胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩

一、概述葉酸又稱維生素B9，是一種水溶性維生素，最早是從菠菜葉中提取純化的，故命名為葉酸。新鮮水果、蔬菜、肉類食品中富含葉酸。若烹煮時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，食物中的葉酸可損失50%～90%。葉酸最重要的功能就是參與造血，增強(qiáng)免疫能力，一旦缺乏葉酸，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重貧血，對(duì)孕婦尤其重要，因此葉酸又被稱“造血維生素”。人體內(nèi)葉酸儲(chǔ)存量為5～20mg。人體內(nèi)不能合成葉酸，只能從食物中攝取。葉酸主要經(jīng)尿和糞便排出體外，每日排出量為2～5微克。二、葉酸的作用葉酸是合成核酸所必須的物質(zhì)，是細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成、生長(zhǎng)和組織修復(fù)所必需的，更是胚胎發(fā)育過(guò)程中不可缺少的營(yíng)養(yǎng)素。1.預(yù)防神經(jīng)管缺陷（神經(jīng)管畸形），包括脊柱裂和無(wú)腦兒等嚴(yán)重的出生缺陷。神經(jīng)管缺陷是中國(guó)常見(jiàn)的新生兒先天畸形。2.降低其他類型的出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，比如唇裂、顎裂和某些類型的心缺陷。3.預(yù)防孕婦貧血，孕婦需要葉酸生成正常的紅細(xì)胞。4.對(duì)DNA和細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)都非常重要，獲得充足的葉酸，對(duì)快速增長(zhǎng)的胎盤(pán)和和胎兒都特別重要。5.服用含葉酸的多種維生素，可能會(huì)減少孕婦患先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)。三、葉酸對(duì)孕婦的重要性葉酸是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育不可缺少的營(yíng)養(yǎng)素。孕婦對(duì)葉酸的需求量比正常人高4倍。孕婦缺乏葉酸有可能導(dǎo)致胎兒出生時(shí)出現(xiàn)低體重、唇腭裂、心缺陷等。如果在懷孕頭3個(gè)月內(nèi)缺乏葉酸，可引起胎兒神經(jīng)管發(fā)育缺陷，導(dǎo)致畸形。孕早期（懷孕1~3個(gè)月）是胎兒器官、系統(tǒng)分化與胎盤(pán)形成的關(guān)鍵時(shí)期，細(xì)胞生長(zhǎng)，分裂十分旺盛。此時(shí)葉酸缺乏可導(dǎo)致胎兒畸形。我國(guó)神經(jīng)管畸形，包括無(wú)腦兒、脊柱裂等發(fā)生率約為3.8‰。另外還可能引起早期的自然流產(chǎn)。孕中期與孕晚期，除了胎兒生長(zhǎng)發(fā)育外，母體的血容量、乳房、胎盤(pán)的發(fā)育導(dǎo)致葉酸的需要量大增。葉酸不足，孕婦易發(fā)生胎盤(pán)早剝、妊娠高血壓綜合征及巨幼紅細(xì)胞性貧血；胎兒易發(fā)生宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和出生低體重；這樣的胎兒出生后，生長(zhǎng)發(fā)育和智力發(fā)育都會(huì)受到影響。四、準(zhǔn)媽媽要科學(xué)地服用葉酸有研究發(fā)現(xiàn)，50%以上的孕婦是在無(wú)意中懷孕的，增補(bǔ)葉酸的時(shí)間滯后至少2~3個(gè)月，錯(cuò)過(guò)了補(bǔ)充葉酸的關(guān)鍵時(shí)期。葉酸補(bǔ)充的最佳時(shí)間應(yīng)該從備懷孕前3個(gè)月至整個(gè)孕早期。葉酸的補(bǔ)充是延續(xù)到孕期結(jié)束，不可停頓的。在孕中、后期，胎兒DNA的合成，胎盤(pán)、母體組織和紅細(xì)胞增加，對(duì)葉酸的需要量大大增加，即使胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)在孕早期已經(jīng)發(fā)育完成，但孕中、后期葉酸的缺乏，仍然會(huì)引起巨幼紅細(xì)胞性貧血、先兆子癇、胎盤(pán)早剝的發(fā)生。

經(jīng)常有初孕媽媽來(lái)門診問(wèn)我：“馬醫(yī)生，我剛剛懷孕應(yīng)該吃什么??？”“聽(tīng)說(shuō)孕前要吃葉酸的，我沒(méi)有吃就懷了，怎么辦?。俊焙冒?，新手上路，難免緊張萬(wàn)分。親愛(ài)的朋友，放松點(diǎn)，關(guān)于葉酸的事聽(tīng)我一一道來(lái)。【關(guān)于葉酸的來(lái)源】葉酸，也叫維生素B9，是一種低密度、水溶性B族維生素；是1941年米切爾從菠菜葉中提取純化并命名的。它很常見(jiàn)——事實(shí)上葉酸廣泛的存在于新鮮蔬菜、水果以及肉類食物中。是的，您沒(méi)有看錯(cuò)，葉酸不單單在植物類食品中存在，在動(dòng)物類食品中也存在！酵母、肝、綠葉蔬菜中尤其多。看到這里，您肯定要問(wèn)我：“馬醫(yī)生，既然葉酸存在如此廣泛，那為什么還有我孕前、孕后都補(bǔ)充葉酸呢？難道又是一種營(yíng)銷策略？那也太啃爹了吧！”【關(guān)于葉酸的特性】說(shuō)道這里，我不得不和您科普一下葉酸的特性。天然的葉酸極其不穩(wěn)定，容易受到陽(yáng)光、加熱等影響發(fā)生氧化反應(yīng)而流失。中國(guó)菜肴作為美食之最制作離不開(kāi)煎、炸、燴、煮、燜、烤、蒸、溻、燒、煨，而這些制作方法會(huì)破壞食物中50-90%葉酸，而蔬菜貯藏2～3天后葉酸損失可達(dá)50%～70%。因此，我們從一日三餐中攝入的葉酸并不多?！娟P(guān)于葉酸的作用】1990年，中美預(yù)防神經(jīng)管畸形合作項(xiàng)目通過(guò)追蹤觀察25萬(wàn)例新婚婦女及其妊娠結(jié)局驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)媽媽在備孕期間服用0.4毫克葉酸，在神經(jīng)管畸形高發(fā)區(qū)有85%預(yù)防率，在神經(jīng)管畸形低發(fā)區(qū)有41%的預(yù)防率。此項(xiàng)科技成果被全球50多個(gè)國(guó)家廣泛應(yīng)用及借鑒。默默無(wú)聞的葉酸從此變得高大上，在中國(guó)很多地區(qū)，葉酸都是由國(guó)家免費(fèi)發(fā)放的?？吹竭@里，您肯定要問(wèn)我：“葉酸究竟有什么作用？”葉酸是人體在利用糖分和氨基酸時(shí)的必要物質(zhì)，是機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖所必需的物質(zhì)。參與嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和轉(zhuǎn)化、幫助蛋白質(zhì)的代謝、促進(jìn)紅細(xì)胞的生成和成熟。葉酸是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育不可缺少的營(yíng)養(yǎng)素。研究表明，孕婦缺乏葉酸有可能導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管發(fā)育缺陷、唇腭裂、心臟缺陷、胎兒出生時(shí)出現(xiàn)低體重等?！娟P(guān)于葉酸的服用】看到這里，性急的朋友可能會(huì)說(shuō)：“既然葉酸那么重要，好吧，你推薦吃0.4毫克，我每天吃個(gè)0.8毫克，多一倍總沒(méi)有問(wèn)題吧？”O(jiān)h，no！這是錯(cuò)誤的想法！對(duì)于有葉酸缺乏癥的習(xí)慣性流產(chǎn)患者來(lái)說(shuō)，孕前、孕后吃0.8毫克的葉酸有助于預(yù)防流產(chǎn)。但是，這種情況很少發(fā)生！大部分無(wú)葉酸缺乏癥的孕婦而言，每日葉酸攝入0.4毫克足夠了。葉酸是把雙刃劍，少量的葉酸對(duì)胎兒、對(duì)人體都有利，但是大量的葉酸會(huì)掩蓋維生素B12缺乏的早期表現(xiàn)，而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損害；影響鋅的吸收，導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩，低出生體重兒增加；干擾抗驚厥藥物的作用，誘發(fā)病人驚厥發(fā)作；個(gè)別病人出現(xiàn)厭食，惡心，腹脹、黃色尿等胃腸道癥狀。人體內(nèi)葉酸儲(chǔ)存量為5～20mg，一旦超過(guò)會(huì)從尿液中排出，故表現(xiàn)為黃色尿?！救~酸補(bǔ)充注意事項(xiàng)】孕前您只要多吃新鮮的水果、綠葉蔬菜做的色拉（每日400g），可以從食物中攝取0.2毫克的葉酸。孕前3月開(kāi)始僅需額外補(bǔ)充少量葉酸即可，孕后可服用0.4毫克/天。值得注意的是，獼猴桃、蘆薈、西藍(lán)花、肝臟、蛋黃、胡蘿卜、燕麥、牛奶中含有較多的葉酸，大家可以放心食用。維生素C、抗生素類藥物、苯妥英（抗癲癇藥），或是服用雌激素、磺胺類藥物、苯巴比妥（安眠藥與鎮(zhèn)定劑）、阿司匹林等會(huì)降低葉酸攝入率，最好不要和葉酸同時(shí)服用。好啦，科普那么多，對(duì)葉酸您應(yīng)該了解透徹了吧。對(duì)比一下，看看自己服用葉酸的方法對(duì)嗎。祝您好孕哦！本文系馬景醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction,FGR）以往稱為胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation,IUGR),是指足月妊娠胎兒出生體重小于2500g，也稱足月低體重兒（term low brith weight，T-LBW）；或胎兒體重低于同孕齡平均體重的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或第1O百分位數(shù)，即小于胎齡兒（small for gestational age,SGA）。FGR是導(dǎo)致圍生兒發(fā)病和死亡的第二位原因。FGR胎兒在圍生期易出現(xiàn)缺氧、窒息、酸中毒等，對(duì)產(chǎn)程的耐受性差；FGR患者生長(zhǎng)及智力發(fā)育緩慢、滯后；成年后是發(fā)生內(nèi)分泌代謝障礙、心血管疾病、阻塞性肺疾病、腎臟疾病和內(nèi)分泌代謝障礙等疾病的高危人群[1]。故預(yù)防FGR的發(fā)生，對(duì)已發(fā)生FGR者在宮內(nèi)進(jìn)行及時(shí)、有效的治療就十分重要。但目前尚無(wú)對(duì)FGR防治的統(tǒng)一措施。本文對(duì)FGR防治的循證證據(jù)——系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review,SR）及隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT）進(jìn)行總結(jié)和評(píng)價(jià)（證據(jù)分為A、B、C、D四級(jí)，其具體分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[2]）。證據(jù)來(lái)源包括Medlines、Cochrane Central Register of Controlled Trials 、Cochrane Database of Systematic Reviews、Guidelines。1 FGR的防治1.1孕期一般處理與FGR1.1.1休息 一些臨床醫(yī)生認(rèn)為，休息可通過(guò)增加靜脈回流及心輸出量來(lái)增加子宮胎盤(pán)灌注而增加胎兒體重。一系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了101例胎兒生長(zhǎng)受限患者，分為臥床休息組與門診隨診組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組新生兒體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。但是，此系統(tǒng)評(píng)價(jià)所能檢索到的對(duì)照實(shí)驗(yàn)樣本量小，缺乏良好的隨機(jī)方法。另一項(xiàng)納入了4個(gè)RCT，499例單胎輕度高血壓孕婦的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，休息能降低高血壓發(fā)展成重度高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，但休息對(duì)發(fā)生SGA風(fēng)險(xiǎn)的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。另有系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析住院臥床休息對(duì)多胎妊娠胎兒體重的影響，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入6個(gè)RCT，包括600多名多胎孕婦，住院臥床休息開(kāi)始于孕16~34周不等，其結(jié)果顯示住院臥床休息有降低發(fā)生低體重兒風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，對(duì)無(wú)并發(fā)癥的雙胎妊娠（納入2個(gè)RCT，259名孕婦）進(jìn)一步分析顯示住院臥床休息可增加早早產(chǎn)（＜34周）的發(fā)生率，從而使極低體重兒（＜1500g）的出生率增加，而住院休息對(duì)三胎妊娠可能有益[5]。且臥床休息可增加血栓性疾病等并發(fā)癥的的發(fā)生，故目前尚無(wú)明確證據(jù)支持臥床休息對(duì)FGR的防治有效。1.1.2 吸煙 有報(bào)道顯示孕婦吸煙使胎兒體重減少135～300g[1]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示孕婦戒煙（包括早孕或中孕期開(kāi)始戒煙者）能降低低體重兒出生的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.81, 95%CI: 0.70～0.94)，平均增加體重33g(95%CI: 11～55g)，但對(duì)極低體重兒發(fā)生率的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。此系統(tǒng)評(píng)價(jià)共包含51個(gè)RCT，20931名孕婦，屬于A級(jí)證據(jù)。1.1.3 孕婦氧療 胎兒生長(zhǎng)受限以胎兒低氧血癥為其主要特征之一，故有可能通過(guò)母體氧療來(lái)改善胎兒低氧狀態(tài)以促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)?，F(xiàn)有的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，對(duì)發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限孕婦予面罩持續(xù)吸氧至胎兒出生，可降低圍生兒死亡率，未報(bào)道有顯著意義副反應(yīng)的發(fā)生，氧療組新生兒平均體重高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。此系統(tǒng)評(píng)價(jià)所能納入的樣本量小，故目前尚無(wú)足夠證據(jù)說(shuō)明孕婦氧療對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限的利弊，尚需足夠樣本量、設(shè)計(jì)良好的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。1.1.4 其他 對(duì)高危孕婦予額外的社會(huì)支持（情感支持、咨詢建議等），并未發(fā)現(xiàn)減少LBW的發(fā)生[8]。Kramer 等[9]對(duì)孕婦需氧運(yùn)動(dòng)與妊娠結(jié)局（包括胎兒體重）的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)論是目前可用的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)尚不能做出孕婦提倡需氧運(yùn)動(dòng)對(duì)妊娠結(jié)局（包括胎兒體重）利弊的結(jié)論。故目前尚無(wú)確定證據(jù)證明臥床休息、孕婦氧療、增加需氧運(yùn)動(dòng)及額外的社會(huì)支持等防治FGR的有效性；孕婦戒煙有助于減少FGR的發(fā)生。1.2 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和維生素、微量元素補(bǔ)充與FGR的防治1.2.1營(yíng)養(yǎng)干預(yù)與FGR的防治 胎兒在宮內(nèi)的全部營(yíng)養(yǎng)通過(guò)母體攝取。理論上，對(duì)母體飲食以足夠的補(bǔ)充將促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)，尤其對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的孕婦來(lái)說(shuō)更該如此。我們查找有關(guān)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)FGR防治的循證證據(jù)如下。1.2.1.1營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)FGR的預(yù)防 （1）蛋白能量的補(bǔ)充[10]：一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，孕期高蛋白（蛋白質(zhì)能量占總能量的25%以上）補(bǔ)充，對(duì)新生兒平均體重的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且可能增加SGA的發(fā)生。等能量蛋白補(bǔ)充也可能增加SGA的發(fā)生。增加蛋白質(zhì)和能量的攝入未發(fā)現(xiàn)妊娠結(jié)局的改變。平衡蛋白質(zhì)與能量的補(bǔ)充（蛋白質(zhì)能量＜總能量的25%能增加孕婦與新生兒的平均體重），降低SGA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.64, 95%CI:0.53～0.78)；亦能降低死產(chǎn)和新生兒死亡的發(fā)生率，但以上陽(yáng)性結(jié)果在營(yíng)養(yǎng)不良孕婦效果并未更明顯。對(duì)肥胖者限制能量與蛋白質(zhì)攝入，能顯著降低母體體重與新生兒平均體重。（2）前列腺素前體物質(zhì)的補(bǔ)充：海產(chǎn)油含有豐富的多不飽和脂肪酸等前列腺素前體物質(zhì)。孕婦口服海產(chǎn)油與安慰劑對(duì)照，實(shí)驗(yàn)組新生兒平均體重高于對(duì)照組，進(jìn)一步的分析顯示對(duì)高危孕婦(既往重度子癇前期或FGR病史、患有糖尿病、高血壓、腎臟疾病或吸煙＞30支/天)新生兒出生體重影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)低危孕婦能增加新生兒平均體重，對(duì)SGA發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)組更易出現(xiàn)嗝逆、不適味覺(jué)感，而惡心、嘔吐和出血傾向等兩組無(wú)明顯差異[11]。Szajewska等[12]對(duì)低危孕婦應(yīng)用長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響進(jìn)行Meta分析，納入了6個(gè)RCT，共1278名孕婦，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪對(duì)新生兒平均體重、低體重兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等妊娠結(jié)局的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但實(shí)驗(yàn)組胎兒平均頭圍稍高于對(duì)照組（有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。以上結(jié)論均提示目前尚不推薦常規(guī)補(bǔ)充多不飽和脂肪酸來(lái)降低LBW的發(fā)生。1.2.1.2營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)FGR的治療 一較小樣本量的RCT [13]顯示，對(duì)FGR孕婦補(bǔ)充必需脂肪酸可增加新生兒的平均體重，必需脂肪酸在孕28~34周時(shí)應(yīng)用比孕34周后應(yīng)用的效果更好。對(duì)已發(fā)生FGR孕婦予營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，如小牛血清提取物靜脈輸注及葡萄糖口服或靜脈輸注，對(duì)改變FGR結(jié)局的有效性及副反應(yīng)等都需足夠樣本量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)[14]。1.2.2 維生素、微量元素與FGR的防治 維生素、微量元素參與胎兒骨骼發(fā)育、能量轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)代謝等，是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所必需的重要物質(zhì)。1.2.2.1維生素 有系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示孕期使用維生素B6可能降低新生兒體重[15]，但也有相反的報(bào)道[16]；大量RCT顯示，孕前到孕12周前使用葉酸可降低神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，ACOG[17]目前推薦對(duì)高危孕婦予葉酸4mg口服，低危孕婦予葉酸400ug口服；目前尚無(wú)資料顯示孕期應(yīng)用其它維生素對(duì)胎兒體重存在影響。 1.2.2.2礦物質(zhì) 于孕25周前開(kāi)始口服鎂鹽，能降低LBW的發(fā)生率(RR=0.67,95%CI:0.46～0.96)，減少產(chǎn)前出血(RR=0.38,95%CI:0.16～0.90)，不增加產(chǎn)后出血、死胎、死產(chǎn)的發(fā)生及新生兒和母體其他副作用的發(fā)生，但口服鎂鹽對(duì)預(yù)防IUGR的有效性尚需更多高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)[18]。目前尚無(wú)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示孕期補(bǔ)充鐵、鈣或鋅對(duì)胎兒體重存在影響。1.2.2.3多種微量元素 有一系統(tǒng)評(píng)價(jià)(納入9個(gè)RCT，共15378名孕婦)研究多種微量元素同用與兩種或兩種以下的微量元素、維生素補(bǔ)充相比較，前者減少SGA的出生率(RR=0.83,95%CI:0.76～0.91) [19]；但目前尚不能說(shuō)明多種微量元素比鐵+葉酸的應(yīng)用對(duì)于預(yù)防FGR更有效。但對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良孕婦（體重指數(shù)＜18.5或血紅蛋白＜90g/L），高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照雙盲實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示多種微量元素（實(shí)驗(yàn)組）比單獨(dú)應(yīng)用鐵+葉酸（對(duì)照組）預(yù)防FGR更有效,實(shí)驗(yàn)組低體重兒發(fā)生率和新生兒死亡率均低于對(duì)照組[20]。故孕婦膳食保持蛋白能量與總能量的平衡、孕期補(bǔ)充多種微量元素，可有效降低FGR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；目前推薦孕前、孕早期常規(guī)補(bǔ)充葉酸；海產(chǎn)油的攝入、必需脂肪酸及鎂鹽等的補(bǔ)充對(duì)FGR防治的有效性尚需更多隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。1.3阿司匹林、肝素與FGR 子癇前期患者常伴發(fā)FGR，其發(fā)生SGA的風(fēng)險(xiǎn)是正常者的1.6倍。子癇前期患者血液黏度高，前列腺素與TXA2比例失衡致血管痙攣；且已有研究發(fā)現(xiàn),FGR 患者血液呈高凝狀態(tài)及胎盤(pán)局部可存在梗死病灶。因此，有學(xué)者建議使用阿司匹林或肝素來(lái)防治FGR。1.3.1阿司匹林與FGR的防治 阿司匹林通過(guò)使脂肪酸還氧化酶不可逆乙?；⑹Щ顝亩种芇GI2 和TXA2 的合成。由于血小板還氧化酶對(duì)阿司匹林的敏感性明顯高于血管內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶的敏感性 ，低劑量阿司匹林(50～150mg/d)能有效抑制血小板TXA2 的合成，而不影響血管壁PGI2 的合成，使PGI2／TXA2 的比例趨向于PGI2 占優(yōu)勢(shì) ，從而抑制血小板活性，預(yù)防微血栓形成和血管痙攣，使胎兒胎盤(pán)循環(huán)得以改善。Edrashy等[21]對(duì)有發(fā)生子癇前期、FGR的高危孕婦，在孕14~16周彩超發(fā)現(xiàn)子宮動(dòng)脈血流異常者使用低劑量阿司匹林，結(jié)果顯示使用阿司匹林組FGR的發(fā)生率低于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有一項(xiàng)多中心RCT [22]，共納入1009例孕婦[包括有發(fā)生子癇前期、FGR的高危孕婦和已發(fā)生子癇前期和（或）FGR患者]，入選孕周在12~32周之間，預(yù)防性或治療性使用阿司匹林（60mg/d），阿司匹林組FGR發(fā)生率降低，新生兒平均體重高于未使用組(3021.8g對(duì) 2965.0g)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還有一Meta分析研究關(guān)于低劑量阿司匹林對(duì)子癇前期、FGR影響的結(jié)果顯示：低劑量阿司匹林可降低高危孕婦發(fā)生IUGR的風(fēng)險(xiǎn)(OR= 0.82, 95%CI:0.72～0.93)，亞組分析提示，較高劑量（100～150mg/d）的阿司匹林早期（＜17孕周）使用能更顯著的降低胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.36, 95%CI:0.22～0.59)和圍生兒的死亡率，該Meta分析納入16個(gè)實(shí)驗(yàn)，13234名孕婦（有發(fā)生子癇前期、FGR高危孕婦，排除了已經(jīng)發(fā)生了子癇前期、FGR的孕婦），已對(duì)發(fā)表偏倚情況及所納入實(shí)驗(yàn)的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，故此Meta分析為A級(jí)證據(jù)[23]。且以上研究均顯示孕期使用低劑量阿司匹林并不增加母兒出血、胎兒畸形等的風(fēng)險(xiǎn)。故Leitich Harald等[23]建議，對(duì)高?；颊撸韧刑荷L(zhǎng)受限病史、慢性高血壓、慢性腎臟疾病病史等），從孕12周起每天至少應(yīng)用阿司匹林80mg，對(duì)預(yù)防其FGR的發(fā)生有益，但非對(duì)所有的孕婦常規(guī)使用。目前尚無(wú)確切證據(jù)證明應(yīng)用阿司匹林能有效治療FGR。1.3.2肝素與FGR的治療 肝素主要通過(guò)增加抗凝血酶Ⅲ的活性來(lái)改善血液高凝狀態(tài),降低血液粘稠度,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。肝素屬于B類藥，標(biāo)準(zhǔn)肝素及低分子肝素均不通過(guò)胎盤(pán)，目前未發(fā)現(xiàn)其對(duì)胎兒有致畸作用。Mello等[24]對(duì)有子癇前期病史且為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑基因缺失型(該基因的多肽性與胎盤(pán)、臍帶的血流改變有關(guān))的孕婦使用低分子肝素的高質(zhì)量RCT研究顯示，低分子肝素降低此類患者子癇前期的發(fā)生率(RR=0.26, P=0.02)及發(fā)生FGR的危險(xiǎn)度降低(RR=0.14, P＜0.001。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)發(fā)生FGR的孕婦應(yīng)用肝素能增加胎兒體重,減少足月低體重兒的發(fā)生率，且肝素治療FGR對(duì)母、兒都較安全[25]。但目前尚缺乏設(shè)計(jì)良好大樣本實(shí)驗(yàn)，肝素用于FGR的防治尚無(wú)確切的證據(jù)。1.4 β-受體激動(dòng)劑與FGR的防治 β-受體激動(dòng)劑類藥物松弛子宮平滑肌和血管平滑肌、影響糖代謝，可能通過(guò)減少血管抵抗、增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)應(yīng)用而促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)。但是也可能影響母體-胎兒血糖的濃度梯度，增加胎兒酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。一系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入2個(gè)RCT研究，共118例FGR孕婦，給予β-受體激動(dòng)劑類藥物（利托君）治療，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)其對(duì)低體重兒發(fā)生率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.17, 95%CI: 0.75 ～1.83),所納入實(shí)驗(yàn)其中之一（98例孕婦）的利托君用法：10mg 每8 h 1次，口服,報(bào)道未顯示具體療程；另一實(shí)驗(yàn)（20例孕婦）利托君為靜脈應(yīng)用，未注明具體用法，此實(shí)驗(yàn)顯示利托君能增加胎兒雙頂徑，對(duì)胎兒體重的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。近年有系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析β-受體激動(dòng)劑預(yù)防雙胎早產(chǎn)的研究，共5個(gè)RCT，分為實(shí)驗(yàn)組（174例，口服β-受體激動(dòng)劑）和對(duì)照組（170例，安慰劑），其中部分實(shí)驗(yàn)報(bào)道了此類藥物對(duì)胎兒體重的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組新生兒平均體重高于對(duì)照組(平均體重差別 為111.2g；95%CI: 22.2～200.2g)，但口服β-受體激動(dòng)劑對(duì)雙胎妊娠發(fā)生LBW和SGA危險(xiǎn)度的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。此兩篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的部分實(shí)驗(yàn)提示β-受體激動(dòng)劑類藥物有促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)的趨勢(shì)，但可能由于所能納入的高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)少，對(duì)象不多，故目前尚無(wú)確切的證據(jù)說(shuō)明β-受體激動(dòng)劑類藥物對(duì)促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)的有效性，需更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究其對(duì)母兒近、遠(yuǎn)期的影響，包括胎兒體重、潛在危害等。1.5鈣通道阻滯劑與FGR的治療 鈣通道阻滯劑可能通過(guò)增加胎兒血流，提高胎兒胎盤(pán)能量的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示：對(duì)發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限的孕婦從16～20孕周起至分娩給予氟桂嗪10mg/d，可增加FGR新生兒平均體重(使用鈣通道阻滯劑組新生兒平均體重為3291g，安慰機(jī)組新生兒平均體重為3011g, P=0.0024) [28]。但此系統(tǒng)評(píng)價(jià)所能納入RCT只有1個(gè)，孕婦均為吸煙者，總樣本量為100例孕婦，因此，鈣通道阻滯劑對(duì)于FGR的防治的有效性及副反應(yīng)，都尚需進(jìn)一步的研究，鈣通道阻滯劑用于治療胎兒生長(zhǎng)受限的證據(jù)還不充分。1.6擴(kuò)容治療與FGR的治療 正常孕婦血容量明顯增加，而在部分FGR患者，血容量增加不明顯，故有學(xué)者試圖通過(guò)擴(kuò)增血容量來(lái)治療FGR，達(dá)到促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)的目的。但擴(kuò)增血容量治療FGR的系統(tǒng)評(píng)價(jià)未查找到符合要求的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。檢索上述數(shù)據(jù)庫(kù)，亦未查找到近年應(yīng)用擴(kuò)容來(lái)防治FGR的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的報(bào)道?？偨Y(jié)上述證據(jù):（1）預(yù)防FGR:孕婦戒煙、保持膳食中蛋白能量與總能量的平衡、孕期補(bǔ)充多種微量元素、孕前和孕早期常規(guī)補(bǔ)充葉酸以及對(duì)有發(fā)生FGR的高?；颊哳A(yù)防性應(yīng)用低劑量阿司匹林，有助于減少FGR的發(fā)生，以上證據(jù)屬于A級(jí)證據(jù)。（2）治療FGR:目前，研究β-受體激動(dòng)劑、肝素、鈣通道阻滯劑和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)等治療FGR的實(shí)驗(yàn)樣本量均較小，應(yīng)用以上方法治療FGR尚無(wú)確切的證據(jù)，需更多設(shè)計(jì)良好的大樣本的RCT來(lái)研究以上干預(yù)方法對(duì)FGR母兒近、遠(yuǎn)期的影響。2 FGR患者終止妊娠時(shí)機(jī)選擇目前，F(xiàn)GR無(wú)明確有效的宮內(nèi)治療方法，而對(duì)FGR患者選擇適當(dāng)?shù)姆置鋾r(shí)機(jī)在一定程度能改善圍生兒結(jié)局。一旦疑診為FGR，應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)測(cè)、適時(shí)終止妊娠。FGR產(chǎn)前監(jiān)測(cè)包括NST、胎兒生物物理評(píng)分、CST、羊水指數(shù)測(cè)定及胎兒血管多普勒測(cè)速等，其中ACOG指出，多普勒超聲監(jiān)測(cè)IUGR胎兒的臍動(dòng)脈血流頻譜能降低圍生兒死亡率(此屬于A級(jí)證據(jù)) [29]?，F(xiàn)一致認(rèn)為終止妊娠時(shí)機(jī)應(yīng)個(gè)體化，當(dāng)胎兒在宮內(nèi)死亡和低氧、酸中毒等引起的后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)早產(chǎn)兒不成熟的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)適宜終止妊娠。臍動(dòng)脈舒張末期血流情況與胎兒預(yù)后密切相關(guān)，是考慮是否終止妊娠的重要參數(shù)[29-30]。對(duì)FGR終止妊娠時(shí)機(jī)選擇，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，查找到RCOG的一篇指南中關(guān)于FGR終止妊娠時(shí)機(jī)的建議(屬于C級(jí)證據(jù))指出[30]：（1）若臍動(dòng)脈舒張末期血流及其他產(chǎn)前監(jiān)測(cè)均正常，應(yīng)延遲孕周至少到37周。（2）若出現(xiàn)臍動(dòng)脈舒張末期血流消失或逆流:＜34孕周者宜在密切監(jiān)護(hù)下應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，若出現(xiàn)胎兒生物物理評(píng)分、臍靜脈血流異常，宜積極終止妊娠 ；＞34孕周者，即使其他產(chǎn)前監(jiān)測(cè)正常，仍可考慮終止妊娠。參 考 文 獻(xiàn)[1] Glümezoglu M,de Onis M, Villar J.Effectiveness of interventions to prevent or treat impaired fetal growth[J].Obstet Gynecol Surv,1997 ,52(2):139-148.[2] 楊學(xué)寧，吳一龍.臨床證據(jù)水平的分級(jí)和推薦級(jí)別[J].循證醫(yī)學(xué),2003,3（2）：111-113.[3] Say L, Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ. 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患者：由于母親妊娠高血壓,36周+出生時(shí)身長(zhǎng)43CM,體重1.8KG,現(xiàn)1.8歲身高只有75CM,嚴(yán)重低于正常孩子身高,智力發(fā)育正常 看過(guò)海南的兒?？?內(nèi)分泌科,都沒(méi)有很好的建議,只有補(bǔ)鈣鈣補(bǔ)鋅,如今身高雖然在長(zhǎng),但很緩慢 請(qǐng)問(wèn):1、我女兒需要做些什么檢查？2、這類身高矮小的孩子有望趕上正常孩子身高嗎?3、是否需要生長(zhǎng)激素干預(yù)身高呢?4、多少歲時(shí)用生長(zhǎng)激素比較好?謝謝!蕪湖市第一人民醫(yī)院兒科潘嘉嚴(yán)：您好！感謝您的信任！足月小樣兒（SGA）在宮內(nèi)發(fā)育遲緩的病因不外乎三類：母體原因、胎盤(pán)原因、孩子自身高原因。SGA出生后，約85%的可以在出生半年到一年后實(shí)現(xiàn)有效追趕，達(dá)到正常同齡兒的身高、體重，不需要治療。如果兩歲后仍不能實(shí)現(xiàn)有效追趕生長(zhǎng)，則不治療絕大多數(shù)會(huì)終身矮小。由于1~2歲之間還有少數(shù)可自然追趕生長(zhǎng)而達(dá)到正常身高，極個(gè)別還有可能在2~3歲有追趕者，因而在3周歲以前一般不建議檢查治療（此年齡時(shí)檢查也非常困難，因?yàn)槎啻尾裳懿环奖悖?周歲后，再檢查治療更合理，也不算遲。