨砑谞钕俳M織合成及分泌甲狀腺激素過多，引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。甲亢的病因及分類根據(jù)病因不同，甲亢分為多種類型，最常見的是毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病，約占80%），其它還有毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（Plummer病，約占10%）、自主高功能甲狀腺腺瘤（約占5%）、藥物致甲亢（左甲狀腺素鈉、胺碘酮等含碘藥物）、絨毛膜促性腺激素（HCG）相關(guān)性甲亢、垂體性甲亢（也叫“繼發(fā)性甲亢”）等等。此外，在亞急性甲狀腺炎初期、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（橋本甲狀腺炎）、放射性碘治療后等情況下，因甲狀腺濾泡被破壞，甲狀腺激素外溢，引起血中甲狀腺激素水平升高及甲亢癥狀，臨床謂之“破壞性甲狀腺毒癥”，但是，這種“甲亢”大多是暫時性的，后期可轉(zhuǎn)化為甲狀腺功能減退。因此，從嚴格意義上講，它不屬于真正的甲亢，因為這類患者的甲狀腺攝碘率及合成功能都是減退的。甲亢有哪些臨床表現(xiàn)？甲亢患者的典型癥狀有怕熱、多汗、心悸、多食、消瘦等“高代謝癥候群”以及興奮、急躁、易怒、手顫、失眠等“交感神經(jīng)興奮癥狀”。此外，多數(shù)病人還有甲狀腺腫大、突眼、脛前粘液性水腫等陽性體征。由于甲亢對人體的影響是全身性的，因此，患者除了上面提到的兩大癥候群之外，往往還有其它多個系統(tǒng)的癥狀表現(xiàn)：如心慌、胸悶、早搏、房顫、心衰等心血管癥狀；大便次數(shù)增多、腹瀉、黃疸、肝功異常等消化道癥狀；女性往往有月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)，男性可有陽痿、不育等等。需要注意的是，老年人甲亢的癥狀常不典型，甚至與典型甲亢癥狀相反，表現(xiàn)為食欲不振、沉默寡言、情緒低落、表情淡漠等等。確診甲亢要做哪些相關(guān)檢查？這里面包括甲狀腺功能測定以及圍繞甲亢病因的相關(guān)檢查。甲狀腺功能檢查：用于明確有無甲亢。當患者總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、總甲狀腺素（TT4）、游離甲狀腺素（FT4）水平升高、促甲狀腺素（TSH）水平降低，即可診斷為廣義上的“甲亢”（確切地講，應為“甲狀腺毒癥”）。其病因既可能是由于甲狀腺自身合成甲狀腺激素增多所致（真正的甲亢），也可能是由于甲狀腺組織被破壞導致濾泡內(nèi)甲狀腺激素釋放增加所致（即“破壞性甲狀腺毒癥”）。另外，如果患者TT3、FT3、TT4、FT4升高、TSH正?；蜉p度升高，還應高度懷疑“垂體性甲亢”，垂體磁共振檢查可發(fā)現(xiàn)垂體增生或者腺瘤。甲狀腺自身抗體檢測：甲狀腺自身抗體包括甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和促甲狀腺素受體抗體（TRAb），主要用于明確甲亢的病因。TRAb明顯升高，支持Graves病的診斷；TPOAb、TGAb屬于“破壞性”抗體，會破壞甲狀腺濾泡細胞，使甲狀腺激素釋放增加，這兩個抗體顯著升高，考慮可能是自身免疫性甲狀腺炎（如橋本甲狀腺炎）引起的一過性“甲亢”。如果TRAb與TPOAb、TGAb都升高，則可能是橋本甲亢合并Graves病。甲狀腺吸131碘率：該項檢查臨床主要用于“Graves病”與“早期亞急性甲狀腺炎”的鑒別。兩者均可有甲亢的癥狀表現(xiàn)，但“Graves病”時甲狀腺吸131碘率增高，并有高峰前移，而“亞急性甲狀腺炎”時甲狀腺吸131碘率降低，同時伴有發(fā)燒、甲狀腺部位疼痛、血沉（ESR）顯著加快。甲狀腺超聲：了解甲狀腺有無腫大及結(jié)節(jié)，可以協(xié)助診斷“毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”及“甲狀腺自主高功能腺瘤”。甲狀腺核素掃描（ECT）：對有結(jié)節(jié)的甲亢患者，同位素ECT掃描有助于發(fā)現(xiàn)高功能腺瘤引起的甲亢。對擬行131碘治療者，還可以幫助計算所需131碘的劑量。其它檢查：如前所述，甲亢可以影響全身各個系統(tǒng)，如消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，導致肝功能異常、白細胞減少、電解質(zhì)紊亂（如低血鉀）、心動過速、房顫等等。因此，在甲亢確診以后，還要檢查血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、心電圖等等，了解患者有無白細胞減少、肝功能異常、低血鉀、心律失常（如房顫）等等，以利于病情評估及指導治療。甲亢有哪些危害？甲亢帶給病人的不只是多食、消瘦、心慌、多汗、急躁易怒、突眼、甲狀腺腫大等改變，更令人擔心是可以導致全身各個系統(tǒng)靶器官的損害，例如，損害心臟，導致甲亢性心臟?。ㄐ膭舆^速、房顫、心肌肥厚、心衰等等）；損害肝臟，導致肝功異常；累及胃腸道，引起頑固性腹瀉；累及造血系統(tǒng)，導致白細胞減少；累及神經(jīng)系統(tǒng)，引起周期性麻痹、肌無力；影響生殖系統(tǒng)，導致女性月經(jīng)不調(diào)及不孕。此外，如果病情控制不好，還可導致失明、癥狀性精神病、甲亢危象等嚴重并發(fā)癥，甚至危及生命。如何治療甲亢？因為碘是合成甲狀腺素的原料，故甲亢患者忌應忌食海帶、紫菜等高碘食物，吃無碘鹽（甲亢孕婦除外）。Graves病甲亢的三種治療方案各有哪些優(yōu)缺點？甲亢的治療方法主要包括抗甲狀腺藥物（ATD）治療、放射性 131 碘治療和甲狀腺次全切除手術(shù)，這三種方法各有優(yōu)劣。1、抗甲狀腺藥物治療優(yōu)點：療效確切；不會導致永久性甲減；方便、經(jīng)濟、無創(chuàng)、較安全。缺點：療程較長，需服藥 1.5～2 年，甚至長達數(shù)年；停藥后容易復發(fā)（大約 50%以上）；可以導致過敏性皮疹、白細胞減少、肝臟損害等藥物不良反應；需要定期檢查甲功、肝功、血常規(guī)，調(diào)整抗甲狀腺藥物的用量。2、放射性 131 碘治療優(yōu)點：簡便易行，僅需服用 1～2 次放射性 131 碘；安全性好，不會引起肝腎功能及造血系統(tǒng)的損害；療效確切，一次治愈率可達 90% 以上，總有效率在 95% 以上。缺點：治療早期可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應及甲狀腺局部疼痛；晚期容易發(fā)生「永久性甲減」；有可能導致突眼加重。3、甲狀腺次全切除手術(shù)優(yōu)點：療效確切；治療周期短；治愈率高，可達 90% 以上。缺點：有創(chuàng)傷性，有可能造成喉返神經(jīng)受損、甲狀旁腺功能低下等手術(shù)并發(fā)癥；如果切的甲狀腺組織過多或不足，病人術(shù)后會出現(xiàn)術(shù)后甲減或甲亢復發(fā)；術(shù)后頸部留有疤痕，影響美觀。破壞性甲狀腺毒癥通常只需要對癥處理（如口服β受體阻滯劑），一般不需要抗甲狀腺藥物治療，放射性碘131及手術(shù)治療更屬禁忌。2021年03月24日3504
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張純海副主任醫(yī)師 吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科 大家好，我是純哥，今天聊一聊啊，基礎(chǔ)代謝率，前面講過呢，甲亢時啊，人體呢，會出現(xiàn)一系列的變化，心率加快呀，怕熱出汗啊等等，大家仔細想一下呢，會發(fā)現(xiàn)啊，正常人呢，在生活中也會出現(xiàn)類似的狀況，比如說我沖刺了100米，肯定心率加快，你見到夢中情人呢，也會呼吸急促，手心出汗。 但是呢，這并不是甲亢，那么甲亢的身體變化有什么特點呢？我們說啊，它的基礎(chǔ)代謝率高了。什么是基礎(chǔ)代謝呢？就是我們身體完成最基本的生存所需要的能量，也是人在靜息狀態(tài)下想要維持生命的正常進行，包括呼吸、心跳、體溫等等所需要的最低熱量。說實話啊，就是你什么都不干，只要你活著就得消耗點熱量。 相當于呢，日常生活中一個人啊，不買奢侈品，不抽煙喝酒，不打車下館子，最基礎(chǔ)的開銷。 那么基礎(chǔ)代謝率怎么算呢？這里啊，有個公式很簡單，你自己在家就能算啊，用你的脈搏次數(shù)加上血壓的高值，減去血壓的低值，再減去111。 別問我為什么，記住就行，有一點呢，特別特別重要，就是什么時候測，必須是你剛睡醒的時候清醒，空腹靜臥，否則就不準了啊，正常值呢，在正負十，超過20就是甲亢，你要不要測一下呢？ 今天就說到這里啊，下一期呢，講講甲狀腺2021年03月21日1620
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