早產(chǎn)

用于保胎的孕激素類(lèi)藥物都有什么？臨床上用的孕激素類(lèi)藥物分為天然孕激素和合成孕激素，而合成孕激素多為孕酮或睪酮衍生物，具有雄激素樣作用，可能增加子代出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)，所以我們保胎用的是天然的孕激素。天然孕激素依據(jù)用藥途徑分類(lèi)，可以分為三類(lèi)：① 肌肉注射黃體酮：多為油劑型黃體酮；② 陰道用黃體酮：劑型包括黃體酮緩釋凝膠（商品名：雪諾酮）和微?；S體酮膠囊（商品名：安琪坦）；③ 口服黃體酮：劑型包括微?；S體酮膠囊（商品名：來(lái)婷、益瑪欣、琪寧、安琪坦等）和地屈孕酮（商品名：達(dá)芙通），地屈孕酮是來(lái)源于天然孕激素的逆轉(zhuǎn)孕酮衍生物,并非真正的天然孕激素。④ 肛門(mén)用黃體酮：為黃體酮栓劑(通用名：天然黃體酮栓 Cyclogest 400mg、婦安酮),也是一些試管患者口中的“港黃”，它是英國(guó)制造的，目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有銷(xiāo)售，只有香港才能購(gòu)買(mǎi)。用于預(yù)防早產(chǎn)的孕激素類(lèi)藥物都有什么？已被證實(shí)能預(yù)防早產(chǎn)的特殊類(lèi)型孕酮，按用藥途徑歸為二類(lèi)：1．肌肉注射黃體酮:17a羥己酸孕酮酯(17a-OHPC)。它屬于半合成類(lèi)孕激素，通常與人類(lèi)自身產(chǎn)生的黃體酮比較，具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有銷(xiāo)售，安全性有待更多臨床研究證實(shí)。2．陰道用黃體酮:微?；S體酮膠囊及黃體酮緩釋凝膠。參考文獻(xiàn)：1. Romero R, Stanczyk FZ. Progesterone is not the same as 17α-hydroxyprogesterone caproate: implications for obstetrical practice. Am J Obstet Gynecol 2013,208:421-426.2. 孫赟,劉平,葉虹等.黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí) [J].生殖與避孕,2015,35(1):1-8.3. 陳子江,林其德,王謝桐等.孕激素維持早期妊娠及防治流產(chǎn)的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2016,51(7):481-483.4. 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì).孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實(shí)踐指南[J].中華生殖與避孕雜志,2021,41(2):95-105.

烯丙雌醇是一種孕激素，結(jié)構(gòu)與黃體酮相似，用于治療先兆流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)，先兆早產(chǎn)。與其他孕激素相比較，烯丙雌醇代謝具有口服吸收完全，半衰期長(zhǎng)，服用量少，代謝產(chǎn)物少，副作用相對(duì)較少等優(yōu)點(diǎn)。下面我就烯丙雌醇的藥理作用、臨床療效、安全性、用法用量與臨床用藥幾方面內(nèi)容展開(kāi)講解。 藥理作用1 提高受精卵著床率。烯丙雌醇可促使滋養(yǎng)層合體細(xì)胞數(shù)目增加，核層增厚，滋養(yǎng)細(xì)胞活性增強(qiáng)，妊娠早期能夠改變蛻膜與絨毛膜的功能；可代替天然孕酮，保障孕婦體內(nèi)有足夠數(shù)量孕酮；可提高蛻膜乳酸脫氫酶活性，從而提高受精卵的著床率。排卵后隨即使用烯丙雌醇，流產(chǎn)率顯著下降。 2 改善胎盤(pán)功能。烯丙雌醇能增強(qiáng)絨毛膜活性，促進(jìn)內(nèi)源性妊娠相關(guān)激素的分泌，從而促進(jìn)胎盤(pán)功能的改善。 3 降低前列腺素水平。烯丙雌醇可以與鈣離子結(jié)合，提高子宮平滑肌興奮性閾值，抑制前列腺素合成，從而抑制子宮收縮性，對(duì)早產(chǎn)起到預(yù)防作用。 4 提高受精卵著床率。烯丙雌醇可促使滋養(yǎng)層合體細(xì)胞數(shù)目增加，核層增厚，滋養(yǎng)細(xì)胞活性增強(qiáng)，妊娠早期能夠改變蛻膜與絨毛膜的功能；可代替天然孕酮，保障孕婦體內(nèi)有足夠數(shù)量孕酮；可提高蛻膜乳酸脫氫酶活性，從而提高受精卵的著床率。排卵后隨即使用烯丙雌醇，流產(chǎn)率顯著下降。 5 誘導(dǎo)孕酮誘導(dǎo)封閉因子（PIBF）形成。烯丙雌醇可于孕早期激活孕酮受體形成PIBF，可以誘導(dǎo)保護(hù)性不對(duì)稱(chēng)抗體產(chǎn)生，形成以Th2為主的保護(hù)性細(xì)胞免疫反應(yīng)，能夠抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞的活性，從而創(chuàng)造出胚胎發(fā)育必須的TH2細(xì)胞因子環(huán)境，并使母胎之間的免疫反應(yīng)從排斥轉(zhuǎn)為保護(hù)。 臨床療效臨床研究顯示，烯丙雌醇具有很好的保胎作用，在先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)以及先兆早產(chǎn)的治療中顯示出極佳的療效，且越早使用，效果越好。 1.一項(xiàng)烯丙雌醇和孕酮治療先兆流產(chǎn)196例的分析證實(shí)：烯丙雌醇組流產(chǎn)率明顯減少，保胎成功率96.6%，明顯優(yōu)于常規(guī)黃體酮組的70.97%。 2.一項(xiàng)烯丙雌醇和黃體酮治療復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者172例的研究表明：烯丙雌醇具有明顯優(yōu)于黃體酮的療效，且排卵后立即使用保胎成功率最高，受孕兩周、三周后使用的保胎成功率有所下降。烯丙雌醇治療復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)最佳用藥時(shí)期為患者排卵后，可提高臨床治療效果，足月分娩率明顯提升。 3.一項(xiàng)烯丙雌醇片用于預(yù)防孕婦早產(chǎn)的臨床效果分析72例研究表明：烯丙雌醇片可提高足月產(chǎn)兒分娩率，改善新生兒結(jié)局，且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)。 烯丙雌醇延長(zhǎng)孕周的作用機(jī)制主要包括以下幾方面，首先，能增加體內(nèi)HCG分泌和提高其生物活性，促進(jìn)HCG與黃體細(xì)胞膜受體結(jié)合，增加體內(nèi)孕酮合成及黃體激素分泌，在維持胎盤(pán)正常功能的基礎(chǔ)上，松弛子宮平滑肌、維持妊娠，確保子宮處于靜止?fàn)顟B(tài)，同時(shí)HCG水平增高可抑制局部的免疫功能，避免妊娠早期母體對(duì)胎盤(pán)的免疫攻擊；其次，能刺激機(jī)體提高內(nèi)源性孕酮分泌，阻斷縮宮素作用、降 低子宮肌層收縮蛋白合成，進(jìn)而抑制子宮肌層對(duì)前列腺素、胎盤(pán)促腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素的應(yīng)激性反應(yīng)，保持子宮肌細(xì)胞處于肥大狀態(tài)，確保子宮處于靜止和鎮(zhèn)靜狀態(tài)；最后，可提高催產(chǎn)素酶的生物活性，增加對(duì)催產(chǎn)素的分解和阻斷催產(chǎn)素功效，進(jìn)一步產(chǎn)生抑制宮縮、維持妊娠的功效。 4.一項(xiàng)烯丙雌醇治療先兆早產(chǎn)的研究發(fā)現(xiàn)：與單用鹽酸利君托相比，聯(lián)合烯丙雌醇用藥的療效更好，提示對(duì)先兆早產(chǎn)患者，烯丙雌醇可以和宮縮抑制劑聯(lián)合使用。 5. 有學(xué)者認(rèn)為烯丙雌醇與戊酸雌二醇聯(lián)合對(duì)反復(fù)流產(chǎn)患者胚胎種植期子宮內(nèi)膜雌孕激素受體的誘導(dǎo)有明顯作用。 烯丙雌醇的安全性烯丙雌醇是最安全的保胎藥之一。49年來(lái)（1972-2021年）在多個(gè)國(guó)家的用藥經(jīng)驗(yàn)沒(méi)有重大不良反應(yīng)及安全事故報(bào)告，是能運(yùn)用于臨床的三種孕激素之一，且是國(guó)內(nèi)CFDA唯一審批先兆早產(chǎn)適應(yīng)證的孕激素。英國(guó)《馬丁代爾藥典》 明確指出：妊娠期應(yīng)用烯丙雌醇不會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形，連續(xù)長(zhǎng)期使用無(wú)毒副作用。烯丙雌醇安全性試驗(yàn)證實(shí)：服用烯丙雌醇后，胎兒無(wú)雌胚雄性化現(xiàn)象，無(wú)染色體異常致畸作用。長(zhǎng)期的追蹤調(diào)查顯示女?huà)肭啻浩诤箨幍滥[瘤未見(jiàn)增加。在對(duì)母親的影響方面，烯丙雌醇無(wú)雌激素與雄激素效應(yīng)，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺、性腺軸無(wú)抑制作用，不引起產(chǎn)程時(shí)間還有其他分娩異常，不引起重要臟器的損害。 總結(jié)烯丙雌醇可以提高受精卵著床率，改善胎盤(pán)功能，降低催產(chǎn)素水平，誘導(dǎo)孕酮誘導(dǎo)封閉因子（PIBF），可用于先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)的治療。與其他孕激素相比較，烯丙雌醇代謝具有口服吸收完全，半衰期長(zhǎng)，服用量少，代謝產(chǎn)物少，副作用相對(duì)較少等優(yōu)點(diǎn)，且用藥方便，療效確切，價(jià)格低廉。此外，烯丙雌醇片口服給藥方式簡(jiǎn)便，可根據(jù)病情個(gè)性化給藥，且無(wú)雌激素樣作用和腎上腺抑制作用，因此，臨床用藥安全性高，對(duì)妊娠結(jié)局無(wú)明顯不良影響，值得臨床推廣應(yīng)用。 參考文獻(xiàn) 1.張建平：烯丙雌醇的保胎作用 婦產(chǎn)科在線 2019-11-12 2. 葉飛雪，田玉華 烯丙雌醇在不同時(shí)期用藥治療復(fù)發(fā)性 自然流產(chǎn)的效果觀察 白求恩醫(yī)學(xué)雜志 ２０１４ 年 ８ 月第 １２ 卷第 ４ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｅｔｈｕｎｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．４，Ａｕｇｕｓｔ，２０１４ 3. 姚敏蓉 烯丙雌醇片用于預(yù)防孕婦早產(chǎn)的臨床效果分析 福建醫(yī)藥雜志2017年8月第39卷第四期 Fujian Med J,August 2017,VoL 39,No.4 4.徐睿 烯丙雌醇與利托君聯(lián)合應(yīng)用于習(xí)慣性流產(chǎn)治療中的效果分析《當(dāng)代醫(yī)學(xué)》2020年26卷34期8-10頁(yè) 5. 李敏 焦見(jiàn)芬《山東醫(yī)藥》烯丙雌醇與戊酸雌二醇對(duì)反復(fù)流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜雌孕激素受體的作用觀察 2007年47卷18期

預(yù)防早產(chǎn)要認(rèn)識(shí)早產(chǎn)的征兆？ 早產(chǎn)對(duì)寶寶危險(xiǎn)性較大，因?yàn)閷殞毼赐耆l(fā)育好，各器官發(fā)育不成熟，可出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、壞死性小腸炎、腦室內(nèi)出血、動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開(kāi)放、視網(wǎng)膜病變、腦癱等。 早產(chǎn)的發(fā)生率大約在8-15%，原因較為復(fù)雜。部分早產(chǎn)是因?yàn)槟阁w因素，比如因?yàn)閶寢尵哂懈哐獕骸⒆影B前期、嚴(yán)重的內(nèi)外科合并癥，不宜繼續(xù)妊娠，為了保證媽媽的生命安全，提前終止妊娠；或者由于宮頸病變，曾經(jīng)接受宮頸手術(shù)，隨著孕周增加，宮腔壓力增大，發(fā)生早產(chǎn)；嚴(yán)重生殖道感染也可能會(huì)導(dǎo)致胎膜早破或早產(chǎn)。第二種情況是胎兒胎盤(pán)因素，胎兒生長(zhǎng)受限、先天性疾病、胎盤(pán)發(fā)育異常等，宮內(nèi)環(huán)境惡劣，不適宜繼續(xù)妊娠，提前終止妊娠。第三種情況就屬于原因不明的早產(chǎn)，或者先天性宮頸機(jī)能不全，在沒(méi)有明顯宮縮的情況下，宮口擴(kuò)張。 除了最后一種先天宮頸機(jī)能不全早產(chǎn)，沒(méi)有宮縮外，早產(chǎn)是有征兆的，作為孕媽媽必須正確識(shí)別。 首先，孕媽媽們要知道自己有沒(méi)有早產(chǎn)的高危因素。如：以前懷孕曾經(jīng)晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)、子宮先天畸形、合并子宮肌瘤、前置胎盤(pán)、羊水過(guò)多、多胞胎、母親的體重過(guò)低、營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙、宮頸錐切術(shù)后、宮頸機(jī)能不全、短宮頸等。 其次要觀察宮縮的次數(shù)和持續(xù)及間隔的時(shí)間。妊娠中晚期，正常情況下，孕婦也會(huì)感覺(jué)宮縮，但這種宮縮，多出現(xiàn)在膀胱膨隆時(shí)、排小便后、行走中、勞累后或發(fā)生在晚間，一般沒(méi)有規(guī)律性。休息后，宮縮會(huì)明顯緩解。若休息以后不減少，同時(shí)如果宮縮持續(xù) 20 秒以上，間隔時(shí)間有規(guī)律，那么這就意味有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)了，孕媽媽?xiě)?yīng)該及時(shí)到醫(yī)院就診確定。另外遇到破水、見(jiàn)紅等現(xiàn)象也需到醫(yī)院進(jìn)一步診療。 所以，要及時(shí)識(shí)別早產(chǎn)，經(jīng)確當(dāng)處理，改善寶寶的預(yù)后，同時(shí)爭(zhēng)取時(shí)間給予糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟，可以降低新生兒死亡率及以上并發(fā)癥的發(fā)生，縮短新生兒入住NICU的時(shí)間。 早產(chǎn)不是都能夠避免，還需分析早產(chǎn)的原因，如果是為了保證母體的安全、避免發(fā)生死胎，醫(yī)生可能會(huì)建議提前終止妊娠，在這些情況下絕大多數(shù)原因是繼續(xù)妊娠威脅了母兒的生命安全；另外，具有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素的孕婦，也應(yīng)該認(rèn)識(shí)，預(yù)防早產(chǎn)的措施，是為了延長(zhǎng)孕齡，實(shí)際上也是為了增加新生兒的存活幾率，并不一味要求保胎到37周，過(guò)度強(qiáng)調(diào)保胎到37周，在某些情況下也增加了母兒預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的建議選擇適時(shí)終止妊娠。

作者：余昕烊、漆洪波 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科 早產(chǎn)是指妊娠滿28周且不足37周的分娩，是新生兒死亡的首要原因。存活的早產(chǎn)兒由于發(fā)育不成熟，常伴有呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。鑒于早產(chǎn)對(duì)母胎健康的嚴(yán)重威脅，其發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、治療等問(wèn)題一直都是圍產(chǎn)領(lǐng)域備受矚目的焦點(diǎn)，世界各國(guó)都了付出巨大努力進(jìn)行不懈探索，以尋求突破。本文基于近幾年《AJOG》等業(yè)內(nèi)權(quán)威期刊的研究報(bào)道及臨床實(shí)踐指南，簡(jiǎn)要闡述關(guān)于早產(chǎn)的研究進(jìn)展。 一、流行病學(xué) 全球早產(chǎn)率已高達(dá)10.6%，年早產(chǎn)兒數(shù)量約為1484萬(wàn)。而且根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，在過(guò)去的二十年間，各國(guó)早產(chǎn)率大多處于上升趨勢(shì)。我國(guó)總體早產(chǎn)率約為7.3%，各省、直轄市、自治區(qū)早產(chǎn)率具有較大差異，總體呈現(xiàn)西部高而東部低的趨勢(shì)。 二、病因 基因遺傳、高齡、肥胖、心理應(yīng)激、氣候變化等多種因素均可能促進(jìn)早產(chǎn)發(fā)生。例如，35歲及以上的孕婦，應(yīng)被視為早產(chǎn)的高危群體，尤其是極早早產(chǎn)。此外，基于六萬(wàn)余例孕婦資料的研究結(jié)果顯示，醫(yī)學(xué)輔助生殖也可能會(huì)增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但是，這種風(fēng)險(xiǎn)增加很大程度上歸因于治療技術(shù)之外的其他因素。 三、預(yù)測(cè) 宮頸分泌物中，胎兒纖連蛋白（fFN）及高磷酸化胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(phIGFBP-1) 對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)能力是有限的，而胎盤(pán)α微球蛋白-1（PAMG-1）用于預(yù)測(cè)7天或14天內(nèi)的自發(fā)性早產(chǎn)效果更佳。此外，目前已發(fā)現(xiàn)外周血cell-free RNA、代謝分子等可能對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)具有較高的價(jià)值，正在進(jìn)一步的驗(yàn)證之中。 四、臨床評(píng)估 2020年昆士蘭臨床指南《早產(chǎn)臨產(chǎn)與分娩》，對(duì)早產(chǎn)評(píng)估和管理提出了詳細(xì)指導(dǎo)。其中臨床評(píng)估部分主要包括：病史、癥狀、體格檢查，具體內(nèi)容參見(jiàn)下表： 五、治療 1、宮縮抑制治療：可使用硝苯地平等抑制宮縮，使用時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心率、血壓、體溫等指標(biāo)。一般不推薦前列腺素合成抑制劑(吲哚美辛等)、β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑（特布他林等）。 2、糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟：可降低早產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率。 3、神經(jīng)保護(hù)治療：使用硫酸鎂進(jìn)行胎兒神經(jīng)保護(hù)治療，可以降低子代腦癱的風(fēng)險(xiǎn)。 六、預(yù)防 對(duì)于有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，使用陰道孕酮或?qū)m頸環(huán)扎術(shù)治療，可延長(zhǎng)妊娠時(shí)間并減少?lài)a(chǎn)期不良結(jié)局，但陰道子宮托療效不佳。此外，低劑量阿司匹林治療、孕期適度運(yùn)動(dòng)也被證明與早產(chǎn)發(fā)生率降低有關(guān)。